DE2735455A1

DE2735455A1 - Anthracyclinaether und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2735455A1
Application number: DE19772735455
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Luigi Bernardi; Pietro Giardino; Paolo Masi; Antonino Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1977-08-05
Publication date: 1978-02-09
Also published as: NL7708530A; DK344677A; DE2735455C3; FR2360602B1; GB1542162A; SE7708901L; FR2360602A1; US4133877A; JPS5321154A; DE2735455B2

Description

PATINTANWiLTe _f p _ PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER C t O .) H J

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. O - βΟΟΟ MÜNCHEN 4O FERNRUF IO89) 37 63 83 - TELEX 321320« ISAR POSTANSCHRIFT: POSTFACH 763. D-8OOO MÜNCHEN 43

München, 5. August 1977 M/18 204

Societä Farmaceutici Italia S.p.A. 1/2 Largo G. Donegani

I - 20121 Mailand

Anthracyclinäther und Verfahren zu deren Herstellung

709886/1002

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Daunomycinanaloga und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Daunomycinanaloga der allgemeinen Formel

, (D

HO

NHR-

worin R₁ Wasserstoff oder nied.Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R₂ nied.Alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring und R.Wasserstoff oder Trifluoracetyl bedeuten.

Die Synthese dieser neuen Daunomycinanaloga der Formel (I) besteht in einem völlig neuen Verfahren zur Herstellung von neuen Aglyconen der allgemeinen Formel

OH

(ID

worin R₁ und R» die obige Bedeutung haben, d.h. Daunomycinonanaloga, die anschließend mit einer Zuckergruppe zu den Verbindungen der Formel (I) kondensiert werden.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen Antitumorwirksamkeit.

709886/ 1002

Es ist bereits lange aus der Literatur bekannt (siehe S. Patai "The Chemistry of Ether Linkage", 480, 1976, Interscience Publishers), daß α-Alkoxyketone aus den nicht leicht erhältlichen Diazoketonen in einem umständlichen Verfahren hergestellt werden können. Mögliche Alternativverfahren, wie die nucleophile Substitution eines Halogenatoms in einem a-Halogenketon durch ein Alkoxylanion, ergeben andere Produkte, nämlich Epoxyäther, a-Hydroxyketale und a-Hydroxyketone (J.Am.Chem.Soc. 7J.» 618 (1952) und ibid. 7Ji (1956)) oder Verbindungen, die von einer Favorsky-Umlagerung herrühren (Organic Rections Vl_, 261 (196O)).

Außerdem wurde gefunden, daß 14-Bromdaunomycinon der allgemeinen Formel

0 OH

I Il

Br

, (HD

'OH

worin R. CH bedeutet, mit Alkoholen in Anwesenheit von Silbersalzen oder Silberoxyd nicht reagiert.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß, wenn die Verbindung der Formel (III) in das Tosylhydrazon der Formel

NH-Ts

(IV)

OH

übergeführt wird, letzteres leicht in das entsprechende 14-Alkoxy- oder 14-Aryloxyderivat der Formel

709886/1002

O OH

übergeführt werden kann; in diesen Formeln haben R₁ und R« die oben angegebene Bedeutung.

Diese neue Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 50 C, gewöhnlich jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt, indem die Verbindung (IV) in einem Alkohol der Formel R-OH gelöst und zu der Lösung entweder Silbersalze oder -oxyd oder eine Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, -hydroxyd u.dgl., zugesetzt werden. Der Ersatz des Bromatoms durch die Alkoxygruppe erfolgt sehr schnell, wobei die Verbindung (V) in reiner Form in sehr hoher Ausbeute erhalten wird.

Schließlich wird die Verbindung (V) in Aceton in Anwesenheit einer Spur von p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gehalten, wobei die gewünschten neuen Aglycone (II) praktisch in quantitativer Ausbeute erhalten werden.

Die neuen biologisch aktiven Glycoside (I) werden aus den Aglyconen (II) nach dem in der BE-PS 830 090 beschriebenen Verfahren hergestellt, welches sich auch in diesem Falle als sehr zweckmäßig erwiesen hat. Somit werden die Aglycone der Formel (II) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid in Anwesenheit von Silbersalzen oder Silberoxyd zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formel

(VI)

F₃COCO

NHCOCF₃ 70988 G/1002

- i - 2735Z.55

kondensiert, welche bei Behandlung mit Methanol in die gewünschten Verbindungen (I) (R = CF₃CO) übergeführt werden.

Die nachfolgende Behandlung der Verbindungen (I) (R_ = CF-CO) mit NaOH ergibt die entsprechenden Glycoside (I) (R = H). Die neuen Verbindungen (I) (R., = H oder CF..C0) zeigen antimimotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendbar.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1: 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon

24 g 14-Bromdaunomycinon wurden in 2 1 einer 1:1 Mischung aus Methylenchlorid und Acetonitril, enthaltend 2 ml Essigsäure, suspendiert. 12g Tosylhydrazin wurden zugesetzt und die Suspension 10 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurden 21 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon durch Filtrieren gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen.
IR (KBr-Pellet): keine Ketonbande, 1165 cm" (SO ).

Beispiel 2: 14-Athoxydaunomycinontosylhydrazon

(MAR 41 -NSC 272683)

4 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon wurden in 150 ml Äthanol suspendiert und mit 15 ml einer gesättigten Lösung von Na₀CO., in H_0 unter Rühren während 2 Stunden behandelt. Nach Ansäuern mit Oxalsäure wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mehrere Male mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum wiederum entfernt und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert, wobei reines 14-Äthoxydaunomycinontosylhydrazon erhalten, wurde.
NMR (DMSO-d,): 1,2O (t, 3H (CH₀)CH,), 2,41 (s, 3H, CH-(Ph)SO₀), 3,36 (q, 2H, OCH₀(CH )), 3,86 (s, 3H, -OCH^), 4,42 (s,

N ^Δ * ^ό

2H, -C-CH₂-O), 4,96 (breites s, C-7-H), 7,03 bis 8,10 6(m, 7H, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V): Rf 0,56.

70988B/1002

Beispiel 3: 14-Äthoxydaunomycinontosylhydrazon

(MAR 41 - NSC 272683)

Zu 7,5 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon, gelöst in 800 ml einer 1:1 Mischung aus Methylenchlorid-Äthanol, wurde eine Lösung von 3,08 g Silbertrifluormethansulfonat in Diäthyläther zugesetzt. Nach Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit wässerigem NaHCO., neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Diäthylather aufgenommen und durch Filtrieren gesammelt, wobei 6,35 g einer Verbindung erhalten wurden, die mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.

Beispiel 4: 14-Methoxydaunomycinontosylhydrazon

Ausgehend von 7,5 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon und entsprechend der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurden 6,5 g 14-Methoxydaunomycinontosylhydrazon erhalten.

NMR (DMSO-d,) : 2,26 (s, 3H, CH-,-(Ph)-SO₀) , 3,20 (s, 3H, (CH₀)-

b J^_n Δ

W OCH₃), 3,83 (s, 3H (C-4-OCII₃), 4,20 (s, 2H, C-CH₃-O), 4,83

(breites s, 1H, C-7-H), 6,96 bis 7,96 6 (m, 7H, aromatische Protonen).

Beispiel 5: 14-Isopropyloxydaunomycinontosylhydrazon

Aus 7,5 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon wurden entsprechend den in Beispiel 3 angegebenen Reaktionsbedingungen 3,6 g 14-Isopropyloxydaunomycinontosylhydrazon isoliert. NMR (CDCl₃): 1,21 (d, (CH₃J₂C(H)), 2,42 (s, CH₃-C₆(H₄)), 3,96 (s, CH₃O), 4,50 (s, =C-CH₂-O), 5,10 (breites s, C-7-H), 7,0 bis 8,0 (m, 7 aromatische Protonen), 9,90 (s, NH) und 12,90 und 13,50 6 (zwei s, phenolische Hydroxyle).

Beispiel 6: 14-Phenoxydaunomycinontosylhydrazon

Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 5,7 g 14-Phenoxydaunomycinontosylhydrazon aus 7,5 g 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon hergestellt.

NMR (CDCl₀): 2,40 (s, CH₀-C, (H..)), 5,05 (breites s, C-7-H), 5,15 (s, =C-CH_-O), 6,8 bis 8,1 6 (m, 12H, aromatische Protonen).

709886/1002

JO

Beispiel 7: 14-Äthoxydaunomycinon (MAR 43 - NSC 272685) Eine Lösung von 6,35 g 14-Äthoxydaunomycinontosylhydrazon in 400 ml Aceton, enthaltend eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen und Neutralisation mit wässerigem NaHCO, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie gereinigt; dabei wurden 3,5 g 14-Äthoxydaunomycinon erhalten.

NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆): 1,25 (t, 3H, 0(CH₂)CH₃), 3,53 (q, 2H, OCH₂(CH₃)), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 4,66 (s, 2H, COCH₂O), 5,08 (breites s, C-7-H) , 7,13 bis 8,00 6 (m, 311, aromatische Protonen) Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V); Rf 0,50.

Beispiel 8: 14-Methoxydaunomycinon (MAR 42 - NSC 272684)

Entsprechend dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 2,6 g 14-Methoxydaunomycinon aus 5 g 14-Methoxydaunomycinontosylhydrazon hergestellt.
NMR (CDCl, + DMSO-d,): 3,40 (s, 3H, (CH₀)OCH₀), 3,96 (s, 3H, (C-4-OCH₃), 4,63 (s, 2H, COCH₂O), 5,13 (breites s, C-7-H), 7,13 bis 7,90 6 (m, 3H, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V); Rf 0,37.

Beispiel 9: 14-Isopropyloxydaunomycinon (MAR 4 4 -

NSC 272686)

Ausgehend von 6 g 14-Isopropyloxydaunomycinontosylhydrazon und entsprechend dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 4 g 14-Isopropyloxydaunomycinon erhalten. NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆): 1,16 (d, 6H, CH(CH₃)₂), 3,56 (m, 1H, OCH(CH₃)₂), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,63 (s, 2H, COCH₂O), 5,03 (breites s, C-7-H), 7,06 bis 7,86 6 (m, 3H, aromatische Protonen) Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V); Rf 0,56.

70988B/1002

Beispiel 10: 14-Phenoxydaunoraycinon (MAR 21 -

NSC 265498 D)

Entsprechend dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurden 3,2 g 14-Phenoxydaunomycinon aus 6 g 14-Phenoxydaunomycinontosylhydrazon erhalten.

NMR (CDCl₃): 4,08 (s, 3H, OCH₃), 4,86 (breites s, C-7-H), 5,33 (s, 2H, COCH₂O), 6,83 bis 8,08 (m, 8H, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsysten Chloroform-Aceton (8:2, V/V); Rf 0,37.

Beispiel 11: Ausgehend von 14-Bromdaunomycinontosylhydrazon und entsprechend den in den Beispielen 6 und 10 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden 14-Aryloxydaunomycinone hergestellt (in Klammern sind die Rf-Werte auf Silikagelplatten im Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V) angegeben): 14-p-Chlorphenoxydaunomycinon (0,41)

14-p-Methoxyphenoxydaunomycinon (0,39)

14-o-Methylphenoxydaunomycinon (0,37)

14-m-Methoxyphenoxydaunomycinon (0,38).

Beispiel 12: N-Trifluoracetyl-14-äthoxydaunomycin

Zu einer Lösung von 1,5 g 14-A"thoxydaunomycinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde eine Lösung von 0,95 g Silbertrifluormethansulfonat in wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHCO., gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das 1 Tropfen Triäthylamin enthielt, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel; Chloroform-Aceton 95:5), wobei 0,9 g N-Trifluoracetyl-14-äthoxydaunomycin erhalten wurden.

NMR (CDCl₃): 1,33 (m, CH₃C(H₂) und CH₃C(H)), 5,60 (breites s, C-7-H), 5,40 (breites s, C-1'-H), 6,7 bis 8,0 (m, 3 aromatische Protonen) und 12,90 und 13,70 6 (zwei phenolische Protonen).

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Beispiel 13: N-Trif luoracetyl-1 4-methoxyddwnoin^An? ^

Die Kondensation von 1,5 g 14-Methoxydaunomycinon mit 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyla-L-lyxopyranosylchlorid unter den in Beispiel 12 beschriebenen Bedingungen ergab 0,75 g N-Trifluoracetyl-14-methoxydaunomycin. NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆): 1,33 (CH₃-C(H)), 3,40 (s, 3H, C(H₂)OCH₃), 3,96 (s, CH₃O), 5,06 (breites s, C-7-H), 5,40 (breites s, C-1'-H), 6,7 bis 8,0 (m, 3 aromatische Protonen) und 12,90 und 13,70 δ (zwei phenolische Hydroxyle).

Beispiel 14: N-Trifluoracetyl-14-isopropyloxydaunomycin

Entsprechend dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,5 g 14-Isopropyloxydaunomycinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracety1-a-L-lyxopyranosylchlorid 0,95 g N-Trifluoracetyl-14-isopropyloxydaunomycin erhalten .

NMR (CDCl₃): 1,25 (d, CH₃-C(H) und (CH₃J₂C(H)), 5,11 (breites s, C-7-H), 5,46 (breites s, C-V-H) und 13,0 und 13,7 6 (zwei s, phenolische Hydroxyle).

Beispiel 15: N-Trifluoracetyl-14-phenoxydaunomycin

(MAR 24 - NSC 268703 D)

Die Umsetzung von 1,5 g 14-Phenoxydaunomycinon mit 1,2 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid unter den in Beispiel 12 beschriebenen Bedingungen ergab 1,1 g N-Trifluoracetyl-14-phenoxydaunomycin.

NMR (CDCl- + DMSO-d,): 1,32 (d, 3H, (C-5'- (H)-CH.) , 4,02 (s, 3H, Jb J

OCH₃), 5,20 (breites s, C-7-H), 5,24 (s, 2H, COCH₂O), 5,50 (m, C-V-H), 6,80 bis 8,00 6 (m, 8H, aromatische Protonen). Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton (8:2, V/V); Rf 0,27.

Be-ispiel 16: Ausgehend von den entsprechenden Aglyconen und unter Anwendung des in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden N-Trifluoracetylanaloga hergestellt (in Klammern sind die RF-Werte auf Silikagelplatten im Lösungsmittelsystem Chloroform-Aceton 8:2, V/V, angegeben): N-Trifluoracetyl-14-p-chlorphenoxydaunomycin (0,30) N-Trifluoracetyl-14-p-methoxyphenoxydaunomycin (0,28) N-Trifluoracetyl-14-o-methylphenoxydaunomycin (0,27)

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·* —

N-Trifluoracetyl-14-m-methoxyphenoxydaunomycin (O,29).

Beispiel 17: 14-Äthoxydaunomycinhydrochlorid (MAR 45 -

NSC 272687)

500 mg N-Trifluoracetyl-14-äthoxydaunomycin wurden in 30 ml wässeriger 0,15N NaOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und schneller Neutralisation mit wässerigem NaHCO., wurde das Produkt mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 Äquivalent HCl in Methanol behandelt. Durch Zusetzen von Diäthylather wurden 350 mg 14-Äthoxydaunomycinhydrochlorid ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6:1, V/V); Rf 0,5.

Beispiel 18: 14-Methoxydaunomycinhydrochlorid (MAR 47 -

NSC 275647)

Die Hydrolyse von 1 g N-Trifluoracetyl-14-methoxydaunomycin entsprechend den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen ergab 0,750 g 14-Methoxydaunomycinhydrochlorid.

Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6:1, V/V); Rf 0,46.

Beispiel 19: 14-Isopropyloxydaunomycinhydrochlorid

(MAR 42 - NSC 280412)

Die Hydrolyse von 1 g N-Trifluoracetyl-14-isopropyloxydaunomycin wurde auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise durchgeführt; dabei wurden 0,6 g 14-Isopropyloxydaunomycinhydrochlorid erhalten.

Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6:1, V/V); Rf 0,59.

Beispiel 20: 14-Phenoxydaunomycinhydrochlorid (MAR 25 -

NSC 268 704 D)

Die Hydrolyse von 1 g N-Trifluoracetyl-14-phenoxydaunomycin erfolgte unter den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen, wobei 0,6 g 14-Phenoxydaunomycinhydrochlorid erhalten wurden. Dünnschichtchromatographie: Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser (13:6:1, V/V); Rf 0,63.

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- it.

2735A55

Beispiel 21: Ausgehend von den entsprechenden N-Trifluoracetylanaloga und unter Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden 14-Acyloxydaunomycine hergestellt (in Klammern sind die Rf-Werte auf Silikagelplatten im Lösungsmittelsystem Chloroform-Methanol-Wasser 13:6:1, V/V, angegeben):

14-p-Chlorphenoxydaunomycin-HCl (0,70) 14-p-Methoxyphenoxydaunomycin-HCl (0,68) ^-o-Methylphenoxydaunoraycin-HCl (0,65) 14-m-Methoxyphenoxydaunomycin-HCl (0,68).

Biologische Wirksamkeit

Die 14-Alkoxy (oder Aryloxy)-daunomycinanaloga wurden nach den Vorschriften des NCI (National Institute of Health, Bethesda, Md, U.S.A.) entsprechend der in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972), beschriebenen Methode gegen lymphocytische Leukämie P 388 getestet. Die folgenden zwei Tabellen illustrieren die Antitumorwirksamkeit einiger der neuen Anthracycline.

Tabelle I

Verbindung	Behandlung	Dosis	T/C %
	(ip)	(mMol/kg)
14-Äthoxydaunomycin-	Tage 1 bis 9	0,0051	158
HCl MAR 4 5 (NSC		O,OO25	144
272687)
14-Phenoxydaunomy-	Tage 1 bis 9	0,0190	179
cin-HCl MAR 2 5		0,0095	186
(NSC 268704)		0,0047	179
		0,0023	169
Daunomyc i n-HC1	Tage 1 bis 9	0,0070	0
(NSC 82151)		0,0035	137
		0,0018	174
-		0,0009	160
		O,OOO4	142

7098SS./1002

Tabelle

II

Verbindung	Behandlung (ip)	Dosis (mMol/kg)	T/C %
14-Methoxydaunomycin MAR 47 (NSC 275647) Daunomycin-HCl (NSC 82151)	am 5., 9. und 13. Tag am 5., 9 · und 13. Tag	0,0210 0,0142	123 126

In Tabelle I wurden die neuen Verbindungen mit Daunomycin in einem Versuch verglichen, bei dem ilüuse mit Tumorzellen infiziert und anschließend beginnend vom Tag der Transplantation neun Tage lang täglich mit Injektionen behandelt wurden. Die 14-Alkoxyderivate zeigten eine Antirumorwirksamkeit, die mit jener von Daunomycin vergleichbar ist. Außerdem wird das 14-Phenoxydaunomycin deutlich besser vertragen, da es in einem weiteren Dosisbereich Aktivität aufweist und somit im Vergleich zu Daunomycin eine verminderte Toxizität besitzt.

In Tabelle II wurde eine andere Behandlungsweise angewendet, die zur Bewertung der Daunomycinanaloga besser geeignet ist. Die Injektionen wurden am 5., 9. und 13. Tag mit Intervallen von vier Tagen zwischen jeder einzelnen Injektion, beginnend am 5. Tag nach der Tumortransplantation an Mäuse, verabreicht. Bei diesem Versuch zeigt 14-Methoxydaunomycin tatsächlich die gleiche Wirksamkeit wie Daunomycin selbst.

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Claims

273545$

Patentansprüche :

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ί 0

OH

worin R₁ Wasserstoff oder nied.Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und R nied.Alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen oder Phenyl bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von neuen Aglyconen der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man ein 14-Bromdaunomycinon der allgemeinen Formel

, (HD

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit

Tosylhydrazin umsetzt, das dabei gebildete 13-Tosylhydrazon bei einer Temperatur von 0 bis 50°C in einem Alkohol der Formel R₂OH, worin R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, löst, die so erhaltene Lösung entweder mit Silbertrifluormethansulfonat oder einer Base, wie Natrium- oder Kalium carbonat oder -hydroxyd, unter Bildung einer Verbindung der

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ORIGINAL

allgemeinen Formel

NH-Ts

(V)

behandelt und diese anschließend in Aceton in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß hält, v?obei die gewünschten Aglycone der Formel (II) erhalten werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel

, (D

HO \j /

NH-R₃

worin R. und R» die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und. R, Wasserstoff oder Trifluoracetyl bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)/ dadurch gekennzeichnet, daß man ein neues Aglycon der Formel (II) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid in Anwesenheit von Silbersalzen oder Silberoxyd als Katalysator kondensiert, das dabei erhaltene Ν,Ο-geschützte Glycosid mit Methanol behandelt, um die O-Trifluoracetylschutzgruppe zu entfernen, das N-Trifluoracetyl-geschützte Glycosid isoliert und an-

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" a" " 273bA5S

schließend mit einer wässerigen 0,15N NaOH-Lösung behandelt, wobei die freie Glycosidbase erhalten wird, die als Hydrochlorid isoliert wird.

5. 14-Äthoxydaunomycinon.

6. 14-Methoxydaunomycinon.

7. "M-Isopropyloxydaunomycinon.

8. 14-Phenoxydaunomycinon.

9. p-Chlorphenoxydaunomyc inon.

10. p-Methoxyphenoxydaunomycinon.

11. o-Methylphenoxydaunomycinon.

12. m-Methoxyphenoxydaunomycinon.

13. N-Trifluoracety1-14-äthoxydaunomycin.

14. N-Trifluoracetyl-14-methoxydaunomycin.

15. N-Trifluoracety1-14-isopropyloxydaunomycin.

16. N-Trif luoracetyl-14-phenoxydaunoraycin.

17. N-Trifluoracetyl-14-p-chlorphenoxydaunomycin.

18. N-Trifluoracetyl-14-p-methoxyphenoxydaunomycin.

19. N-Trifluoracetyl-14-o-methylphenoxydaunomycin.

20. N-Trifluoracetyl-M-m-methoxyphenoxydaunomycin.

21. 13-Xthoxydaunomycin.HCl.

22. 14-Methoxydaunomycin.HCl.

23. 14-Isopropyloxydaunomycin.HCl.

24. 14-p-Chlorphenoxydaunomycin.HCl.

25. 14-p-Methoxyphenoxydaunomycin.HCl.

26. 14-o-Methylphenoxydaunomycin.HCl.

27. 14-m-Methoxyphenoxydaunomycin.HCl.

28. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 3 in einem üblicher, pharmazeutischen Träger.

7 ρ η ρ ;; r /1 Π f>