JPS6133822B2 - - Google Patents
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- JPS6133822B2 JPS6133822B2 JP59016195A JP1619584A JPS6133822B2 JP S6133822 B2 JPS6133822 B2 JP S6133822B2 JP 59016195 A JP59016195 A JP 59016195A JP 1619584 A JP1619584 A JP 1619584A JP S6133822 B2 JPS6133822 B2 JP S6133822B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
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Description
米国特許出願第240252号及び同第149017号明細
書に記載のように、ある種の３−置換−１−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾ
ール殊に３−カルボキシアミド、３−チオカルボ
キシアミド及び３−カルボキシアミジンは、強力
な抗ウイルス作用を有することが判明している。
これら米国特許出願明細書には、生物学的活性の
１・２・４−トリアゾールヌクレオシド（及び相
応する環式及び非環式のホスホリル化された類縁
体）の先駆物質を、トリメチル−シリル化された
１・２・４−トリアゾールとｏ−アシルハロ糖と
の反応によるか又は適当に３−置換された１・
２・４−トリアゾールとテトラ−ｏ−アシル糖と
の酸触媒作用下での融合を包含する方法で製造す
ることが詳述されている。生じる１−（β−Ｄ−
リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾール−
３−アルキルカルボキシレートのアミノ分解によ
れば、生物学的活性の３−カルボキシアミドが生
じ、同様に、形成された３−シアノ−１−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾー
ルは、直接、硫化水素又はアンモニアとの反応に
より、それぞれ相応する３−チオカルボキシアミ
ド及び３−カルボキシアミジンに変えられうる。 前記米国特許第149017号明細書及び特公昭58−
36960号明細書には、公知化合物１・２・４−ト
リアゾール−３−カルボキシアミド及び１・２・
４−トリアゾール−３−チオカルボキシアミドの
抗ウイルス作用の発見及び前者と酵素又クレオシ
ドホスホリラーゼとの反応による相応する１−β
−Ｄ−リボシドの製造が記載されている。しかし
ながらこれら生物学的活性の塩基は溶解度が低
い。生物学的活性塩基の溶解度及び親油性は増加
できると信じ、そうすることにより、後者に似
ず、生体内で遭遇する条件下で容易に加水分解を
受け、その場で３−置換１・２・４−トリアゾー
ル塩基を生じる新規群の抗ウイルス性リボシドの
Ｎ−置換１・２・４−トリアゾール類縁体を製造
した。この塩基は、次いで酵素的に促進されて相
応する１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１・２・
４−トリアゾールヌクレオシド及び／又はヌクレ
オチドになり途中で真に作用のある代謝物を形成
すると思われる。 この発明によれば、構造式：
書に記載のように、ある種の３−置換−１−（β
−Ｄ−リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾ
ール殊に３−カルボキシアミド、３−チオカルボ
キシアミド及び３−カルボキシアミジンは、強力
な抗ウイルス作用を有することが判明している。
これら米国特許出願明細書には、生物学的活性の
１・２・４−トリアゾールヌクレオシド（及び相
応する環式及び非環式のホスホリル化された類縁
体）の先駆物質を、トリメチル−シリル化された
１・２・４−トリアゾールとｏ−アシルハロ糖と
の反応によるか又は適当に３−置換された１・
２・４−トリアゾールとテトラ−ｏ−アシル糖と
の酸触媒作用下での融合を包含する方法で製造す
ることが詳述されている。生じる１−（β−Ｄ−
リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾール−
３−アルキルカルボキシレートのアミノ分解によ
れば、生物学的活性の３−カルボキシアミドが生
じ、同様に、形成された３−シアノ−１−（β−
Ｄ−リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾー
ルは、直接、硫化水素又はアンモニアとの反応に
より、それぞれ相応する３−チオカルボキシアミ
ド及び３−カルボキシアミジンに変えられうる。 前記米国特許第149017号明細書及び特公昭58−
36960号明細書には、公知化合物１・２・４−ト
リアゾール−３−カルボキシアミド及び１・２・
４−トリアゾール−３−チオカルボキシアミドの
抗ウイルス作用の発見及び前者と酵素又クレオシ
ドホスホリラーゼとの反応による相応する１−β
−Ｄ−リボシドの製造が記載されている。しかし
ながらこれら生物学的活性の塩基は溶解度が低
い。生物学的活性塩基の溶解度及び親油性は増加
できると信じ、そうすることにより、後者に似
ず、生体内で遭遇する条件下で容易に加水分解を
受け、その場で３−置換１・２・４−トリアゾー
ル塩基を生じる新規群の抗ウイルス性リボシドの
Ｎ−置換１・２・４−トリアゾール類縁体を製造
した。この塩基は、次いで酵素的に促進されて相
応する１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１・２・
４−トリアゾールヌクレオシド及び／又はヌクレ
オチドになり途中で真に作用のある代謝物を形成
すると思われる。 この発明によれば、構造式：
【式】及び
【式】
〔式中R1はカルボキシアミド、チオカルボキシア
ミド基及び後者の生理学的に認容性の酸付加塩
（生物学的活性化合物の場合）又はシアノ基（前
者化合物の合成時に有用な中間体の場合）を表わ
す〕の新規化合物が得られる。前記構造式中で、
Ｇは、炭化水素基（有利に、炭素原子を介して結
合してトリアゾール環に結合している）であり、
Ｇ−Ｎ−結合が胃液類似液（ここではNaCl 2.0
ｇ、濃HCl 7.0ml及び1000ml溶液を作るのに充分
な水よりなりPH1.3の溶液を使用）中、37℃で約
１時間で、紫外線スペクトルで測定して少なくと
も50％が３−R1−１・２・４−トリアゾールに
変換するのに充分な程度に加水分解するように活
性化されているような態様で選択されている。基
Ｇに関する例として、殊に電子陰性原子例えば窒
素又は酸素がトリアゾール環の窒素に直接結合し
ている炭素に対してα位にある基が挙げられる。
前者としては、H.ベツカー（Becker）及びV.ア
イゼンシユミツト（Eisenschmidt）のジヤーナ
ル・ｆ・parkt・ヘミー315 640頁（1973年）及
び西ドイツ特許出願公開公報第2147794号に記載
のＮ−カルバモイル−１・２・４−トリアゾール
を参照。後者としては、例えばK.T.ポツツ
（Potts）によるChem.Review61 87頁（1961
年）に記載の１・２・４−トリアゾールＮ−カル
ボン酸エステルを参照。本発明の実際において、
式中のＧが非グリコシド性１−（α−アルコキシ
アルキル）基即ち式： 〔式中R′はメチル基を表わし、R″はエチル基を表
わすか又は４（テトラヒドロフラン−２−イル）
又は５（テトラヒドロピラン−２−イル）環炭素
を有する環式エーテルを形成するように結合した
脂肪族基である〕の基である化合物が有利であ
る。入手しうるすべての証拠によれば、Ｇが生体
内で崩壊する命題が支持されているので、R′及
びR″を良好に選択することに依り生物学的に活
性にできるのではなさそうであり、即ち、これら
は、適用に引続くＧの加水分解を妨害しないよう
に計算された生理学的に認容性の置換分を有して
よい。 本発明の有利な実施の態様は、特に中性溶媒中
の１・２・４−トリアゾール−３−R2（R2はカ
ルボキシアミド、チオカルボキシアミド、シアノ
又はアルキルカルボキシレートである）と式： （ここでR″及びＲは炭素原子数１〜９のアルキ
ル基を表わし、Ｒは水素又は炭素原子数１〜８
のアルキル基を表わすか又はR″とＲは一緒に
なつてジメチレン又はトリメチレンを表わす）の
α・β−不飽和エーテルとの酸触媒作用下での付
加反応で得られる。反応は、100℃より低い温度
特に20〜80℃の温度で起る。不当に高い反応温度
は、化学量論的に過剰に使用されるのが有利な不
飽和反応成分の競合的重合を惹起する。得られる
生成物： 中のＧは、式：
ミド基及び後者の生理学的に認容性の酸付加塩
（生物学的活性化合物の場合）又はシアノ基（前
者化合物の合成時に有用な中間体の場合）を表わ
す〕の新規化合物が得られる。前記構造式中で、
Ｇは、炭化水素基（有利に、炭素原子を介して結
合してトリアゾール環に結合している）であり、
Ｇ−Ｎ−結合が胃液類似液（ここではNaCl 2.0
ｇ、濃HCl 7.0ml及び1000ml溶液を作るのに充分
な水よりなりPH1.3の溶液を使用）中、37℃で約
１時間で、紫外線スペクトルで測定して少なくと
も50％が３−R1−１・２・４−トリアゾールに
変換するのに充分な程度に加水分解するように活
性化されているような態様で選択されている。基
Ｇに関する例として、殊に電子陰性原子例えば窒
素又は酸素がトリアゾール環の窒素に直接結合し
ている炭素に対してα位にある基が挙げられる。
前者としては、H.ベツカー（Becker）及びV.ア
イゼンシユミツト（Eisenschmidt）のジヤーナ
ル・ｆ・parkt・ヘミー315 640頁（1973年）及
び西ドイツ特許出願公開公報第2147794号に記載
のＮ−カルバモイル−１・２・４−トリアゾール
を参照。後者としては、例えばK.T.ポツツ
（Potts）によるChem.Review61 87頁（1961
年）に記載の１・２・４−トリアゾールＮ−カル
ボン酸エステルを参照。本発明の実際において、
式中のＧが非グリコシド性１−（α−アルコキシ
アルキル）基即ち式： 〔式中R′はメチル基を表わし、R″はエチル基を表
わすか又は４（テトラヒドロフラン−２−イル）
又は５（テトラヒドロピラン−２−イル）環炭素
を有する環式エーテルを形成するように結合した
脂肪族基である〕の基である化合物が有利であ
る。入手しうるすべての証拠によれば、Ｇが生体
内で崩壊する命題が支持されているので、R′及
びR″を良好に選択することに依り生物学的に活
性にできるのではなさそうであり、即ち、これら
は、適用に引続くＧの加水分解を妨害しないよう
に計算された生理学的に認容性の置換分を有して
よい。 本発明の有利な実施の態様は、特に中性溶媒中
の１・２・４−トリアゾール−３−R2（R2はカ
ルボキシアミド、チオカルボキシアミド、シアノ
又はアルキルカルボキシレートである）と式： （ここでR″及びＲは炭素原子数１〜９のアルキ
ル基を表わし、Ｒは水素又は炭素原子数１〜８
のアルキル基を表わすか又はR″とＲは一緒に
なつてジメチレン又はトリメチレンを表わす）の
α・β−不飽和エーテルとの酸触媒作用下での付
加反応で得られる。反応は、100℃より低い温度
特に20〜80℃の温度で起る。不当に高い反応温度
は、化学量論的に過剰に使用されるのが有利な不
飽和反応成分の競合的重合を惹起する。得られる
生成物： 中のＧは、式：
【式】（ここでR′はメ
チル基を表わし、R″はエチル基を表わすか又は
R′とR″は一緒になつてトリメチレン又ははテト
ラメチレン基を表わす）の基である。Ｎ−置換カ
ルボキシアミジン生成物は、前記米国特許第
240252号明細書に記載のように、３−又は５−シ
アノ化合物から得られる。最も有利には、この
α・β−不飽和エーテルを、３−シアノ−１・
２・４−トリアゾール又は１・２・４−トリアゾ
ールアルキルカルボキシレート及び米国特許第
240252号明細書に記載のようにして形成された他
の３−置換化合物と反応させる。従つて、１−
（Ｇ）−１・２・４−トリアゾール−（３・５）−ア
ルキルカルボキシレートは、アミノ分解されて相
応する３−カルボキシアミドになる。本質的に任
意のアルキルカルボキシレートが使用できるが、
副産物分離を容易にするために、低級アルキルカ
ルボキシレート（即ち、C1〜C4特にC1〜C2）が推
奨される。同様に、（３・５）−シアノ−１−
（Ｇ）−１・２・４−トリアゾールはトリエチルア
ミン中のH2S又はアンモニア及び塩化アンモニウ
ムと反応して終局的にそれぞれ１−（Ｇ）−１・
２・４−トリアゾール−（３・５）−チオカルボキ
シアミド及び−（３・５）−カルボキシアミジンを
生じる。 例 １ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（12.7ｇ、0.10モル）、２・３−ジヒドロピ
ラン（16ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）ホス
フエート（0.10ｇ）及び無水ジメチルホルムアミ
ド（100ml）の混合物を75〜80℃で３時間加熱し
た。付加的に２・３−ジヒドロピラン（８ml）を
加え、75〜80℃での加熱を３時間続けた。溶剤を
真空中で除去し、残分を酢酸エチル（150ml）中
に溶かした。この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
リウム水（25mlで２回）及び水で洗浄した。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液
を蒸発乾涸させた。粗生成物１−（ｄ・ｌ−テト
ラヒドロピラン−２−イル）−１・２・４−トリ
アゾール−３−カルボン酸メチルを25℃で無水ア
ンモニアで飽和されたメタノールで20時間処理し
た。溶剤を真空中で除去し、生成物をエタノール
から結晶させると、14.0ｇ（71％）が得られた。
エタノールからの再結晶により、融点156〜158℃
の純粋１−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−
イル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド11.7ｇが得られた。NMR（DMSO−
d6）δ8.82（ｓ、１、Ｈ−５）。 分析：C8H12N4O2に対して 計算値 Ｃ 48.97 Ｈ 6.17 Ｎ 28.56 実測値 Ｃ 48.95 Ｈ 6.22 Ｎ 28.42 例 ２ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（6.35ｇ、0.050モル）を無水ジメチルホル
ムアミド75ml中に懸濁させ、ビス（ｐ−ニトロフ
エニルホスフエート）（100mg）を加えた。次いで
室温で撹拌しながら、２・３−ジヒドロフラン
（7.0ｇ、0.10モル）を滴加した。混合物を75℃で
鋼製加圧ボンベ中で3.5時間加熱した。溶剤を蒸
発させ、残分を酢酸エチル中に溶かした。溶液を
炭酸水素ナトリウム水でかつ水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた（生成物のいくつかは
水中に溶かし、水溶液を酢酸エチルで抽出する必
要があつた）。有機溶液を濾過し、蒸発乾涸させ
ると、シロツプ状物9.1ｇが得られた。このシロ
ツプ状物（9.0ｇ）をアンモニアで予め飽和され
たメタノール（150ml）中に０℃で溶かし、溶液
を１夜室温で保持した。溶剤を除去し、固体残分
をエタノールで数回共沸させた。生成物をエタノ
ールから結晶させると、生成物6.8ｇ（75％）が
得られた。エタノールからの再結晶により、融点
171〜173℃の純粋物質5.5ｇ（60％）が得られ
た。 NMR（DMSO−d6）δ8.78（ｓ、１、Ｈ−
５）。 分析：C7H10N4O2に対し 計算値：Ｃ 46.15 Ｈ 5.52 Ｎ 30.76 実測値：Ｃ 45.95 Ｈ 5.51 Ｎ 30.64 例３及び例４ １−（１−エトキシエチル）−１・２・４−トリ
アゾール−３−カルボキシアミド及び１−（１
−エトキシエチル）−１・２・４−トリアゾー
ル−５−カルボキシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（25.4ｇ、0.20モル）、ジメチルホルムアミ
ド（200ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）ホスフ
エート（0.20ｇ）及びエチルビニルエーテル（80
ml）の混合物を栓付フラスコ中で25℃で120時間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分に酢酸エ
チル（300ml）を加えた。少量の不溶物質を濾去
し、濾液を蒸発させるとシロツプ状物が得られ
た。粗生成物を25℃で24時間無水アンモニアで飽
和されたメタノール（300ml）で処理した。溶剤
を真空中で除去し、残分エタノール（100ml）を
加えると、結晶性生成物（12.0ｇ）が得られた。
エタノールからの再結晶により、融点163〜166℃
の純粋１−（１−エトキシエチル）−１・２・４−
トリアゾール−３−カルボキシアミド10.0ｇ（27
％）が得られた。NMR（DMSO−d6）δ1.11
（ｔ、３、Ｊ＝７Hz、CH3−CH2−）、1.70（ｄ、
３、Ｊ＝６Hz、CH3）、3.44（ｍ、２、CH3−CH2
−）、5.80（ｑ、１、Ｊ＝６Hz、Ｃ−Ｈ）、7.65及
び7.85（2s、２、NH2）、8.90（ｓ、１、Ｈ−
５）。 分析：C7H12N4O2に対して 計算値 C45.64 H6.57 N30.42 実測値 C45.48 H6.61 N30.54 前記生成物の結晶化から得た濾液を蒸発乾涸さ
せ、残分を熱エーテル（250ml）で抽出した。エ
ーテル溶液を濾過し、濾液を少量になるまで蒸発
させた。シクロヘキサンの添加により結晶生成物
16.3ｇ（44％）が得られた。エーテル−シクロヘ
キサンからの再結晶により、融点87〜89℃の純粋
１−（１−エトキシエチル）−１・２・４−トリア
ゾール−５−カルボキシアミドが得られた。
NMR（DMSO−d6）δ108（ｔ、３、Ｊ＝Hz、
CH3−CH2−）、1.65（ｄ、３、Ｊ＝６Hz、CT3
−）、3.35（ｍ、２、CH3−CH2−）、6.76（ｑ、
１、Ｊ＝６Hz、Ｃ−Ｈ）、8.05及び8.25（2s、
２、NH2）8.20（ｓ、１、Ｈ−３）。 分析：C7H12N4O2に対して 計算値 C45.49 H6.57 N30.42 実測値 C45.46 H6.47 N30.62 例 ５ ３−シアノ−１−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−１・２・４−トリアゾール 酢酸エチル（100ml）中の３−シアノ−１・
２・４−トリアゾール（4.70ｇ、0.05モル）、
２・３−ジヒドロピラン（5.0ml）及びビス（ｐ
−ニトロフエニル）ホスフエート（0.10ｇ）の溶
液を1.5時間還流させた。溶液を冷却し、炭酸水
素ナトリウム水（25ml宛２回）及び水で洗浄し
た。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾涸させた。粗生成物をシリ
カゲルカラム上で溶離液としてクロロホルムを用
いるクロマトグラフイにより精製すると、油状物
としての純粋３−シアノ−１−（ｄ・ｌ−テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−１・２・４−トリア
ゾール（6.74ｇ、76％）が得られた。この生成物
は、NMRスペクトル（CDCl3、δ8.43、DMSO−
d6、δ9.17）で、かつ後に記載のような１−
（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イル）−１・
２・４−トリアゾール−３−チオカルボキシアミ
ドに変じることにより特性づけられた。 例 ６ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−チオカ
ルボキシアミド 方法１ エタノール（50ml）中の３−シアノ−１−
（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イル）−１・
２・４−トリアゾール（1.78ｇ、0.010モル）及
びトリエチルアミン（5.0ml）の溶液を室温で撹
拌し、その間硫化水素ガスをこの溶液に２時間吹
き込んだ。溶剤を減圧下に除去し、生成物をエタ
ノールから晶出させると、融点157〜159℃のチオ
カルボキシアミド（2.10ｇ、99％）が得られた。 方法２ １・２・４−トリアゾール−３−チオカルボキ
シアミド（1.28ｇ、0.010モル）、２・３−ジヒド
ロピラン（5.0ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）
ホスフエート（50ml）の混合物を室温で48時間撹
拌した。生じる溶液を蒸発乾涸させ、残分を酢酸
エチル（30ml）と共に磨砕した。生成物を濾過に
より集めると、チオカルボキシアミド1.80ｇ（85
％）が得られた。エタノールからの再結晶の後
に、融点157〜159℃の純粋生成物1.40ｇが得られ
た。 分析：C8H12N4OSに対して 計算値 C45.26 H5.70 N26.40 S15.11 実測値 C45.19 H5.80 N26.46 S15.23 本発明の化合物を、雄スイスマウス（18〜21
ｇ）を死亡させるインフルエンザA2
（Japan305）に対する生体内活性に関して試験
し、結果を、作用公知の化合物〔１−（β−Ｄ−
リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾール−
３−カルボキシアミド及び３−カルバモイル−
１・２・４−トリアゾール〕及び胃液類似液中で
の加水分解に抵抗する類似化合物で得られた結果
と比較した。マウスにウイルスを鼻から接種し、
ウイルス接種の２時間前及び４時間後に開始し
て、９日間１日２回経口適用により被験化合物で
処理した。感染マウスを21日間観察した。試験結
果を第１表に示す。試験した全ての化合物は、作
用量で経口的に無毒であつた。 表中化合物１〜３は前記の作用公知の化合物で
あり、化合物４〜７は本発明の化合物であり、化
合物８〜10は前記公知化合物に類似の化合物であ
る。
R′とR″は一緒になつてトリメチレン又ははテト
ラメチレン基を表わす）の基である。Ｎ−置換カ
ルボキシアミジン生成物は、前記米国特許第
240252号明細書に記載のように、３−又は５−シ
アノ化合物から得られる。最も有利には、この
α・β−不飽和エーテルを、３−シアノ−１・
２・４−トリアゾール又は１・２・４−トリアゾ
ールアルキルカルボキシレート及び米国特許第
240252号明細書に記載のようにして形成された他
の３−置換化合物と反応させる。従つて、１−
（Ｇ）−１・２・４−トリアゾール−（３・５）−ア
ルキルカルボキシレートは、アミノ分解されて相
応する３−カルボキシアミドになる。本質的に任
意のアルキルカルボキシレートが使用できるが、
副産物分離を容易にするために、低級アルキルカ
ルボキシレート（即ち、C1〜C4特にC1〜C2）が推
奨される。同様に、（３・５）−シアノ−１−
（Ｇ）−１・２・４−トリアゾールはトリエチルア
ミン中のH2S又はアンモニア及び塩化アンモニウ
ムと反応して終局的にそれぞれ１−（Ｇ）−１・
２・４−トリアゾール−（３・５）−チオカルボキ
シアミド及び−（３・５）−カルボキシアミジンを
生じる。 例 １ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（12.7ｇ、0.10モル）、２・３−ジヒドロピ
ラン（16ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）ホス
フエート（0.10ｇ）及び無水ジメチルホルムアミ
ド（100ml）の混合物を75〜80℃で３時間加熱し
た。付加的に２・３−ジヒドロピラン（８ml）を
加え、75〜80℃での加熱を３時間続けた。溶剤を
真空中で除去し、残分を酢酸エチル（150ml）中
に溶かした。この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナト
リウム水（25mlで２回）及び水で洗浄した。溶液
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液
を蒸発乾涸させた。粗生成物１−（ｄ・ｌ−テト
ラヒドロピラン−２−イル）−１・２・４−トリ
アゾール−３−カルボン酸メチルを25℃で無水ア
ンモニアで飽和されたメタノールで20時間処理し
た。溶剤を真空中で除去し、生成物をエタノール
から結晶させると、14.0ｇ（71％）が得られた。
エタノールからの再結晶により、融点156〜158℃
の純粋１−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−
イル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド11.7ｇが得られた。NMR（DMSO−
d6）δ8.82（ｓ、１、Ｈ−５）。 分析：C8H12N4O2に対して 計算値 Ｃ 48.97 Ｈ 6.17 Ｎ 28.56 実測値 Ｃ 48.95 Ｈ 6.22 Ｎ 28.42 例 ２ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロフラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−カルボ
キシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（6.35ｇ、0.050モル）を無水ジメチルホル
ムアミド75ml中に懸濁させ、ビス（ｐ−ニトロフ
エニルホスフエート）（100mg）を加えた。次いで
室温で撹拌しながら、２・３−ジヒドロフラン
（7.0ｇ、0.10モル）を滴加した。混合物を75℃で
鋼製加圧ボンベ中で3.5時間加熱した。溶剤を蒸
発させ、残分を酢酸エチル中に溶かした。溶液を
炭酸水素ナトリウム水でかつ水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた（生成物のいくつかは
水中に溶かし、水溶液を酢酸エチルで抽出する必
要があつた）。有機溶液を濾過し、蒸発乾涸させ
ると、シロツプ状物9.1ｇが得られた。このシロ
ツプ状物（9.0ｇ）をアンモニアで予め飽和され
たメタノール（150ml）中に０℃で溶かし、溶液
を１夜室温で保持した。溶剤を除去し、固体残分
をエタノールで数回共沸させた。生成物をエタノ
ールから結晶させると、生成物6.8ｇ（75％）が
得られた。エタノールからの再結晶により、融点
171〜173℃の純粋物質5.5ｇ（60％）が得られ
た。 NMR（DMSO−d6）δ8.78（ｓ、１、Ｈ−
５）。 分析：C7H10N4O2に対し 計算値：Ｃ 46.15 Ｈ 5.52 Ｎ 30.76 実測値：Ｃ 45.95 Ｈ 5.51 Ｎ 30.64 例３及び例４ １−（１−エトキシエチル）−１・２・４−トリ
アゾール−３−カルボキシアミド及び１−（１
−エトキシエチル）−１・２・４−トリアゾー
ル−５−カルボキシアミド １・２・４−トリアゾール−３−カルボン酸メ
チル（25.4ｇ、0.20モル）、ジメチルホルムアミ
ド（200ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）ホスフ
エート（0.20ｇ）及びエチルビニルエーテル（80
ml）の混合物を栓付フラスコ中で25℃で120時間
撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残分に酢酸エ
チル（300ml）を加えた。少量の不溶物質を濾去
し、濾液を蒸発させるとシロツプ状物が得られ
た。粗生成物を25℃で24時間無水アンモニアで飽
和されたメタノール（300ml）で処理した。溶剤
を真空中で除去し、残分エタノール（100ml）を
加えると、結晶性生成物（12.0ｇ）が得られた。
エタノールからの再結晶により、融点163〜166℃
の純粋１−（１−エトキシエチル）−１・２・４−
トリアゾール−３−カルボキシアミド10.0ｇ（27
％）が得られた。NMR（DMSO−d6）δ1.11
（ｔ、３、Ｊ＝７Hz、CH3−CH2−）、1.70（ｄ、
３、Ｊ＝６Hz、CH3）、3.44（ｍ、２、CH3−CH2
−）、5.80（ｑ、１、Ｊ＝６Hz、Ｃ−Ｈ）、7.65及
び7.85（2s、２、NH2）、8.90（ｓ、１、Ｈ−
５）。 分析：C7H12N4O2に対して 計算値 C45.64 H6.57 N30.42 実測値 C45.48 H6.61 N30.54 前記生成物の結晶化から得た濾液を蒸発乾涸さ
せ、残分を熱エーテル（250ml）で抽出した。エ
ーテル溶液を濾過し、濾液を少量になるまで蒸発
させた。シクロヘキサンの添加により結晶生成物
16.3ｇ（44％）が得られた。エーテル−シクロヘ
キサンからの再結晶により、融点87〜89℃の純粋
１−（１−エトキシエチル）−１・２・４−トリア
ゾール−５−カルボキシアミドが得られた。
NMR（DMSO−d6）δ108（ｔ、３、Ｊ＝Hz、
CH3−CH2−）、1.65（ｄ、３、Ｊ＝６Hz、CT3
−）、3.35（ｍ、２、CH3−CH2−）、6.76（ｑ、
１、Ｊ＝６Hz、Ｃ−Ｈ）、8.05及び8.25（2s、
２、NH2）8.20（ｓ、１、Ｈ−３）。 分析：C7H12N4O2に対して 計算値 C45.49 H6.57 N30.42 実測値 C45.46 H6.47 N30.62 例 ５ ３−シアノ−１−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−１・２・４−トリアゾール 酢酸エチル（100ml）中の３−シアノ−１・
２・４−トリアゾール（4.70ｇ、0.05モル）、
２・３−ジヒドロピラン（5.0ml）及びビス（ｐ
−ニトロフエニル）ホスフエート（0.10ｇ）の溶
液を1.5時間還流させた。溶液を冷却し、炭酸水
素ナトリウム水（25ml宛２回）及び水で洗浄し
た。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾涸させた。粗生成物をシリ
カゲルカラム上で溶離液としてクロロホルムを用
いるクロマトグラフイにより精製すると、油状物
としての純粋３−シアノ−１−（ｄ・ｌ−テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−１・２・４−トリア
ゾール（6.74ｇ、76％）が得られた。この生成物
は、NMRスペクトル（CDCl3、δ8.43、DMSO−
d6、δ9.17）で、かつ後に記載のような１−
（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イル）−１・
２・４−トリアゾール−３−チオカルボキシアミ
ドに変じることにより特性づけられた。 例 ６ １−（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１・２・４−トリアゾール−３−チオカ
ルボキシアミド 方法１ エタノール（50ml）中の３−シアノ−１−
（ｄ・ｌ−テトラヒドロピラン−２−イル）−１・
２・４−トリアゾール（1.78ｇ、0.010モル）及
びトリエチルアミン（5.0ml）の溶液を室温で撹
拌し、その間硫化水素ガスをこの溶液に２時間吹
き込んだ。溶剤を減圧下に除去し、生成物をエタ
ノールから晶出させると、融点157〜159℃のチオ
カルボキシアミド（2.10ｇ、99％）が得られた。 方法２ １・２・４−トリアゾール−３−チオカルボキ
シアミド（1.28ｇ、0.010モル）、２・３−ジヒド
ロピラン（5.0ml）、ビス（ｐ−ニトロフエニル）
ホスフエート（50ml）の混合物を室温で48時間撹
拌した。生じる溶液を蒸発乾涸させ、残分を酢酸
エチル（30ml）と共に磨砕した。生成物を濾過に
より集めると、チオカルボキシアミド1.80ｇ（85
％）が得られた。エタノールからの再結晶の後
に、融点157〜159℃の純粋生成物1.40ｇが得られ
た。 分析：C8H12N4OSに対して 計算値 C45.26 H5.70 N26.40 S15.11 実測値 C45.19 H5.80 N26.46 S15.23 本発明の化合物を、雄スイスマウス（18〜21
ｇ）を死亡させるインフルエンザA2
（Japan305）に対する生体内活性に関して試験
し、結果を、作用公知の化合物〔１−（β−Ｄ−
リボフラノシル）−１・２・４−トリアゾール−
３−カルボキシアミド及び３−カルバモイル−
１・２・４−トリアゾール〕及び胃液類似液中で
の加水分解に抵抗する類似化合物で得られた結果
と比較した。マウスにウイルスを鼻から接種し、
ウイルス接種の２時間前及び４時間後に開始し
て、９日間１日２回経口適用により被験化合物で
処理した。感染マウスを21日間観察した。試験結
果を第１表に示す。試験した全ての化合物は、作
用量で経口的に無毒であつた。 表中化合物１〜３は前記の作用公知の化合物で
あり、化合物４〜７は本発明の化合物であり、化
合物８〜10は前記公知化合物に類似の化合物であ
る。
【表】
【表】
前記方法で試験される種々の化合物を、胃液類
似液中、37℃で加水分解して１・２・４−トリア
ゾール−３−カルボキシアミドにする際の観点か
ら、薄層クロマトグラフイ及び赤外線スペクトル
で確認して研究した。加水分解率は紫外線分光分
析で測定した。得られたデータを第表に示す。
似液中、37℃で加水分解して１・２・４−トリア
ゾール−３−カルボキシアミドにする際の観点か
ら、薄層クロマトグラフイ及び赤外線スペクトル
で確認して研究した。加水分解率は紫外線分光分
析で測定した。得られたデータを第表に示す。
【表】
一緒に考察すると、前記実験は、加水分解し
て、塩基（これ自体はリボシル化されて途中で活
性代謝物質を形成すると信じられている）を形成
しやすい活性に関して明らかな重要性を示してい
る。 前述のように、活性化合物４、６及び７の各々
は、胃液類似液中で容易に加水分解されて塩基に
なり、各々、生体内での活性が立証された。化合
物８、９及び10は、容易に加水分解もされず、著
るしく活性でもなかつた。もちろん化合物（１、
２）は、加水分解に抵抗するにもかかわらず活性
である。この内部活性化合物の場合に塩基を形成
する分解は、活性代謝物質の感染源への送達に先
行する必要はない。 本発明により得られる化合物を、特公昭58−
36960号公報記載の化合物と同様に、抗ウイルス
剤として使用する際には、全重量に対して、この
薬剤を通例約0.001〜５％特に約0.01〜2.5％の量
を適当な稀釈剤中で用いられ、即ち、伝染の激し
さ、一般的健康及び寄生主の年令などの要因の数
に依り決まる実際の量で使用される。いずれにせ
よ、実際の量は、この薬剤の化学療法的に有効な
量を寄生主に与えるに充分な量であるべきであ
り、これは当業者にとつて容易に決定することが
できる。 １形式では、この化合物は、米国特許第
3014844号明細書に記載の型のエーロゾル鼻スプ
レーとして使用でき、この記載は、液体駆出剤例
えば低級アルカン（炭素原子数最高５）、低級塩
化アルキル又は弗素化されたか又はフルオルクロ
ル化された低級アルカン（フレオンなる商品名で
入手される）中に懸濁された抗ウイルス化合物を
所定量含有することが記載されている。一般に、
この駆出剤は室温及び大気圧でガスであり、約18
℃（65〓）（大気圧下）以下の沸点を有し、もち
ろん無毒である。特に好適なこのような駆出剤
は、ジクロロジフルオロメタン（フレオン12）、
ジクロルテトラフルオルエタン（フレオン14）及
びトリクロルモノフルオルメタン（フレオン11）
である。懸濁液中で使用する際に、抗ウイルス剤
は、例えば直径100μ以下特に25μ以下及び殊に
約0.5〜４μに細分されているべきである。界面
活性剤特に非イオン性の炭素原子数６〜22を有す
る脂肪酸、例えばカプロン酸、カプリル酸、ラウ
リン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレイ
ン酸等のエステル又は部分エステルが粉末の集塊
をさけるのを助けるために有利である。通例、比
較的少量の界面活性例えば約0.1〜５重量％特に
0.25〜1.0重量％が使用されるが、所望によつて
はより多量も使用できる。同様に、前記のカルボ
キシアミド抗ウイルス剤は、米国特許第2868691
号明細書に記載のような好適な溶剤としての液体
駆出剤中に溶かすことができる。 所望の場合には、抗ウイルス剤のいずれかを寄
生主に注射することができ、この場合は、溶液１
ml当り薬剤約10〜500mgを含有する生理学的食塩
水又は懸濁液の形であつてよい。 抗ウイルス剤は、経口製剤としてカプセル又は
錠剤の形で適用できる。錠剤及びカプセルは１錠
又は１カプセル当り化合物約10〜500mgを含有す
る。抗ウイルス化合物の所望投与量は前記のよう
に患者の条件により変じるが、通常１日当り約10
〜2000mgの範囲である。有効にRNA又はDNAウ
イルスを阻止するために、血清１ml当り化合物約
32μｇの濃度が必要である。カプセルは、慣用の
ゼラチンカプセルであり、前記量の抗ウイルス剤
に加えて、少量、例えば５重量％より少ない、特
に1.0％より少ない量のステアリン酸マグネシウ
ム又は他の流動化剤例えばアビセル〔Avicel（カ
ルボキシメチルセルロース）〕を含有していてよ
い。錠剤は、前記の抗ウイルス剤及び結合剤（こ
れはゼラチン溶液、水中のデンプンペースト、ポ
リビニルピロリドン、水中のポリビニルアルコー
ル）を典型的な糖衣と共に含有する。 この抗ウイルス剤は、軟膏、クリーム、乳液又
は局所溶液として、処理すべきウイルス皮膚感染
症の条件に応じて局所的に適用でき、ここで前記
量の抗ウイルス剤を標準的な賦形剤又はこのよう
な局所適用で通例用いられる他の成分と共に処方
される。従つて軟膏は、油性基剤の理由から慢性
条件に対して推奨され、クリーム、乳液及び局所
溶液は、急性で皮下疾患に推奨される。軟膏とは
異なり、クリームは一般に水溶性であり、消失特
性を示す。エマルジヨンは、複数の薬剤での処置
が指示される必要のある時に使用され、その１方
は媒体中に不溶で、他方は溶かされ、複数の乳化
された賦形剤相は均一な分散に必要である。局所
溶液は、溶剤中の活性成分の溶液で、粘度がクリ
ームと容易に蒸発しうる溶剤例えばアルコールと
の中間で、伸びと作用の延長の平衝が達成され
る。 一般に適用される多くの局所軟膏、クリーム及
び溶液処方の例は、次の物質の組成である： 軟 膏 (a) 佐薬を含まない石油 (b) プラスチベース（スキツプInc.より入手され
炭化水素ゲル及びポリエチレンと鉱油から成つ
ている） クリーム (a) メチルパラベン（Methl Paraben）USP プロピルパラベン（Propyl Paraben）USP スペルマセテイ（Spermaceti）USP ラウリル硫酸ナトリウム USP ステアリルアルコール USP セチルアルコール USP グリセリン USP (b) ステアリン酸 プロピレングリコール ソルビタンモノステアレート及びオレエート ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト クエン酸 メチル−及びプロピルパラベン (c) 水性基剤 ソルビン酸カリウム メチル−及びプロピルパラベン グリセロールモノステアレート スクアラン ポリソルベート 80（USP） スペルマセテイ ステアロイルアルコール ソルビタール溶液 (d) ポリエチレングリコール 400（USP） プロピレングリコール カルボキシメチレン モノアシルアミン 二酸化チタン ブチル化されたヒドロキシトルエン 局所溶液 (a) ポリビニルアルコール−水 (b) ポリエチレングリコール 400 従つて、局所ベヒクルは通例、主剤に加えて軟
釈剤、鹸化剤、乳化剤、溶剤、浸透剤、PH調節
剤、可塑化剤、軟化剤、保存剤、硬化剤、顔料及
び香料などすべて文献に公知のものである。膣感
染症に対する使用にとつて、活性剤の最大分散を
生ぜしめる局所賦形剤が有利である。例えば 膣クリーム (a) グリセロールモノステアレート コーン油 グリセリン 安息香酸 グルタミン酸 水 (b) グリセリン エチルアルコール 液体石油 ポリエチレングリコールエーテル：脂肪アルコ
ール錯体パラベン保存剤 水 膣坐剤 (a) ラクトース ポリエチレングリコール 400 ポリソルベート 80 ポリエチレングリコール 4000 グリセリン 乳 酸 (b) ポリエチレングリコール ポリオキシエチレンパルミテート 乳 酸 膣適用のための局所用ベヒクルは、通常のバク
テリアが繁殖する酸性条件にPH−調節して、体防
禦機構を弱めないようにする。もちろん、当業者
はこのこと及び抗ウイルス剤の局所適用に包含さ
れる他の考察を充分に注意している。 局所製剤は、ウイルスを有効に阻止する割合の
活性物質即ち、組成物全重量の約0.01〜10重量
％、特に0.025〜１重量％殊に0.025〜0.1重量％を
含有する。約10重量％までが不応性状態の治療に
使用できる。もちろん、このような製剤の他の成
分の量は、通常使用されているこのような成分の
量に一致し、適当な処方の決定は、当業者にとつ
てはこの記載内で容易に可能である。 抗ウイルス剤が適用される形式は、処理される
特定のウイルス感染症に依り決まる。例えば、感
染がインフルエンザ又は他の呼吸器系ウイルスに
より起され、それが上部呼吸腔中であることが明
らかであるなら、有利な処置法はエーロゾル鼻ス
プレーである。それというのは、これは感染の位
置に対して最も有効に達するからである。経口又
は注射による治療は、感染の重症度に依り決ま
る。感染が下部呼吸器系感染又は他の系のウイル
ス感染であることが明らかである場合に有利な処
理形式は、経口であるは又は注射による。感染症
が局所的なもの、例えば口唇匐行疹（唇ヘルペ
ス、急性天庖瘡）、陰部庖疹（陰茎又は膣のウイ
ルス感染）、帯状庖疹（Shingles）、水痘
（chickenpox）、エクツエマ・ヘルペテイクム
（exzema herpeticum）、皮膚疱疹（herpes
dermatitis）等である場合に、適当な適用は、前
記のような局所適用により、可能な場合は前記の
ような経口処置又は注射処置とも組合される。
て、塩基（これ自体はリボシル化されて途中で活
性代謝物質を形成すると信じられている）を形成
しやすい活性に関して明らかな重要性を示してい
る。 前述のように、活性化合物４、６及び７の各々
は、胃液類似液中で容易に加水分解されて塩基に
なり、各々、生体内での活性が立証された。化合
物８、９及び10は、容易に加水分解もされず、著
るしく活性でもなかつた。もちろん化合物（１、
２）は、加水分解に抵抗するにもかかわらず活性
である。この内部活性化合物の場合に塩基を形成
する分解は、活性代謝物質の感染源への送達に先
行する必要はない。 本発明により得られる化合物を、特公昭58−
36960号公報記載の化合物と同様に、抗ウイルス
剤として使用する際には、全重量に対して、この
薬剤を通例約0.001〜５％特に約0.01〜2.5％の量
を適当な稀釈剤中で用いられ、即ち、伝染の激し
さ、一般的健康及び寄生主の年令などの要因の数
に依り決まる実際の量で使用される。いずれにせ
よ、実際の量は、この薬剤の化学療法的に有効な
量を寄生主に与えるに充分な量であるべきであ
り、これは当業者にとつて容易に決定することが
できる。 １形式では、この化合物は、米国特許第
3014844号明細書に記載の型のエーロゾル鼻スプ
レーとして使用でき、この記載は、液体駆出剤例
えば低級アルカン（炭素原子数最高５）、低級塩
化アルキル又は弗素化されたか又はフルオルクロ
ル化された低級アルカン（フレオンなる商品名で
入手される）中に懸濁された抗ウイルス化合物を
所定量含有することが記載されている。一般に、
この駆出剤は室温及び大気圧でガスであり、約18
℃（65〓）（大気圧下）以下の沸点を有し、もち
ろん無毒である。特に好適なこのような駆出剤
は、ジクロロジフルオロメタン（フレオン12）、
ジクロルテトラフルオルエタン（フレオン14）及
びトリクロルモノフルオルメタン（フレオン11）
である。懸濁液中で使用する際に、抗ウイルス剤
は、例えば直径100μ以下特に25μ以下及び殊に
約0.5〜４μに細分されているべきである。界面
活性剤特に非イオン性の炭素原子数６〜22を有す
る脂肪酸、例えばカプロン酸、カプリル酸、ラウ
リン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレイ
ン酸等のエステル又は部分エステルが粉末の集塊
をさけるのを助けるために有利である。通例、比
較的少量の界面活性例えば約0.1〜５重量％特に
0.25〜1.0重量％が使用されるが、所望によつて
はより多量も使用できる。同様に、前記のカルボ
キシアミド抗ウイルス剤は、米国特許第2868691
号明細書に記載のような好適な溶剤としての液体
駆出剤中に溶かすことができる。 所望の場合には、抗ウイルス剤のいずれかを寄
生主に注射することができ、この場合は、溶液１
ml当り薬剤約10〜500mgを含有する生理学的食塩
水又は懸濁液の形であつてよい。 抗ウイルス剤は、経口製剤としてカプセル又は
錠剤の形で適用できる。錠剤及びカプセルは１錠
又は１カプセル当り化合物約10〜500mgを含有す
る。抗ウイルス化合物の所望投与量は前記のよう
に患者の条件により変じるが、通常１日当り約10
〜2000mgの範囲である。有効にRNA又はDNAウ
イルスを阻止するために、血清１ml当り化合物約
32μｇの濃度が必要である。カプセルは、慣用の
ゼラチンカプセルであり、前記量の抗ウイルス剤
に加えて、少量、例えば５重量％より少ない、特
に1.0％より少ない量のステアリン酸マグネシウ
ム又は他の流動化剤例えばアビセル〔Avicel（カ
ルボキシメチルセルロース）〕を含有していてよ
い。錠剤は、前記の抗ウイルス剤及び結合剤（こ
れはゼラチン溶液、水中のデンプンペースト、ポ
リビニルピロリドン、水中のポリビニルアルコー
ル）を典型的な糖衣と共に含有する。 この抗ウイルス剤は、軟膏、クリーム、乳液又
は局所溶液として、処理すべきウイルス皮膚感染
症の条件に応じて局所的に適用でき、ここで前記
量の抗ウイルス剤を標準的な賦形剤又はこのよう
な局所適用で通例用いられる他の成分と共に処方
される。従つて軟膏は、油性基剤の理由から慢性
条件に対して推奨され、クリーム、乳液及び局所
溶液は、急性で皮下疾患に推奨される。軟膏とは
異なり、クリームは一般に水溶性であり、消失特
性を示す。エマルジヨンは、複数の薬剤での処置
が指示される必要のある時に使用され、その１方
は媒体中に不溶で、他方は溶かされ、複数の乳化
された賦形剤相は均一な分散に必要である。局所
溶液は、溶剤中の活性成分の溶液で、粘度がクリ
ームと容易に蒸発しうる溶剤例えばアルコールと
の中間で、伸びと作用の延長の平衝が達成され
る。 一般に適用される多くの局所軟膏、クリーム及
び溶液処方の例は、次の物質の組成である： 軟 膏 (a) 佐薬を含まない石油 (b) プラスチベース（スキツプInc.より入手され
炭化水素ゲル及びポリエチレンと鉱油から成つ
ている） クリーム (a) メチルパラベン（Methl Paraben）USP プロピルパラベン（Propyl Paraben）USP スペルマセテイ（Spermaceti）USP ラウリル硫酸ナトリウム USP ステアリルアルコール USP セチルアルコール USP グリセリン USP (b) ステアリン酸 プロピレングリコール ソルビタンモノステアレート及びオレエート ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト クエン酸 メチル−及びプロピルパラベン (c) 水性基剤 ソルビン酸カリウム メチル−及びプロピルパラベン グリセロールモノステアレート スクアラン ポリソルベート 80（USP） スペルマセテイ ステアロイルアルコール ソルビタール溶液 (d) ポリエチレングリコール 400（USP） プロピレングリコール カルボキシメチレン モノアシルアミン 二酸化チタン ブチル化されたヒドロキシトルエン 局所溶液 (a) ポリビニルアルコール−水 (b) ポリエチレングリコール 400 従つて、局所ベヒクルは通例、主剤に加えて軟
釈剤、鹸化剤、乳化剤、溶剤、浸透剤、PH調節
剤、可塑化剤、軟化剤、保存剤、硬化剤、顔料及
び香料などすべて文献に公知のものである。膣感
染症に対する使用にとつて、活性剤の最大分散を
生ぜしめる局所賦形剤が有利である。例えば 膣クリーム (a) グリセロールモノステアレート コーン油 グリセリン 安息香酸 グルタミン酸 水 (b) グリセリン エチルアルコール 液体石油 ポリエチレングリコールエーテル：脂肪アルコ
ール錯体パラベン保存剤 水 膣坐剤 (a) ラクトース ポリエチレングリコール 400 ポリソルベート 80 ポリエチレングリコール 4000 グリセリン 乳 酸 (b) ポリエチレングリコール ポリオキシエチレンパルミテート 乳 酸 膣適用のための局所用ベヒクルは、通常のバク
テリアが繁殖する酸性条件にPH−調節して、体防
禦機構を弱めないようにする。もちろん、当業者
はこのこと及び抗ウイルス剤の局所適用に包含さ
れる他の考察を充分に注意している。 局所製剤は、ウイルスを有効に阻止する割合の
活性物質即ち、組成物全重量の約0.01〜10重量
％、特に0.025〜１重量％殊に0.025〜0.1重量％を
含有する。約10重量％までが不応性状態の治療に
使用できる。もちろん、このような製剤の他の成
分の量は、通常使用されているこのような成分の
量に一致し、適当な処方の決定は、当業者にとつ
てはこの記載内で容易に可能である。 抗ウイルス剤が適用される形式は、処理される
特定のウイルス感染症に依り決まる。例えば、感
染がインフルエンザ又は他の呼吸器系ウイルスに
より起され、それが上部呼吸腔中であることが明
らかであるなら、有利な処置法はエーロゾル鼻ス
プレーである。それというのは、これは感染の位
置に対して最も有効に達するからである。経口又
は注射による治療は、感染の重症度に依り決ま
る。感染が下部呼吸器系感染又は他の系のウイル
ス感染であることが明らかである場合に有利な処
理形式は、経口であるは又は注射による。感染症
が局所的なもの、例えば口唇匐行疹（唇ヘルペ
ス、急性天庖瘡）、陰部庖疹（陰茎又は膣のウイ
ルス感染）、帯状庖疹（Shingles）、水痘
（chickenpox）、エクツエマ・ヘルペテイクム
（exzema herpeticum）、皮膚疱疹（herpes
dermatitis）等である場合に、適当な適用は、前
記のような局所適用により、可能な場合は前記の
ような経口処置又は注射処置とも組合される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 酸に不安定なＮ−置換１・２・４−トリアゾ
ールを製造するために、無水条件下に、式： 〔式中R1はシアノ、カルボキシアミド、チオカル
ボキシアミド又はアルキルカルボキシレート基を
表わす〕の１・２・４−トリアゾールと式： 〔式中R″はエチル基を表わし、Ｒは水素を表わ
すか又はR″とＲは一緒になつてジメチレン又
はトリメチレンを表わす〕のα・β−不飽和エー
テルとを酸触媒の作用下に付加反応させて、式： 【式】又は【式】 〔式中R1はシアノ、カルボキシアミド又はチオカ
ルボキシアミド基を表わし、Ｇは基： （ここでR′はメチル基を表わし、R″はエチル基を
表わすか又は、R′とR″とは一緒になつてトリメ
チレン又はテトラメチレンを表わす）を表わす〕
の化合物を形成させることを特徴とする、酸に不
安定なＮ−置換１・２・４−トリアゾールの製
法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/452,213 US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-18 | N-substituted 1,2,4-triazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59144773A JPS59144773A (ja) | 1984-08-18 |
| JPS6133822B2 true JPS6133822B2 (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=23795554
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50032821A Pending JPS50154252A (ja) | 1974-03-18 | 1975-03-18 | |
| JP59016195A Granted JPS59144773A (ja) | 1974-03-18 | 1984-02-02 | Ｎ−置換１，２，４−トリアゾ−ルの製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50032821A Pending JPS50154252A (ja) | 1974-03-18 | 1975-03-18 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS50154252A (ja) |
| AR (1) | AR207138A1 (ja) |
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| DE (1) | DE2511829A1 (ja) |
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| FR (1) | FR2264533B2 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02106421U (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-23 |
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|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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1986
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02106421U (ja) * | 1989-02-07 | 1990-08-23 |
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