DE4305279A1 - Triazolopyrimidine - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazolo[1,5-a]pyrimidine der Formel I

worin
-A-B-C-D- -NR-CR²=CR³-CO oder -N=CR²-CR³=C(OR)-,

R¹ H, A, C₃-C₇-Cycloalkyl-C_nH_2n- oder Ar,
R² und R³ jeweils H, A oder C₃-C₇-Cycloalkyl-C_nH_2n-,
R⁴ H, COOR⁵, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁵, NHSO₂R⁵ oder 1H-5- Tetrazolyl,
R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils H, C₁-C₆-Alkyl, worin auch ein oder meh­ rere H-Atome durch F ersetzt sein können, C₃-C₇- Cycloalkyl-C_nH_2n- oder Phenyl-C_nH_2n-,
R⁸ C₁-C₆-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C₃-C₇-Cycloalkyl- C_nH_2n- oder Phenyl-C_nH_2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH (COOH)-, -NH-CH (COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R⁸, -C_nH_2n-OR⁵, -O-CH₂-O-, -O-CO-R⁸, -O-COOR⁸, -O- CO-NR⁵R⁶, COOR⁵, CHO, CN, NO₂, NR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -NR⁵COOR⁸, -NR⁵SO₂R⁶, -NR⁵-CO-NR⁶RC⁷. Succinimido, Phthalimido, SR⁵, SOR⁸, SO₂R⁸, SO₂NR⁵R⁶, SO₃R⁵ und/oder 1H-5-Tetrazolyl monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologi­ sche Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie angio­ tensin II-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung der angiotensin II-abhängigen Hypertension, des Aldosteronismus, der Herzinsuffizienz und des erhöhten Augeninnendrucks sowie von Störungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden, ferner von Hypertrophie und Hyperplasie der Blutgefäße und des Herzens, Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall, Restenosen nach Angioplastie oder By-pass-Ope­ rationen, Arteriosklerose, Glaukomen, macularer Degeneration, Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen, z. B. Nierenversagen, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis, angiotensin II-vermittelten Störungen in weiblichen Fort­ pflanzungsorganen, Wahrnehmungsstörungen, z. B. Demenz, Amne­ sie, Gedächtnisfunktionsstörungen, Angstzuständen, Depression und/oder Epilepsie.

Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden, wie sie z. B. in der US-PS 4 880 804, der US-PS 5 036 048 und der WO 91/14367 beschrieben sind, ferner von A.T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989), und von P.C. Wong et al., ibid. 252, 719-725 (1990; in vivo, an Ratten).

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirk­ stoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie, Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (a) eine Verbindung der Formel II E-R IIworin
  E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
  mit einer Verbindung der Formel III worin
  R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  umsetzt
  oder
• (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionel­ len Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
  und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹ und/oder R⁴ in einen oder mehrere andere Reste R¹ und/oder R⁴ umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter -A-B-C-D-, R, R¹ bis R⁸, X, A, Ar, Hal, n und E die bei den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen, falls nicht aus­ drücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Verbindungen der Formel I umschließen die bevorzugten 2-R¹-4-R-5-R²-6-R³-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a]pyrimidine ("Iy"; -A-B-C-D- = -NR-CR²=CR³-CO-) und die 2-R¹-5-R²-6- R³-7-OR-triazolo[1,5-a]pyrimidine ("Iz"; -A-B-C-D- = -N=CR²-CR³=C(OR)-).

Die Gruppe A hat 1-6, vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl­ propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethyl­ propyl. Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl, 1- oder 2-Pro­ penyl, 1-Butenyl, ferner 1-Pentenyl oder 1-Hexenyl. Alkinyl steht vorzugsweise für Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, ferner 1-Butinyl, 1-Pentinyl oder 1-Hexinyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.

Ar ist vorzugsweise Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Trifluor­ methylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Me­ thoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Di­ fluormethoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethoxyphenyl, 2,3- oder 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- oder p-Acetoxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonyloxyphenyl, o-, m- oder Carba­ moyloxyphenyl, o-, m- oder p-N-Methyl-carbamoyloxyphenyl, o-, m- oder p-N,N-Dimethylcarbamoyloxyphenyl, o-, m- oder Car­ boxyphenyl, o-, in- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Diethylaminophenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Trifluoracetami­ dophenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylaminophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfon­ amidophenyl, o-, m- oder p-Trifluorinethylsulftnamidophenyl, o-, m- oder p-N-Methyl-methylsulfonamidophenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-(1-Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(3-Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(3-Ethylurei­ do)-phenyl, o-, m- oder p-(3-Phenylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl, o-, m- oder p-Succin­ imidophenyl, o-, m- oder p-Phthalimidophenyl, o-, m- oder p-Methylthiophenyl, o-, m- oder p-Methylsulfinylphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-(1H-5-Tetrazo­ lyl)-phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluor­ phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2-Fluor-4-nitro-phenyl, 2-Fluor-6-nitro-phenyl, 2-Chlor-4- nitro-phenyl, 2-Chlor-6-nitrophenyl, 2-Ethoxycarbonyl-4- fluor-phenyl, 2-Ethoxycarbonyl-6-fluor-phenyl, 2-Chlor-4- ethoxycarbonyl-phenyl, 2-Chlor-6-ethoxycarbonyl-phenyl, 2-Fluor-4-methoxcarbonyl-phenyl, 2-Fluor-6-methoxycarbonyl- phenyl, 2-Chlor-4-methoxycarbonyl-phenyl, 2-Chlor-6-methoxy­ carbonyl-phenyl. Von den monosubstituierten Phenylgruppen sind die in p-Stellung substituierten bevorzugt, von den disubstituierten die in 2,4-Stellung disubstituierten.

Die Gruppe -C_nH_2n- ist vorzugsweise geradkettig und stehen somit bevorzugt für -CH₂-, ferner für -CH₂CH₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- oder -(CH₂)₆-, aber auch z. B. für -CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃) - oder -(CH₃)₂-. Der Parameter n kann bevorzugt auch 0 sein, so daß die Gruppe -C_nH_2n- fehlt.

Der Rest R¹ ist dementsprechend vorzugsweise H; A (insbeson­ dere Methyl oder Ethyl); Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, insbe­ sondere Cyclopropyl, ferner Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl, Cycloheptyl, weiterhin insbesondere Cyclopropylmethyl, 1- oder 2-Cyclopropylethyl, ferner Cyclobutylmethyl; Ar, insbesondere Phenyl oder eine der angegebenen substituierten Phenylgruppen.

Der Rest R² ist vorzugsweise A, insbesondere Butyl, ferner Ethyl oder Propyl.

Der Rest R³ ist vorzugsweise H.

Der Rest R⁴ ist vorzugsweise 1H-5-Tetrazolyl, ferner bevorzugt COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CN oder NHSO₂CF₃.

Der Rest R⁵ ist bevorzugt H, Methyl oder Trifluormethyl.

Der Rest R⁶ ist vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Phenyl.

Der Rest R⁷ ist vorzugsweise H, ferner bevorzugt Methyl, oder Ethyl.

Der Rest R⁸ ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Der Rest X fehlt vorzugsweise oder bedeutet vorzugsweise -NH-CO- oder -CO-NH-.

Dementsprechend ist der Rest R vorzugsweise 2′-Cyan­ biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven oder optisch-inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei Formel I angegebe­ nen Bedeutungen haben, worin jedoch:
in Ia X fehlt;
in Ib X -NH-CO- bedeutet;
in Ic X -CO-NH- bedeutet;
in Id X -O-CH(COOH)- bedeutet;
in Ie X -NH-CH(COOH)- bedeutet;
in If X -NA-CH(COOH)- bedeutet;
in Ig X -CH=C(COOH)- bedeutet;
in Ih X -CH=C(CN)- bedeutet;
in Ii X -CH=C(1H-5-tetrazolyl)- bedeutet.

Verbindungen der Formel Ia sind besonders bevorzugt.

Weiterhin sind bevorzugt:

Verbindungen der Formeln Ik sowie Iak bis Iik, die den Ver­ bindungen der Formeln I sowie Ia bis Ii entsprechen, worin jedoch zusätzlich R¹ Ar bedeutet;
Verbindungen der Formeln Il, Ial bis Ikl, sowie Iakl bis Iikl, die den Formeln I, Ia bis Ik sowie Iak bis Iik entspre­ chen, worin jedoch zusätzlich R² Butyl und R³ H bedeuten;
Verbindungen der Formeln Im, Iam bis Ilm, Ialm bis Iklin sowie Iaklm bis Iiklm, die den Formeln I, Ia bis Il, Ial bis Ikl sowie Iakl bis Iikl entsprechen, worin jedoch zusätzlich R⁴ CN oder 1H-5-Tetrazolyl bedeutet.

Weitere bevorzugte Gruppen von Verbindungen entsprechen der Formel I sowie den anderen vorstehend genannten Formeln, worin jedoch der Rest R¹ Phenyl, Dimethylaminophenyl, Diethylaminophenyl, Acetamidophenyl, Methylsulfonamidophenyl, N-Methyl-methylsulfonamidophenyl, Ureidophenyl, N′-Methylu­ reidophenyl, N′-Ethylureidophenyl, N′-Phenylureidophenyl, N′,N′-Dimethylureidophenyl oder Phthalimidophenyl bedeutet.

Eine kleine ausgewählte Gruppe bevorzugter Verbindungen entspricht der Formel Iy, worin
R 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)­ biphenylyl-4-methyl,
R¹ Phenyl,
R² Propyl oder Butyl und
R³ H bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der EP-A2-0 430 709 und in der US-PS 4 880 804) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Besonders die Biphenylderivate der Formel I (worin X fehlt) sind auf diesem Wege gut erhältlich.

In den Verbindungen der Formel II bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).

Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig, indem man zunächst III durch Behandeln mit einer Base in ein Salz umwandelt, z. B. mit einem Alkalimetallalkoholat wie CH₃ONa oder K-tert.-Butylat in einem Alkohol wie CH₃OH oder mit einem Alkalimetallhydrid wie NaH oder mit einem Alkalimetallalkoho­ lat in Dimethylformamid (DMF), und dieses dann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Amid wie DMF, N-Methyl­ pyrrolidinon oder Dimethylacetamid oder einem Sulfoxid wie Dimethylsulfoxid (DMSO), mit II umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20 und 100°, vorzugsweise zwischen 10 und 30°. Als Basen eignen sich auch Alkalimetallcarbonate wie Na₂CO₃ oder K₂CO₃ oder Alkalimetall-hydrogencarbonate wie NaHCO₃ oder KHCO₃.

Man kann ferner eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie­ renden (z. B. hydrolysierenden) oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzen.

So ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden eine Verbindung herzustellen, die der Formel I entspricht, aber an Stelle einer 5-Tetrazolylgruppe eine in 1- oder 2-Stellung funktionell abgewandelte (durch eine Schutzgruppe geschützte) 1H oder 2H-5-Tetrazolylgruppe enthält. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise: Triphenylmethyl, abspaltbar mit HCl oder Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Ether/Dichlormethan/Methanol; 2-Cyanethyl, abspaltbar mit NaOH in Wasser/THF; p-Nitro­ benzyl, abspaltbar mit H₂/Raney-Nickel in Ethanol.

Ferner kann man Carbonsäuren der Formel I, worin X -O- CH(COOH), -NH-H(COOH), -NA-CH(COOH) oder -CH=C(COOH) bedeu­ tet, erhalten durch Verseifung entsprechender Alkylester, z. B. mit NaOH oder KOH in wässeriger Lösung mit oder ohne Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°, oder durch Hydrogenolyse entsprechender Benzylester, z. B. an Pd-Kohle bei Drucken zwischen 1 und 200 bar und bei Tempera­ turen zwischen 0 und 100° in einem der angegebenen inerten Lösungsmittel.

Die Ausgangsstoffe, insbesondere diejenigen der Formel II sind teilweise bekannt. Falls sie nicht bekannt sind, können sie nach bekannten Methoden in Analogie zu bekannten Stoffen hergestellt werden. Verbindungen der Formel III (R⁴ = H, Y = O) sind z. B. erhältlich durch Reaktion von Carbonsäure­ chloriden der Formel R¹-COCl mit Aminoguanidin zu Acylamino­ guanidinen der Formel R¹-CO-NH-NH-C(=NH)-NH₂, Cyclisierung zu 3-Amino-5-R¹-4H-1,2,4-triazolen und Reaktion mit Ketoestern der Formel R²-CO-CHR³COOA.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere der Reste R¹ und/oder R⁴ in andere Reste R¹ und/oder R4 umwandelt, z. B. indem man Nitrogruppen (z. B. durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder freie Amino- und/oder Hydroxygruppen funktionell abwandelt und/oder funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppen durch Solvolyse oder Hydro­ genolyse freisetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert oder mit Derivaten der Stickstoffwasser­ stoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyrrolidon oder Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgruppen umsetzt.

So kann man beispielsweise freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten AIkyl-haloge­ nid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Frei­ heit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR⁵- oder eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die statt dessen eine NH₂- oder eine COOH-Gruppe enthält. COOA- Gruppen können z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Umsetzung von Nitrilen der Formel I (z. B. solche mit R⁴ = CN) mit Derivaten dem Stickstoffwasserstoffsäure führt zu Tetra­ zolen der Formel I (z. B. mit R⁴ = 1H-5-Tetrazolyl). Bevorzugt verwendet man Trialkylzinnazide wie Trimethylzinnazid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlen­ wasserstoff wie Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°, vorzugsweise zwischen 80 und 140°, oder Natriumazid in N-Me­ thylpyrrolidon bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 200°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe­ denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren ver­ wendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogen­ wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfamin­ säure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocycli­ sche ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel­ säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Piva­ linsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nico­ tinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und -disulfon­ säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH- oder Tetrazolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Kalium­ salze der Tetrazolylderivate sind besonders bevorzugt.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit minde­ stens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhala­ tions-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vor­ zugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhala­ tions-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo­ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit.

Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoff­ kombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbei­ tung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatogra­ phie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Tp = -tria­ zolo[1,5-a]-pyrimidin, Tpe = -triazolo[1,5-a]pyrimidine.

Beispiel 1

(a) Zu einer Lösung von 2,54 g 2-Phenyl-5-propyl-4,7-dihydro- 7-oxo-Tp (F. 268°; erhältlich durch Reaktion von Benzoyl­ chlorid mit Aminoguanidinhydrogencarbonat in Pyridin zu Benzamidoguanidin (F. 235°, roh), Cyclisierung desselben durch Erhitzen auf 185° zu 3-Amino-5-phenyl-4H-1,2,4-tria­ zol (F. 187°) und 5stündiges Kochen mit Ethyl-butyrylace­ tat in Essigsäure) in 100 ml DMF gibt man bei 50 unter Rühren 1,33 g K-tert.-Butylat, rührt 30 Min. und tropft eine Lösung von 3,3 g 4′-Brommethyl-2-cyan-biphenyl in 25 ml DMF hinzu. Nach 18stündigem Rühren bei 20° arbeitet man wie üblich auf und erhält 2-Phenyl-4-(2′-cyan­ biphenylyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp, F. 210°.

Analog erhält man aus den nachstehenden 2-R¹-5-propyl-4,7- dihydro-7-oxo-Tp (die sämtlich aus den entsprechenden Säuren der Formel R¹-OOH über die Säurechloride der Formel R¹-CO-Cl, die Acylaminoguanidine der Formel R¹- CO-NH-NH-C(=NH)-NH₂ und die entsprechenden 3-Amino-5- R¹-4H-1,2,4-triazole erhältlich sind):

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-

die nachstehenden 2-R¹-4-(2′-cyanbiphenylyl-4-methyl)-5- propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-in-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3 -Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.

(b) Eine Lösung von 4,45 g des nach (a) erhaltenen Produkts und 10 g Trimethylzinnazid in 160 ml Toluol wird 4 Tage unter Rühren gekocht. Man kühlt ab, filtriert den erhal­ tenen Niederschlag ab und reinigt chromatographisch an Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol 80 : 20. Man erhält 2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5- propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp ("IA"), F. 260°.

Analog erhält man aus den übrigen unter (a) genannten 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl-Verbindungen die nachstehen­ den 2-R¹-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5- propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-in-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2 -p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.

Beispiel 2

(a) Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2-Phenyl-5-butyl- 4,7-dihydro-7-oxo-Tp (F. 273°; herstellbar aus 3-Amino- 5-phenyl-4H-1,2,4-triazol und Ethyl-valerylacetat) das 2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7- dihydro-7-oxo-Tp, F. 188°.

Analog erhält man aus den nachstehenden (analog erhältlichen) 2-R¹-5-butyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpen:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethy lureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthaliinidophenyl-

die nachstehenden 2-R¹-4-(2′-cyanbiphenylyl-4-methyl)-5- butyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methy l-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthal imidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.

(b) Analog Beispiel 1 (b) erhält man aus der nach (a) erhal­ tenen Verbindung mit Trimethylzinnazid das 2-Phenyl-4- (2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7- dihydro-7-oxo-Tp; F. 260°.

Analog erhält man aus den übrigen unter (a) genannten 2′-Cyanbiphenylyl-4-methyl-Verbindungen die nachstehenden 2-Ri-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-bu­ tyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalim idophenyl-.

Beispiel 3

(a) Eine Lösung von 0,23 g Na in 20 ml Methanol wird inner­ halb von 15 Minuten zugetropft zu einer Lösung von 2,04 g 2-Cyclopropyl-5-ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp (erhältlich aus Cyclopropylcarbonylchlorid über Cyclopropylcarboxami­ doguanidin und 3-Amino-5-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol) in 75 m Methanol. Man rührt noch 30 Minuten bei 20°, dampft ein, löst den Rückstand in 20 ml DMF und tropft bei 0° unter Rühren eine Lösung von 3,05 g 4′-Brommethyl­ biphenyl-2-carbonsäure-methylester (IIa) in 10 in DMF hinzu. Man rührt 16 Stunden bei 20°, dampft ein, arbeitet wie üblich auf, chromatographiert an Kieselgel und erhält 2-Cyclopropyl-(2′-methoxycarbonyl-biphenylyl-4-methyl)-5- ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.

(b) Ein Gemisch von 1 g des nach (a) erhaltenen Methylesters, 12 ml wässeriger 2 n NaOH-Lösung und 48 ml Methanol wird 2 Std. gekocht, dann eingedampft. Man arbeitet wie üblich auf (wässerige Salzsäure bis pH 3/Dichlormethan) und erhält 2-Cyclopropyl-4-(2′-carboxy-biphenylyl-4-methyl)- 5-ethyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2,99 g 2-p-Nitrophenyl- 5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp und 2,98 g 3-p-Brommethyl­ phenyl-2-phenyl-acrylnitril [F. 178°; erhältlich durch Konden­ sation von p-Tolylaldehyd mit Phenylacetonitril in Gegenwart von C₂H₅ONa in Ethanol zu 2-Phenyl-3-p-tolyl-acrylnitril (F. 61°) und Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Dichlormethan] das 2-p-Nitrophenyl-4-(p-(1-cyan-2-phenyl-vinyl)-benzyl)-5- propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.

Beispiel 5

(a) Analog Beispiel 1 (a) erhält man aus 2-Phenyl-5-propyl- 4,7-dihydro-7-oxo-Tp und 4′-Brommethyl-2-(2-triphenylme­ thyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenyl das 2-Phenyl-4- (2′-(2-triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.

Analog erhält man mit den entsprechenden 2-R¹-5-propyl- 4,7-dihydro-7-oxo-Tpen die nachstehenden 2-R¹-4-(2′-(2- triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5- propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2-p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methyisulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-o-( 3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-

sowie mit den entsprechenden 2-R¹-5-butyl-4,7-dihydro-7- oxo-Tpen die nachstehenden 2-R¹-4-(2′-(2-triphenylmethyl- 2H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7- dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Nitrophenyl-
2-m-Nitrophenyl-
2-p-Nitrophenyl-
2-o-Dimethylaminophenyl-
2-m-Dimethylaminophenyl-
2-p-Dimethylaminophenyl-
2-o-Diethylaminophenyl-
2-m-Diethylaminophenyl-
2-p-Diethylaminophenyl-
2-o-Acetamidophenyl-
2-m-Acetamidophenyl-
2p-Acetamidophenyl-
2-o-Methylsulfonamidophenyl-
2-m-Methylsulfonamidophenyl-
2-p-Methylsulfonamidophenyl-
2-o-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-m-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-p-(N-Methyl-methylsulfonamido)-phenyl-
2-o-Ureidophenyl-
2-m-Ureidophenyl-
2-p-Ureidophenyl-
2-o-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-m-(3-Ethylureido)-phenyl-
2-p-(3-Ethyiureido)-phenyl-
2-o-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-m-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-p-(3,3-Dimethylureido)-phenyl-
2-o-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-m-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-p-(3-Phenylureido)-phenyl-
2-o-Phthalimidophenyl-
2-m-Phthalimidophenyl-
2-p-Phthalimidophenyl-.

(b) Das nach (a) erhaltene Produkt (1g) wird in 60 ml 4 n HCl in Dioxan gelöst und 16 Stunden bei 20° gerührt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält "IA".

Analog erhält man aus den unter (a) angegebenen entspre­ chenden 2-Triphenylmethyl-2H-5-tetrazolyl-verbindungen die in Beispiel 1 (b) und 2 (b) angegebenen 1H-5-Tetra­ zolyl-verbindungen.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1 g 2-p-Nitrophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)­ biphenylyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp in 20 ml Methanol wird an 0,3 g 5%iger Pd-Kohle bei 20° und Normaldruck bis zur Aufnahme der berechneten H₂-Menge hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-p- Aminophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)- 5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp ("IB").

Analog erhält man durch Hydrierung der in Beispiel 1 (b) genannten entsprechenden Nitroverbindungen die nachstehenden 2-R¹-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-5-propyl- 4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-Aminophenyl-
2-m-Aminophenyl.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,82 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan wird bei -50 bis -60° zugetropft zu einer Lösung von 5,03 g IB und 1,01 g Triethylamin in 30 ml Dichlormethan. Man läßt auf 20° erwärmen, gießt in verdünnte Essigsäure und erhält nach üblicher Aufarbeitung 2-p-Tri­ fluormethansulfonamidophenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-bipheny­ lyl-4-methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tp.

Analog erhält man durch Acylierung der in Beispiel 6 genann­ ten Aminoverbindungen die nachstehenden 2-R¹-4-[2′-(1H-tetra­ zolyl)-biphenylyl-4-methyl]-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-Tpe:

2-o-trifluormethansulfonamidophenyl-
2-m-trifluormethansulfonamidophenyl-.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zube­ reitungen, die Werkstoffe der Formel I oder ihre Salze ent­ halten.

Beispiel A: Tabletten und Dragees

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt, die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf Sucrosegrundlage überzogen werden:

Wirkstoff der Formel I|100 mg
Mikrokristalline Cellulose	278,8 mg
Lactose	110 mg
Maisstärke	11 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Feinteiliges Siliciumdioxid	0,2 mg

Beispiel B: Hartgelatine-Kapseln

Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils gefüllt mit

Wirkstoff der Formel I 100 mg
Lactose 150 mg
Cellulose 50 mg
Magnesiumstearat 6 mg

Beispiel C: Weichgelatine-Kapseln

Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus jeweils 50 mg Wirkstoff und 250 mg Olivenöl gefüllt.

Beispiel D: Ampullen

Eine Lösung von 200 g Wirkstoff in 2 kg 1,2-Propandiol wird mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so daß jede Ampulle 20 mg Wirkstoff enthält.

Claims (9)

1. Triazolo[1,5-a]pyrimidine der Formel I worin
-A-B-C-D- -NR-CR²=CR³-CO- oder -N=CR²-CR³=C(OR)-, R¹ H, A, C₃-C₇-Cycloalkyl-C_nH_2n- oder Ar,
R² und R³ jeweils H, A oder C₃-C₇-Cycloalkyl-C_nH_2n-
R⁴ H, COOR⁵, CN, NO₂, NH₂, NHCOR⁵, NHSO₂R⁵ oder 1H-5- Tetrazolyl,
R⁵, R⁶ und jeweils H, C₁-C₆-Alkyl, worin auch ein oder
R⁷ mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C₃-C₇-Cycloalkyl-C_nH_2n- oder Phenyl-C_nH_2n-,
R⁸ C₁-C₆-Alkyl, worin auch ein oder mehrere H-Atome durch F ersetzt sein können, C₃-C₇- Cycloalkyl-C_nH_2n- oder Phenyl-C_nH_2n-,
X fehlt, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH)-, -CH=C(COOH)-, -CH=C(CN)- oder -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine durch Hal, R⁸, -C_nH_2n-OR⁵, -O-CH₂-O-, O-CO-R⁸, -O-COOR⁸, -O-CO-NR⁵R⁶, COOR⁵, CHO, CN, NO₂, NR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -NR⁵COOR⁸, -NR⁵SO₂R⁶, -NR⁵-CO-NR⁶R⁷. Succinimido, Phthalimido, SR⁵, SOR⁸, SO₂R⁸, SO₂NR⁵R⁶, SO₃R5 und/oder 1H-5-Tetrazolyl mono­ substituierte oder disubstituierte Phenyl­ gruppe,
Hal F, Cl, Br oder I und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten,
sowie ihre Salze.

2.

• a) 2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-propyl- 4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[l,5-a]pyrimidin.
• b) 2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl)-5-propyl-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo(1,5-a]­ pyrimidin.
• c) 2-Phenyl-4-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-5-butyl-4,7- dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a]pyrimidin.
• d) 2-Phenyl-4-(2′-(1H-5-tetrazolyl)-biphenylyl-4- methyl)-5-butyl-4,7-dihydro-7-oxo-triazolo[1,5-a]­ pyrimidin.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeich­ net, daß man

• (a) eine Verbindung der Formel II E-R IIworin
  E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
  R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
  mit einer Verbindung der Formel III worin
  R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  umsetzt
  oder
• (b) eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktio­ nellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie­ renden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,

und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R¹ und/oder R⁴ in einen oder mehrere andere Reste R¹ und/oder R⁴ umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiolo­ gisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfs­ stoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenk­ lichen Salze.

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physio­ logisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankhei­ ten.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Krankheiten.