DK154343B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 1,2,4-triazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 1,2,4-triazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK154343B DK154343B DK106475AA DK106475A DK154343B DK 154343 B DK154343 B DK 154343B DK 106475A A DK106475A A DK 106475AA DK 106475 A DK106475 A DK 106475A DK 154343 B DK154343 B DK 154343B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- triazoles
- triazole
- ethers
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 N-substituted 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNN=1 ZEWJFUNFEABPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- UXHMGTYELGTNSJ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CN=N1 UXHMGTYELGTNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- RPJFBHRSEQTZDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1C=NC=N1 RPJFBHRSEQTZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMFNSGBZLNMDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethoxyethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound CCOC(C)N1C=NC(C(N)=O)=N1 NYMFNSGBZLNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-MVIOUDGNSA-N 1-(beta-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole Natural products OC[C@H]1O[C@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)n2cncn2 HZCAHMRRMINHDJ-MVIOUDGNSA-N 0.000 description 1
- GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=NN1 GUQHFZFTGHNVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYJPYFZLFQUVFZ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=NC=NN1 VYJPYFZLFQUVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAJNVDZTZOYTI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxyethyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound CCOC(C)N1N=CN=C1C(N)=O HLAJNVDZTZOYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=N1 OSKSVLBJJXQUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100036286 Purine nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010009099 nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
-1 -
DK 154343 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 1,2,4-triazoler med den almene formel:
Ri^N ^N
Il \ eller i \-Ri (0 NV n-/
I I
G G
hvor R, betegner carbamoyl eller thiocarbamoyl, og hvor G betegner enten en oc-alkoxyalkyl med formlen: O—R" _( (II) Έ' 5 hvor R' og R" betegner aliphatiske grupper med 1-4 C-atomer eller også sammen med O-atomet danner en tetrahydrofuran-2-yl- eller en tetrahydropyran-2-yl-ring.
I forskellige USA patentansøgninger er beskrevet, at visse 3-substituerede 1-(β-ϋ-ribofuranosyl)-1,2,4-triazoler, navnlig de 3-carbamoyl-, 3-thiocarbamoyl- og 3-guanylsubstituerede, besidder potent antiviral aktivitet. Disse ansøgninger beskriver fremstillingen af forløbere til de 1 o bioaktive 1,2,4-triazol-nucleosider (og tilsvarende cykliske og ikke-cykliske phosphorylerede analoge) ved processer, som involverer enten reaktion af trimethyl-silylerede 1,2,4-triazoler med 0-acyl-haio-sukkerarter eller syrekatalyseret fusion af den pågældende 3-substituerede 1,2,4-triazol med tetra-O-acyl-sukker. Aminolyse af de resulterende 1-(P*D-ribofuranosyl)-3-alkoxycarbonyl 1,2,4-triazoler giver det bioaktive 3-carbomoylderivat, medens på lignende måde dannede 3-cyano-1-(p-15 D-ribofuranosyi)-1,2,4-triazoler kan omdannes til tilsvarende 3-thiocarbamoyl og 3-guanylderivater ved reaktion med hydrogensulfid, henholdsvis ammoniak.
I USA patentansøgningerne omtales opdagelsen af antiviral aktivitet af de kendte forbindelser 3-carbamoyl-1,2,4-triazol og 3-thiocarbamoyl-1,2,4-ti1azol og fremstilling af det tilsvarende Ι-β-D-ribosid ved reaktion af førstnævnte med enzymet nucleosid-phosphorylase. Disse bioaktive baser 20 er imidlertid kun svagt opløselige. Det opdagedes nu, at opløseligheden og lipophiliciteten af de bioaktive baser kunne forøges, og under dette er fremstillet en ny klasse N-substituerede 1,2,4-triazolanaloge af de antivirale ribosider, som, til forskel fra de sidstnævnte, let underkastes hydrolyti-sk spaltning under betingelser fra in vivo, som giver den 3-substituerede 1,2,4-triazolbase in situ. Skønt der ikke ønskes binding af nogen teori, antages det, at basen så omdannes enzymatisk til til-25 svarende 1-(P~D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-nucleosider og/eller -nucleotider som følge af dannelsen af en aktiv metabolit. Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med formlerne
R1^N ^N
30 II 'V eller I 'Vri (O
NV
I ·
G G
-2-
DK 154343 B
hvor R, og G hårde ovenfor angivne betydninger.
G i de ovenstående formler er herved således valgt, at bindingen G-N aktiveres for hydrolyse i en grad tilstrækkelig til at give mindst 50% omdannelse til 3-R1-1,2,4-triazol på omkring 1 time ved 37°C i simuleret mavesaft (en pH 1,3-opløsning bestående af 2,0g NaC1,7,0 ml koncentreret 5 HCI og vand til 1000 ml opløsning), som bestemt ved ultraviolet spektroskop). For gruppen G kan specielt nævnes grupper, i hvilke et elektronegativt atom såsom nitrogen eller oxygen er alpha til det carbonatom, som er bundet direkte til triazolringens nitrogen. Hvad angår det førstnævnte se N-carbamoyl-1,2,4-triazoleme ifølge H. Becker og V. Eisenschmidt, Journal f. parkt. Chemie 315.640 (1973) og tysk Offenlegungsschrift nr. 2.147.794. Hvad angår det sidstnævnte se f.ex. 1,2,4-triazol-10 N-yl-carboxylsyreesters fra "The Chemistry of 1,2,4-triazoles", K.T. Potts, Chem. Review 61, 87 (1961).
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man under vandfri betingelser udfører en syrekatalyseret additionsreaktion mellem a) 1,2,4-triazoler med den almene formel:
R2v*N
y> i
H
15 hvor R2 betegner carbamoyl eller thiocarbamoyl, og α,β-umættede ethere svarende tii a-alkoxyetherne eller de cc-cykliske ethere med formel (I), eller b) mellem 1,2,4-triazoIer med den almene formel (III), hvor Rz er alkoxycarbonyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, og de nævnte α,β-umættede ethere svarende til a-alkoxyalkyletherne eller de α-cykliske ethere med formel (III), hvorefter man behandler mellemproduktet med ammoniak og 2 0 isolerer forbindelsen med formel (I), eller c) mellem 1,2,4-triazoler med den almene formel (III), hvor R2 er cyan, og de nævn te α,β-umættede ethere svarende til α-alkoxyalkyletheme eller de α-cykliske ethere med formel (II), hvorefter man behandler mellemproduktet med hydrogensulfid og isolerer forbindelsen med formel (I).
25
Eksempel 1:
En blanding af methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (12,7g, 0,10 mol), 2,3-dihydropyran (16 ml), bis-(p-nitrophenyl-phosphat (0,1 Og) og vandfri dimethylformamid (100 ml) opvarmedes til 75-80° i 3 timer. Yderligere 2,3-dihydropyran (8 ml) tilsattes, og opvarmningen til 75-80° fortsattes i 3 timer. Op-30 løsningsmidlet fjernedes i vacuum, og resten opløstes i ethylacetat (150ml). Ethylacetatopløsnin-gen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat (to 25 ml-portioner) og vand. Opløsningen tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes, og filtratet inddampedes til tørhed. Det rå produkt, methyl-1-(d,1-tetrahydropyran-2-yl)-1,2l4-triazol-3-carboxylatl behandles i 20 timer ved 25° med methanol mættet med vandfri ammoniak. Opløsningsmidlet fjernedes i vacuum, og produktet kry-35 stalliseredes fra ethanol til at give 14,0 g (71%). Rekrystallisation fra ethanol gav 11,7 g (60%) rent 1-(d,1-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid med smp. 156-158°. NMR [DMSO-dg) 58,82 (S.1.H-5).
DK 154343B
-3-
Analyse. Beregnet for CeH12N402: C 48,97, H 6,17, N 28,56. Fundet: C 48,95, H 6,22, N
28,42.
Eksempel 2: 5 Methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (6,35g, 0,050 mol) suspenderedes i 75 ml vandfri dimethyl· formamid, og bis-(p-nitrophenylphosphat) (100 mg) tilsættes. Derpå tilsattes 2,3-dihydrofuran (7,Og, 0,10 mol) dråbevis ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen opvarmedes i en stål-trykbombe til 75° i 3,5 time. Opløsningsmidlet fordampedes, og resten opløstes i ethylacetat. Opløsningen vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat og med vand og tørredes over magne-10 siumsulfat (noget af produktet opløstes i vand, og det var nødvendigt at ekstrahere den vandige opløsning med ethylacetat). Den organiske opløsning filtreredes og fordampedes til tørhed til at give 9,1g sirup. Denne sirup (9,Og) opløstes i methanol (150 ml) forud mættet med ammoniak ved 0°, og opløsningen holdtes ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernedes, og den faste rest medfordampedes adskillige gange med ethanol. Produktet krystalliseredes fra ethanol til at give 15 6,8g (75%) 1-(d,1-tetrahydrofuran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid. Rekrystallisation fra ethanol gav 5,5g (60%) rent materiale med smp. 171-173°. NMR (DMSO-de) 5 8,78 (S,l,H-5).
Analyse. Beregnet for C7H10N4O2: C 46,15, H 5,52, N 30,76. Fundet: C 45,95, H 5,51, N
30,64.
20 Eksempler 3 og 4
En blanding af methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (25,4 g, 0,20 mol), dimethylformamid (200 ml), bis-(p-nitrophenyl)-phosphat (0,20 g) og ethylvinylether (80 ml) omrørtes i en tilproppet flaske, ved 25° i 120 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vacuum, og ethylacetat (300 ml) tilsattes til resten.
En lille mængde uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet inddampedes til en sirup.
25 Det rå produkt behandledes ved 25° i 24 timer med methanol mættet med vandfri ammoniak (300 ml).Opløsningsmidlet fjernedes i vacuum, og tilsætning af ethanol (100 ml) til resten gav et krystallinsk produkt (12,0 g). Rekrystallisation fra ethanol gav 10,0 g (27%) rent 1 -(1 -ethoxyethyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid med smp. 163-166°.
NMR (DMSO-de) δ 1,11 (t, 3, J=7Hz, CH3-CH2-), 1,70 (d, 3,J=6Hz,CHg), 3,44 (m, 2,CH3-CH2-), 30 5,80 (q, 1, J=6Hz, C-H), 7,65 og 7,85 (2,S, 2, NH^ 8,90 (s, 1, H-5).
Analyse. Beregnet for C7H12N402: C 45,64, H 6,57, N 30,42. Fundet: C 45,48, H 6,61, N
30,54.
Filtratet fra krystalliseringen af det ovennævnte produkt inddampedes til tørhed, og resten ekstraheredes med varm ether (250 ml). Etheropiøsningen filtreredes, og filtratet inddampedes til 35 et lille volumen. Tilsætningen af cyclohexan gav et krystallinsk produkt 16,3 g (44%). Rekrystallisation fra ethercyclohexan gav rent 1-(1-ethoxyethyl)-1,2,4- triazol-5-carboxamid med smp. 87-89°.
NMR (DMSO-de) δ 1,08 (t, 3, J=Hz, CH3-CH2-), 1,65 (d, 3, J=6Hz, CH3-), 3,35 (m, 2,01^-01^-), 6,76 (q, 1, J=6Hz, C-H), 8,05 og 8,25 (2 S, 2, NHj), 8,20 (s, 1. H-3).
Analyse. Beregnet for C7H12N402: C 45,64, H 6,57, N 30,42. Fundet: C 45,46, H 6,47, N
40 30,62.
-4-
DK 154343 B
Eksempel 5.
En Opløsning af 3-cyano-1,2,4-triazol (4,70 g, 0,050 mol), 2,3-dihydropyran (5,0 ml) og bis-(p-nitrophenyl)-phosphat (0,10 g) i ethylacetat (100 mi) tilbagesvaledes i 1,5 time. Opløsningen afkøledes og vaskedes med vandig natriumhydrogencarbonat (to 25 mi-portioner) og vand. Ethylace-5 tatopløsningen tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed. Rensning af det rå produkt ved chromåtografi på en silicagelkolonne med chloroform som eluent gav rent 3-cyano-1-(d,1-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol (6,74 g, 76%) som en olie. Dette produkt karakteriseredes ved nmr-spektret (CDC13, δ 8,43,DMSO-de, δ 9,17) og ved omdannelse til l-(d,1-tetrahydropyran-2-yl)-l,2,4-triazol-3-thiocarboxamid som beskrevet nedenfor.
10
Eksempel 6.
1 -(d,1-tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol-3-thiocarboxamid.
\
Metode 1.
15 En opløsning af 3-cyano_1.(dr1 -tetrahydropyran-2-yl)-1,2,4-triazol (1,78 g, 0,010 mol) og triethylamin (5,0 ml) i ethanol (50 ml) omrørtes ved stuetemperatur, medens hydrogensulfidgas bobledes ind i opløsningen i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og produktet krystalliseredes fra ethanol til at give thiocarboxamidet (2,10 g, 99%) med smp. 157-159°.
20 Metode 2.
En blanding af 1,2,4-triazol-3-thiocarboxamid (1,28 g, 0,010 mol), 2,3-dihydropyran (5,0 ml), bis-(p-nitrophenyl)-phosphat (50 ml) og dimethylformamid (50 ml) omrørtes ved stuetemperatur i 48 timer. Den resulterende opløsning inddampedes til tørhed, og resten behandledes med ethylacetat (30 ml). Produktet opsamledes ved filtrering til at give 1,80 g (85% thiocarboxamid. Rekrystallisa-25 tion fra ethanol gav 1,40 g rent produkt med smp. 157-159°.
Analyse. Beregnet for C8H12N40S: C 45,26, H 5,70, N 26,40, S 15,11.
Fundet: C 45,19, H 5,80, N 26,46, S 15,23.
Forbindelser ifølge opfindelsen prøves for aktivitet in vivo mod influenza Aa (Japan 305) induceret død hos svejtsiske hanmus.(18=2l.g)rogjesultateme sammenlignes med dem, som opnås 3 0 med forbindelser, der vides at være aktive (1 -$-D-ribofuranosyl)-l ,2,4-triazol-3-carboxamid og 3-carbamoyl-1,2,4-triazol) og med analoge forbindelser, som er resistente for hydrolyse i simuleret mavevæske. Musene var intranasalt podet med virus og behandledes med forbindelsen der prøves ved oral indgivelse to gange daglig i 9 dage begyndende 2 timer før og 4 timer efter vimspodningen. De inficerede mus observeredesr'r21 dage: Resultaterne af prøvningen er gengivet i tabel I. Al-35 le de prøvede forbindelser var oralt ikke-toxiske ved de anvendte doser.
-5-
DK 154343 B
TABEL I
Virkninger i forbindelser på influenza A2 (Japan 305). Induceret død hos mus.
Gennem- Gennem-Over snitlig snitlig
Infice- leven- overle- overlev.
Medicin- rede over- de stig- velses- tids-
Virus- dosis levende ning tid stign.
Forbindelsens navn dosis mg/kg/dag total p* (dage) pb - Saltkontrol 2LD« 10ml/- 1/40 - 7,7 - Saltkontrol LD«, -do- 3/20 - 8,2 1. l-(P-D-ribofuranosyl)-l^,4- -do- 75 6/10 <0,05 9,3 >0,05 triazol-3-carboxamid 2. -do- 2LDjo 75 6/10 0,00008 9,3 0,05 37.5 1/10 >0,3 7,2 3. 3-carbamoyl-l,2,4- -do- 300 5/10 0,0006 10,2 <0,05 triazol 150 4/10 0,004 9,3 >0,05 4. l-(d,l-tetrahydropyian- 3.2LDjo 300 3/9 >0,3 9,3 <0,05 2· yl)-U,4-triazol- 150 2/9 >0,3 7,6 3-carboxamid 75 2/10 >0,3 8,5 >0,05 37.5 1/10 - 5,6 >0,05 5. l-(d,l-tetrahydrofuran- LDgo 300 7/10 <0,01 10,3 >0,05 2- yl)-l,2,4-triazol- 150 0/10 - 8,7 - 3-carboxamid 75 0/10 - 8,4 - 37.5 0/9 - 6,9 6. l-(l-ethoxyethyl-l,2,4- 2LD» 300 7/10 0,000009 9 triazol-5-carboxamid 150 6/10 0,00008 8,8 >0,05 75 5/10 0,0006 8,8 >0,05 37.5 1/10 >0,3 7,4 7. l-(l-ethoxyethyl)-l,2,4- -do- 300 6/10 0,00008 9,3 >0,05 triazol-3-caiboxamid 150 3/10 0,021 8,3 >0,05 75 1/10 >0,03 7,8 >0,05 37.5 0,10 - 7,1 8. Κβ-D-ribofuranosyl)-1,2,4- -do- 300 6/10 >0,3 8,0 >0,05 triazol-5-carboxamid 150 2/10 0,092 7,4 - 75 3/10 0,021 6,8 37.5 1/10 >03 7,3 9. H2'-deoxy-p-D-ribofuran- -do- 300 0/10 - 8,3 >0,05 osyl)-13,4-triazol-3- 150 0/10 - 8,3 >0,05 carboxamid 75 2/9 0,078 8,7 >0,05 373 0/10 - 6,9 10.1-methyl-13,4-triazol-3- -do- 300 1/10 >0,3 7,1 carboxamid 150 1/10 >0,3 7,2 - 75 1/10 >0,3 7,1 37.5 1/10 >0,3 8,2 >0,05 a - Sandsynlighed (chi square analyse), b - sandsynlighed (t-test), c - overlevende dyr antages døde på dag 21.
DK 154343 B
-e-
Forskellige af forbindelserne prøvet på ovennævnte måde studeredes fra et hydrolysestandpunkt i stimuleret mavevæske ved 37°C til 1,2,4-triazol-3-carboxamid som fastlagt ved tyndtlags-chromatografi og infrarøde spektre. % hydrolyse bestemtes ved ultraviolet spektroskop!. De resul- 4 terende data er gengivet i tabel II.
TABEL I» % hydrolyse i simuleret mavevæske 5 20 40 60 2 4 6 24
Forbindelse nr. min. min. min. min. timer timer timer timer 1 00000000 4 10 44 69 85 96 97 98 100 6 100 7 11 44 71 81 98 100 8 000000 10 60 9 0 0 0 2 10 28 50 100 10 00000000 5 Vurderet i sin helhed understreger de foregående eksperimenter den tilsyneladende betydning af susceptibilitetsaktiviteten til hydrolysegivende base, som antages atter at ribolyseres som følge af dannelse af den aktive metabolit.
Således hydrolyseredes hver af de aktive forbindelser 4,6 og 7 let til base i simuleret mavevæske, og hver viste sig aktiv in vivo. Forbindelserne 8,9 og 10 blev hverken let hydrolyseret el- 10 ler var signifikant aktive. Forbindelserne (1,2) er naturligvis aktive på trods af modstanden mod hydrolyse. Foreligger denne iboende aktive forbindelsesspaltning, behøver dannelsen af base ikke at finde sted forud for aflevering af aktiv metabolit til infektionskilden.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres som nævnt i US-patentskrift nr. 3.976.545.
15
Claims (1)
- -7- DK 154343 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 1,2,4-triazoler med den almene formel: R1^N M I \ eller Γ "VR1 (I) i i G G hvorR1 betegner carbamoyl eller thiocarbamoyl, og hvor G betegner enten en α-alkoxyalkyl med formlen: O— RH _( (II) Nr' 5 hvor R' og RM betegner aliphatiske grupper med 1 - 4 C-atomer eller også sammen med O-atomet danner en tetrahydrofuran-2-yl- eller en tetrahydropyran-2-yl-ring, kendetegnet ved, at man under vandfri betingelser udfører en syrekatalyseret additionsreaktion mellem: a) 1,2,4-triazoler med den almene formel: r2v^n y> H hvor R2 betegner carbamoyl eller thiocarbamoyl, og a, β-umættede ethere svarende til oc-alkoxy-1 o etheme eller de α-cycliske ethere med formel (II) og isolerer forbindelsen med formel (I), eller b) mellem 1,2,4-triazoler med den almene formel (III), hvor R2 er alkoxycarbonyl med 1 -4 Cato-mer i alkyldelen, og de nævnte a,β-umættede ethere svarende til α-alkoxyalkylethere eller de a-cykliske ethere med formel (III), hvorefter man behandler mellemproduktet med ammoniak og isole- 15 rer forbindelsen med formel (I), eller c) mellem 1,2,4-triazoler med den almene formel (III), hvor R2 er cyan, og de nævnte α,β-umættede ethere med formel (II), hvorefter man behandler mellemproduktet med hydrogensulfid og isolerer forbindelsen med formel (I). 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/452,213 US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-18 | N-substituted 1,2,4-triazoles |
| US45221374 | 1974-03-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK106475A DK106475A (da) | 1975-09-19 |
| DK154343B true DK154343B (da) | 1988-11-07 |
| DK154343C DK154343C (da) | 1989-05-22 |
Family
ID=23795554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK106475A DK154343C (da) | 1974-03-18 | 1975-03-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 1,2,4-triazoler |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS50154252A (da) |
| AR (1) | AR207138A1 (da) |
| BE (2) | BE826777R (da) |
| CA (1) | CA1050028A (da) |
| DE (1) | DE2511829A1 (da) |
| DK (1) | DK154343C (da) |
| ES (1) | ES435690A2 (da) |
| FR (1) | FR2264533B2 (da) |
| GB (1) | GB1490272A (da) |
| NL (1) | NL7503209A (da) |
| SE (1) | SE7502994L (da) |
| YU (1) | YU42138B (da) |
| ZA (1) | ZA751663B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02106421U (da) * | 1989-02-07 | 1990-08-23 | ||
| RU2624018C2 (ru) * | 2016-09-26 | 2017-06-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) | Амид 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, обладающий противовирусной активностью, и способ его получения |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258017A patent/AR207138A1/es active
- 1975-03-14 GB GB10723/75A patent/GB1490272A/en not_active Expired
- 1975-03-17 BE BE154412A patent/BE826777R/xx active
- 1975-03-17 DK DK106475A patent/DK154343C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-17 SE SE7502994A patent/SE7502994L/xx unknown
- 1975-03-17 ES ES435690A patent/ES435690A2/es not_active Expired
- 1975-03-18 YU YU658/75A patent/YU42138B/xx unknown
- 1975-03-18 NL NL7503209A patent/NL7503209A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-18 ZA ZA00751663A patent/ZA751663B/xx unknown
- 1975-03-18 CA CA222,366A patent/CA1050028A/en not_active Expired
- 1975-03-18 FR FR7508455A patent/FR2264533B2/fr not_active Expired
- 1975-03-18 JP JP50032821A patent/JPS50154252A/ja active Pending
- 1975-03-18 DE DE19752511829 patent/DE2511829A1/de active Granted
-
1984
- 1984-02-02 JP JP59016195A patent/JPS59144773A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-31 BE BE0/216210A patent/BE904149Q/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK154343C (da) | 1989-05-22 |
| YU65875A (en) | 1983-01-21 |
| ES435690A2 (es) | 1977-02-01 |
| DE2511829A1 (de) | 1975-09-25 |
| BE904149Q (fr) | 1986-05-15 |
| JPS50154252A (da) | 1975-12-12 |
| DE2511829C2 (da) | 1989-06-22 |
| NL7503209A (nl) | 1975-09-22 |
| DK106475A (da) | 1975-09-19 |
| SE7502994L (da) | 1975-09-19 |
| FR2264533A2 (da) | 1975-10-17 |
| AU7914475A (en) | 1976-09-23 |
| YU42138B (en) | 1988-06-30 |
| BE826777R (fr) | 1975-07-16 |
| AR207138A1 (es) | 1976-09-15 |
| ZA751663B (en) | 1976-02-25 |
| CA1050028A (en) | 1979-03-06 |
| JPS6133822B2 (da) | 1986-08-04 |
| GB1490272A (en) | 1977-10-26 |
| FR2264533B2 (da) | 1978-09-01 |
| JPS59144773A (ja) | 1984-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100403900B1 (ko) | 누클레오시드 유사체의 합성 방법 | |
| US4843066A (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient | |
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| FR2709754A1 (fr) | Composés 2' ou 3'-déoxy- et 2', 3'-didéoxy-beta-L-pentofuranonucléosides, procédé de préparation et application thérapeutique, notamment anti-virale. | |
| JPH0725785B2 (ja) | アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| EP3250554A1 (en) | A carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form | |
| CZ278394B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides | |
| DE68922235T2 (de) | Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate. | |
| JPS626555B2 (da) | ||
| GB2125401A (en) | Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| EP0688783A1 (en) | Method for preparing 2',deoxy-2',2'-difluornucleosides | |
| US4341769A (en) | 2,6-Diaminonebularines, their production and use | |
| US3991078A (en) | N-substituted 1,2,4-triazoles | |
| US3635946A (en) | N1-(2'-furanidyl)-derivatives of 5-substituted uracils | |
| DK154343B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 1,2,4-triazoler | |
| EP0375183A1 (en) | Antiviral dimers and trimers | |
| EP0456817B1 (en) | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine and novel intermediates | |
| CS214837B2 (en) | Method of making the pyrrolidine derivatives | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| US3751408A (en) | Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions | |
| DE3906357A1 (de) | Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel | |
| JP3202234B2 (ja) | ２−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
| RU2345087C2 (ru) | Способ получения и очистки гемцитабина гидрохлорида | |
| Ceulemans et al. | Synthesis of an Uncharged cAMP-Analogue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |