JPH0345077B2 - - Google Patents

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JPH0345077B2
JPH0345077B2 JP725382A JP725382A JPH0345077B2 JP H0345077 B2 JPH0345077 B2 JP H0345077B2 JP 725382 A JP725382 A JP 725382A JP 725382 A JP725382 A JP 725382A JP H0345077 B2 JPH0345077 B2 JP H0345077B2
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JP
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biotin
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JP725382A
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Naohito Oohashi
Takaharu Ikeda
Kozo Shimako
Takeo Takahashi
Kikuo Ishizumi
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビオチンの製造法に関する。
更に詳しくは式〔〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 （C6H5）3P+（CH2）4COOR1・X- 〔〕 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する〕 で表わされる化合物と塩基とを反応させ一般式
〔〕 〔R1は水素原子あるいは低級アルキル基を意味
する〕 で表わされる化合物とし、更にこの化合物を還元
することにより一般式〔〕 〔R1は水素原子または低級アルキル基を意味す
る〕 で表わされる化合物とし、次いで脱ベンジル化お
よび必要に応じてエステルを加水分解することを
特徴とする式〔〕 で表わされるビオチンの製造法に関する。
本発明中、低級アルキル基とはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−プロピル、
tert−ブチル基等のC1〜4のアルキル基を意味し、
ハロゲン原子とは塩素原子、ヨウ素子、臭素原子
を意味し、塩基とはｎ−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属、リ
チウムメチルスルフイニルカルバニオン、ナトリ
ウムメチルスルフイニルカルバニオン、カリウム
メチルスルフイニルカルバニオンなどの水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
とジメチルスルホキシドの系から生成するカルバ
ニオン、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−
ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リ
チウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ドなどのアルカリ金属アミド、リチウムジイソプ
ロピルアミドなどのアルカリ金属アルキルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウ
ムヘキサメチルジシラザンなどのアルカリ金属ヘ
キサメチルジシラザン、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど炭酸
アルカリ金属を意味する。
本発明に係わる式〔〕で表わされるビオチン
は皮膚疾患予防治療効果、成長促進効果等の薬理
作用を有し医薬品として有用なものである。
本発明に係るビチオン〔〕の製造方法として
は種々の方法が知られているが、工業的に優れて
いる方法として式〔〕で表わされる化合物を中
間体として用いる方法である。この方法に於ては
式〔〕で表わされる化合物に、末端がカルボキ
シ基であるC5側鎖の導入が必要となるが、この
C5側鎖の導入法としてはまずC3を導入した後C2
を導入するという２段階で実施するという方法
（特公昭27−1420号公報及び特公昭28−4481号公
報）、あるいはまずC4を導入した後C1を導入する
という２段階で実施するという方法（特公昭46−
3580号公報）が知られているにすぎず、末端にカ
ルボキシル基を有するC5側鎖の導入を式〔〕
で表わされる化合物から一段階で実施した例は全
く知られていない。
かかる状況下、本発明者らは式〔〕で表わさ
れる化合物に一段階で末端にカルボキシル基を有
するC5側鎖を導入し、続いてビオチン〔〕を
製造するという方法を鋭意検討した結果、式
〔〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表わ
される化合物と塩基とを反応させることにより末
端にカルボキシル基を有するC5側鎖が一段階で
導入できるということを見出し、続いてビオチン
に導びくことができ、本発明方法を完成させた。
本発明方法中、式〔〕で表わされる化合物と
一般式〔〕で表わされる化合物と塩基とを反応
させ、一般式〔〕で表わされる化合物を得る反
応はいわゆるWittig反応であるが、一般にチオエ
ステルの分子間Wittig反応では正常なWittig反応
は進行しないことが知られている〔Modern
synthetic reactions（Second edition）P692
（1972）；Carbon−Carbon bond formation
volume／，P362（1973）；Organophosphorous
reagents in organic synthesis，P212（1979）；
Organic reactions volume 14，P292（1965）〕。
しかしながら、驚くことに本発明における式
〔〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表わ
される化合物とでは分子間Wittig反応が進行し一
般式〔〕で表わされる化合物を得ることができ
一段階で式〔〕で表わされる化合物に末端にカ
ルボキシル基を有するC5側鎖の導入が可能であ
るということを見出した。この知見に基づき続い
て一般式〔〕で表わされる化合物を還元反応に
付し、一般式〔〕で表わされる化合物とし、保
護基を除き式〔〕で表わされるビオチン〔〕
を製造するという本発明方法を完成するに到つ
た。本発明方法は式〔〕で表わされるビオチン
の経済的有利な方法を提供するものである。
以下に本発明方法を具体的に説明する。本発明
方法は三工程から成つている。
第一工程では式〔〕で表わされる化合物と一
般式〔〕で表わされる化合物と塩基とを反応さ
せる工程である。一般式〔〕で表わされる化合
物は一般式〔〕で表わされる化合物に対し１〜
５倍モル、好ましくは1.5〜2.5倍モル使用するこ
とにより実施することができる。塩基は一般式
〔〕中R1が水素原子である場合には一般式
〔〕で表わされる化合物に対し２〜３倍モル使
用し、一般式〔〕中R1が低級アルキル基であ
る場合には一般式〔〕で表わされる化合物に対
し１〜２倍モル使用して実施することができる。
反応に用いる溶媒としては反応の進行を妨げる
溶媒以外何を用いても良いが、好ましい溶媒とし
てテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン
等の芳香族系溶媒、ジクロルメタン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化アルキル系溶
媒、メタノール、tert−ブタノール等のアルコー
ル系溶媒、ジメチルスルホキシド及びこれらの混
合溶媒を挙げることができる。反応温度は−50℃
〜100℃の範囲で実施できるが、好ましくは−20
℃〜70℃である。
前記反応はあらかじめ一般式〔〕で表わされ
る化合物と塩基とを反応させた後に式〔〕で表
わされる化合物を加えるか、または三者を同時に
加えて反応させてもよい。
第一工程では反応終了後反応液を酸性とし加熱
すると好ましい結果が得られる事がある。
第二工程は一般式〔〕で表わされる化合物を
還元反応に付し一般式〔〕で表わされる化合物
を得る工程である。
この還元反応は触媒の存在下水素と反応させる
という通常の接触還元で実施することができる。
触媒としてはパラジウム・カーボン、酸化パラジ
ウム、ニツケル−ケイソウ土、酸化白金、ルテニ
ウム、ロジウム触媒等を好ましい例として挙げる
ことができる。反応に用いる溶媒としては反応の
進行を妨げる溶媒以外何を用いても良いが、好ま
しい例として、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、メタノール、エタノール、tert−ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、水、酢酸およびこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。反応は室
温でも進行するが反応促進の為40℃〜150℃まで
加温しても良い。水素圧は常圧でも良いが、反応
促進の為に３〜100気圧に加圧して還元を行なう
こともできる。
第三工程は一般式〔〕で表わされる化合物を
脱ベンジル化および必要に応じてエステルを加水
分解しビオチン〔〕とする工程である。
一般式〔〕中R1が水素原子である場合には
直接脱ベンジル化反応を実施すれば良い。この脱
ベンジル化反応はビオチン〔〕合成で通常用い
られている脱ベンジル化条件（例えば特公昭27−
1420号公報、特公昭45−31669号公報あるいは特
公昭53−27279号公報に記載の方法）で実施する
事ができる。
一般式〔〕中R1が低級アルキル基である場
合は臭化水素酸等の鉱酸水と加温下反応させ、エ
ステル部分の加水分解を行なうと同時にベンジル
基も除きビオチン〔〕を得ることができ、又水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基による
通常のエステル加水分解を行ない一般式〔〕中
R1が水素原子である化合物とした後、ビオチン
〔〕の合成で通常用いられている脱ベンジル化
反応を行なつてビオチン〔〕とすることもでき
る。
本発明方法においては、式〔〕で表わされる
化合物をラセミ体で実施すれば得られるビオチン
〔〕はラセミ体であり、光学活性体で実施すれ
ば得られるビオチン〔〕はラセミ化する事なく
光学活性として得ることができる。従つて本発明
方法はラセミ−ビオチンの製造法及び光学活性・
ビオチンの製造法いずれも包含するものである。
以下に実施例により本発明を説明する。
本発明はもとよりこれに限定されるものではな
い。
実施例 １ − 窒素ガス気流下50％水素化ナトリウム
1.7gをとりｎ−ヘキサン10mlで洗浄した。その後
ジメチルスルホキシド17mlを加え約70℃で水素ガ
スの発生が終わるまで撹拌した。室温まで冷却後
（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホニ
ウムブロミド8.0gをジメチルスルホキシド10mlに
溶解させてから加え、15分間撹拌し、Wittig試薬
を調製した。別のフラスコにｄ−ヘキサヒドロチ
エノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオ
ン3.0g〔mp.122−123℃〔α〕22 D＝＋90.7゜（ｃ＝
1.00、クロロホルム）〕をジメチルスルホキシド
10ml、トルエン２mlに溶解しその中に上記にて調
製したWittig試薬を徐々に加えた後、20分間撹拌
した。氷5gを加え、さらに濃塩酸10mlを加えし
ばらく撹拌したのち氷100gを追加した。析出し
た油状物以外は除去し油状物に50mlの水、100ml
のベンゼン、50mlの酢酸エチルを加え50〜60℃で
１時間30分撹拌した。有機層を硫酸マグネシウム
乾燥、さらに過し、液を減圧下濃縮しシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（ベンゼン：酢酸エ
チル＝４：１で溶出）を行ないｄ−ヘキサヒドロ
−２−オキソ−１，３−ジベンジル−チエノ−
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−４−イリデン−ペ
ンタン酸3.1gを得た。mp.81−83℃〔α〕22 D＝＋
217゜（ｃ＝1.01、メタノール〕 − 窒素ガス気流下テトラヒドロフラン50ml
中に（４−カルボキシブチル）トリフエニルホス
ホニウムブロミド8.0gを加え撹拌し、その中にｎ
−ブチルリチウム（2.34Nのヘキサン溶液15ml）
を徐々に加え撹拌をさらに30分間おこなつた。そ
の後氷冷しｄ−ヘキサヒドロチエノ〔３，４−
ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン3.0g〔mp.122
−123℃〔α〕20 D＝＋90.7゜（ｃ＝1.00、クロロホル
ム）〕をテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液
を20分で滴下し、１時間撹拌した後、氷10gを加
えさらに濃塩酸10mlを加え、しばらく撹拌したの
ち氷100gを追加した。反応液を酢酸エチルで抽
出し硫酸マグネシウムにて乾燥、さらに過し
液を減圧下濃縮した。濃縮液にベンゼン100mlを
加え50℃で２時間保温しその後濃縮した。濃縮液
をシリカゲルカラムクロマト精製（ベンゼン：酢
酸エチル＝５：１で溶出）しｄ−ヘキサヒドロ−
２−オキソ−１，３−ジベンジル−チエノ−〔３，
４−ｄ〕イミダゾール−４−イリデン−ペンタン
酸2.4gを得た。mp.80−82℃〔α〕22 D＝＋216゜（ｃ
＝1.03、メタノール） − ｄ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３
−ジベンジル−チエノ−〔３，４−ｄ〕イミダゾ
ール−４−イリデン−ペンタン酸400mg〔mp.81
−83℃〔α〕22 D＝＋217゜（ｃ＝1.01、メタノール）〕
を２−プロパノール20mlに溶解し、その中に10％
パラジウム−カーボン100mgを加え水素圧10Kg／
cm2、50℃で18時間反応させ水素還元を行なつた。
セライト過後減圧下で濃縮しほぼ定量的に−
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジル
−チエノ−〔３，４−ｄ〕イミダゾール−４−ペ
ンタン酸を得た。mp.89−91℃〔α〕22 D＝−24.0゜
（ｃ＝1.01、メタノール） − ｄ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３
−ジベンジル−チエノ−〔３，４−ｄ〕イミダゾ
ール−４−イリデン−ペンタン酸400mg〔mp.81
−83℃〔α〕22 D＝＋217゜（ｃ＝1.01、メタノール）〕
を２−プロパノール20mlに溶解し、その中に酸化
パラジウム100mgを加え常温常圧下で３日間撹拌
することにより水素還元を行なつた。セライト
過後減圧下で濃縮しほぼ定量的に−ヘキサヒド
ロ−２−オキソ−１，３−ジベンジル−チエノ−
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−４−ペンタン酸を
得た。mp.89−91℃〔α〕22 D＝−24.0゜（ｃ＝1.00、
メタノール） −ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジ
ベンジル−チエノ−〔３，４−ｄ〕イミダゾール
−４−ペンタン酸1.0g〔mp.89−91℃〔α〕22 D＝−
24.0゜（ｃ＝1.01、メタノール）〕にメタンスルホン
酸10gを加え140℃６時間加熱撹拌した後、反応
液を冷却しこれを50mlの水の中によく撹拌しなが
ら加え、得られたｄ−ビオチンの粗結晶0.48gを
取した。この粗結晶を水から再結晶しｄ−ビオ
チン0.42gを得た。mp.230−231℃〔α〕20 D＝＋91゜
（ｃ＝1.00、0.1％水酸化ナトリウム水）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物と一般式 （C6H5）3P+（CH2）4COOR1・X- 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基を
    意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する〕 で表わされる化合物と塩基とを反応させ一般式 〔R1は水素原子あるいは低級アルキル基を意味
    する〕 で表わされる化合物とし、更にこの化合物を還元
    することにより一般式 〔R1は水素原子または低級アルキル基を意味す
    る〕 で表わされる化合物とし、次いで脱ベンジル化
    し、R1が低級アルキル基の場合は、脱ベンジル
    の前、後または同時にエステルを加水分解するこ
    とを特徴とする式 で表わされるビオチンの製造法。
JP725382A 1982-01-19 1982-01-19 ビオチンの製造法 Granted JPS58124791A (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP725382A JPS58124791A (ja) 1982-01-19 1982-01-19 ビオチンの製造法
DE8383100397T DE3361577D1 (en) 1982-01-19 1983-01-18 Process for preparing biotin
EP19830100397 EP0084377B1 (en) 1982-01-19 1983-01-18 Process for preparing biotin

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JP725382A JPS58124791A (ja) 1982-01-19 1982-01-19 ビオチンの製造法

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Publication Number Publication Date
JPS58124791A JPS58124791A (ja) 1983-07-25
JPH0345077B2 true JPH0345077B2 (ja) 1991-07-09

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ID=11660858

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JP725382A Granted JPS58124791A (ja) 1982-01-19 1982-01-19 ビオチンの製造法

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JP (1) JPS58124791A (ja)
DE (1) DE3361577D1 (ja)

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Publication number Publication date
EP0084377B1 (en) 1985-12-27
JPS58124791A (ja) 1983-07-25
EP0084377A2 (en) 1983-07-27
DE3361577D1 (en) 1986-02-06
EP0084377A3 (en) 1983-08-03

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