DE3233898C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Klassen von glykosidischen
Anthracyclin-Antibiotika, die verwandt sind mit
Daunorubicin und Doxorubicin. Die Erfindung betrifft
auch die Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel,
welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen
Verbindungen sind wirksam bei der Bekämpfung gewisser
Säugetiertumore.
Daunorubicin und Doxorubicin, zu denen die erfindungsgemäßen
Verbindungen verwandt sind, sind beide bekannt
und werden als Antitumor-Antibiotika verwendet und in
der Literatur beschrieben. Die Ausgangsverbindungen für
die vorliegenden Verbindungen: 3′,4′-Diepi-daunorubicin
und 3′,4′-Diepi-doxorubicin, sind beide bekannt und
werden in der US-PS 41 12 076 der Anmelderin beschrieben.
Die Erfindung betrifft
Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formel (I)
worin R₁ Wasserstoff oder Hydroxy und R₂ einen α-L-
Pyranosylrest der Formeln (II) oder (III)
bedeuten.
Diese Anthracyclinglykoside enthalten eine neue Glykosidgruppe,
und zwar entweder 2,3,6-Trideoxy-α-L-glycero-
hexopyranosid-4-ulosyl (α-L-Cinerulosyl, II) oder
2,6-Dideoxy-α-L-arabino-hexopyranosyl (III) und werden
wie folgt bezeichnet.
- (1) 3′-Deamino-4′-dehydro-daunorubicin (I: R₁ = H, R₂ = II) (nachstehend als Verbindung I-A bezeichnet)
- (2) 3′-Deamino-3′-hydroxy-4′-epi-daunorubicin (I: R₁ = H, R₂ = III) (nachfolgend als Verbindung I-B bezeichnet)
- (3) 3′-Deamino-4′-dehydro-doxorubicin (I: R₁ = OH, R₂ = II) (nachfolgend als Verbindung I-C bezeichnet)
- (4) 3′-Deamino-3′-hydroxy-4′-epi-doxorubicin (I: R₁ = OH, R₂ = III) (nachfolgend als Verbindung I-D bezeichnet).
Die neuen Verbindungen werden aus den Hydrochloriden von
3′,4′-Diepi-daunorubicin (IV, R₁ = H) und 3′,4′-Diepi-doxo
rubicin (IV, R₁ = OH), welche beide aus US-PS 41 12 076 bekannte
Anthracyclinglykoside sind, hergestellt, indem man
in jeweils an sich bekannter Weise getrennt bei etwa 0°C eine
wäßrige Lösung von 3′,4′-Diepi-daunorubicin-hydrochlorid oder
3′,4′-Diepi-doxorubicin-hydrochlorid mit Natriumnitrit
und 1 N wäßriger Essigsäure umsetzt, wobei man jeweils
deaminierte Mischungen von (a) den Glykosiden
von Formel (I), worin R₁ H und R₂ (II) und (III)
bedeuten, oder (b) den Glykosiden der Formel (I),
worin R₁ OH, R₂ (II) und (III) bedeuten, erhält,
daß man getrennt die jeweiligen Mischungen einer
chromatografischen Abtrennung über Kieselgel unterwirft,
wobei man zuerst mit Chloroform und dann mit
einem Chloroform/Aceton-Gemisch 97 : 3 v/v eluiert
und die jeweiligen Verbindungen der Formel (I) aus
der jeweiligen Mischung als freie Base in reiner
Form gewinnt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
umfaßt das Deaminieren der Anthracyclinglykoside der
Formel (IV), in welcher eine axiale Aminogruppe einer
äquitorialen Hydroxygruppe benachbart ist, und Weiterverarbeitung
über ein diazotiertes Zwischenprodukt,
unter Erhalt der Verbindungen I-A und I-C aufgrund der
Hydridwanderung von der C-4′-Stellung und der Verbindungen
I-B und I-D durch einen einfachen nukleophilen
Angriff von Wasser an der C-3′-Stellung.
Die Deaminierungsreaktion wird vorzugsweise mit Natriumnitrit
in einem kalten wäßrigen, sauren Medium
durchgeführt, sie kann jedoch alternativ auch mit
Stickstofftrioxid (N₂O₃) oder Alkylnitriten in kalten
wäßrigen oder alkoholischen Medien durchgeführt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Anthracyclinglykoside
weisen eine Antitumoraktivität auf. Insbesondere zeigt
3′-Deamino-3′-hydroxy-4′-epi-doxorubicin (I-D) eine
bemerkenswerte Aktivität bei experimentellen Tumoren
bei Mäusen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung
werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung
gestellt aus einer therapeutisch wirksamen Menge
eines Anthracyclinglykosids der Formel (I) in Mischung
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger. Gewisse Tumore bei Säugetieren können
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
der neuen Verbindungen bekämpft werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Herstellungsbeispiele
und biologischen Daten näher erläutert.
Eine Lösung aus 0,55 g (1 mMol) 3′,4′-Diepi-daunorubicin-
hydrochlorid (IV: R₁ = H) in 25 ml Wasser wurde auf
0°C gekühlt und dann mit 0,72 g (7,5 mMol) Natriumnitrit
und 7,5 ml einer 1 N wäßrigen Essigsäure, die in
verschiedenen Anteilen während eines Zeitraumes von 20
Minuten unter Rühren zugegeben wurde, derart behandelt,
daß die Temperatur 0°C nicht überstieg. Nach
3 Stunden bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch (enthaltend
einen rot gefärbten Niederschlag) auf Raumtemperatur
gebracht. Zur Entfernung von überschüssiger salpetriger
Säure wurde Stickstoff durch die Lösung geblasen
und dann wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines
Volumen eingedampft und dann über einer Kieselgelsäule
chromatografiert. Beim Eluieren der Säule mit Chloroform
erhielt man 3′-Deamino-4′-dehydro-daunorubicin
(I-a) als einen amorphen Feststoff mit einem Schmelzpunkt
von 143-144°C (Zersetzung).
Felddesorptionsmassenspektrum: m/z 510 (M⁺) 398 und 562
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH₃-5′)
1,70-2,40 (m, 6H, H-8, H-2′, H-3′)
2,41 (s, 3H, COCH₃)
2,97 (d, J = 19,5 Hz, 1H, H-10ax)
3,25 (dd, J = 19,5 Hz, 1H, H-10eq)
4,09 (s, 3H, OCH₃)
4,40 (q, J = 6,5 Hz, 1H, H-5′)
4,62 (s, 1H, OH-9)
5,41 (m, 1H, H-7)
5,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H, H-1′)
7,30-8,10 (m, 3H, aromatische Protonen)
13,29, 14,01 δ (zwei s, 2H, OH-6, OH-11)
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH₃-5′)
1,70-2,40 (m, 6H, H-8, H-2′, H-3′)
2,41 (s, 3H, COCH₃)
2,97 (d, J = 19,5 Hz, 1H, H-10ax)
3,25 (dd, J = 19,5 Hz, 1H, H-10eq)
4,09 (s, 3H, OCH₃)
4,40 (q, J = 6,5 Hz, 1H, H-5′)
4,62 (s, 1H, OH-9)
5,41 (m, 1H, H-7)
5,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H, H-1′)
7,30-8,10 (m, 3H, aromatische Protonen)
13,29, 14,01 δ (zwei s, 2H, OH-6, OH-11)
Beim weiteren Eluieren der Säule mit einer 97 : 3
Chloroform-Aceton-Mischung erhielt man 3′-Deamino-3′-
hydroxy-4′-epi-daunorubicin (I-B) mit einem Schmelzpunkt
von 165-170°C (Zersetzung).
Felddesorptionsmassenspektrum m/z 528 (M+.) 398, 362
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH₃-5′)
1,60-2,40 (m, 4H, H-8, H-2′)
2,41 (s, 3H, COCH₃)
2,86 und 3,30 (zwei d, J = 19 Hz, 2H, H-10)
3,5-4,0 (m, 2H, H-3′, H-4′)
4,07 (s, 3H, OCH₃)
4,65 (m, 1H, H-5′)
5,25 (m, 1H, H-7)
5,48 (m, 1H, H-1)
7,30-8,10 (m, 3H, aromatische Protonen)
13,26, 13,98 δ (zwei s, 2H, OH-6, OH-11)
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH₃-5′)
1,60-2,40 (m, 4H, H-8, H-2′)
2,41 (s, 3H, COCH₃)
2,86 und 3,30 (zwei d, J = 19 Hz, 2H, H-10)
3,5-4,0 (m, 2H, H-3′, H-4′)
4,07 (s, 3H, OCH₃)
4,65 (m, 1H, H-5′)
5,25 (m, 1H, H-7)
5,48 (m, 1H, H-1)
7,30-8,10 (m, 3H, aromatische Protonen)
13,26, 13,98 δ (zwei s, 2H, OH-6, OH-11)
Die Herstellung der Titelverbindungen I-C und I-D erfolgte
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter
Verwendung von 3′,4′-Diepi-doxorubicin (IV: R₁ = OH) als
Ausgangsprodukt.
3′-Deamino-4′-dehydro-doxorubicin (I-C) wurde als rot
gefärbtes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 140°C (Zersetzung)
erhalten.
Felddesorptionsmassenspektrum: m/z 526 (M+.) 414, 336
13C-NMR-Spektrum (CDCl₃):
14,9 (C-6′)
27,6 (C-2′)
33,1 (C-3′)
33,9 (C-10)
35,9 (C-8)
56,6 (O-CH₃)
65,4 (C-14)
68,9 (C-7)
71,3 (C-5′)
76,6 (C-9)
100,3 (C-1′)
118,5 (C-3)
119,8 (C-4a)
133,8 (C-6a, C-10a, C-12a)
135,8 (C-2)
155,6 (C-11)
156,1 (C-6)
161,0 (C-4)
186,9 (C-5, C-12)
210,3 (C-4′)
213,9 δ(C-13)
13C-NMR-Spektrum (CDCl₃):
14,9 (C-6′)
27,6 (C-2′)
33,1 (C-3′)
33,9 (C-10)
35,9 (C-8)
56,6 (O-CH₃)
65,4 (C-14)
68,9 (C-7)
71,3 (C-5′)
76,6 (C-9)
100,3 (C-1′)
118,5 (C-3)
119,8 (C-4a)
133,8 (C-6a, C-10a, C-12a)
135,8 (C-2)
155,6 (C-11)
156,1 (C-6)
161,0 (C-4)
186,9 (C-5, C-12)
210,3 (C-4′)
213,9 δ(C-13)
In gleicher Weise wurde 3′-Deamino-3′-hydroxy-4′-epi-
doxorubicin (I-D) als rot gefärbtes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 176-180°C (Zersetzung) erhalten.
Felddesorptionsmassenspektrum: m/z 544 (M+.) 414, 378, 336
13C-NMR-Spektrum (CD₃OD : CDCl₃, 1 : 1 Volumen:
17,8 (C-6′)
33,9 (C-10)
36,3 (C-8)
3,80 (C-2′)
57,0 (OCH₃)
65,4 (C-14)
68,8 (C-7)
69,8 (C-3′, C-4′)
77,0 (C-9)
77,9 (C-5′)
101,4 (C-1′)
119,3 (C-3, C-4a)
120,3 (C-1)
134,3 und 135,8 (C-6a, C-10a, C12a)
136,5 (C-2)
155,7 (C-6, C-11)
161,6 (C-4)
187,3 (C-12)
187,6 (C-5)
214,2 w(C-13)
13C-NMR-Spektrum (CD₃OD : CDCl₃, 1 : 1 Volumen:
17,8 (C-6′)
33,9 (C-10)
36,3 (C-8)
3,80 (C-2′)
57,0 (OCH₃)
65,4 (C-14)
68,8 (C-7)
69,8 (C-3′, C-4′)
77,0 (C-9)
77,9 (C-5′)
101,4 (C-1′)
119,3 (C-3, C-4a)
120,3 (C-1)
134,3 und 135,8 (C-6a, C-10a, C12a)
136,5 (C-2)
155,7 (C-6, C-11)
161,6 (C-4)
187,3 (C-12)
187,6 (C-5)
214,2 w(C-13)
Die cytotoxische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen
Anthracyclinglykoside wurde gegenüber He-La-Zellen in
vitro (Einwirkungszeit der Verbindungen: 24 h) im Vergleich
zu Daunorubicin und Doxorubicin untersucht. Die
Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei
einem Versuch gegen P-388 und L 1210 Murin-Leukämien
überlegene Ergebnisse im Vergleich zu Daunorobicin und
Doxorubicin und zwar besonders bei oraler Verabreichung.
Die Ergebnisse der Antitumoraktiviät gegenüber verschiedenen
Murin-Leukämien werden in Tabellen 2, 3 und
4 gezeigt.
Claims (3)
1. Anthracyclinglykoside der allgemeinen Formel (I)
worin R₁ Wasserstoff oder Hydroxy und R₂
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in jeweils an sich bekannter Weise getrennt
bei etwa 0°C eine wäßrige Lösung
von 3′,4′-Diepi-daunorubicin-hydrochlorid oder
3′,4′-Diepi-doxorubicin-hydrochlorid mit Natriumnitrit
und 1 N wäßriger Essigsäure umsetzt, wobei man jeweils
deaminierte Mischungen von (a) den Glycosiden
von Formel (I), worin R₁ H und R₂ (II) und (III)
bedeuten, oder (b) den Glykosiden der Formel (I),
worin R₁ OH, R₂ (II) und (III) bedeuten, erhält,
daß man getrennt die jeweiligen Mischungen einer
chromatografischen Abtrennung über Kieselgel unterwirft,
wobei man zuerst mit Chloroform und dann mit
einem Chloroform/Aceton-Gemisch 97 : 3 v/v eluiert
und die jeweiligen Verbindungen der Formel (I) aus
den jeweiligen Mischungen als freie Base in reiner
Form gewinnt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine therapheutisch wirksame
Menge eines Anthracyclinglykosids gemäß Anspruch 1,
in Kombination mit einem inerten Träger.
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