KR100601192B1

KR100601192B1 - 알라세프릴의 신규한 제조 방법

Info

Publication number: KR100601192B1
Application number: KR1020040045640A
Authority: KR
Inventors: 이태석; 육진수; 이종수; 유창현; 이주철; 이철민; 이완희
Original assignee: 주식회사 엔지켐
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2006-07-13
Also published as: KR20050120327A

Abstract

L-페닐알라닌의 카르복실기를 보호 및 탈보호하는 과정이 필요 없고, L-페닐알라닌의 용매에 대한 용해도가 우수하며 부반응이 없는 알라세프릴의 제조 방법이 개시된다. 상기 알라세프릴의 제조방법은 아민 염기를 포함하는 비양성자성 유기 용매에 하기 화학식 3의 L-페닐알라닌을 용해시키는 단계; 및 얻어진 L-페닐알라닌 용액과 하기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체를 혼합하여 아실화 반응시키는 단계를 포함한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

알라세프릴, L-프롤린 유도체, L-페닐알라닌, L-프롤린, 고효율, 고순도, 피발로일클로라이드, 아실화, 아민염기, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔

Description

알라세프릴의 신규한 제조 방법 {Noble manufacturing method of alacepril}

본 발명은 알라세프릴의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 반응물인 L-페닐알라닌의 카르복실기를 보호 및 탈보호하는 과정을 필요로 하지 않는 알라세프릴의 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로 고혈압 치료제로는 그 작용기전에 따라 여러 종류의 약물이 있으며, 이 중 알라세프릴은 체내의 안지오텐신 I을 강력한 혈관 수축제인 안지오텐신 II로 전환시키는 ACE(angiotensin converting enzyme) 저해제의 역할을 하므로 항고혈압제로 많이 사용되고 있다. 이러한 알라세프릴은 프롤린아미드의 유도체의 일종으로서, 하기 화학식 1로 표시된다.

상기 알라세프릴의 제조방법은, 일본의 다이니폰사에 의해 최초로 개시된 방법(미국특허 제 4,248,883호)을 비롯해서, 스페인 특허 제8606263호(1986년), 일본 특개소 63-18599호(1988년), 일본 특개평 11-199562호(1999년), 일본 특개 2000-143693호(2000년), 일본 특개 2000-212199호(2000년), 국내특허공개 제 1998-0013773호 등에 개시되어 있다. 상기 미국 특허 제4,248,883호, 스페인 특허 제8606263호 및 일본 특개소 63-18599호에 개시된 제조 방법은, 반응물질인 L-페닐알라닌의 카르복실기를 소정의 보호기로 보호한 후, L-프롤린 유도체의 아실화 반응을 수행하고, 다시 생성물의 탈보호 과정을 수행하여야 하므로, 제조공정이 복잡하고 반응수율이 저하되는 단점이 있다. 또한, 상기 일본 특개평 11-199562호, 일본 특개평 2000-143693호 및 일본 특개 2000-212199호에는 L-페닐알라닌의 카르복실기를 보호하는 과정을 거치지 않고, 직접 L-프롤린 유도체와 아실화 반응시키는 방법이 개시되어 있다. 구체적으로, 일본 특개평 11-199562호에 개시된 제조방법은 L-페닐알라닌의 용해도를 향상시키기 위해, 물/유기용매의 혼합액을 사용하나, 카르복실기가 활성화된 L-프롤린 유도체는 물에 안정하지 않으므로 반응수율이 낮아 경제성이 저하되는 문제점이 있고, 특히 상기 특허는 유기용매로서 소디움메톡사이드를 포함하는 메탄올 등의 양성자성 극성용매를 사용하는 경우도 개시하고 있 으나, 이 경우에는 상기 용매가 L-프롤린 유도체와 반응하여 부반응이 일어나는 심각한 문제점이 있다. 상기 제조방법을 개선하기 위한 일본 특허 제 2000-143693호에 개시된 제조방법은 반응물질로서 L-프롤린 유도체의 카르복실기를 물에 안정한 활성기인 N-하이드록시숙신이미드로 활성화하여, 반응수율을 개선하고 있으나, N-하이드록시숙신이미드를 도입하기 위해서는 활성에스테르 등의 다른 활성기를 도입하는 중간단계를 거쳐야 하므로 제조공정이 복잡하고 장시간이 소요되며, N-하이드록시숙신이미드 및 활성에스테르 등의 활성기 도입단계에 사용되는 활성화 시약이 고가이므로, 경제성이 저하된다는 문제점이 있다. 일본 특개 2000-212199호에 개시된 제조방법은 L-프롤린 유도체의 카르복실기를 1-하이드록시벤조트리아졸기로 활성화한 후, 아실화 반응을 수행하고 있으나, 1-하이드록시벤조트리아졸을 도입하기 위해서도 추가의 반응 공정이 필요하고, 카르복실기가 활성화된 L-프롤린 유도체를 결정화하여 정제하여야 하므로, 마찬가지로 공정이 복잡하고 장시간이 소요되며, 1-하이드록시벤조트리아졸이 고가이므로 경제성이 저하된다. 또한, 1-하이드록시벤조트리아졸의 활성기를 가진 몇몇 화합물은 폭발성이 있으므로 대량 생산에 적합하지 않다. 또한 대한민국 특허출원공개 제1998-13773호에 개시된 제조방법은 L-페닐알라닌의 유기용매에 대한 용해도를 높이기 위해, L-페닐알라닌에 실릴화 반응을 유도한 후, 아실화 반응을 수행하나, 실릴화 반응은 통상적으로 무수 반응 조건 하에서 이루어지므로, 질소 기류 하에서 반응시켜야 하고, 실릴화제가 고가이므로 경제성이 저하된다는 문제점이 있다.

따라서 본 발명의 목적은, L-페닐알라닌의 카르복실기를 보호 및 탈보호하는 과정 없이, 직접 아실화 반응을 수행하므로 제조 공정이 단순하여, 고효율 및 고순도로 알라세프릴을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 L-프롤린 유도체의 활성화가 용이하고, 활성화된 L-프롤린 유도체를 별도의 정제과정 없이 사용할 수 있는 알라세프릴의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 L-페닐알라닌의 용매에 대한 용해도가 우수하고 부반응이 없는 알라세프릴의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아민 염기를 포함하는 비양성자성 유기 용매에 하기 화학식 3의 L-페닐알라닌을 용해시키는 단계; 및 얻어진 L-페닐알라닌 용액과 하기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체를 혼합하여 아실화 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 알라세프릴의 제조방법을 제공한다.

여기서, 상기 비양성자성 유기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 아민 염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔,1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄,1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 알라세프릴(alacepril)인 1-[(S)-3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프로필-L-페닐알라닌을 제조하기 위해서는, 먼저 아민 염기를 포함하는 비양성자성 유기 용매에 상기 화학식 3의 L-페닐알라닌을 용해시킨다. 상기 비양성자성 유기 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매의 사용량은 화학식 3의 L-페닐알라닌에 대하여 중량 대 부피비로 2 내지 5배인 것이 바람직하며, 사용량이 2배 미만이면 L-페닐알 라닌이 완전히 용해되지 않을 염려가 있고, 5배를 초과하면 별다른 장점이 없이 반응시 용매가 증가할 뿐이다. 또한 상기 아민 염기로는 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민,피리딘,1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔을 사용할 수 있다. 상기 아민염기는 반응물질인 L-페닐알라닌의 유기용매에 대한 용해도를 높여, 반응의 수율을 높이는 역할을 하는 것으로서, 상기 아민염기의 사용량은 L-페닐알라닌 1mol에 대해 1 내지 3mol인 것이 바람직하고, 약 1.3mol이면 더욱 바람직하다. 상기 아민염기의 사용량이 1mol 미만이면 L-페닐알라닌의 용해도가 저하되고, 3mol을 초과하면 특별한 장점 없이 반응물 pH가 높아져 부반응이 증가하는 문제점이 있다.

이와 같이 얻어진 L-페닐알라닌 용액과 상기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체인 1-[(S)-3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린을 혼합하여 L-페닐알라닌과 아실화 반응시킨다. 이와 같은 L-프롤린 유도체는 통상적으로 알려진 유기화합물의 제조방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 미국특허 제5,387,697호에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 이때 상기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체를 피발로일클로라이드 또는 에틸클로로포메이트와 같은 카르복실기 활성화시약과 반응시켜, L-프롤린 유도체의 카르복실기를 미리 활성화시키는 것이 바람직하며, 반응성이 우수한 피발로일클로라이드를 사용하여 하기 화학식 4로 표시되는 중간체를 제조함으로서, L-프롤린 유도체의 카르복실기를 활성화시키면 더욱 바람직하다.

상기 L-프롤린 유도체의 카르복실기를 활성화시키는 과정에 있어서, 상기 피발로일클로라이드 또는 에틸클로로포메이트의 사용량은 L-프롤린 유도체 1mol에 대하여 0.8 내지 1.5mol인 것이 바람직하고, 약 1mol이면 더욱 바람직하다. 상기 피발로일클로라이드 또는 에틸클로로포메이트의 사용량이 0.8mol 미만이면 반응의 수율이 저하되고, 1.5mol을 초과하면 부반응이 생길 염려만 있을 뿐 별다른 장점이 없다. 또한 상기 활성화 과정의 용매로도 비양성자성 유기용매를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 디클로로메탄을 사용하면 취급성이 우수하므로 더욱 바람직하다. 상기 반응용매의 사용량은 화학식 2의 1-[(S)-3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린에 대하여 중량 대 부피비로 3배 내지 10배인 것이 바람직하며, 사용량이 3배 미만이면 교반이 어려워져 반응에 문제가 생길 염려가 있고, 10배를 초과하면 특별한 장점이 없이 반응시 용매만 증가하게 된다. 또한 상기 활성화 반응은, 활성화 과정에서 생성되는 산을 중화하기 위하여, 아민염기의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이와 같은 아민염기의 비한정적인 예로는 트리에틸아 민, 트리부틸아민 또는 피리딘등의 3차 아민류를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 상기 활성화 반응의 온도는 -60℃ 내지 0℃인 것이 바람직하고, -45℃ 내지 -25℃이면 더욱 바람직하다. 반응 온도가 -60℃ 미만이면 반응 속도가 느리고, 0℃를 초과하면 용매 또는 반응물 내에 잔존하는 수분의 부반응에 의하여 불순물이 생길 염려가 있다. 상기 반응 시간은 반응을 완결하기에 충분한 시간으로 특별한 제한은 없으나, 1 내지 2시간인 것이 바람직하다. 이와 같은 활성화 단계는 L-프롤린 유도체의 카르복실기를 활성화하여 다음 단계인 아실화 반응 단계에 있어서, L-페닐알라닌의 카르복실기의 활성화를 막아 부반응을 감소시키며 높은 수율로 다음단계의 아실화 반응을 수행하기 위한 예비 단계이다.

상기 아실화 반응은 상기 활성화 반응의 반응 용액과 상기 L-페닐알라닌 용액을 혼합함으로서 수행할 수 있다. 즉, 상기 활성화된 L-프롤린 유도체는 상기 활성화 단계의 생성물을 정제, 분리하는 과정 없이 직접 사용될 수 있다. 상기 아실화 반응의 온도는 -45℃ 내지 10℃인 것이 바람직하고, -10℃ 내지 0℃이면 더욱 바람직하다. 상기 반응온도가 -45℃ 미만이면 반응성이 저하되어 반응시간이 길어지고, 0℃를 초과하면 부반응이 증가하는 문제점이 있다. 반응 시간은 반응을 완결하기에 충분한 시간으로 특별한 제한이 없으며, 3 내지 6시간인 것이 바람직하다.

이하 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예] 알라세프릴의 합성

먼저 1L 플라스크 반응기에 디클로로메탄 250mL를 넣은 후, 상기 화학식 2로 표시되는 1-[(S)-3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프롤린 40g 및 트리에틸아민 21.5mL를 첨가하여 용해시킨 후, 반응물의 온도를 -40℃로 냉각한 후, 피발로일클로라이드 18.1mL를 적가하고, -40℃를 유지하면서 2시간 동안 교반하면서 반응을 수행하여 상기 화학식 4로 표시되는 활성화 중간체를 제조하였다. 이때, 반응의 완결은 박막크로마토그라피를 이용하여 확인하였다. 한편, 100mL 둥근 플라스크에 디클로로메탄 50mL를 넣고, L-페닐알라닌 20g을 첨가한 후, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 23.5mL를 적가하여 L-페닐알라닌을 완전히 용해시켰다.

온도가 -30℃를 넘지 않도록 하면서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 용액에 상기 L-페닐알라닌 용액을 30분 동안 서서히 적가하였다. 적가가 완료된 후, 최종 온도가 0℃를 넘지 않는 범위 내에서, 반응 온도를 서서히 상승시키면서 5시간 동안 반응을 수행하였다. 박막크로마토그래피를 이용하여 반응이 완결되었음을 확인한 후, 반응이 종결되면 반응물에 물 300mL 및 6N 염산용액 35mL를 첨가하고 교반하였고, 교반된 반응물을 30분 동안 정체시키고 유기층을 추출하였다. 추출된 유기층을 물 300mL로 세척하고, 세척된 유기층에 존재하는 수분을 마그네슘설페이트를 이용하여 제거하였다. 다음으로, 유기층을 감압 농축시켜 디클로로메탄을 완전히 제거하고, 남은 반응물에 메틸이소부틸케톤 160mL를 첨가하고 교반하여 백색의 상기 화학식 1로 표시되는 1-[(S)-3-아세틸티오-2-메틸프로판오일)-L-프로필-L-페닐알라닌 44g을 얻었다.

본 발명에 따른 알라세프릴의 제조방법은 L-페닐알라닌의 카르복실기를 보호 및 탈보호하는 과정이 필요 없고, L-프롤린 유도체를 활성화한 후 별도의 정제과정 없이 직접 아실화 반응을 수행하므로 제조공정이 단순하여, 고효율 및 고순도로 알라세프릴을 제조할 수 있다. 또한 상기 알라세프릴의 제조방법은 L-페닐알라닌의 용매에 대한 용해도가 우수하고 부반응이 없는 장점이 있다.

Claims

1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민 염기를 포함하는 비양성자성 유기 용매에 하기 화학식 3의 L-페닐알라닌을 용해시키는 단계; 및

얻어진 L-페닐알라닌 용액과 하기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체를 혼합하여 아실화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 알라세프릴의 제조방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

제1항에 있어서, 상기 비양성자성 유기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 알라세프릴의 제조방법.

삭제

제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 L-프롤린 유도체는 피발로일클로라이드 또는 에틸클로로포메이트와 반응하여, L-프롤린 유도체의 카르복실기가 활성화된 상태로 아실화 반응에 사용되는 것인 알라세프릴의 제조방법.