HU186971B - Process for producing 3-comma abova-deamino-analogues of glycoside-antracycline derivatives and antibiotics containing them - Google Patents
Process for producing 3-comma abova-deamino-analogues of glycoside-antracycline derivatives and antibiotics containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU186971B HU186971B HU822977A HU297782A HU186971B HU 186971 B HU186971 B HU 186971B HU 822977 A HU822977 A HU 822977A HU 297782 A HU297782 A HU 297782A HU 186971 B HU186971 B HU 186971B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- hydroxy
- chloroform
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új glükozid-antraciklin antibiotikumok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a daunorubicinnal és a doxorubicinnal vannak rokonságban.
A daunorubicin és a doxorubicin ismert és használt antibiotikumok, és a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a 3’,4’-diepi-daunorubicin és a 3’,4’-diepidoxorubicin szintén ismert, a 4 112 076 számú USAbeli szabadalmi leírásban leírt vegyületek.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új antraciklin-glükozidok — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R2 jelentése a (II) vagy (III) képletű — L-piranozilcsoport — előállítására.
Ezek az antraciklin-glükozidok neutrális glükozidcsoportot, így 2,3,6-tridezoxi-a-L-glieero-hexapiranozid-4-urozilt [α-L-cinerulozil, (II)], vagy 2,6-didezoxiα-L-arabino-hexapiranozilt (III) tartalmaznak, és az alább felsoroltak szerint nevezzük őket:
1. 3’-dezamino-4’-dehidro-daunorubicin (I): Rx jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (II) csoport; a későbbiekben ezt I—A vegyületnek nevezzük):
2. 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicm [(I): R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (III) csoport; a későbbiekben ezt I—B vegyületnek nevezzük];
3. 3’-dezamino-4’-dehidro-doxorubicm (I): Rj jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése (II) csoport; a későbbiekben ezt I—C vegyületnek nevezzük];
4. 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-doxorubicin [(I]: R, jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése (III) csoport, a későbbiekben ezt I—D vegyületnek nevezzük). A találmány szerinti eljárással előállított új antraciklin — glükozidokat a (IV) általános képletű — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — 3’,4’-diepi-daunorubieinből és 3’,4’-diepi-doxorubicinből állítjuk elő. Mindkét vegyület ismert antraciklin- _ glükozid, amelyeket a fent említett 4 112 076 számú USA-beli szabadalmi leírás ismertet.
A találmány szerinti eljárás új vegyületeit úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű antraciklin-glükozidokat — amelyekben egy axiális aminocsoport egy ekvatoriális hidroxilcsoport szomszédságában helyezkedik el — dezamináljuk, és egy diazotizált intermedier keletkezése után a C—4’ pozícióból kiinduló hidrid elvándorlás eredményeképpen megkapjuk az I—A és I—C vegyületeket és a C—3’ pozícióban egy egyszerű nukleofil víztámadás eredményeképpen pedig megkapjuk az I—B és I—D vegyületeket.
A dezaminálási reakciót előnyösen nátrium-üitrittel hideg vizes-savas közegben hajtjuk végre, de nitrogéntrioxiddal vagy alkil-nitritekkel hidegvizes vagy alkoholos közegben, szintén végrehajtható a reakció.
A találmány szerinti új antraciklin-glükozidok tumorgátló hatást mutatnak. Különösen a 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epidoxorubicin (I—D) mutat jelentős tumorgátló hatást egereken vizsgálva.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, oly módon, hogy az (I) általános képletű antraciklin-glükozidokat gyógyászatilag alkalmazható hígító vagy hordozóanyagokkal keverjük.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, anélkül, hogy az oltalmi kört ezekrekorlátoznánk.
1. példa
3’dezamino-4’-dehidro-daunoruhicin (I—A) és 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicin (I—B)
0,55 g(lmmól) 3’,4’-Diepi-daunorubicin hidroklorid (IV, R!=II)25 ml vízben készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd 0,72 g (7,5 mmól) nátrium-nitritet és 7,5 ml 1 N vizes ecetsavat adunk hozzá, körülbelül 20 pere alatt, részletekben, keverés közben, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. Három óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk a vörös színű csapadékot tartalmazó reakcióelegyet, majd ezután szobahőmérsékletűre melegítjük. A salétromossav felesleg eltávolítása céljából nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül az oldaton, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva amorf szilárd anyagként megkapjuka 3’-dezamino-43-dehidro-daunorubicint (I—A).
Olvadáspont: 143—144 °C (bomlás).
(a-/2j5= + 190 0 (e = 0,05 metanolban).
UV és VIS spektrumok: λ θ^θΞ 235, 253, 290, 480,
496 és 530 nm (EJ% 808, 557, 188, 236, 242 és 143). Tér-deszorpciós tömegspektrum: m/z 510 (M+);398 és 562. ’H NMR spektrum (CDC13):
1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H, <7Η3-5’); 1,70—2,40 (m, 6H, H-8. H-2’, H-3’); 2,41 (S, 3H, COOH,): 2,97 (d, J = 19,5 Hz, 1H’, H-10^); 3,25 (dd, 19,5 Hz, lH,tf-IÖeq);4,09(s,3H, 0CH3); 4,40 (q,J=6,5Hz, 1H, H-ő’); 4,62 (s, 1H, OH-9): 5,41 (m, 1H, H-7); 5,67 (t, J=6,0 Hz, 1H, Η-Γ); 7,30—8,10 (m, 3H, aromás protonok); 13,29 14,01 δ (2s, 2H, OH-6, OH-11).
Az oszlopot 97 : 3 arányú kloroform: aceton elegy gyel tovább eluálva, megkapjuk a 3’-dezamino-3’-hidroxi-4’-epi-daunorubicint (I—B).
Olvadáspont: 165—170 °C (bomlás).
(a/“ — +350° (c = 0,025 , metanolban).
UV és VIS spektrumok: λ cS;!xH 235, 254, 290, 480, 496 és 530 nm (E = 714, 509, 154, 226, 231 és 142).
T< r-deszorpciós tömegspektrum: m/z 528 (M+); 398, 362. Ή NMR spektrum (CDC13):
1,36 (d, J=6, 0Hz, 3H, GH3—5’); 1,60—240 (m,
411, H-8, H-Z): 2,41 (s, 3H, C0UH3); 2,86 és 3,30 (2d, J=19Hz) 2H, H-IÖ); 3,5-4,0 (m, 2H, H-Z,
H-4’): 4,07 (s, 3H, 0CH3): 4,65 (m, 1H, H-5’): 5,25 (m, 1H, H-7): 5,48 (m,lH, H-l’): 7,30—8,10 (m,3H, aromás protonok), 13,26, 13,98 δ (2s, 2H, OH-6, OH-11).
2. pi Ida
3’-dfzamino-4’-dehidro-doxorubicin (I—C) és 3’-dezammo-3’-hidroxi-4’-epi-doxorubicin (I—D)
A cím szerinti vegyületek (I—C) és (I—D) előállítását 3’,4’-diepi-doxorubicmből [(IV): Ri=0H] kiindulva az 1, példában leírtak szerint végezzük.
A 3’-dezamino-4’-dehidro-doxorubicin (I—C) vörös színű porszerű vegyület.
Olvadáspont: 140 °C (bomlás).
(«)q° = + 145° (c=0,046, metanolban).
UV és VIS spektrumok: λ 235, 254, 290,
480, 496 és 530 nm/E 690, 490, 190, 228, 230, 140).
Tér-deszorpciós tömegspektrum: m/z 526 (M+), 414, 336.13C NMR spektrum (CDC13):
14.9 (C-6’); 27,6 (C-2’); 33,1 (C-3’); 33,9 (C—10);
35.9 (C-8); 56,6 (O-CH3); 65,4 (C-14); 68,9 (C-7); 71,3 (C-5’); 76,6 (C-9); 100,3 (C-V); 118,5 (C-3); 119,8 (C-l, C-4a); 133,7 (C-6a C-lOa C-12a); 135,8 (C-2);
155,6 (C-ll); 156,1 (C-6); 161,0 (C-4); 186,9 (C-5,
C-12); 210,3 (C-4’) és 213,9 S (C-13).
Hasonló módon, a kapott 3’-dezamino-3’-hidroxi4’-epi-doxorubicint (I—D) is vörös színű, porszerű vegyületként kapjuk meg.
Olvadáspont: 176—180 °C (bomlás).
(«)“= +28° (c+0,046, metanolban).
UV és VIS spektrumok: λ 235, 254, 290, 480,
496, és 532 nm.
(EJ^ = 674, 478, 186, 223, 228 és 148).
Tér-deszorpciós tömegspektrum: m/z 544 (M+) 414, 378,336.
13C NMR spektrum (CD3OD : CDC13, 1 :1 térfogatarány):
17,8 (C-6’); 33,9 (C-10); 36,3 (C-8); 3,80 (C-2’);
57,0 (0CH3); 65,4 (C-14); 68,8 (C-7); 69,8 (C-3’,
C-4’); 77,0 (C-9); 77,9 (C-5’); 101,4 (C-l); 119,3 (C-3, C-4a); 120,3 (C-l); 134,3 és 135,8 (C-6a, C-lOa,
C-12a); 136,5 (C-2); 155,7 (C-6, C-ll); 161,6 (C-4);
187,3 (C-12); 187,6 (C-5) és 214,2 S(C-13).
A találmány szerinti eljárással előállított új antraciklin-glükozidok citotoxikus aktivitását He La sejteken in vitro vizsgáltuk. A vegyületekkel való kezelés ideje 24 óra. Daunorubieinnal és doxorubicinnal öszszehasonlítva, az eredmények az alábbi táblázatban láthatók: «
I. táblázat
| Vegyüiet | IDso (ng/ml) |
| Daunorubicin HCÍ | 12 |
| I—A vegyüiet | 350 |
| I—B vegyüiet | 60 |
| Doxorubicin—HCÍ | 11 |
| I—C vegyüiet | 40 |
| I—D vegyüiet | 25 |
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek némelyike P-388 és L 1210 patkány leukémiára gyakorolt hatását vizsgálva, sokkal jobb eredményeket mutatott, mint a daunorubicin és a doxarubicin, különösen orális adagolásban. A vegyületek különféle patkány leukémiákkal szemben mutatott antitumor aktivitását az alábbi 2., 3. és 4., táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
P 388 leukémiával szemben mutatott antitumor aktivitás
| 1 napig tartó ip. kezelés | ||||
| Vegyüiet | dózis (mg/kg) | T/Cd % | LTSb | Toxikus halál® |
| Daunorubicind | 2,9 4,4 | 170, 150, 154, 150, 155, | 0/9, 0/10 0/8, 0/9, 0/10 | 0/9, 0/10 2/8, 3/9, 0/10 |
| 6,6 | 145, 150, 160 | 0/8, 0/9, 0/10 | 7/8, 5/9, 0/10 | |
| I—A vegyüiet13 | 30,8 | 109 | 0/8 | 0/8 ' |
| 30 | 127 | 0/8 | 0/8 | |
| 60 | 160, 165 | 0/3, 0/10 | 0/3, 2/10 | |
| 78 | 95 | 0/10 | 5/10 | |
| 101 | 100 | 1/10 | 5/10 | |
| Doxorubicin® | 4,4 | 170 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 160 | 0/10 | 6/10 | |
| I—B vegyüiet® | 15 | 180 | 0/5 | 0/5 |
| 20 | 290 | 0/5 | 0/5 | |
| 26 | 160 | 0/5 | 3/5 | |
| Doxarubicin® | 4,4 | 225 | 0/8 | 0/8 |
| 6,6 | 290 | 1/8 | 0/8 | |
| 10 | 300 | 2/8 | 0/8 | |
| I—C vegyüiet® | 10 | 170 | 2/10 | 0/10 |
| 15 | 180 | 0/8 | 0/8 | |
| 22,5 | 210 | 0/8 | 0/8 | |
| 33,7 | 230 | 1/8 | 0/8 | |
| Doxorubicin3 | 4,4 | 245, 223 | 0/10, 0/10 | o/io, 0/10 |
| 6,6 | 255, 258 | 1/10, 0/10 | 0/10, 0/10 | |
| 10 | 345, 282 | 2/10, 1/10 | 0/10, 0/10 | |
| I—D vegyüiet3 | 6,6 | 250 | 1/10 | 0/10 |
| 10 | 290 | 3/10 | 0/10 | |
| 15 | 290 | 3/10 | 0/10 | |
| 15 | >630, >658 | 6/10, 6/10 | 0/10, 1/10 | |
| 22,5 | >630, | 9/10, | 0/10, | |
| >658 | 5/10 | 2/10 | ||
| 33,7 | 194 | 3/10 | 5/10 | |
| 50,5 | 76 | 1/10 | 7/10 |
a = Közepes túlélési idő; a kezeletlen kontrollokat meghaladó % b = Hosszú ideig túlélők (> 60 nap) c = Az elhullott egerek boncolásaalapjánkiértékelve d = Három kísérlet adatai e = 10 % Tween 80-ban oldva f = Vízben oldva vagy szuszpendálva; két kísérlet adatai
3. táblázat
Az I—D vegyületek hatása egér leukémiára
| Tumor A tumor- | Kezelés | T/Cd | LTSb Toxikus | |
| kiváltó szer - | 0/ /0 | halál0 | ||
| beadási módja | ideje | vivő- vegyület | dózis | |
| módja | (nap) | anyag | (mg/kg) |
| Gross iv. | iv. 1 | h2o | DoxorubieiE | 10 | 200 | 0/8 | 0/8 |
| 13 | 241, 275 | 0/18 | 0/18 | ||||
| 16,9 | 233,175 | 1/18 | 6/18 | ||||
| I—D vegyület | 13,3 | 183 | 0/7 | 0/7 | |||
| 26,6 | 225 | 0/8 | 0/8 | ||||
| 39,9 | 250 | 0/8 | 3/8 | ||||
| iv. | orális 1 | Tween | I—D vegyület | 26 | 133 | 0/7 | 0/7 |
| 33,9 | 158 | 0/10 | 0/10 | ||||
| 44 | 158 | 0/10 | 0/10 | ||||
| L1210 ip. | ip. 1 | Tween® | Doxorubicin | 4,4 | 166 | 0/10 | 0/10 |
| 6,6 | 166 | 0/10 | 0/10 | ||||
| 10 | 177 | 3/10 | 0/10 | ||||
| I—D vegyület | 8,8 | 600 | 3/6 | 0/6 | |||
| 13,3 | 505 | 3/8 | 0/6 | ||||
| 20 | 238 | 0/8 | 2/8 | ||||
| iv. | iv. 1 | Tween® | Doxorubicin | 10 | 157 | 0/10 | 0/10 |
| 13 | 178 | 0/10 | 0/10 | ||||
| 16,9 | 185 | 0/10 | 0/10 | ||||
| I—D vegyület | 13,3 | 185 | 0/9 | 0/9 | |||
| 10 | 264 | 0/9 | 0/8 | ||||
| 30 | 600 | 3/8 | 0/8 | ||||
| a, b, c: lásd a 2. | táblázatot; d: két kísérlet adatai; | e: 10% Tween 80 vízben |
4. táblázat
Az I—G vegyület hatása Gross-leukémiára
| Vivőanyag | Kezelési mód | Dózis (mg/kg) | T/Cd % | LTSb | Toxikus halál® | |
| Doxorubicin | Tween 80d | iv | 13® | 214, 275, 242 | 0/20 | 0/20 |
| 16,9® | 228, 175, 250 | 1/28 | 8/28 | |||
| I—C vegyület | Tween 80d | iv | 40' | 185, 250 | 0/17 | 2/17 |
| 48 | 116 | 0/10 | 7/10 | |||
| 57,6 | 116 | 0/10 | 10/10 | |||
| I—C vegyület | Tween 80d | orális | 40 | 192 | 0/8 | 0/8 |
| 48 | 200 | 0/8 | 0/8 | |||
| 57,6 | 200 | 0/8 | 2/8 |
a, b, c: lásd a 2. táblázatban; d: lásd a 3. táblázatban; e: bárom kísérlet adatai; f: két kísérlet adatai
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű — ahol R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R2 jelentése pedig II vagy III képletű csoport — antraciklin-glükozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű 3’,4’-diepi-daunorubicin-hidroklorid vagy 3’,4’-diepi-doxorubiein-hidroklorid — ahol Rx jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — vizes oldatát 0 °C-on 3—4 órán keresztül nátrium-nitrittel és IX vizes ecetsav oldattal kezeljük, és a kapott I általános képletű dezaminált glükozid keveréket — ahol Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése pedig II és III képletű csoport, vagy Rx jelentése hidroxilcsoport, R2 jelentése pedig II és III képletű csoport — szilikagél oszlopon kromatográfiásan szétválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a szétválasztást először kloroformmal, majd kloroform-aceton 97 : 3 térfogatarányú elegyével való eluálással végezzük.
- 3. Eljárás tumorgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — ahol R, és R2 jelentése az 1.igénypontban megadott — a gyógyászatban általáno san használt hordozó és/vagy segédanyagokkal össze keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8128252 | 1981-09-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186971B true HU186971B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=10524593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822977A HU186971B (en) | 1981-09-18 | 1982-09-17 | Process for producing 3-comma abova-deamino-analogues of glycoside-antracycline derivatives and antibiotics containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5862184A (hu) |
| KR (1) | KR880001573B1 (hu) |
| AU (1) | AU549656B2 (hu) |
| BE (1) | BE894418A (hu) |
| CA (1) | CA1184903A (hu) |
| CH (1) | CH654014A5 (hu) |
| CS (1) | CS236682B2 (hu) |
| DE (1) | DE3233898A1 (hu) |
| DK (1) | DK157030C (hu) |
| ES (1) | ES515690A0 (hu) |
| FI (1) | FI823169L (hu) |
| FR (1) | FR2513255A1 (hu) |
| GR (1) | GR77639B (hu) |
| HU (1) | HU186971B (hu) |
| IE (1) | IE53330B1 (hu) |
| IL (1) | IL66775A (hu) |
| IT (1) | IT1210481B (hu) |
| NL (1) | NL8203548A (hu) |
| NO (1) | NO153335C (hu) |
| NZ (1) | NZ201899A (hu) |
| PT (1) | PT75575B (hu) |
| SE (1) | SE456587B (hu) |
| YU (1) | YU204982A (hu) |
| ZA (1) | ZA826806B (hu) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
-
1982
- 1982-09-13 DE DE19823233898 patent/DE3233898A1/de active Granted
- 1982-09-13 IL IL66775A patent/IL66775A/xx unknown
- 1982-09-13 NZ NZ201899A patent/NZ201899A/en unknown
- 1982-09-13 AU AU88323/82A patent/AU549656B2/en not_active Ceased
- 1982-09-13 NL NL8203548A patent/NL8203548A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-09-13 YU YU02049/82A patent/YU204982A/xx unknown
- 1982-09-14 FR FR8215507A patent/FR2513255A1/fr active Granted
- 1982-09-14 FI FI823169A patent/FI823169L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-09-14 IT IT8223240A patent/IT1210481B/it active
- 1982-09-14 ES ES515690A patent/ES515690A0/es active Granted
- 1982-09-14 CA CA000411403A patent/CA1184903A/en not_active Expired
- 1982-09-15 IE IE2246/82A patent/IE53330B1/en unknown
- 1982-09-15 SE SE8205288A patent/SE456587B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 DK DK411382A patent/DK157030C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-15 CS CS826643A patent/CS236682B2/cs unknown
- 1982-09-15 CH CH5463/82A patent/CH654014A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-09-16 BE BE0/209035A patent/BE894418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-16 NO NO823148A patent/NO153335C/no unknown
- 1982-09-16 JP JP57159743A patent/JPS5862184A/ja active Granted
- 1982-09-16 ZA ZA826806A patent/ZA826806B/xx unknown
- 1982-09-17 GR GR69302A patent/GR77639B/el unknown
- 1982-09-17 PT PT75575A patent/PT75575B/pt unknown
- 1982-09-17 KR KR8204213A patent/KR880001573B1/ko active
- 1982-09-17 HU HU822977A patent/HU186971B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4112076A (en) | Epi-daunomycin and epi-adriamycin compounds and method of use | |
| EP0014425B1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| CA1291122C (en) | 3'-hydroxy-4'-epi-amino anthracyclines | |
| HU186971B (en) | Process for producing 3-comma abova-deamino-analogues of glycoside-antracycline derivatives and antibiotics containing them | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| EP0116222A1 (en) | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
| US4870058A (en) | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
| HU194266B (en) | Process for producing new 4-comma above-halogeno-antracycline-glykozides | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| US4477444A (en) | Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use | |
| HU195667B (en) | Process for production of derivatives of nitroantracyclin | |
| US4772688A (en) | 14-acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics | |
| GB2106900A (en) | Anthracycline glycosides | |
| Suga et al. | Biosynthesis of aloenin in Aloe arborescens var. natalensis. | |
| IE56567B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| JPH01254695A (ja) | 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類 | |
| FI79715C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |