JPS59144773A - Ｎ−置換１，２，４−トリアゾ−ルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許出願第２４０２５２号及び同第１４９０１７号
明細書に記載のように、ある種の３−置換−１−（β−
Ｄ−リゼフラノシル）−１，２，４−トリアゾール殊に
３−カルジキシアミド、３−チオカルゼキシアミド及び
３−カル２キシアミジンは、強力な抗ウィルス作用を有
することが判明している。これら米国特許出願明細書に
は、生物学的活性の１１２　、４−　）　ＩＪアゾール
ヌクレオシド（及び相応する環式及び非環式のホスホリ
ル化された類縁体）の先駆物質を、トリメチル−シリル
化された１、２．４−トリアゾールと０−アシルハロ糖
との反応によるか又は適当に３−置換された１、２．４
−トリアゾールとテトラ−Ｏ−アシル糖との酸触媒作用
下での融合を包含する方法で製造することが詳述されて
いる。生じる１−（β−Ｄ−リどフラノシル）−１，２
，４−トリアゾール−３−アルキルカルヂキシレートの
アミン分解によれば、生物学的活性の３−カル２キシア
ミドが生じ、同様に、形成された３−シアノ−１−（β
−Ｄ−リーフラノシル）−１，２，４−トリアゾールは
、直接、硫化水素又はアンモニアとの反応により、それ
ぞれ相応する３−チオカルボキシアミド及び３−カル２
キシアミジンに変えられうる。

前記米国特許第１４９０１７号明細書及び特公昭５８−
３６Ｇ１６０号明細書には、公知化合物１，２．４−１
リアゾール−３−カルジキシアミド及び１．２．４−ト
リアゾール−３−チオカルボキシアミドの抗ウィルス作
用の発見及び前者と酵素ヌクレオシドホスホリラー−ｅ
との反応による相応する１−β−Ｄ　−ＩＪ　ｙＮシト
の製造が記載されている。しかしながらこれら生物学的
活性の塩基は溶解度が低い。生物学的活性塩基の溶解度
及び親油性は増加できると信じ、そうすることにより、
後者に似ず、生体内で遭遇する条件下で容易に加水分解
を受け、その場で３−置換１　、２　、４−　トリアゾ
ール塩基を生じる新規群の抗ウィルス性すタシドのＮ−
置換１　、２　、４−　トリアゾール類縁体を製造した
。

この塩基は、次いで酵素的に促進されて相応する１−（
β−Ｄ−リゾフラノシル）−１，２゜牛−トリアゾール
ヌクレオシド及び／又はヌクレオチドになり途中で真に
作用のある代謝物を形成すると思われる。

この発明によれば、構造式： 〔式中Ｒ１はカル−キシアミド、チオカルボキシアミド
及びカル２キシアミジン基及び後者の生理学的に認容性
の酸付加塩（生物学的活性化合物の場合）又はシアノ又
はアルキルカルゼキシレート基（前者化合物の合成時に
有用な中間体の場合）を表わす〕の新規化合物が得られ
る。

前記構造式中で、Ｇは、炭化水素基（有利に、炭素原子
を介して結合してトリアゾール環に結合している）であ
り、Ｇ−Ｎ−結合が胃液類似液（ここではＮａ（Ｊ　２
．０？、濃Ｈα７．０１及び１０００１溶液を作るのに
充分な水よりなりｐＨ１゜３の溶液を使用）中、３７℃
で約１時間で、紫外線スペクトルで測定して少な（とも
５０％が３−Ｒｌ−１、２、４−トリアゾールに変換す
るのに充分な程度に加水分解するように活性化されてい
るような態様で選択されている。基Ｇに関する例として
、殊に電子陰性原子例えば窒素又は酸素がトリアゾール
環の窒素に直接結合している炭素に対してα位にある基
が挙げられる〇前者としては、Ｈ，ｓツカ−（Ｂｅａｋ
ｅｒ　）及びＶ、アイゼンシュミット（Ｅｌｓｓｎａｃ
ｈｍｌｄｔ　）のジャーナル・ｆ−ｐ＆ｒｋｔ・ヘミ−
３１５６４０頁（１９７３年）及び西ｒイツ特許出願公
開公報第２１４７７９４号に記載のＮ−カル・々モイル
ー１　＋　２１４−　）　ＩＪアゾールを参照・後者と
しては、例えばに、Ｔ、　　ボツツ（Ｐｏｔｔｓ　）に
よるＣｈ＠ｒｎ、　Ｒｅｖｉｅｗ　（３ｌ　　３７頁（
１９６１年）に記載の１．２．４−１リアゾールＮ−カ
ルゼン酸エステルを参照。本発明の実際において、式中
のＧが非グリコシド性１−（α−アルコキシアルキル）
基即ち式： 〔式中Ｒ′及びＲ“は例えば炭素原子数１〜９を有する
脂肪族基又は４（テトラヒドロフラン−２−イル）又は
５（テトラヒドロピラン−２−イル）環炭素を有する環
式エーテルを形成するように結合した脂肪族基である〕
の基である化合物が有利である。入手しうるすべての証
拠によれば、Ｇが生体内で崩壊する命題が支持されてい
るので、Ｒ′及びＲ′を良好に選択することに依り生物
学的に活性にできるのではなさそうであり、即ち、これ
らは、適用に引続くＧの加水分解を妨害しないように計
算された生理学的に認容性の置換分を有してよい。

本発明の有利な実施の態様は、特に中性溶媒中の１．２
．４−トリアゾール−３−Ｒ２（Ｒ２はカルゼキシアミ
ド、チオカル２キシアミド、シアノ又はアルキルカルブ
キシレートである）とα、β−不飽和エーテルとの酸触
媒作用下での付加反応で得られる。反応は、１００℃よ
り低い温度特に２０〜８０℃の温度で起る。不当に高い
反応温度は、化学量論的に過剰に使用されるのが有利な
不飽和反応成分の競合的重合を惹起する。得られる生成
物： 中のＧは前記エーテルの飽和された類縁体である。Ｎ−
置換カルゼキシアミジン生成物は、前記米国特許第２４
０２５２号明細書に記載のように、３−又は５−シアノ
化合物から得られる、とのα、β−不飽和エーテルの最
も有利なものは、３−シアノ−１，２，４−トリアゾー
ル又は１．２．４−１リアゾールアルキルカル〆キシレ
ート及び米国特許第２４０２５２号明細書に記載のよう
にして形成された他の３−置換化合物と反応させる。従
って、１−（Ｇ）−１。

２．４−）リアゾール−（３，５）−アルキルカルブキ
シレートは、アミノ分解されて相応する３−カルゼキシ
アミドになる。本質的に任意のアルキルカルはキシレー
トが使用できるが、副産物分離を容易にするために、低
級アルキルカルブキシレート（即ち、Ｃ１〜Ｃ４特にＣ
１〜Ｃ２）が推奨される。同様Ｋ、（３，５）−シアノ
−１−（Ｇ）−１，２，４−１リアゾールはトリエチル
アミン又はアンモニアと塩化アンモニウム中でのＨ２Ｓ
と反応して終局的にそれぞれ１−（Ｇ）−１，２，４−
）リアゾール−（３，５）−チオカル２キシアミド及び
−（３，５）−カルぜキシアミジンを生じる。

例１ ジアミド メチル１，２．４−トリアゾール−３−カルゼキシレー
）（１２，７ｇ、０．１０モル）、２゜３−・クヒｒｏ
ビラン（１６ｆｆｌｌ）、ビス（ｐ−＝トロフェニル）
ホスフェ−）（０，１（１）及び無水ジメチルホルムア
ミ）’（１００ｍＡ’）の混合物を７５〜８０℃で３時
間加熱した。付加的に２．３−ジヒｒｏビラン（８ｒｎ
ｌ）を加え、７５〜δＯ℃での加熱を３時間続けた。溶
剤を真空中で除去し、残分な酢酸エチル（１５０ｍ７）
中に溶かした。この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウ
ム水（２５−で２回）及び水で洗浄した。

溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を
蒸発乾個させた。粗生成物メチル１−（ｄ、ｌ−テトラ
ヒＰロビランー２−イル）−１，２，４−トリアゾール
−３−カルゼキシレートを２５℃で無水アンモニアで飽
和されたメタノールで２０時間処理した。溶剤を真空中
で除去し、生成物をエタノールから結晶させると、１４
．０ｇ（７１％）が得られた。エタノールからの再結晶
により、融点１５６〜１５８℃の純粋１−（ｄ、ｌ−テ
トラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−）リアゾ
ール−５−カルゼキシアミ￥１１．’ｌが得られた。Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）δ８．８２　（ｓ、１．Ｈ−５
）。

分析：Ｃ３Ｈ１２Ｎ４０２に対して 計算値　Ｃ４８，９７Ｈ６，１７Ｎ　　２８．５６実測
値　Ｃ４８，９５Ｈ６，２２Ｎ　　２８．４２例２ ジアミド メチル１，２．４−）リアゾール−３−カルヂキシレー
ト（６，３５ｇ、０．０５０モル）を無水ジメチルホル
ムアミド７５ｍ１中に懸濁させ、ビス（ｐ−ニトロフェ
ニルホスフェ−））（１００■）を加えた。次いで室温
で攪拌しながら、２．３−ジヒドロフランＣ７，０ｇ、
０．１０モル）を滴加した。混合物を７５℃で鋼製加圧
ゼンき中で５．５時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残分
な酢酸エチル中に溶か１７だ。溶液を炭酸水素ナトリウ
ム水でかつ水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た（生成物のいくつかは水中に溶かし、水溶液を酢酸エ
チルで抽出する必要があった）。有機溶液を濾過し、蒸
発乾個させると、シロップ状物９．１ｇが得られた。こ
のシロップ状物（９，Ｏ，！ｉ’）をアンモニアで予め
飽和されたメタノール（１５０−）中に０℃で溶かし、
溶液を１夜室温で保持した。溶剤を除去し、固体残分な
エタノールで数回共沸させた。生成物をエタノールから
結晶させると、生成物６．８ｇ（７５％）が得られた。

エタノールからの再結晶により、融点１７１〜１７３℃
の純粋物質５．５ｇ（６０チ）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ８．７８（ｓ、１、Ｈ−５
）。

分析：Ｃ７Ｈ１ｏＮ４０２に対し 計算値：Ｃ４６，１５Ｈ、”＋５２　　Ｎ　　３０．７
６実測値：Ｃ４，’５９５　　Ｈ５，５１Ｎ　　３０．
６４例３及び例牛 メチル１，２．４−トリアゾール−３−カルホキシレー
）（２５，４ｇ、０．２０モル）、ジメチルホルムアミ
ド（２００ｍｌ）、ビス（ｐ−ニトロフェニル）ホスフ
ェート（０，２０ｇ）及びエチルビニルエーテル（８０
ｍ１）の混合物ヲ栓付フラスコ中で２５℃で１２０時間
攪拌した。

溶剤を真空中で除去し、残分に酢酸エチル（３００ｍｌ
　）を加えた。少量の不溶物質を濾去し、濾液を蒸発さ
せるとシロップ状物が得られた。

粗生成物を２５℃で２４時間無水アンモニアで飽和され
たメタノール（３００ｍｌ）で処理した。

溶剤を真空中で除去し、残分にエタノール（１００ｍｌ
　）を加えると、結晶性生成物（１２，０，９）が得ら
れた。エタノールからの再結晶により、融点１６３〜１
６６℃の純粋１−（１−エトキシエチル’）　−１、２
、４−）リアゾール−３−力ルゼキシアミｌ’ｌｏ、○
ｇ（２７％）が得られた。ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−δ６）
δ１．１１（ｔ、３、Ｊ−７Ｈｚ　、　ＣＨ３−ＣＨ２
）、１．７０（ｄ、３、Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、　ＣＨ５
）、３．４４（ｍ、２、ＣＨ３−ＣＨ−２−）、５．８
０（ｑ、１、Ｊ　＝　６　Ｈｚ　、　（ニー基−）、７
．６５及び７．８５（２ｓ、２、ＮＨ２）、８．９０（
８，１、Ｈ−５）。

分析：Ｃ７Ｈ１２Ｎ４０２に対して 計算値　Ｃ４５，６４Ｈ６，５７Ｎ３０．４２実測値　
Ｃ４５，４８Ｈ６，６１Ｎ３０．５４前記生成物の結晶
化から得た濾液を蒸発乾個させ、残分を熱エーテル（２
５０ｍｌ　）で抽出した。エーテル溶液を濾過し、濾液
を少量になるま１蒸発させた。シクロヘキサンの添加に
より結晶生成物１６．３ｇ（４４％）が得られた。エー
テル−シクロヘキサンからの再結晶により、融点８７〜
８９℃の純粋１−（１−エトキシエチル）−１，２，４
−）リアゾールが得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−δ６）δ　１，０８　（ｔ％３、
Ｊ　＝　Ｈｚ　、　−ＣＨ３−ＣＨ２−）、１．６５（
ｄ、３、Ｊ−６Ｈｚ　、−Ｃ！（３−）、３．３５（ｍ
、２、ＣＨ３−９Ｔ７２−）、６．７６（ｑ、１、Ｊ−
６Ｈ７，ｑ−１−）、８０５及び８．２５（２ｓ、２、
ＮＨ，２）、８．２０（８，１、Ｈ−３）。

分析：Ｃ７Ｈ１２Ｎ４０２に対して 計算値　Ｃ４５，４０Ｈ６，５７Ｎ３０．４２実測値　
Ｃ４５，４６Ｈ６，４７Ｎ３０．６２例５ 酢酸エチル（１００１７１１）中の３−シアノ−１，２
，４−）リアゾール（４，７０ｇ、０．０５モル）、２
，３−ジヒｙ％　ｏピラン（５，０ｍ／）及びビス（ｐ
−ニトロフェニル）ホスフェ−）　（０゜１０ｇ）の溶
液を１．５時間還流させた。溶液を冷却し、炭酸水素す
）　ＩＪウム水（２５ｍｌ宛２回）及び水ｆ洗浄した。

酢酸エチル溶液を硫醗マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発乾個させた。粗生成物をシリカゲルカラム上！
溶離液としてクロロホルムを用いるり四マドグラフィに
より精製すると、油状物としての純粋３−シアノ−１−
（ａ、ｌ−テトラヒｒロビランー２−イル）−１，２，
４−トリアゾール（６，７４ｇ、７６チ）が得られた。

この生成物は、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／、、δ８．
４３、ＤＭＳＯ−ｄ、５、δＱ、１７）ｙ、かつ後に記
載のような１−（ｄ　。

！−テトラヒドロビランー２−イル）−１，２，４−ト
リアゾール−３−チオカルジキシアミドに変じることに
より特性づけられた。

例６ 方法１ エタノール（５０ｍＪ）中の３−シアノ−１−（ｄ、Ｊ
−テトラヒｒ四−ランー２−イル）−１，２，４−）Ｉ
Ｊ７ゾール（１，７８ｇ、０．０１０モル）及びトリエ
チルアミン（５，ＯｍＡ’）の溶液を室温ｆ攪拌し、そ
の間硫化水素ガスをこの溶液に２時間吹き込んだ。溶剤
を減圧下に除去し、生成物をエタノールから晶出させる
と、融点１５７〜１５９℃のチオカルブキシアミ）’（
２，１０ｇ、９９％）が得られた。

方法２ １．２．４−）リアゾール−３−チオカルゼキシアミド
（１，２８，！９．０．０１０モル）、２゜３−・クヒ
ドロビラン（５，Ｃｌｌ７り、ビス（ｐ−ニトロフェニ
ル）ホスフェート（５０ｍ！りの混合物を室温−ｔ’４
８時間攪拌した。生じる溶液を蒸発乾個させ、残分を酢
醸エチル（３０ｍＪ）と共に磨砕した。生成物を濾過に
より集めると、チオカルブキシアミｒ１．８　（１（８
５％　）が得られた。エタノールからの再結晶の後に、
融点１５７〜１５９℃の純粋生成物１．４０　、！ｉ＋
が得られた。

分析；Ｃ３Ｈ１２Ｎ４０Ｓ　に対して 計算ｔｉ　　Ｃ４５，２６Ｈ５，７０Ｎ２６．４０　　
Ｓ１５．１１実測値　Ｃ４５，１９Ｈ５，８０Ｎ２６．
４６　８１５．２３本発明の化合物を、雄スイスマウス
（１８〜２１ｇ）を死亡させるインフルエンザＡ２（Ｊ
ａｐａｎ３０５）に対する生体内活性に関して試験し、
結果を、作用公知の化合物〔１−（β−Ｄ−ＩＪゼ７ラ
ノシル）−１，２，４−）リアゾール−３−カルジキシ
アミド及び３−カルノ々モイル−１，２，４−）リアゾ
ール〕及び胃液類似液中〒の加水分解に抵抗する類似化
合物〒得られた結果と比較した。マウスにウィルスを鼻
から接種し、ウィルス接種の２時間前及び４時間後に開
始して、９日間１日２同経口適用により被験化合物マ処
理した。感染マウスを２１日間観察した。試験結果を第
１表に示す。試験した全ての化合物は、作用量で経口的
に無毒であった。

表中化合物１〜３は前記の作用公知の化合物であり、化
合物４〜７は本発明の化合物であり、化合物８〜１ｏは
前記公知化合物に類似の化合物である。

第　　１　　表 インフルエンザＡ２　（Ｊａｐａｎ　３０５　）に対薬
剤投与量 −食塩水（対照）　　　　　　　　　　　２ＬＤ５ｏ　
　１０ｍ１／ｋｇ／日−食塩水（対照）ＬＤ８゜ １、　　１−（β−Ｄ−リスぜフラノシル　　　　　　
　　　　　　７５）　−１，２、４−１−リアゾール −３−カル７２キシアミＰ ２、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ＬＤ
５ｏ　　　　７５３７．５ ３　３−カルノ９モイル−１，２，４３００−トリアゾ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０−ト
リアゾール−３−力ルゼキ　　　　　　　　　　　　７
５シアミｌ′３７．５ ．５　　１−（ａ、ｌ−テトラヒドロフ　　　　ＬＤ８
８　　３００ラン−２−イル）−１，２，４１５０ −トリアゾール−３−カル７２キ　　　　　　　　　　
　　　７５ジアミド　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　３７，５ルアげギシアミド　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７５０カ　　　　　　　　
　　　３７・５ する化合物の作用−マウス死亡 １／４０−−７．７　　　　−− ３／２０　　−−　　　　８．２　　　　−−６／１０
　　＜０．０５　　　９．３　　　　＞０．０５６／１
０　　０．００００８　　９．３　　　　０．０５１／
１０　　＞０．３　　　　７．２　　　　−−５／１０
　　０．０００６　　１０．２　　　　＜０．０５４／
１０　　０．００４　　９．３　　　　＞０．０５１、
／１０　　−−　　　　５．６　　　　＞０．０５０７
９　　　　　　　　　６．９　　　　−−１７１０　　
＞０．３　　　　７．４　　　　−−薬剤投与量 ７、　　１−（１−エトキシエチル）−２ＬＤ５ｏ　　
　３００１．２．４−）リアゾール−３１５０ −カル７キシアミド　　　　　　　　　　　　　　　　
　７５３７．５ ８　１−（β−Ｄ−リゼフラノシル　　　　　　　　　
　　３００）−１，，２，４−）リアゾール　　　　　
　　　　　　１５〇−５−カル７］？キシアミ１：″　
　　　　　　　　　　　　　　　７５３７．５ ９、　１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−３００リゼフラ
ノシル）−１，２，４１５０ −トリアゾール−３−力ルゼギ　　　　　　　　　　　
　７５シアミＦ″　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３７，５１０．１−メチル−１，，２，４
−）リ　　　　　　　　　　　３００アゾール−３−カ
ル、４ｉキシアミ　　　　　　　　　　　１５０ｖ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
７５３７．５ ａ−確率（カイ二乗検定） ｂ−確率（も試験） Ｃ−生存動物は、２１日日月死亡したとみなした（Ｉ９
−６３２− ６／１０　　　０．００００８　　　９．３　　　　　
＞０．０５３／１０　　　０．０２１　　　８．３　　
　　　＞０．０５１／１０　　　＞０．０３　　　　７
．８　　　　　＞０．０５０／１０　　　　−−−　　
　　７．１　　　　　−−６／１０　　　＞０．３　　
　　　８．０　　　　　＞０．０５２／１０　　　０．
０９２　　　７．４　　　　　−一３／］、ＯＯ，０２
１６，８−− １、／１０　　　＞０．３　　　　　７．３　　　　　
−−０７１０　　　　　　　　　　８．３　　　　　＞
０．０５０／１０　　　　　　　　　　８．３　　　　
　＞０．０５２／９　　　　０．０７８　　　８．７　
　　　　＞０．０５０／１０　　　　　　　　　　　６
．９　　　　　−−１／１０　　　＞０．３　　　　　
７．１　　　　　−−１／１０　　　＞０．３　　　　
　７．２　　　　　−−１７１０　　　＞０．３　　　
　　７．１　　　　　−−１７１０　　　＞Ｏ１３８，
２＞０．０５前記方法で試験される種々の化合物を、胃
液類似液中、３７℃で加水分解して１，２．４−トリア
ゾール−３−カルゼキシアミドにする際の観点から、薄
層クロマトグラフィ及び赤外線スペクトルで確認して研
究した。加水分解率は紫外線分光分析で測定した。得ら
れたデータを第■表に示す。

第　　■　　表 胃液類似液中での加水分解率 化合物慮５分２０分４０分６０分２時間４時間６時間２
４時間１　　　００　　　００　　　０００　　　０４
　　１０４４　　６９　　　δ５　　９６　９７　９８
　１００１００ ７　　１１４４　　７１　　８１　　９δ１００８　　
　００　　　０　　　０　　　０　　０１０６０９００
０２１０２８　５０　１００ １０００００００００ 一緒に考察すると、前記実験は、加水分解して、塩基（
これ自体はＩＪ　Ｊシル化されて途中で活性代謝物質を
形成すると信じられている）を形成しやすい活性に関し
て明らかな重要性を示している。

前述のように、活性代謝物質、６及び７の各々は、胃液
類似液中で容易に加水分解されて塩基になり、各々、生
体内での活性が立証された。

化合物δ、９及び１０は、容易に加水分解もされず、著
ろしく活性でもなかった。もちろん化合物（１，２）は
、加水分解に抵抗するにもかかわらず活性である。この
内部活性化合物の場合に塩基を形成する分解は、活性代
謝物質の感染源への送達に先行する必要はない。

本発明により得られる化合物を、特公昭５８−３６（１
１１６０号公報記載の化合物と同様に、抗ウィルス剤と
して使用する際には、全重量に対して、この薬剤を通例
約０．０　Ｏ１〜５チ特に約０．０１〜２．５係の量を
適当な稀釈剤中で用いられ、即ち、伝染の激しさ、一般
的健康及び寄生主の年令などの要因の数に依り決まる実
際の量で使用される。いずれにせよ、実際の量は、この
薬剤の化学療法的に有効な量を寄生主に与えるに充分な
量であるべきであり、これは当業者にとって容易に決定
することができる。

ｌ形式では、この化合物は、米国特許第３０１４８４４
号明細書に記載の型のエーロゾル鼻スプレーとして使用
でき、この記載は、液体駆出剤例えば低級アルカン（炭
素原子数最高５）、低級塩化アルキル又は弗素化された
か又はフルオルクロル化された低級アルカン（フレオン
なる商品名で入手される）中に懸濁された抗ウィルス化
合物を所定量含有することが記載されている。一般に、
との駆出剤は室温及び大気圧でガスであり、約１８℃（
６５’Ｆ″）（大気圧下）以下の沸点を有し、もちろん
無毒である。特に好適なこのような駆出剤は、ジクロロ
ジフルオロメタン（フレオン１２）、ジクロルテトラフ
ルオルエタン（フレオン１４）及びトリクロルモノフル
オルメタン（フレオン１１）である。

懸濁液中で使用する際に、抗ウィルス剤は、例えば直径
１００μ以下特Ｋ　２１５　、′μ（以下及び殊に約０
．５〜４（μに細分されているべきである。界面活性剤
特に非イオン性の炭素原子数６〜２２を有する脂肪酸、
例えばカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、リルイン酸等のエステル又は部分
エステルが粉末の集塊をさけるのを助けるために有利で
ある。通例、比較的少量の界面活性剤例えば約０６１−
５重量係特に０．２５〜１．０重量係が使用されるが、
所望によってはより多量も使用できる。

同様に、前記のカルゼキシアミド抗ウィルス剤は、米国
特許第２８６８６９１号明細書に記載のような好適な溶
剤としての液体駆出剤中に溶かすことができる。

所望の場合には、抗ウィルス剤のいずれかを寄生主に注
射することができ、この場合は、溶　　。

液１　ｖｉｌ当り薬剤的１０−５００■を含有する生理
学的食塩水又は懸濁液の形であってよい。

抗ウィルス剤は、経口製剤としてカプセル又は錠剤の形
で適用できる。錠剤及びカプセルは１錠又は１カプセル
当り化合物的１０〜５００■を含有する。抗ウィルス化
合物の所望投与量は前記のように患者の条件により変じ
るが、通常１日当り約１０〜２０００ｒｎｇの範囲であ
る。

有効にＲＮＡ又はＤＮＡウィルスを阻止するために、血
清ｌ　ｍｌ当り化合物的３２μｌの濃度が必要である。

カプセルは、慣用のゼラチンカプセルであり、前記量の
抗ウィルス剤に加えて、少量、例えばｂ重ｉ−４より少
ない、特に１．０チより少ない量のステアリン酸マグネ
シウム又は他の流動化剤例えばアビセル（Ａｖｉｃｅｌ
　（カルゼキシメチルセルロース）〕を含有していてよ
い。錠剤は、前記の抗ウィルス剤及び結合剤（これはゼ
ラチン溶液、水中のデンプンペースト、ポリビニル♂ロ
リドン、水中のポリビニルアルコール）を典型的な糖衣
と共に含有する。

この抗ウィルス剤は、軟膏、クリーム、乳液又は局所溶
液として、処置すべきウィルス皮膚感染症の条件に応じ
て局所的に適用でき、ここで前記量の抗ウィルス剤を標
準的な賦形剤又はこのような局所適用で通例用いられる
他の成分と共に処方される。従って軟膏は、油性基剤の
理由から慢性条件に対して推奨され、クリーム、乳液及
び局所溶液は、急性で皮下疾患に推奨される。軟膏とは
異なり、クリームは一般に水溶性であり、消失特性を示
す。エマルジョンは、複数の薬剤での処置が指示されろ
必要のある時に使用され、その１方は媒体中に不溶で、
他方は溶かされ、複数の乳化された賦形剤相は均一な分
散に必要である。局所溶液は、溶剤中の活性成分の溶液
で、粘度がクリームと容易に蒸発しうる溶剤例えばアル
コールとの中間で、伸びと作用の延長の平衡が達成され
る。

一般に適用される多くの局所軟膏、クリーム及び溶液処
方の例は、次の物質の組成である：軟膏 ａ）佐薬を含まない石油 ｂ）プラスチベース（スキップＩｎｃ、　　より入手さ
れ炭化水素ゲル及びポリエチレンと鉱油から成っている
） クリーム ａ）メチルＡラベン（Ｍｅｔｈｙｌ　Ｐａｒａｂｅｎ　
）　ＵＳＰプロビルパラ−：　７　（Ｐｒｏｐｙｌ　Ｐ
ａｒａｂｅｎ　）　ＵＳＰスペルマセテイ（Ｓｐｅｒｍ
ａｅｅｔｉ　）　ＵＳＰラウリル硫酸ナトリウム　ＵＳ
Ｐ ステアリルアルコール　ＵＳＰ セチルアルコール　ＵＳＰ グリセリン　ＵＳＰ ｂ）ステアリン酸 プロピレングリコール ソルビタンモノステアレート及びオレエートポリオキシ
エチレンソルビタンモノステアレートクエン酸 メチル−及びプロピルパラベン Ｃ）水性基剤 ソルビン酸カリウム メチル−及びプロぎルパラベン クリセロールモノステアレート スクアラン ポリソルベー）　　８０（ＵＳＰ） スペルマセテイ ステアロイルアルコール ンルピタール溶液 ｄ）ポリエチレングリコール　４００　（Ｔ、ｙｓｐ　
）プロピレングリコール カル１ギシメチレン モノアシルアミン 二酸化チタン ブチル化されたヒドロキシトルエン 局所溶液 ａ）ポリビニルアルコール−水 ｂ）ポリエチレングリコール　４００ 従って、局所ベヒクルは通例、主剤に加えて軟釈剤、鹸
化剤、乳化剤、溶剤、浸透剤、…調節剤、可塑化剤、軟
化剤、保存剤、硬化剤、顔料及び香料などすべて文献に
公知のものである。

膣感染症に対する使用にとって、活性剤の最大分散を生
せしめる局所賦形剤が有利である。例えば 膣クリーム ａ）　　グリセロールモノステアレートコーン油 グリセリン 安息香酸 グルタミン酸 水 ｂ）グリセリン エチルアルコール 液体石油 ポリエチレングリコールエーテル：脂肪アルコール錯体
ハラヘン保存剤 水 膣坐剤 ａ）ラクトース ポリエチレングリコール　牛００ ポリソルベート　８０ ポリエチレングリコール　４０００ グリセリン 乳酸 ｂ）ポリエチレングリコール ポリオキシエチレンパルミテート 乳酸 霧滴用のための局所用Ｒヒクルは、通常のノ々クチリア
が繁殖する酸性条件に一一調節して、体防禦機構を弱め
ないようにする。もちろん、当業者はこのこと及び抗ウ
ィルス剤の局所適用に包含される他の考察を充分に注意
している。

局所製剤は、ウィルスを有効に阻止する割合の活性物質
即ち、組成物全重量の約０．０１〜１０重量係、特に０
．０２５〜１重量係殊に０．０２５〜０１重量係を含有
する。約１０重量係までが不応性状態の治療に使用でき
る。もちろん、このような製剤の他の成分の量は、通常
使用されているこのような成分の量に一致し、適当な処
方の決定は、当業者にとってはこの記載内で容易に可能
である。

抗ウィルス剤が適用される形式は、処理される特定のウ
ィルス感染症に依り決まる。例えば、感染がインフルエ
ンザ又は他の呼吸器系ウィルスにより起され、それが上
部呼吸腔中であることか明らかであるなら、有利な処置
法はエーロゾル鼻スゾレーである。それというのは、こ
れは感染の位置に対して菫も有効に達するからである。

経口又は注射による治療は、感染の重症度に依り決まる
。感染が下部呼吸器系感染又は他の系のウィルス感染で
あることが明らかである場合に有利な処理形式は、経口
であるか又は注射による。感染症が局所的なもの、例え
ば口＠匍行疹（唇ヘルペス、急性天庖癒）、陰部庖疹（
陰茎又は膣のウィルス感染）、帯状庖疹（Ｓｈｉｎｇｌ
ｓａ　）、水痘（ｅｈｉｅｋｅｎｐｏｘ　）、エクツエ
マ・ヘルペテイクム（ｅｘｚｅｍａ　ｈｅ、ｒｐｓｔｌ
ｅｕｍ　）、皮膚庖疹（ｈｅｒｐｅｇ　ｄｅｒｍａｔｉ
ｔｉｇ　）等である場合に、適当な適用は、前記のよう
な局所適用により、可能な場合は前記のような経口処置
又は注射処置とも組合される。

代理人　弁理士矢野敏雄 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０５１０４ ４９１００ ３０９１００　） ０発　明　者　ローランド・ケニス・ロビンズアメリカ
合衆国カリフォルニア ・サンタ・アナ・ハイクリフ・ ドライヴ１００５０ 手続補正書（自効 昭和５９年３月２日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　１６１９５　　号２、発明の名称 Ｎ−置換１，２．４−トリアゾールの製法３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 名　称　　　ヴアイラテノク・インコーホレイテラＰ４
、代理人 ５　補正により増加する発明数　　　０６　補正の対象 明細書の特許請求の範囲及び発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 １１）　　特許請求の範囲を別紙のとおシ補正する。

（２）　　明細書７頁８行の「α、β−不飽和エーテＲ
′７′／は炭素原子数１〜９のアルキル基を表わし、Ｒ
″は水素又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表わすか
又はＲ“とＲ／″は一緒になってジメチレン又はトリメ
チレンを表わす）のα、β−不飽和エーテル」と補正す
る。

（３）　　同７頁下から３行の「Ｇは・・・・・曲順縁
体」を＼、・ Ｒ“は炭素原子数１〜９のアルキル基であるか又はＲ′
とＲ〃とは一緒になってトリメチレン又はテトラメチレ
ンである）の基」と補正する（４）同１４頁１行のｒ−
１，２，４−）リアゾールコをｒ−１，２，４−）リア
ゾール−５−カルジキシアミｒ」と補正する。

２、特許請求の範囲 酸に不安定なＮ−置換１　、２　、４−　）　ＩＪアゾ
ールを製造するために、無水条件下に、式＝■（ 〔式中Ｒ４はシアノ、カルジキシアミド、チオカルはキ
シアミド又はアルキルカルＩキシレート基を表わす〕の
１．２，４　　ト’）アゾールと式： 〔式中Ｒ“は炭素原子数１〜９のアルキル基を表わし、
Ｒ＃は水素又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表わす
か又はＲ″とＲＩＩ／は一緒になってジメチレン又はト
リメチレンを衣わす〕のα。

β−不飽和エーテルとを酸触媒の作用下に付加反応させ
て、式； カルゼキシアミド、カルブキシアミジノ又はアルキルカ
ルはキシレート基を表わし、Ｇは基；＼Ｒ７ （ここでＲ′及びＲ“は炭素原子数１〜９のアルキル基
を表わすか又は、Ｒ′とＲ１１とは一緒になってトリメ
チレン又はテトラメチレンを表わす）を表わす〕の化合
物を形成させることを特徴とする、酸に不安定なＮ−置
換１，２．４−）リアゾールの製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 酸に不安定なＮ−置換１，２．４−１７アゾールを製造
   するために１無水条件下Ｋ、式：基を表わす〕の１　、
   ２　、４−１−１７７ゾールと非−グリコシド性α、β
   −不飽和エーテルとを酸触媒の作用下に付加反応させて
   式： 〔式中Ｇは前記エーテルの不飽和類縁体に相当スフ；、
   ｌ−（α−アルコキシアルキル）−基を宍わし、Ｒ１は
   前記と同じものを表わす〕の化合物を形成することを特
   徴とする、酸に不安定なＮ−置換１　、２　、４−　ト
   リアゾールの製法。