CZ9902015A3 - Substituované pyrimidinové sloučniny a jejich použití - Google Patents

Substituované pyrimidinové sloučniny a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ9902015A3
CZ9902015A3 CZ992015A CZ201599A CZ9902015A3 CZ 9902015 A3 CZ9902015 A3 CZ 9902015A3 CZ 992015 A CZ992015 A CZ 992015A CZ 201599 A CZ201599 A CZ 201599A CZ 9902015 A3 CZ9902015 A3 CZ 9902015A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
alkyl
alkoxy
pyridyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ992015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296911B6 (cs
Inventor
Ulrike D. Spohr
Michael J. Malone
Nathan B. Mantlo
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ9902015A3 publication Critical patent/CZ9902015A3/cs
Publication of CZ296911B6 publication Critical patent/CZ296911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká substituovaných pyrimidinových sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Toto je řádná přihláška odvozená od US prozatímní přihlášky č. 60/032128 podané 5. prosince 1996,
US prozatímní přihlášky č. 60/050950 podané 13. června 1997 a US řádné patentové přihlášky (číslo dosud nepřiděleno) podané 21. listopadu 1997, uváděné zde.jako odkaz.
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při léčbě nemocí, jako jsou nemoci a choroby vyvolané TNF-ce, IL-1E, IL-6 a/nebo IL-8, jako jsou bolest a diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnující zánět. Vynález se také týká meziproduktů a způsobů užitečných k přípravě takových sloučenin.
Interleukin-i (IL-1) a Tumor Necrosis Factor ce (TNF-ce) jsou pro-zánětlivé cytokiny vylučované různými buňkami, zahrnující monocyty a makrofágy, jako odezvu na řadu zánětlivých stimulů (například lipopolysacharid - LPS) nebo vnější buněčný stres (například osmotický šok a peroxid).
| Zvýšené úrovně TNF-ce a/nebo IL-1 nad bazální úrovně způsobují vyvolání nebo zjitření řady chorobných stavů, včetně revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie; pankreatické destrukce buněk β; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; kontaktní dermatitidy; astma; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; ^diabetů typu I a typu II;
·· · · A , · · fl * • · · · * · · fl · > · • flfl« flfl · «···« • · · · · fl fl ♦ »· ··· fl· · ·· c«
- 2 resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipka, herpetický virus (zahrnující HSV-l a HSV-2) a pásový opar znovu vzplanou TNF-ce.
Bylo uvedeno, že TNF-α hraje roli při poranění hlavy, mrtvici a ischémii. Například u zvířecích modelů s poraněním hlavy (krysa) zvýšené úrovně TNF-α v pohmožděné hemisféře (Shohami a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615. (1994)). U krysího modelu ischemie, kde střední cerebrální artérie okludovala, úrovně TNF-α mRNA odvozené od TNF-α se zvýšily (Feurstein a kol., Neuosci. Lett. 164, 125 (1993)). Bylo popsáno, že podání TNF-oí do krysího mozku vede k podstatné neutrofilní akumulaci ve vlásečnicích a přilnavosti v malých krevních cévách. TNF-α podporuje infiltraci dalších cytokinů (XL-ΐβ, IL-6) a také chemokinů, které podporují neutrofilní infiltraci do míst postižených infarktem (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)) . TNF-α také hraje roli u diabetů typu II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; a Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995) .
TNF-α také hraje roli při podpoře určitých virových životních cyklů a chorobných stavů s nimi spojených.
Například TNF-oí vylučovaný monocyty indukovanými zvýšenými úrovněmi exprese HIV v chronicky infikovaných klonech T buněk (Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdervirta a .kol..,. ..(.Am, . J.. Med. -85, .2.89-..(1.988.)) - diskutovali, úlohu TNF-oí v HIV asociovaných stavech kachexie a svalové degradace. TNF-a leží výše v cytokinové kaskádě zánětu. Jako výsledek, zvýšené úrovně TNF-α mohou vést ke zvýšeným úrovním ostatních zánětlivých a prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6 a IL-8.
Zvýšené úrovně IL-1 nad bazální úrovně byly impliklovány při vyvolání nebo novém vzplanutí řady chorobných stavu, včetně revmatické artritidy;
► « · 1 ► fcfc 4 • · · 4 osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; degenerace svalů; kachexie,· Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; sepse; septického šoku; a syndromu toxického šoku. Viry citlivé na inhibici TNF-α, například HIV-1, HIV-2, HIV-3 jsou také ovlivněny IL-1.
TNF-α a IL-1 hrají úlohu při pankreatické destrukci buněk β a diabetů. Pankreatické buňky β produkují inzulín, který pomáhá vyvolávat krevní glukózovou homeostázu. Zhoršení pankreatických buněk β často doprovází diabet typu I. Pankreatické β buněčné funkční abnormality se také mohou vyskytovat u pacientů s diabetem typu II. Diabet typu II je charakterizován funkční rezistencí k inzulínu. Dále, diabet typu II je také často doprovázen zvýšenými hladinami plazmového glukagonu a zvýšenými rychlostmi produkce hepatické glukózy. Glukagon je regulační hormon, který tlumí jaterní glukoneogenézovou inhibici inzulínem. Glukagonové antagonisty byly nalezeny v játrech, ledvinách a tukových tkáních. Tak jsou glukagonové antagonisty užitečné pro zmírnění hladin glukózy (WO 97/16442, uváděná zde jako odkaz). Má se za to, že antagonizací glukanových receptorů citlivost inzulínu v játrech se zlepší, čímž dojde ke zmenšení glukoneogenéze a snížení rychlosti v produkci rychlosti hepatické glukózy.
- V revmatických art rit idových modelech u-živočichů, vedou násobné intraartikularní injekce IL-1 k akutním a destruktivním formám artritidy (Chandrasekhar a kol.,
Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990), Ve studiích, používajících kultivovaných revmatických synoviálních buněk, je IL-1 silnější induktor stromelysinu než je TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). Na místech lokální,injekce byla pozorováno neutrofilní, lymfocytové a monocytové vycestování.. Toto vycestování je přisuzováno • ♦ I · ·»··· · φ · ·'· · · · φ « .·· ·· φ · · : t indukci chemokinů (například IL-8) a zlepšené regulaci adheze molekul (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
IL-l také hraje úlohu při podpoře některých virových životních cyklů. Například cytokinem zavedené zvýšení exprese HIV v chronicky infikované makrofagové linii je spojováno s původním a selektivním zvýšením při produkci IL-1 (Folks a kol., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler a kol. (J.
Immunol. 135, 3969 (1985)) diskutovali úlohu IL-1 v kachexii. Baracos a kol. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) diskutovali úlohu IL-1 při degeneraci svalů.
Při revmatické artritidě, jak IL-1 tak TNF-α indukují synoviocytya chondrocyty k produkci kolagenázy a neutrálních proteáz, které vedou ke tkáňové destrukci v artritických kloubech. V modelu artritidy (kolagenem indukovaná artritida (CIA) u krys a myší) , intraartikulární podání TNF-α před nebo po indukci CIA vede ke zrychlenému počátku artritidy a mnohem vážnějšímu průběhu nemoci (Brahn a kol., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); a Cooper,
Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)).
IL-8 hraje úlohu při aktivaci nebo příčinách řady chorobných stavů, ve kterých je důkladná neutrofilní infiltrace na místa zánětu nebo poranění (například ischemie) vyvolána chemotaktiekou povahou IL-8, zahrnující, nikoliv však s omezením následující: astma, zánětlivé nemoci střev, psoriázu, syndrom respirační úzkosti u dospělých, srdeční a reneální reperfuzní poranění, trombózu a glomerulonefritidu. Vedle chemotaxického účinku na neutrofily, . IL-8. má...také. schopnost.....aktivovat .neutrofily,. Tak snížení hladin IL-8 může vést ke zmenšení neutrofilní' infiltrace.
Byly provedeny některé kroky k blokování účinku TNF-a. Jeden z těchto kroků zahrnuje použití rozpustných receptorů pro TNF-α (například TNFR-55 nebo TNFR-75) , které demonstrovaly účinnost na chorobné . stavy vyvolané TNF-a u živočišných modelů. Druhý krok spočívá v neutralizaci TNF-a za použití monoklonální protilátky specifické k TNF-α, cA2 • ♦ · • 4 4 •·· ·»«
A a demonstruje zlepšení u oteklého kloubu ve II fázi lidské revmatoidní artritidy (Feldmann a kol., Immunological Reviews, str. 195-223 (1995)). Tyto kroky blokují účinky TNF-α a IL-1 buď proteinovou sekvestrací nebo receptořovým antagonismem.
Bennet a kol. (J. Med. Chem. 21, 623 (1978) připravili řadu pyrimidinu obecného vzorce:
kde Ra 1 je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, Ra2 je H, methyl, nebo fenyl a Ra2 je H, amino. Uvádějí, že žádná z těchto sloučenin testovaných proti pomocnou látkou zavedenému otoku u krys nevykázala účinnost dostatečnou k ospravedlnění dalšího zkoumání a že další testování prokázalo, že sloučeniny představovaly řadu klamných kladů u karrageenenem zavedeném modelu otoku.
Ife a kol. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 543 (1995)) uvádí, že další pyrimidin (R^ = 2-methylfenyl, Ra 2 =
2-pyridyl, a Ra = n-propyl, kde Ra , Ra a Ra mají význam uvedený ve vzorci i shora), má několikrát nižší H+/K+-ATP inhibiční účinnost než příbuzné 4-(2-pyridyl)-5-fenylthiazolové sloučeniny.
WO 97/33883 popisuje substituované pyrimidinové sloučeniny užitečné při-léčbě cy-tokinem vyvolaných nemocí . - - Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při profylaxi a léčbě nemocí, jako jsou nemoci vyvolané TNF-a, IL-Ιβ,'IL-6 a/nebo IL-8 a ostatních chorob, jako je bolest a diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnujících zánět. Vynález také zahrnuje farmaceutické
AAAA A · A
A A * A «' · A • A A A A
AAAAAA AA Ά
A A A • A A • A A* • A prostředky zahrnující tyto sloučeniny, způsob profylaxe léčby nemocí vyvolaných TŇF-α, IL-1É, IL-6 a/nebo IL-8, jsou.bolest a diabet, za použití sloučenin a prostředků vynálezu a meziprodukty a postupy užitečné k přípravě sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány následujícím obecným vzorcem:
a jako podle
kde R1, R2, R11 a R12 mají význam definovaný dále.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného
(I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R1 a R2 znamenají každý nezávisle -Z-Y, s tím, že (l) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v každé -Z-Y je 0 až 3, výhodně 0 až 2, výhodněji 0 až 1; a (2) kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R^ a R2 je 0 až 4, výhodně 0 až 3, výhodněji 0 až 2, nejvýhodněji 0 až 1;
výhodně R2 znamená vodík, C^-C^ alkyl, halo, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, thiol, C-^-C^ alkylthio, aminosulfonyl, Cj-C4 alkylaminosulfonyl, di-(C-j^-C^ alkyl)aminosulfonyl, amino, C-j_-C4 alkylamino, di-ÍC-L-^ alkyl)amino, alkanoylamino, alkoxy) karbonyl amino, C1-C4 alkylsulfonylamino nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji R2 znamená vodík, C1~C4 alkyl, halo, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, trifluormethoxy, thiol, C^-C^ alkylthio, amino, C^-C4 alkylamino, di-(C^-C4 alkyl) amino, C-^-C^ alkanoyl amino, (CiC4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino nebo trifluormethyl;
ještě výhodněji R2 znamená vodík, methyl, ethyl, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino nebo trifluormethyl;
a nejvýhodněji R2 znamená vodík nebo hydroxy;
kde každé Z je nezávisle (1) vazba (2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy,------alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně.každé Z je nezávisle (1) vazba v ·
(2) C-|_-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino,
Ci-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C-^Cg alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, alkylthio nebo halo, a (b) 1 až heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di- (C^-C^ alkylamino, C1-C5 alkanoylamino, (q-^ alkoxy) karbonylamino, alkylsulf onylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-£-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo C1_C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino,
Cf-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, C-|_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C-]_-C4 alkyl nebo C^-C4 haloalkyl s .1 až 3 atomy halogenu; nebo (4) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4alkyl) amino, C-L-C5 alkanoylamino, (C-^^ alkoxy) karbonylamino, ^-04 alkylsulf onylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo
Cq_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· výhodněji každé 2 je nezávisle (1) vazba (2) C^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina-, -případně substituovaná (a)- laž- 3-skupinami amino.,.. . C-j_-C4 alkylamino, di-{C-j_-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (CiC4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, C^-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-j_-C4) alkylamino, C^-C^ alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy) karbonylamino, C-|_-C4 alkyl sulf ony lamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C-|_-C4 alkyl nebo « ·* φφφ • φ · φφφ
C-L-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, alkylamino, di-(C^-C^ alkyl)amino,
C-j^-Cg alkanoyl amino, (Cj-C^ alkoxy) karbonyl amino, (^-04 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cj-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl nebo C]__C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (¢^-04 alkyl) amino, alkanoylamino, ÍC^-C^ alkoxy)karbonylamino, (^-04 alkylsulfonylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, Ci_C4 alkylthio, kyano, halo, 0^-04 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Z je nezávislé (1) vazba (2) C-^-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (Cj-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 az 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, (^-04 alkylamino, di-(0^-04)alkylamino, clc5 alkanoylamino, (C-L-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo C]_·^ haloalkyl s l až 3 atomy halogenu;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino,- di-(CJ--C4-alkyl) amino, (-CJJ-C4 - - alkoxy) karbonylamino, hydroxy, <^^4 alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo CiC4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, 0^-04 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cj-Cg alkanoylamino, (¢^-04 alkoxy) karbonylamino, C-^-C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, C1’C4 alkoxy, ci_c4 alkylthio., kyano, halo, CJ/C4 alkyl nebo clc2 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu;
• 4 4 4 4 ·
- 10 ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) vazba .
(2) C4-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C4-C2 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C1-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-C2) alkylamino,
Ci-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-jyC^ alkoxy, Cj-^ alkylthio, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C4-C2 alkylthio nebo C-l-C4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, C-j_-Cg alkanoylamino, alkoxy) karbonylamino, hydroxy, ^-£2 alkoxy, C4-C2 alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) vazba (2) C1-C4 alkylová nebo C2~Cg alkenylové skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-{C1-C2
-alkyl) amino, (C1-C4 -alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C^-C^ - - alkoxy, C1-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až skupinami amino, di-(C-^-C2) alkylamino, acetamido, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, ^-02 alkoxy, Cj-Cj alkylthio, halo, C4~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) arylová nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, • ··
4f
4
4 4
- 11 acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C-pC2 alkylthio, kyano, halo, C-^-C^ alkylovými nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) vazba (2) C-^-C^ alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, C1-C2 alkoxy,
Ci-C2 alkylthio, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a nejvýhodněji každé z je nezávisle (1) vazba; nebo (2) C-^-C^ alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terč.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogenovými skupinami;
každé Y je nezávisle (1) atom vodíku (2) atom halogenu nebo nitroskupina;
(3) skupina -C(O)-R20 nebo -C(NR5)-NR5R21;
(4) skupina -OR2i, “O-C(O)-R2-p -0-C (0)-NR^R^ nebo
-0-C(0)-NR22-S(O)2-R20;
(5) skupina -SR21, -S(O)-R20, -StO^-^O' S(0)2-NR5R21,
-S (0) 2-NR22-C (O)--R21, r -S (O)'2-N*22'e(O) OR20nebo .....
-S(0) 2-NR22-C(0)-NR^R21 nebo (6) skupina —NR^R2^, -NR22—C(0)-NR22-C(O)—OR2q,
-NR22-C (0) — NR^R22 ” (NR^—NR^R211 -NR22”^ (θ) 2 -^20 hebo -NR22-S(O)2-NR5R21;
výhodně každé Y je nezávisle (1) atom vodíku (2) atom halogenu;
• *44 4 9 9 • 4 4 4 4 9 • · · · 4 *1« ·· 49 9 • 99 «
- 12 (3) skupina -C(O)-R2q nebo -C(NR5)-NR5R21;
(4) skupina -0R21, -0-C(O)-R21 nebo -0-C(0)-NR5R21;
(5) skupina -SR2-|_, -S(O)-R2q, -S(O)2“r20 n^° -S(0)2~NR^R2; nebo (6) skupina -NR5R21, -NR22“( (θ) ~R21' -NR22-C(0)-OR2q,
-NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 nebo -nr22-s(o)2-nr5r21;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R20;
(3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R2q nebo -S (0) 2NR5R2i: nebo (4) skupina -NR5R21, -NR22~C(0)-R2i, -NR22-C(0)-OR2q,
-NR22-C (0) -NR^R2ř _NR22”S (0) 2”R2O nebo -NR22”θ1 2-NRjjR2;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R2q;
(3) skupina -0R21, -SR2l, -S{O)-R20, ~S(O)2-R20 nebo -S (O) 2-NR5R21; nebo (4} skupina -NR5R2l, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22~S(0)2-R2q;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) skupina -C(O)-R2q,· (2) skupina -0R21, -SR21, -S(0)-R2q, -S(O)2-R20 nebo -S (O)2-NR5R21; nebo (3) -skupina·NR^R2 —NR2 2 - C (Oj - ^21 nebo - -NR22- S (Ό) 2 - R2 θ;··-·-nejvýhodněji každé Y je nezávisle skupina -0R21, -SR21 nebo NR5R21; kde každé je nezávisle (1) atom vodíku,· (2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, • «·« • · • · ««* «··
• · β dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé Rg je nezávisle .(1) atom vodíku,· (2) C-j^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
C^-C^ alkylamino, di-alkyl) amino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, Cj_-C4 alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aryl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C-j_-C4-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1-C4-alkyl, C3-Cg cykloalkyl nebo
Cg-Cg-cykloalkyl-C1-C4-alkylová skupina, případně substituovaná l až 3 substituenty amino, C^-C4 alkylamino, di-(C1-C4-alkyl)amino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, C1~C4 alkylthio, Cl~C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku,· (2) C^-C4 alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, hydroxy, alkoxy, C-£-C4 alkylthio, -SO-jH nebo halo,·- nebo (3) aryl, heteroaryl, aryl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C-]_-C4-alkyl·, heterocyklyl, heterocyklyl-C-l-C^-·alkyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo C3-Cg-cykloalkyl-C1-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-]_-C4 alkylamino, di-(C1-C4-alkyl) amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, ^-04 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
• ·*· · /· · ·..··« * · » · · 9 9 9 · 9 · 9 9 •· · 9 9 · 9 ·
99 99 9 ·9 » 99 «9 ještě výhodněji každé je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, di-(C-^-C^ alkyl)amino, hydroxy, C4~C4 alkoxy, C^-C4 alkylthio, -SO^H nebo halo,- nebo (3) fenyl-0-^-02-alkyl, heteroaryl-^-02-alkyl, heterocyklyl-C1-C2-alkyl nebo C3-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C-L-C4-alkyl) amino, hydroxy, ^-04 alkoxy, C4-C4 alkylthio, Cj-C4 alkyl nebo C-^-Cj haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (i) atom vodíku;
'(2) C·].-^ alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C4-C2-alkyl)amino, hydroxy, Cj-C2 alkoxy, ^-02 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyI-C2-C2“alkyl, heteroaryl-C^-C2-alkyl, heterocyklyl-C-£-C2-alkyl nebo
C3-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C1-C2-alkyl)amino, hydroxy, Ci-C2 alkoxy, ¢3-03 alkylthio, methoxy, methylthio, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(-2)· C1-C4 alkylová skupina, případně’ substituovaná 1 až 3 ” atomy halogenu; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle vodík nebo ^-04 alkylová skupina,· a nej výhodně ji každé Rg je atom vodíku,• ··« « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ· φ
φφ φφφ φφφ φ
φφφ
-φ kde každé R2q je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino,
N-(alkoxykarbonyl)-N-(alkyl)amino, aminokarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo-heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dilakylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano', halo, azido, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R2q je nezávisle (1) C^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
C4-C4 -alkylamino-,- di- (Cj-C4-alkyl)amino,- C4-Cg-alkanoylamino, ^1^4 alkoxy) karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonyl)-N- (C1-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, ¢4-04 alkylsulfinyl, C4-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C4-C4-alkoxy, aryl-C4-C4-alkylthio, aryl-C4-C4-alkylsulfonyl, C^-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, <34-04 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, • tftft • «ft
- 16 cl-c5 alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, C-l“C4 alkylsulfonylamino, Cj-C^ alkanoyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Ci“C4 alkylthio, C]_-C4 alkylsulfinyl, C^-C4 alkylsulfonyl, halo, C^-C^ alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, C-l-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, alkanoyl amino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C-^-^ alkoxy, alkylthio,
C1-C4 alkyl nebo C^-C^j’ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-fC^-C^ alkyl)amino, Cj-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo C-£-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji každé je nezávisle (1) C-j^-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová nebo C2~C5 alkinylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino,
CiC4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-C^ alkanoylamino, alkoxy) karbonylamino, N-( (C-j_-C4 alkoxy) karbonyl)-N-(C1-C4 alkyl) amino, aminokarbonyl amino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C2_-C4 alkylsulf inyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy,- ary 1-C-|_-C4-alkylthio,- ···· - aryl-C-L-C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-j_-C4 alkyl) amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C-L-C4 alkylsulfonylamino, C-|_-C5 alkanoyl, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, C^-C^ alkylsulfonyl, halo, Cx-C4 alkyl nebo C-^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· • ' ««· • « • · ♦ ·· ·«· .· « · · « • · ·· # ·
- 17 (2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, cl~c5 alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonyl amino, C]/C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cj-C4 alkoxy, (\-04 alkylthio, cl’c4 alkyl nebo ci_c4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-ťC-^-C^ alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C^-C^ alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R2Q je nezávisle (1) C-^-Cq alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-{C1-C4 alkyl)amino, alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C^-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C^-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulf inyl, (^-(^ alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až skupinami amino, Cj-C^ alkylamino, 01-(0-^-(^ alkyl) amino, Ci“C5 alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, C-^-Cg alkanoyl, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C^-C4 alkylthio'/ haló, ‘alkyl·' ηβόοΊ^-Ο^ haloalkyl' s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C.]_-C4 alkylamino, di-ťCj-C^ alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, 0·]_-04 alkoxy, 0-^-(^ alkylthio nebo C-|_-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj_-C4 alkylamino, di- (C-L-C4 alkyl) amino, Cj-Cg alkanoylamino, ¢(^-04 • »11 • · • A
AAA AAA * · · A ··· til
A ’· · • A ·· alkoxy) karbony lamino, C1-C4 alkylsulf onyl amino, (C^-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Cx-C4 alkyl nebo C-^C^ haloalkyl s 1 až 3 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Ř20 je nezávisle (1) C-j_-Cfí alkylová nebo C2“C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-^C^ alkoxy)karbonylamino, N-({C1-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Čj-C^ alkyl) amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy,
Ci~C4 alkylthio, C-L-C4 alkylsulf inyl, C^-C^ alkylsulf onyl, halo nebo aryl-C-^-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1“C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až skupinami amino, C-£-C4 alkylamino, di-(C-j_-C4 alkyl) amino, alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy)karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, C1-C5 alkanoyl, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo 0^-02 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C4 alkyl)amino, alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná l až 2 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, acetamido, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, Cj-C^ alkylsulf onylamino’, (C]_-C4 alkoxy/karbonyl, hydroxy, ’ C£-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C]_-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C-|_-C4 alkyl)amino, clc5 alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, N-((C^-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C^-C^ alkyl)amino, aminokarbonylamino,
4·· '4 •4
4·· 444
4 4 4 ··> 444
4
4 4
4 4
4 4 4
4
- 19 hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo C-j-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-fC^-C^ alkyl) amino, cl_<“5 alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbony lamino, C4-C4 alkylsulfonyl amino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C^-C^ alkylthio, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteřoarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C1C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C^-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) · aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1- - až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C4-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy,
00
- 20 butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfony1, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná l až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
nejvýhodněji každé R2q 3e nezávisle (1) C-|_-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, nebo fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2i je nezávisle vodík nebo R2q; ' ' každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku,· (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou až 3’ skupinami amino’, alkylamino,- dialkylamino,..... ---alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) heterocyklická, arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo • lk*
4< 4 *4 4 4 4 4 «
44 • 4
4 4 4 4 « 4 4 4
H· · Μ 4 *
- 21 haloalkyl; s tím, Že když Z je vazba a Y je -NR22-C(0)-NH2, potom R22 Je jiná než případně substituovaná arylová skupina;
výhodněji každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyljamino, C^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C4-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu; nebo (3) heterocyklické, aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, .
di-(C1-C4 alkyljamino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, C-|.-C4 alkylsulf inyl, C-j_-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, C-]_-C4 alkyl nebo C^-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; s tím, že když Z je vazba a Y je -NR22-C(0)-NH2, potom R22 je jiná než případně substituovaná arylová skupina;
ještě výhodněji každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami” amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, C-|_-Cg '’ alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo Ο4-Ο2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R22 je nezávisle vodík nebo C^-C^ alkyl a nejvýhodněji každé R22 je nezávisle vodík nebo methylová skupina';
. · ·*·
- 22 R-L! a R12 jsou každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
R30; (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(0)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-Nr3ir32 nebo -C{NR31)-NR31R32;
(4) skupina -0R2g, -0-C(0)-R2g, -0-C(0)-NR3l R32 nebo -0-C{0)-NR33-S(O)2-R30;
(5) skupina -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2-R3Q, -S(Ó)2NR3lR32'
-S(0)2-NR33-C(O)-R30, -S(0)2-NR33-C(0)-OR30 nebo
- S (0) 2 -NR3 3 — C (0) -NR3 -^r3 2 * ηθ^ο (6) skupina.-NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C{0)-OR30, -NR33-C(O)-nr31r32, -nr33-c{nr31)-nr31r32, -nr33-s(0)2-r30 nebo -NR33 — S(0)2 —NR3j_R3 2 ' s tím, že (1) Rl;L je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém Ri;l a R12 je 0 až 1;
výhodně je R1:l a R12 každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C{O)-r3q, -C{0)-0R2g, -C(0)-NR3^R32 nebo -C(NR31)-NR31R32;
(4) skupina -0R2g, -O-C(O)-R2g, -0-C(0)-NR31R32 nebo
-O-C (C) -NR33-S (O) 2-R3G;- · - · -- ............
(5) skupina -SR29> -S(O)-r3q, -®^O)2 -R30' (θ) 2^^31^·32'
-S(0)2-NR33-C(O)-R30, -S(0)2-Nr33-C(O)-OR3q nebo
- S (0) 2 -NR3 3 - C (0) -NR3 -£R3 2 i nebo (6) skupxna — NR3 ^R3 2, -NR33 — C (0)-R2 g, -NR3 3 - C (0)—0R3 θ, -nr33-c(o)-nr31r32, -nr33-c(nr31)-nr31r32, -nr33-s(O)2-r30 nebo -NR33-S(0)2-NR3 ^R3 2 i s tím, že (1) R1:L je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně • ···
- 23 substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém R-u a R12 je 0 až 1;
ještě výhodněji je Ri:l a Rl2 každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) E3o; (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R3q, -C{O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR21)-NR31R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR29, -S(O)-R3q, -S(O)2R3q,
-S(O)2-NR3iR32, -NR3iR32, ~NR33-C(O)-R29 nebo
-NR33-C(O)-OR30;
ještě výhodněji je R^^ arylová skupina a R^2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(D R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR3p-NR33R32; nebo (4) skupina -0R2g, -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2R30, — S (0) 2 -NR32, — NR3-j_R3 2 nebo -NR33 — C (0) ~ R2 9 ještě výhodněji je Ri;l arylová skupina a Rl2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až'2 skupinami: ' ' ' ' - - (1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina -C(0)-NR33R32, -OR2g, -SR2g, _^^θ^2^30'
- S (O) 2 -NR3 ^R3 2 1 “^31^32 nebo -NR33 -C (0) -R23 ΐ ještě výhodněji je R1;L arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami z (D R30; (2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina -C(0)-NR31R32, OR29' “^^29' • · · · · · I • · · · ·· · φ · φ · . φ φ φ φ «φ φ φφφφφφ φ φφφ* φ · φφφφφφ · φ φ φφ φφ
- 24 -SÍOÍ-R^q, -S{Ο)2R30' -(Ο) 2~NR21^32' ^^31^3 2
-NR33-C(O)-R29; výhodněji R-^ je arylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl,. methyl nebo trif luorme thy lovými skupinami; výhodněji je Ri;l nesubstituovaná . fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, hálo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a nej výhodněji R-^-^ je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji je Rl2 heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami vybranými z (1) R2q; (2) atom halogenu nebo kyanová skupina; (3) -C(0) -NR31R32, -OR2g,
-SR29, ~NR3iR32 neho -NR23-C(0)-R2g; ještě výhodněji je R12 heteroarylová skupina případně substituovaná l až 2 skupinami vybranými z amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylových skupin; ještě výhodněji R12 je 4-pyridyl, 4-chinolinyl, 4-imidazolyl nebo
4-pyrimidinylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a ještě výhodněji je R-L2 4-pyr-idylová skupina, - případně substituovaná-amino,-dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
kde každé R30 je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -^3-^3^, -CO2Ř23' hydroxy, alkoxyalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyklyl, • ·
- 25. aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, álkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R^q je nezávisle (1) C^-C4 alkylová, C2 C4 alkenylová nebo C2-C4 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31, -CO2R23r hydroxy, C1-C4 alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, Cj-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy, aryl-C-j_-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-pC^ alkanoyl amino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonýl amino, C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-C4 alkylthio, C1C4 alkylsulf inyl, C-j_-C4 alkyl sul fonyl, kyano, halo, C^-C^ alkyl nebo C-]_-C4 haloalkyl s1 'až T3' atomy halogenu;- (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj-C4 alkylamino, di-(C-|_-C4 alkyl) amino, Ci”C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonýlamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4_C4 alkylthio, kyano, C^-C^ alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina připadne substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj-C4 alkylamino, di-(C^-C4 • ♦ · * • · · · • · · · · · · • · fl · * · alkyl) amino, alkanoylamino, (C3-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy,
C3-C4 alkoxy, Cj-C^ alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo C3-C4 haloalkyl s .1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji každé R3q je nezávisle (1) C^-C^ alkylová skupina případně substituovaná l až 3 skupinami:
(a) -NR31R31;
(b) C^-C^ alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, di-(C-^-C^-alkyl) amino,
C^-C^ alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, C^-C^ alkyl sulfonyl amino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C],“C4 alkyl nebo trifluormethyl; nebo (c) hydroxy, C3-C4 alkoxy, C3-C4 alkylthio nebo fenyl-C^-C^-alkoxy, fenyl-C1-C4-alkylthio, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C3-C4 alkylamino, di-(C3-C4 alkyl)amino, C^-C^ alkanoylamino, (C3-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo C3-C4 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu;
(2) C]_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C3-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-C^ alkanoylamino, (C-l~C4 a1kóxy)karbonylamino, hydroxy; C3-C4 á1koxý, C3-C4' alkylthio, kyano, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
4 4 4 44 4 · 4 4 4 4 * 4 ·4 4 4 4«4 444 4 4 4 4-4 4 4
444444 44 4 44 44
- 27 ještě výhodněji každé R^q je nezávisle (1) Cj-C4 alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, C-j_-C4 alkylamino nebo di-(C1-C4-alkyl) amino skupinami; nebo (b) hydroxy, C1-C4 alkoxy, heterocyklické, fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C^-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, <C-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano,. halo, Cj-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) C^-C-^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, dialkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-^-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C-L-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R^q je nezávisle (1) C1-C4 alkylová.skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Ω4-Ω2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C1-C2 alkoxy, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná
4 4 • 4 . . . * 4 4 4 • 4 4 ί·· 4 4 4 • Ο Β 4 4
4 4 44 44
- 28 1 až 3 skupinami amino, di-(C4-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C-j_-C2 alkoxy, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R30 je nezávisle (1) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou , nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami,(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami ;
nejvýhodněji každé R^q je nezávisle (1) C4~C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
• · · ·
- 29 každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R3q; a nej výhodněji je R2g arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethýlovými skupinami;
každé R31 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylóvá skupiná, případně substituovaná cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodněji každé R31 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-^-C^ alkylová skupina, připadne substituovaná Cg-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou l až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-alkyl)amino, C^-C^ alkanoylamino; (Cj^C4 alkoxy) karbonylamino,· Cj-e4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, 0^-04 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C-j^-Cg alkanoylamino, (C-lC4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkyl sul fonylamino, hydroxy, Č1-C4 alkoxy,. C-£-C4 alkylthio, • 44
I · · · *4 · * « « • · * · · •44*44 44 1
- 30 kyano, C^-C^ alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, C^-C^ alkylamino, dialkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy’, Č1-C4 alkylthio kyano, C4-C4 alkyl nebo trifluormethyl; .
ještě výhodněji je každé R31 nezávisle vodík nebo C1-C4 alkylová skupina; a nejvýhodněji je každá R31 nezávisle vodík,, methylová nebo ethylová skupina;.
každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová skupina, případně substituovaná cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylové, heterocyklická nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino; ' alkylsulfonylamino,' hydroxy, alkoxy, ' alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná C3-Cq cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až' 3 skupinami amino,C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, * 0 • «*1
CiC5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C-|_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo Cj-C4 haloalkyl s .l až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cj^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C-^-C4 alkyl ňěb’o'C1-C4 haloalkyl' s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R32 3e nezávisle
Π) atom vodíku;
(2) C1~C4 alkylová skupina, případně substituovaná C3-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino,
C1-C5 alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C-|_-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-^-C4 alkylamino, di-(C-^-C4 alkyl) amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, Cj-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano; 'C'1-C4 alkyl nebo C^-C4' halOalkyl-s Ί až 3 atomy ' ” halogenu,· ještě výhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C]_~C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-l-C4
- 32 alkoxy) karbonyl amino, hydroxy, C-£-C4 alkoxy, C-]_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až .3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyl) amino, alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg2 je nezávisle
Cl) atom vodíku; ' ...... ‘ (2) C1-C4 alkylová skupina nebo C4-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethyl;
(3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethyl;
nejvýhodněji každé Rg2 je nezávisle (1) atom vodíku nebo C^-C^ alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethyl;
kde každé Rgg je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2j - alkylová skupina -případně -substituovaná hete-rocykliekou, -- - árylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé Rgg je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, • 99
9 ·
999 ··*
- 33 - 34arylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou až 3 skupinami amino, C-^-C^ alkylamino, dialkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, cl_c4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1~C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s l až 3 atomy halogenu,· výhodněji je každé R33 nezávisle atom vodíku nebo C^-C^ alkylová skupina,· a nej výhodněji je každé R33 nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina.
Následující podmínky se vztahují pouze ke sloučeninám podle vynálezu, nikoliv však k farmaceutickým prostředkům a způsobům použití, které zahrnují celou šíři sloučenin uvedenou shora (pokud není uvedeno jinak):
1. jestliže jsou R1 a R12 stejné a jsou 5- nebo 6-členný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S nebo O, ke kterému je případně kondenzován benzenový kruh, R11 je fenyl nebo naftyl, případně substituovaný halo, C-^-Cg alkyl, C4-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthiol, hydroxy, amino, C]_-C4 alkylamino nebo dialkylamino, nebo R11 je 5- nebo 6-členný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, ke kterému je případně kondenzován benzenový kruh, případně substituovaný ¢3-04 alkylovou skupinou, \ potom R2 je jiné než OH nebo NH2;
2. jestliže R2 je H, R11 je fenyl a R12 je fenyl nebo
4-pyridyl, potom R1 je jiné .než H, . methyl .nebo. amin,·
3. jestliže R2 je H, R11 je 2-methylfenyl a R12 je
2-pyridyl,. potom R1 je jiné než n-propyl; a
4. jestliže R11 a R12 jsou každý nezávisle případně substituovaná fenylová skupina, potom R1 je jiné než případně substituovaná 2-pyridylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat obecně několik asymetrických center a jsou typicky zobrazeny ve formě racemických směsí. Vynález zahrnuje racemické směsi/ « V V » V * V w · » • »·· · 4 · .„ · · · • «·· · · · «4»·«· • 4 4 4 4 4 4
444 444 44 4 44 44
R11 R12 R1
Fenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyI 4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1 -piperazinyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1 -piperazinyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-trifluorniethylfenyl 2-amino-4-pyridyl I-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1 -piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl· — 2-amino-4-pyridyl' ....... l-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-acetamido~4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-acetami do-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-acetami do-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 1 -piperazinyl
• · · · · « .·.'*· « • · · · 9 9 4 444 444
4 4 4 4 4 4
444 444 44 4 44 4«
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3 -trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl í-pipérazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimídÍnyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidínyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdÍnyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazínyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1 -piperazinyl
3-tri fl uormethy 1 feny 1 2-amino-4-pyrimÍdiny! 1 -piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3,4-dichIorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
Fenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-tolyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-tolyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-tolyl 4-pyridyl- - - -·· 2,6-dichlorbenzyl -
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyt 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
• · ft
• · ft . · · · • · .· · · · · ft Λ • · ♦ ftft • ft ft· ftft ftft
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dímethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
,2,4-dimethylfenyl............. 2-ami no-4-pyridyl ..... 2,.6-dichlorb.enzyl . . . .
Fenyl 2-acetamido-4-pyridy1 2, 6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-fluorfeny! 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyi 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetani i d o-4-pyri dy 1 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2 -acetam i do-4-pyri dy 1 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dimethyIfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dimethyIfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2, 6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidiňyl 2, 6-dichlorbehžýr
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-amino-4-pynmidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimÍdÍnyl 2, 6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
• 4 · *·
4 4 4
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2, 6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyI 2, 6-dichlorbenzyl
Fenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chIorfeny l)ethylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chiorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyr ‘4-pyřidyl 2-(2-chlorfenyl)ethyíamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyí 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-(3-fluorfenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyritnidinyl 3-(3-fluorfenyl)propylamino
benzyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
benzyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-thienyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-thienyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
terč.butyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
terč. butyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 3-fenylpropylamino .
4-fluorfenyl 4-pyranyl 2-(4-fluorfenyl)ethyIamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4=fluorfenyl . 2-amino-4-pyridyl, - - - 2-(2-chlorfenyl)ethylamino -
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfeny!)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrídyl 2-(2-chlorfenyl)ethyIamino
3 -trifluormethylfeny 1 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
• · φφ· *4 · φ · · φ · φ φ φ φ «·*·»· • φφφφ * φ • ·· · φφ ·Φ φ φ · φφ
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyi)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amÍno-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrídyl 2-(2Lchlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyI 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-ch!orfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl....... 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyI 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamÍdo-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethy lamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-antino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amÍno-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethyIamino
3 -trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyI 2-amino-4-pyrimidínyl 2-(2-chlorfenyI)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyí 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl . 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
w w . » « w « V W ♦#» 4 4 * · · · « ♦ 4 < C · · 4£» φ**
4 4 4 4 4 4 • 44444 ·· 4 44 ««
3-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichtorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Feny! 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyt 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyrjethylamiňo
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfeny!)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridy! 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl -- - - - - - - ; 2-acetamido-4-pyridyl — - 2-(4-fluorfenyi)ethylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamÍno
3-trifluormethy Ifeny 1 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
2,6-dichlorfenyl 2-acetami do-4-pyri dy 1 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyI 2-(4-fluorfeny 1) ethyl amino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
3,4-dimethylfenyl. 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyri dyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyt)éthylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
•«9 » 9 • «99 4 φ
4 9 4 4 * 4 4 4
4*4444 «4 • *9*4 • *444 * 4 *4· *44
4 4 * *4 4*
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino.
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino .
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluonnethylfenyI 2-amino-4-pyrÍmidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-ťluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropyiamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl~ 3-fenylpropylamino........
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
j 3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
• * . · ».
φ · φ «φφφ
Φ · « Φ φ Φφφ φ φ β φ ο φ Φ Φ Φ φφφ φφ Φ φφ ΦΦ
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-aminoT4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyI 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrÍmidinyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyI 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amÍno-4-pyrÍmÍdinyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrímidÍnyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl - -2-amino-4-pyr-imidinyl - - - -- 3-fenylpropylamino -
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
4-chlorfenyl ' 4-pyridy I 3-imidazolylpropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
• 44 * · · * · · 4 · ··· • · · « · · ·* 4 ·· 44
3-tolyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-toIy] 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl . 3- midazolylpropylam no
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-chlorfenyl 2-ami no-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-tolyl- - - - - .....- - 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no--
3-tolyl 2-acetamido-4-pyřidyl 3- midazolylpropylam no
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyrídyI 3- midazolylpropylam no
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylam no
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3- midazolylpropylam no
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 3- midazolylpropylam no
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 3-imidazoiylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-chlorfenyt 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amÍno-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino .
2,6-dichlorfenyl . 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 3-imidazolylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl-1 methyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl-1methyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2-chlorfenyl-1 methyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(4-fluorfenyl)propylamÍno
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-1methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-1methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(4-fluorfenyl)-l- methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1,1-dimethy 1-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyrídyl (1, l-dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyI (1, l-dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3 -(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-methyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-methyl-3fenylpropyl)amino
14-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimtdinyl (3-methyl-3-
···· · · · · « « · * • «4 · ······ • 4 · · « 4 4 •44*44 ♦ · 4 *4 ♦ ·
fenyl propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyrídyl (2-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl . (2-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2-methyl-3- fenylpropyl)amino
3-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3- ylmethylenamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-N-isopropylamÍno-3- fenylpropylamin
2-chlorfenyt 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-N-glycyiamino-3..fenylpr.opylamino......
4-tolyI 4-pyridyl (S)-2-amino-3- fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl (R.)-2-amino-3- fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-fenylpropy!amino
4-trifluormethyl fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-amíno-3-(2- fluorfenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-ami no-2-methy 1-3 fenylpropylamino
3,4-dimethyífenyl 4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3- fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-amino-3- fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2methylfenyl)propylamino .
2-chlorfenyl 4-pyridyl (S)-2-N-isopropylamino-3 fenylpropylamino
4-toIyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-N-glycylamino-3- fenylpropylamino
3-tolyl 2-acet ami d o-4-pyr i dy 1 2-amino-2-methyl-3- fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (R)-2-amino-3- fenylpropylamino
4-trifluormethyl fenyl 4-pyridyl 3-amino-3-fenylpropylamino
3 -trifluormethylfeny 1 2-amino-4-pyridyl 3-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-(2-
φ « φ φ φφφ
methylfenýljpropylamino .
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-amino-2-methyl-3- fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3- ylmethylenamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
a
kde R2 je -OHaR1',
R12 a R1 jsou jedna z kombinací uvedených v následující tabulce:
R11 R12 R1
Fenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethyIfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-di’mětfiylfenýl 4-pyridyl ' ........... 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyřidyl
2-chlorfenyt 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
'47 «· · ··· ·· · · ·
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3 -tri fl u ormethyl fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfényF 2-ačetamido-4-pýridyl 4-pyridýl'
4-ch!orfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-tolyl....... 2ramino-4-pyrimidÍnyl. .. . 4-pyridyl ... . ....
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimÍdÍnyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
Fenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
• · φ • · * ···
3-ftuorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3 -trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl '
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-díchlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyT 4-pyridyl ’4-mefhýlšuífiriylfenýl.....
2,4-dichlorfenyí 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyí 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3 -trifluormethyl fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylferiyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-fluorfenyl ..... -2-acetami do-4-pyridyl - -- 4-methylsulfinylfenyl --
3-fluorfenyl 2-acetami do-4-pyri dy 1 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-trifluormethylfenyI 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyI 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyI
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
4-fluorfenyI 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyí
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimídinyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimÍdinyI 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tólyl 2-ámirio-4-pýrimidinyl 4- me t hýl sul fi ny 1 feny 1........
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrÍmidinyl 4-methylsulfinylfenyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidínyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimÍdÍnyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
Fenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethy.lfenyI ... .... 4.-pyridyl. . ...... 2,6.rdichlorbenzy.l ...
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl - 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-atnino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
• · · 9 · '« * ««9 9 »9« 99 9 «9*999
9 9 * 9 9 9
999999 99 9 99 99
3-tolyl 2-amíno-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amíno-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyI 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amiňo-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-díchlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
‘2-fluorfenyl..... ' ' 2-acetamido-4-pyridyl....... 2,6-dichlorbenzyl - - ------
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyrídyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trÍfluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4Ttolyl......... .2-arnino-4-.pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidÍnyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl . 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 4-pyrÍdyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethyffenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyí 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl - 4-pyridyl - - -......... 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-di methylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyíamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyI)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyí)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino .
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino .
4-trifluormethylfenyl 2-acetamído-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3 -tri flu ormethy 1 fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetami.do-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyl amino
··· * » « « « · 0 0 «·0 0« · · · ||Q · 0 0 0 0 0 • 00000 · · * ·· 00
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyiamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamÍdo-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyI 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-ch!orfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino .
3-chiorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethyiamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyI 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethy! amino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidiny1 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-{4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3 -trifluormethyl fenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl . 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
» »9 99 v 9 9 9 9 • »09 9 9 « «99999 · 9 9 « 9 9
9«« 99« 99 « 99 «9
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyI 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
-2-fluorfenyl - .......- 2-acetamido-4-pyridyl - 3-fenylpropylamino.....
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidÍnyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrÍmídÍnyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropyiamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
• ··· · 9 9 ' 9 99 9 • · 9 9 · 9 9 999 999 « · · · · ♦ · ·*··«· »» 9 99 9 9
4-fluorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- . fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3fenyljpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino ........
3-tolyl 4-pyridyl (1 -methyl-3fenyl)propylamino
2-tolyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-trifluormethyl fenyl 4-pyridyl (l-methy!-3- fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (1-methy 1-3fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-fluorfenyl. . . . .... 2-amino-.4-pyridyl....... ... (l-.methyl-.3- .. fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
4-chlorfenyl . 2-amino-4-pyridyl (l-methyI-3- fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrídyl (l-methyl-3-
• '· Β ·« o « + α • * ·« ·♦
fenyl)propylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl (1-methyl-3fenyl)propylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amÍno-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyljpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyI (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenýl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (1-methy 1-3fenyl)propylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-tolyl ......- 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1-methy 1-3fenyl)propylamino
« « V « « • · · · · • « ··« ··· • * · • ·« ··
3,4-dichlorfenyl 2-acetami do-4-pyri dy 1 (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1-methyl-3fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamído-4-pyridyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1-methyl-3 fenyl)propylamino
Fenyl 2-amÍno-4-pyrimidÍnyl . (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrímidinyl (1 -methy 1-3fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino --·
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidiny! (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1-methyl-3fenyljpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidiny! (1-methyl-3fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1-methyl-3fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl ' 2-amino-4-pyrimidinyl ! (1 -methyl-3- - - - fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1-methyl-3 fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3- fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1-methyl-3fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl - 2-acetamido-4-pyridyl 4-fl uorbenzylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)-1 -methylethyl)amino
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
4 4 4
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimtdinyl (2-(4-fluorfenyl)-l-methyl- ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1, l-dimethyl-2-(4fluorfenyl)-ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1,1 -dimethyl-2-(4fluorfenyl)-ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1,1-dimethy 1-2-(4fluorfenyl)-ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)-2- methylethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)-2- methylethylamino
4-fluorfenyl 2-amÍno-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)-2- methylethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl methyl-(2-phenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl methyl-(2-phenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl methyl-(2-phenylethyí)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(4- trifluormethylfenyl)ethyl)ami no
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(4- trifluormethylfenyl)ethyl)ami no
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2-(4- trifluormethylfenyl)ethyl)ami no
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(3-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(3-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl ' 2-afhinó-4-pyrimidinyl (2-(3-fluórfenýl)ěthyl)ámino ’
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amtno-4-pyrimidinyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl methyl-(2-(2- pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl methyl-(2-(2- pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl methyl-(2-(2- pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1,1 -dimethyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l,l-dimethyl-3-
·» » » V « f f • -··'·· · * · · · « » ♦ ··· ·· « »«»*·· • · · » · o ·»·»»· · · «· 4 ·
fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1,1 -dimethyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-l- methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-l- methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(4-fluorfenyl)-1methy!propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1,1 -dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1,1 -dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1, l -dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-nrethyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2-methyl-3- fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3,3-dimethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3,3-dimethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimÍdinyl (3,3-dímethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl isoamylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl isoamylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl isoamylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl amyl amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl amylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl amylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2,5-dimethyl)pentylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2,5-dimethyl)pentylamÍno
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2,5-dimethyl)pentylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl piperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl piperazinyl
wvv · · « * f • »·· · « « « » » • · * · · « *»»*·« • · * · ♦ · · «·« «»« «· · «> ·9
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(3-fluorfenyl)- propyljamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridy1 (3-(3-fluorfenyl)- propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (3-(3-fluorfenyl)- propyl)amino
benzyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
benzyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-thienyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-thienyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
terc.butyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
terc.butyl...... 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino '
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamíno
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amÍnopropylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3 -trifluormethyl fenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-aminopropylamino
2,4-dimethylfenyl. 4-pyridyl. . 3-.fenylr2r.aminopropylamino.
Fenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenyI-3-aminopropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
4-trifl uormethylfenyi 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
* · » vw v « « * * • · ·· · · «.»·«« • · · a · > · ·»**· • * · · » « φ «4« ··« ·ϊ* · 4« ff
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-feny!-3-aminopropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-aminopropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3- ylmethylenamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperaztnyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-N-isopropylamino-3- fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-N-glycyamino-3- fenylpropylamino
4-tolyí 4-pyriďyl (S)-2-amino-3- fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl (R)-2-amino-3- fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-fenyIpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
3 -trifluormethylfeny 1 4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-amino-2-methyI-3- fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3- fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-amino-3- fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
2-chlórfeny 1 4-pyridyl (Š)-2-Ň-isopropýlamino-3- fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-N-glycylamino-3- fenylpropylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-amino-2-methyl-3- fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (R)-2-amino-3- fenylpropylamino
4-trifluo rmethy I feny 1 4-pyridyl 3 -amino-3 -feny lpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-amino-3-(2- fluorfenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-(2- methylfenyl)propylamino
• *
2,6-dimethylfenyl 2-atnino-4-pyrimidinyI 3-amino-2-methyl-3- fenytpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroi sochinol-3 ylmethylenamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
• ··· *
* « · · • · φ · · • · · · · φ · ♦ · · · • · • · · ·
Další výhodné sloučeniny jsou uvedeny v příkladech dále.
Výrazy uvedené v dokumentu se používají v následujícím významu:
Alkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku , výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku (Cj-Cg), ještě výhodněji l až 6 atomů uhlíku (C-Cg), ještě výhodněji 1 až 4 atomy-uhlíku (-£·£~e4) , ještě výhodněj-i 1-až 3 atomy uhlíku - (C-l-CJ) a nejvýhodněji l až 2 atomy uhlíku (C1-C2)- Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a pod.
Hydroxyalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, kde alespoň jeden atom vodíku je nahrazen hydroxylovou skupinou, výhodně 1 až 3 atomy vodíku jsou nahrazeny hydroxylovými skupinami, výhodněj i 1 až 2 atomy vodíku j sou nahrazeny hydroxylovými skupinami a nejvýhodněji je jeden atom vodíku nahrazen hydroxylovou skupinou. Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxyethyl, 1-, 2-, 3-hydroxypropyl,
1,2-dihydroxy-2-propyl, 1,3-dihydroxybutyl,
1,2,3,4,5,6-hexahydroxy-2-hexyl a pod.
Alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu obsahující jednu nebo-více dvojných vazeb, výhodně 1 až 2 dvojné vazby, výhodněji jednu dvojnou vazbu a obsahující 2 až 15 atomů uhlíku (C2-C15), výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku (C2-Cg), ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku (C2-Cg), ještě výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku (C2-C4) a ještě výhodněji 2 až 3 atomy uhlíku (C2-Cg).
Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl,
2-methylpropenyl, 1,4-butadienyl a pod.
* 9 9 9
Alkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-0-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a O znamená atom kyslíku. Příklady takových alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a pod.
Alkoxykarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(0), kde R-O- znamená alkoxylovou skupinu jak je· definována shora a- C (Oj znamená-karbonylovou skupinu;
Alkoxykarbonylamino, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(0)-NH-, kde R-O-C(0) znamená alkoxykarbonylovou skupinu jak je definována shora, kde aminová skupina může být případně substituována alkylem, arylem, arylkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem a pod.
Alkylthio, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a Ξ je atom síry. Příklady takových alkylthiových skupin zahrnují methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terč.butylthio a pod.
Alkylsulfinyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S(O)-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a S(0) znamená monookysličený atom síry. Příklady takových-alkylsulf inyl ových--skup-in-zahrnují ----methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek.butylsulfinyl, terč.butylsulfinyl a pod.
Alkylsulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S(0)2_, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a S(0)2 znamená diokysličený atom síry. Příklady takových alkylsulfonylových skupin zahrnují
- 64 methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, terč.butylsulfonyl a pod.
Aryl, samotný nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu, která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, azido, nitro, kyano, haloalkyl', karboxy,' alkóxykářbonýl, čýklóalkýl alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino,
N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, arninoalkyl, dialkylaminoalkyl, N-alkylamido, N,N-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, oxo a pod. Příklady takových skupin zahrnují fenyl, o-tolyl, 4-methoxyfenyl, 2-(terč.butoxy)fenyl,
3- methyl-4-methoxyfenyl, 2-CF3-fenyl, 2-fluorfenyl,
2-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-acetamidofenyl, 2-amino-3-(aminomethyl)fenyl, 6-methyl-3-acetamidofenyl,
6-methyl-2-aminofenyl, 6-methyl-2,3-diaminofenyl,
2- amino-3-methylfenyl, 4,6-dimethyl-2-aminofenyl,
4- hydroxyfenyl, 3-methyl-4-hydroxyfenyl,
4-(2-methoxyfenyl)fenyl, 2-amino-l-naftyl, 2-naftyl,
3- amino-2-naftyl, 1-methyl-3-amino-2-naftyl,
2,3-diamino-l-naftyl, 4,8-dimethoxy-2-naftyl a pod,
Aralkyl a arylalkyl11, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora', ve které je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou' jak je definována shora, například benzyl, 1-, 2-fenylethyl, óibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, dichlorfenylmethyl,
4- methoxyfenylmethyl a pod.
Aralkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená alkoxy skupinu jak je definována shora, ve které je alespoň jeden atom • ··· · v « « · » « » φ • · · φ ·
ΦΦΦΦ·* ·· »
- 65 vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou, jak je definována shora, například benzyloxy, 1-,
2-fenylethoxy, dibenzylmethoxy, hydroxyfenyImethoxy, methylfenylmethoxy, dichlorfenyImethoxy,
4-methoxyfenylmethoxy a pod.
Aralkoxykarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(O)-, kde R-O- znamená aralkoxylovou skupinu jak je definována shora a -C(O)- znamená karbonylovou skupinu.
Alkanoyl, samotný nebo v.kombinaci, znamená skupinu typu R-C(O)-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a -C(0)- znamená karbonylovou skupinu. Příklady takových alkanoylových skupin zahrnují acetyl, trifluoracetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl,
4-methylvaleryl a pod..
Alkanoylamino, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-C(0)-NH-, kde R-C(O)- znamená alkanoylovou skupinu jak je definována shora, kde aminová skupina může být případně substituována skupinami jako je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a pod.
Aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená aminovou skupinu substituovanou karbonylovou (karbamoyl) skupinou, kde aminová skupina může být případně mono- nebo di-substituována, skupinami, jako je alkyl',' aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkanoyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a pod.
Aminosulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená amin substituovaný sulfonylovou skupinou.
Benzo; samotný nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu CgH4= odvozenou od benzenu. Kondenzovaný benzo tvoří kruhový systém, ve kterém má benzenová a cykloalkylová nebo arylová skupina dva atomy uhlíku společné, například tetrahydronaftalen a pod,
Bicyklický, jak se zde používá, znamená jak kondenzované kruhové systémy, jako je naftyl a β-karbolinyl, tak substituované kruhové systémy, jako je bifenyl, fenylpyridyl a difenylpiperazinyl.
''Cykloalkyl, “samotný íiebb v kombinaci, znamená nasycenou nebo' částečně nasycenou, výhodně s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou karbocyklickou alkylovou skupinu, výhodně monocyklickou, obsahující výhodně 5 až 12 atomů uhlíku (C5-C12), výhodněji 5 až 10 atomů uhlíku (C5-Ci0), ještě výhodněji 5 až 7 atomů uhlíku (C5-C7), která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituována jak je uvedeno v definici arylové skupiny. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, dihydroxycyklohexyl, ethylendioxycyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, tetrahydronaftyl, oktahydrochinolinyl, dimethoxytetrahydronaftyl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, azabicyklo[3.2.l]oktyl a pod.
Heteroatomy znamenají heteroatomy dusíku, kyslíku a síry.
Heterocyklo kondenzovaný tvoří kruhový systém, ve kterém heterocyklylová nebo heteroarylová - skupina s -5- až- 6 členy a -----cykloalkylová nebo arylová skupina mají dva atomy uhlíku společné, například indol, isochinolin, tetrahydrochinolin, methylendioxybenzen a pod.
Heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nenasycenou, výhodně s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, heterocyklickou skupinu, obsahuj ící'alespoň jeden, výhone 1 až 4, výhodněji 1 až 3, « ··* * fl a
» *
- 67 ještě výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry jako cleny kruhu a mající výhodně 3 až 8 Členů v každém kruhu, výhodněji 5 až 8 členů v každém kruhu a ještě výhodněji 5 až 6 členů v každém kruhu. Heterocyklyl také zahrnuje sulfonové a sulfoxidové deriváty v případě síry jako člen kruhu a N-oxidy terciárního atomu dusíku jako člena kruhu a karbocyklické kondenzované, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, výhodněji 5 až 6 atomy uhlíku v kruhu a benzo kondenzované kruhové systémy. Heterocyklylová skupina může byť případně substituovaná alespoň ná jednom) výhodně i áž 4,' výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji l až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxy, hydroxy, oxo, thioxo, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidino, N-alkylamidino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino a pod., a/nebo na sekundárním atomu dusíku hydroxy, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, alkoxykarbonylem, heteroaralkylem, arylem nebo aralkylem. Výhodně je heterocyklyl, samotný nebo v kombinaci, monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 8 členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je výhodně částečně nenasycený benzo-kondenzovaný a případně substituovaný l až 2 oxo nebo . thioxo skupinami. Příklady takových heterocyklylových skupin zahrnují pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, 4-benzyl-piperazin-l-yl, pyrimidinyl,. tetrahydrofuryl, pyrazolidonyl, pyrazolinyl, pyridazinonyl, pyrrolidonyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a 'suTfonové deriváty,' 2,3-dihydroindonyl, tetrahydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetra-l-oxoisochinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl a pod.
Heteroaryl znamená monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, aromatickou heterocyklickou skupinu, mající alespoň-jeden, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a síry jako členy • · ·« * * , * * * * * ······ ·* ·*·’ *··’ I ·/ 9»*
- 68 kruhu a mající výhodně 5 až 6 členů v každém kruhu, která je případně nasycená a karbocyklicky kondenzovaná a obsahuje 3 až 4 atomy uhlíku (Cg-C4) za vzniku 5 až 6 členů v kruhu a která je případně substituována jak je uvedeno shora pro definici arylove skupiny. Příklady takových heteroarylových skupin zahrnují imidazolyl, 1-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, 3-(2-methyl)pyridyl,
3-(4-trifluormethyl)pyridyl, pyrimidinyl,
5-(4-trifluormethyl)pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, chinolinyl,
5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a pod.
Heteroaralkyl a heteroarylalkyl, samotný nebo v kombinaci znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora, kde je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy nahrazeny heteroarylovou skupinou jak je definována shora, jako je 3-furylpropyl, 2-pyrrolyl propyl, chlorochinolinylmethyl,
2-thienylethyl, pyridylmethyl, 1-imidazolylethyl a pod.
Halogen a halo, samotný nebo v kombinaci, znamená fluor, chlor, brom a jod.
Haloalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora a která má alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny halogenem, výhodně“fluorem nebo chlorem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují 1,1,1-trifluorethyl, chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl,difluormethyl, trifluormethyl, bis(trifluormethylJmethyl a pod.
4(3H)-pyrimidinon (A) a 4-hydroxypyrimidin (B) jsou názvy dvou tautomerů téže sloučeniny, které se mohou použít zaměnitelně. Použití jednoho z termínů zahrnuje ostatní.
• ·«
(A) (Β)
Farmakologicky přijatelná sůl znamená sůl připravenou známými způsoby, které jsou odborníkovi známé.
Farmakologicky přijatelné soli zahrnují bazické soli anorganických nebo organických kyselin, zahrnující, nikoliv však s omezením, soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou jablečnou, kyselinou octovou, kyselinou šéavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mléčnou, kyselinou fumarovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mandlovou a pod. Jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou funkci, jako je karboxylové skupina, vhodné farmaceuticky přijatelné kationtové páry pro karboxylovou skupinu jsou odborníkům známé a zahrnují kationty alkalických kovů, alkalických zemin, kvarterní amoniové kationty a pod. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí viz dále a Berge a kol., J. Ptiarm. Sci. 66, l (1977).
Cytokin znamená vylučovaný protein, který působí na funkci ostatních buněk, zejména pokud se týká modulace interakce mezi buňkami imunitního systému nebo buňkami zahrnutými v zánětlivé odezvě. Příklady cytokinů zahrnují, nikoliv však s omezením, interleukin 1 (IL-1), výhodně IL-lS, interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8) a TNF, výhodně TNF-α (tumor necrosis factor-α) .
444 ·
V •4« 44« «
- 70 TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 vyvolané nemoci nebo chorobné stavy znamenají všechny chorobné stavy, kde hraje TNF, IL-1, IL-6 a/nebo IL-8 roli buď přímo jako TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 samotný nebo TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 indukující jiný cytokin který se uvolní. Například chorobný stav, ve kterém IL-1 hraje důležitou úlohu, ale kde produkce nebo působení IL-1 je výsledkem TNF je považován jako za vyvolaný TNF.
Odštěpující se' skupina se“obecně týká skupin, které'se' snadno nahradí nukleofilem, jako je aminový, thiolový nebo alkoholový nukleofil. Takové odštěpující se skupiny jsou dobře známé ve stavu techniky. Příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty a pod. Výhodné odštěpující se skupiny jsou na vhodných místech indikovány.
Chránící skupina se obecně týká skupin, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a které se používají k ochraně vybranných skupin, jako jsou karboxy, amino, hydroxy, merkapto, a pod. od nežádoucích reakcí, jako nukleofilní, elektrofilní, oxidační redukční a pod. Výhodné chránící skupiny jsou indikovány na příslušných místech. Příklady amin chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl,' aralkoxykarbonyl,'silyl a’pod. Příklady ' aralkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, benzyl, o-methylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituovány halogenem, alkylem, alkoxy, hydroxy, nitro, acylamino, acylem a pod. a soli, jako jsou fosfoniové a amonné soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, indanyl, antracenyl, 9-(9-fenylfluorfenyl), fenantryl, durenyl a pod. Příklady cykloalkenylalkylové nebo substituované cykloalkenylalkylové skupiny výhodně obsahují 6
00«
- 71 až 10 atomů uhlíku a zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklohexenylmethyl a pod. Vhodné acylové, alkoxykarbonylové a aralkoxykarbonylové skupiny zahrnují benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a pod. Rovněž mohou být použity směsi k ochraně.stejné aminoskupiny, například primární aminoskupina může být chráněna jak aralkylovou skupinou, tak aralkoxykarbonylovou skupinou. Amin chránící skupiny mohou také tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou vázány, například 1,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a pod. a tyto heterocyklické skupiny mohou obsahovat arylové a cykloalkylové kruhy. Dále, heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo trisubstituované, jako je nitroftalimidyl. Aminové skupiny také mohou být chráněny proti nežádoucím reakcím, jako je oxidace tvořením adičních solí, jako jsou soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny toluensulfonové a kyseliny trifluoroctové a pod. Řada amin chránících skupin je také vhodná pro chránění karboxy, hydroxy a merkaptoskupin. Například aralkylové skupiny. Alkylové skupiny, jako je terč.butyl jsou také vhodné skupiny pro ochranu hydroxy a merkaptoskupin.
Silylové chránící skupiny jsou atomy křemíku případně substituované jednou nebo více alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami. Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují,' nikolivvšak' somezehím, trimethýlsilyli ' ' triethylsilyl, triisopropylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2-bis(dimethylsilyl)benzen,
1,2-bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminoskupin poskytuje mono- nebo di-silylaminové skupiny. Silylace aminoalkoholových. sloučenin'může vést k Ν,N, O-tri-silylovým derivátům. Odstranění silylové funkce z silyl etherové funkce se snadno provede působením například s hydroxidem kovu nebo fluoridem amonným, buď jako diskrétní « ···
- 72 reakční stupeň nebo in sítu během reakce s alkoholovou. skupinou. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terč.butyl-dimethylsilylchlorid, fenyldimethylsilylchlorid, difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Způsoby silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin je velmi dobře známé odborníkům. Způsoby přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, amidů aminokyselin nebo esterů aminokyselin jsou rovněž známé odborníkúm v organické chemii včetně odborníků zabývajících se chemií aminokyselin, esterů aminokyselin nebo aminoalkoholů.
Chránící skupiny se odstraní za podmínek, které nepůsobí na zbývající část molekuly. Tyto metody jsou dobře známé odborníkům a zahrnují hydrolýzu, hydrogenolýzu a pod. výhodný způsob zahrnuje odstranění chránící skupiny jako je odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou za použití palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je alkohol, kyselina octová a pod. nebo jejich směsi, terč.Butoxykarbonylová chránící skupina může být odstraněna za použití anorganické nebo organické kyseliny, jako je HCI nebo kyselina trifluoroctová ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je dioxan nebo methylenchlorid. Výsledná aminová sůl může být snadno neutralizována za získání volného aminu. Karboxyl chránící skupina, jako je methylová, ethylová, benzylová, terč.butylová, '4-methoxyf enylmethylova a pod; skupiny se'mohou odstranit . hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, které jsou odborníkům známé.
Symboly používané shora mají následující významy:
)!
fc fcfcfc fcfc · · · fc, · • · * ·« ♦ ··· ··· • · · · · fcfc ··· fcfcfc ·· fc fcfc fcfc
- 73 -CRxRy-NRxRy
--NR-
-C(0}-C(NR)
-S(0)2-
Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty prekurzory léčiv sloučenin podle vynálezu. Prekurzor léčiv je aktivní nebo neaktivní sloučenina, která je chemicky modifikována in vivo fyziologickým působením, jako je hydrolýza, metabolismus a pod. na sloučeninu podle vynálezu následující podání prekurzorů pacientovi. Způsoby a techniky používané při přípravě a použití prekurzorů léčiv jsou odborníkům dobře známé. Obecná diskuse prekurzorů léčiv zahrnující estery je uvedena ve Svensson a Tunek Drug Metabolism Reviews (1988) a Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985).Příklady maskovaných aniontů zahrnují různé estery jako je alkyl (například methyl, ethyl), cykloalkyl (například cyklohexyl), aralkyl (například benzyl, p-methoxybenzyl) a alkylkarbonyloxyalkyl (například pivaloyloxymethyl). Aminy jsou maskovány jako arylkarbonyloxymethylové substituované deriváty, které jsou štěpeny esterázou in vivo za uvolňování volného léčiva a foramldehydu (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Rovněž prekurzory léčiv obsahující kyselé NH skupiny, jako jsou imidazol, imid, indol a pod. jsou maskovány N-acyloxymethýlovými skupinami (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxylové skupiny jsou maskovány jako estery a ethery. EP 039 051 (Sloan and Little, 4/11/81) popisuje prekurzovy léčiv na Mannichově bázi kyseliny hydroxamové, jejich přípravu a použití.
9 9 . 9
9«9 . 99«
9 «9 99
999 • · « • 9 4 9 9 «
9 9 9
99999« 99 9
- 74 Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle jedné nebo více z následujících způsobů. Je třeba uvést, že obecné postupy jsou uvedeny ve vztahu ke sloučeninám majícím nespecifikovanou stereochemii. Nicméně tyto postupy jsou aplikovatelné pro sloučeniny se specifickou stereochemii, například kde je stereochemie skupiny (S) nebo (R). Dále, sloučeniny mající jednu stereochemii (například (R)) mohou být často použity při přípravě sloučenin majících opačnou . stereochemii (tj. (S) ) za použití známých metod,. například inverze.
Pyrimidiny:
Obecný způsob přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje kondenzaci
1,3-dikarbonylového meziproduktu IV se strukturou obsahující N-C-N jako je amidin V, guanidin VI nebo močovina VII (Schéma 1; přehled syntetických metod viz D.J. Brown, Heterocyclic Compounds: the Pyrimidines, kapitola 3, 1994, John Wiley & Sons).
Schéma 1
V, VI, VII
I
Dále, 1,3-dikarbonylová sloučenina, b-dimethylamino-a,b-nenasycený keton IX může reagovat s amidinem V nebo guanidinem VI jak je popsáno (G.B. Bennett a kol., J. Med. Chem. 21, 623-628, 1978). (Schéma 2). Tak b-dímethylamino-a,b-nenasycené ketony IX se.mohou připravit aminoformylací aktivního methylenketonu VIII s Bredereckovým fl · · · flflfl flflfl « · • flflfl fl · » fl · · · · fl • · · · · • flflflflfl fl* fl
- 75 činidlem, zejména bis(dimethylamino)methoxymethanem (H. Bredereck a kol., Chem. Ber. 101, 41-50 (1968) ; G.B. Bennett a kol., J. Org. Chem. 43, 221-225 (1977)).
Schéma 2
Schéma 3
I
444 « ««· Φ 9 9 ··»·· • 9 Φ · 4 · · «·· 999 99 · 99 99
- 76 Schéma 3 zobrazuje konverzi2-(4-fluorfenyl)-1-(4pyridyl)ethanonu (VIII; Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967 (1993)) na enamin IX. Meziprodukt IX muže kondenzovat s řadou amidinú V.a guanidinu VI za poskytnutí 2-substituovaných 5- (4-fluorfenyl) -.4- (4-pyridyl) -pyrimidinů I.
Dále ketony VIII se mohou připravit (například podle Sheldrake, Synthetic Communications 23, 1967-1971 (1993)), použitím ostatních heteroarylových karboxaldehydů. j.ako . .....
-výchozího materiálů, jako je 2-methylpyridin-4-karboxaldehyd,
2,6-dimethylpyridin-4-karboxaldehyd (Mathes a Sauremilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955), chinolin-4-karboxaldehyd,
-methylpyrimidin- 4- karboxaldehyd, 2 -methylpyrimidin-4 karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxaldehyd (Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). Dále,
2-nitropyridin-4-karboxaldehyd se může připravit z 2-nitro-4-methylpyridinu (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) oxidací methylové skupiny (Venemalm a kol., Tet.
Lett. 34, 5495-5496 (1993)). Jeho další konverze přes keton povede k 2-nitro-4-pyridylovému derivátu I (Schéma 4) . Katalytická redukce nitroskupiny na aminoskupinu poskytne derivát I s R12 představovaným 2-amino-4-pyridylovou skupinou. Konvenční acetylací aminové skupiny se pak získá 2-acetamido-4-pyridylový derivát.
Schéma 4
Jak je zobrazeno ve schématu 5, meziprodukt IX také může kondenzovat s močovinou VII a získá se 2 a » · a · « · · · * · ··* ·*» • a * · . * a aa a aa aa • aaa
- 77 (IH)-pyrimidinonový derivát. X. X se potom převede-na chlorid XI reakcí s halogenačním činidlem jako je oxychlorid fosforečný-. Zpracováním chloridu XI s primárními a sekundárními aminy, thioláty nebo alkoholáty se získá další pyrimidiny I s R1 představovaným substituovanými N, S nebo 0 skupinami, jak je uvedeno shora. Podobně, hydraziny mohou reagovat s chloridem XI za poskytnutí 2-hydrazino substituovaných pyrimidinů I.
.....- - ......Schéma 5
NH2
XI
I • φφφ · · o · » * · • φ φ φ φ · φ φφ φφφ φφ · • φ φ φ • »·· ί·· φ · *9 ΦΦ
R1 = NR22SO2R'
Palladiem nebo niklem katalyzovaná křížová kopulace chloridu XI s arylboronovou kyselinou nebo arylzinkovými halogenidy poskytne sloučeniny vzorce I, kde R1 je aryl nebo heteroaryl.
Schéma 6 zobrazuje reakci meziproduktu IX s guanidinem VI za vzniku 2-amino substituované sloučeniny I. Tato sloučenina je užitečným meziproduktem pro další acylace a sulfonylace 2-aminové skupiny za vzniku acylamidových a sulfonamidových derivátů.
Příprava 4-hyčroxy-pyrimidinů II je zobrazena ve schématu 7 (přehled syntetických metod viz.: D.J. Brown, Heterocyclic Compounds·. the Pyrimidines, shora). Tento krok zahrnuje cyklizační reakci mezi esterem kyseliny akrylové XII a amidinem V následovanou oxidací vzniklého-..........- - dihydropýrimidinonu XIII za vzniku II.
Schéma 7
XII
XIII
II • · «φ·· · · · · · · ·
9 · · · · · fl*· flflfl • 9 9 9 9 9 9
999999 99 · ·· fl·
- 79 Pro přípravu 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-6-(4pyridyl)-4-hydroxypyrimidinú II (Schéma 8), disubstituovaný ester kyseliny akrylové XII se může připravit konvenčně kondenzací pyridin-4-karboxaldehydu s 4-fluorfenyloctovou kyselinou následovanou esterifikací. XII může reagovat s řadou amidinů V za zvýšené teploty. Jako dehydrogenační Činidlo pro konverzi XIII na II je vhodný dusitan sodný/kyselina octová.
-Další sloučeniny vzorce II,'kde R12 je Kterýkoliv jiňý heteroarylový kruh v rámci definice R12, se mohou připravit vhodným výběrem výchozího materiálu. Tyto výchozí materiály zahrnují, nikoliv však s omezením, 2-methylpyridin-4karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyridin-4-karboxaldehyd (Mathes a Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), chinolin-4 -karboxaldehyd, pyrimidin-4-karboxaldehyd,
6-methylpyrimidin-4-karboxaldehyd, 2-methylpyrimidin-4karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxaldehyd (Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). Použití 2-nitropyridin-4-karboxaldehydu povede k derivátu vzorce II s i 9 v
R představovaným 2-nitro-4-pyridylovou skupinou.
Katalytická redukce nitro na aminoskupinu poskytne
2-amino-4-pyridylový derivát II. Tento krok zobrazený ve schématu 8 je aplikovatelný k použití jiných aryloctových kyselin vedoucích ke sloučenině II s různými arylovými skupinami R11.
*4«
4· ·
- 80 Schéma 8
Další krok (schéma 9), vedoucí k 5,6-diaryl-4-hydroxypyrimidinum zahrnuje cyklizaci b-keto esteru XIV s thiomočovinou, za vzniku thiouracilového derivátu XV. XV se muže S-monomethylovat na XVI. Reakcí XVI s primárními a sekundárními aminy se získá 2-amino substituované 4-hydroxypyrimidiny II. Další 2-thioetherové deriváty II ε R1 = SR21 se mohou zí skat například', alkylácí XV s alkylhalogenidy. Zpracování XV nebo XVI Raneyovým niklem a H2 se získají sloučeniny vzorce II, kde R1 znamená H.
• 4
4 4 • * 4 v
· 4 · ·
- 81 Schéma 9
O
2^ II R = SR
Ačkoliv schéma 9 ilustruje přípravy, ve kterých R12 znamená 4-pyridyl, tento krok se může také aplikovat u jiných heteroarylových kruhů v rámci definice R12 výběrem vhodného výchozího materiálu. Takový výchozí materiál zahrnuje, nikoliv však s omezením, ethyl 2-me thyl i s onikoná.t . (-Ef imovsky ' a-Rumpf·, Bull.'Soc. Chin. FR. 648-649 (1954)), methyl pyrimidin-4-karboxylát, methyl 2-methylpyrimidín-4karboxylát, methyl 6-methylpyrimidin-4-karboxylát a methyl
2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxylát (Sakasi a kol., Heterocycles 13, 235 (1978)). Podobně může reagovat methyl
2-nitroisonikotinát (Stanonis, J. Org. chem. 22, 475 (1957) s esterem kyseliny aryloctové a potom následuje cyklizace vzniklého b-esteru s thiomočovinou analogicky ke schématu 9. Následnou katalytickou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu • A ··« ···
- 82 se získá 4-hydroxypyrimidin II, kde R12 představuje 2-amino4-pyridylovou skupinu (Schéma 10).
Dále, methyl 2-acetamidoisonikonát (schéma 11) může reagovat analogicky podle schématu 9 po vhodné ochraně amidového dusíku, například s terč.butyldimethylsilyloxymethylovou skupinou (Beneche a kol., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), terč.butyldimethylsilylovou skupinou, benzyloxymethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo pod. (PP ·
Schéma 11
Pi
Odstraněním chránící skupiny P-j^ u vzniklého pyrimidinu II vhodným činidlem (například tetrabutylamoniumfloridem) v případe kdy Py je terč.butyldimethylsilyloxymethyl) se získá pyrimidin II s R12 představovaným 2-acetamido-4-pyridylovou skupinou. Samozřejmě, ethyl p-fluorfenylacetát může být substituován jakýmkoliv arylacetátem v postupu ilustrovaném ve schématu 9 a poskytuje tak sloučeniny vzorce II s různými ♦ * · · • · · · *»* ·** ♦ · t
R11 arylovými substituenty.
V dalším postupu se sloučeniny pyrimidinů II mohou připravit kopulací vhodného derivátu XVIII (L je odcházející skupina, jako je atom halogenu a pod., a P^ je chránící skupina, jako je benzyl a pod.) s vhodným arylovým ekvivalentem.
XVIII
Takové aryl/heteroaryl kuplování je odborníkům velmi dobře známé a zahrnuje organokovovou složku pro reakci s reaktivním derivátem, například halogenovým derivátem druhé sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru. Organokovová složka může být poskytnuta bud' pyrimidinonem, kdy arylová složka poskytuje reaktivní halogenový ekvivalent, nebo pyrimidinon může být ve formě reaktivního 5-halogenového derivátu pro reakci s organokovovou arylovou sloučeninou. Podle toho
5-brom a 5-jod deriváty XVIII (L = Br, I) mohou být zpracovány aryalkylovými sloučeninami cínu, například trimethylcínbenzenem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je di{trifenylfosfin)palladium(II)dichlorid. (Peters a kol., J. Heterocyclic Chem. 27, 2165-2173 (1990). Alternativně, halogenový derivát. XVIII může- být-převeden na Trialkýlčínový derivát (L = Bu^Sn) reakcí například s tributylcínchloridem, následovanou lithiací s butyllithiem a potom může reagovat s arylhalogenidem v přítomnosti katalyzátoru (Sandosham a Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989)). Oba kroky povedou k pyrimidinům II, kde R11 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
Jak je uvedeno v literatuře (Kabbe, Lieb. Ann, Chem. 704, 144 (1967); DE patent 1271116 (1968)) a zobrazeno ve «
0 *
β
- 84 schématu 12, 5-aryl-2,6-dipyridyl-4-hydroxy-pyrimidiny II se mohou připravit v jednostupňové syntéze reakcí kyanopyridinu s arylacetylesterem, jako je ethylfenylacetát v přítomnosti methoxidu sodného.
Schéma 12
Analogicky, jak je uvedeno (Kabbe, shora) a zobrazeno ve schématu 13, 4-amino-5-(aryl)-2,6-dipyridylpyrimídiny XIX se získají v jednostupňové syntéze reakcí kyanopyridinu s akrylacetonitrilem, jako je 4-fluorfenylacetonitril.
Schéma 13
XIX
Modifikace 4 polohy (R^ vzorce I) pyrimidinu II je možná konverzí na chlorderivát XX reakcí s oxychloridem fosforečným (Schéma 14). 4-Alkoxyderivát XXI se může připravit z chlorderivátu XX nukleofilní substitucí s alkoxidy. Alternativně, místo chloru se mohou požít jiné odštěpující se skupiny, jako jsou tosyláty, mesyláty a pod. Takové odštěpující se skupiny mohou být také nahrazeny amino, thioláty, alkoholáty a podobnými nukleofily. Například » » · ···«··
- 85 chlorderivát XX může být redukován katalytickou hydrogenaci za vzniku pyrimidinu I, kde R znamená H, nebo může reagovat s alkyl, nebo aryl boronovou kyselinou nebo alkyl nebo aryl halogenidem zinečnatým za poskytnutí pyrimidinu I, kde R znamená alkyl nebo aryl.
Schéma 14
XX R2 = Cl
XXI R2 = OMe I R2 = H
Ve schématu 15 se sloučenina podle vynálezu vzorce XXX snadno může připravit reakcí methylthio meziproduktu XXXI s aminem NHR^R21, například zahříváním směsi výhodně na teplotu vyšší než 100 °C, výhodněji 150 až 210 °C. Alternativně, sloučeniny XXX se mohou snadno připravit reakcí methylsulfonylového meziproduktu XXXII s aminem NHR^R21, například zahříváním směsi výhodně na teplotu větší než 40 °C, výhodněji na teplotu 50 az 210 °C.
Schéma 15
Aminy vzorce NHR5R21 jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit odborníkem z komerčně dostupných výchozích materiálů. Například amid, nitro nebo kyano skupina může být redukována při redukčních podmínkách v přítomnosti
Β ·
redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid a pod., za vzniku odpovídajícího aminu. Alkylace a acylace aminoskupin je velmi dobře známá ve stavu techniky. Chirální a achirální substituované aminy se mohou připravit z chirálních amidů aminokyselin (například alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkylalkyl a pod substituovaného glycinu, S-alaninu a pod.) za použití způsobů velmi dobře známých ve stavu techniky, jako jsou H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a H. S.choenenberger, Eur'.' J. Méd.’ Chem. 25, 35-34, 1990; M. Freiberger a R. B. Hasbrouck, J. Am, Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow a Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954,- M. Kojima a J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982,- W Wheeler a D. 0 Bannon, Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmeceuticals XXXI, 306, 1992; a S. Davies, N.
Garrido, 0. Ichihara a I. Walters, J, Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný postup přípravy 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-4- (4 -pyr i dyl) pyr imi dinů
a. 3-(Dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)'“í- (4-pyridyl) -3-propen-l-on:
(Podle Bennetta a kol., J. Org. Chem. 43, 221 (1977))
NMe2
Me2N • 4 · * 4 9 4 4 · • 4 9 9 9 *9 • · 9 4 « 4 444994 * · ·· «4
4444·· 44 9 ·· <4
- 87 Směs 2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonu (300 mg, 1,39 mmol) a bis(dimethylamino)methoxymethanu (300 ml, 1,95 mmol) se zahřívá na 110 °C po dobu 1,5 hodiny pod argonem. Směs se odpaří a žlutý, krystalický zbytek se suší ve vakuu a použije se v následující reakci. MS (M/z): 270,8 (M+H)+; C^gH^F^O požadováno 270,3. ^-H-NMR (CDCl-^) : d 8,57, 7,25 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,36 (s, IH, CH=), 7,13, 6,99 (2m, každý 2H, PhF), 3,00 (bs, 6H, 2CH3).
b. Obecný postup:
(-Podle Bennetta a -kol.-,- J. Med.- Chem; 21,- 623 - (1978) ) .......
Roztok 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-i-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu (1,39 mmol) v absol. ethanolu (9 ml) se převede do roztoku R1-C(NH)NH2 (1,67 mmol) v ethanolu (2 ml) připravený ze sodíku (1,67 mmol) a amidin nebo guanidin hydrochloridu (1,67 mmol). Po zahřívání pod refluxem po dobu 1,5 až 24 hodin se směs odpaří a vzniklý materiál se zpracuje buď přímo na koloně silikagelu (1 až 5% methanol/dichlormethan) nebo se převede do dichlormethanu a následuje promytí vodou, sušení organického roztoku a odpaření před sloupcovou chrornatografii.
Následující pyrimidiny se připraví podle tohoto obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu s amidiny:
1-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-methyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 266,0 (M+H) + ; požadováno 265,3. 1H-NMR (CDC13): d 8,70 (d, IH, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,32 (2m, každý 2H,.Pyrid.), 7,20-7,00 (m, 4H, PhF) , 2,88 (s, 3H, CH3).
• · · φ φ φ φ • · φ . · * · φ • · φ φ Φ·· φφφ φφφ φ φ «φ φ ·· φ φ
- 88 1-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-isopropyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 294,4 (M+H)+; C^H^gFl·^ požadováno 293,4. ^H-NMR (CDC13): d 8,73 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,20-7,04 (m, 4H, PhF), 3,37 (m, IH, (GH3)2),
1,50, 1,47 (2s, každý 3H, 2CH3).
R1 = (CH3>2CH'
---1-3 2-terc .Butyl-5-'(4-f luorfenyl)-'4-(4-pyfidyljpyrimidin: MS (m/z): 307,8 (M+H)+; CigH18FN3 požadováno 307,4. ^H-NMR (CDC13): d 8,72 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,38 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,21-7,06 (m, 4H, PhF), 1,52 (s, 9H, 3CH3).
Rx = (CH3)3C1-4 2-(l-Chlor-2-methoxyethyl)-5-(4-fluorfenyl) -4-(4pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C-LgH-^ClFNgO požadováno 343,8. 1H-NMR (CDC13): d 8,81 (s, IH, H-6, Pyrim.),
8,61, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,22-7,08 (m, 4H, PhF),
5,29 (dd, IH, CHCI), 4,31, 4,04 (2dd, každý IH, CH2O), 3,47 (s, 3H, CH3O).
= CH3OCH2CH(C1)1-5 2-(Cyklopropyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 292,0 (M+H)+; cigHi4FN3 požadováno 291,3. ^-H-NMR (CDCI3).: d 8,60 (ε, IH, H-6,
Pyrim.), 8,57, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,16-7,00 (m,
4H, - PhF) , 2, 32 (m, -IH,- -CH-) , -1,2,- 1,1 ·· (2m, -každý-2H, -20¾) .- - - -R1 = >1-6 2-(Adamant-l-yl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 386,0 (M+H)+; C25H24FN3 požadováno
385,5. 1H-NMR (CDCl-j) : d8,76(s, IH, H-6, Pyrim.), 8,61,
7,51 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,22-7,08 (m, 4.H, PhF), 1,9-1,5 (br., 15H, CH2CH).
» ·· « t t · « • fc * fc · · · · · · · · • fcfcfc 9 ·
1-7 2-Benzyl-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 342,2 (M+H} + ; C22HlgFN3 požadováno 341,4. ^H-NMR (CDC13): d 8,71 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60,' 7,48 (2m, každý. 2H, Pyrid,), 7,42-7,04 (m, 9H, PhF, Ph) , 4,42 (s, 2H, CH2Ph).
1-8 2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 410,2 (M+H)+; C22H14C12FN3 požadováno
410,3. 1H-NMR (CDC13): d 8,68 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,57, (d, 2H, Pyrid.), 7,44-7,03 (τη, 9H, Pyrid., PhF, PhCl2) , 4,93 (s, 2H, CH2).
1-9 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenoxymethyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 358,2 (M+H)+; C22HlgFN3O požadováno
357,4. XH-NMR (CDClj): d 8,83 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, (m,
2H, Pyrid.), 7,36-6,98 (m, 11H, Pyrid., PhF, Ph), 5,43 (s,
2H, CH2).
1-10 5- (4-Fluorfenyl) -2-fenylthiomethyl-4- (4-pyridinyl) pyrimidin: MS (m/z): 374,2 (M+H)+; C22H16FN3S požadováno
373,5. '‘H-NMR <CDC13) : d 8,72 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,56,
7,49 (2m,. každý 2H, Pyrid.), 7,32-7,02 (m, 9H, PhF, Ph), 4,50 (S, 2H, CH2).
• ΦΦ »» * » » « Φ t φ φφφ · φ · φ φ · φ · φ · φ φ φ Φ·· • * · φ * . φ φ
1-11 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenyl-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (rn/z): 328,2 (M+H)+; C21H14FN3 požadováno 327,4. ^H-NMR (CDCl-j) : d 8,85 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,63, 7,4 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,56, 7,6-7,5, 7,25-7,05 (m, 9H, PhF, Ph).
1-12 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; c2lH14FN30 požadováno
343,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 10,2 (bs, IH, OH), 8,90 (s, IH, H-6, Pyrim., Pyrim.), 8,60, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35, 7,40-6,92 (m, 8H, PhF, PhOH).
1-13 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 343,2 (M+H)+; C2lH15FN4 požadováno
342,4. /'-H-NMR (CDC13)': d 8,75 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60,
7,41 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40, 7,22-6,79 (m, 8H, PhF, Ph), 4,00 (bs, 2H, NH2).
1-14 5-(4-Fluor£enyl)-2-(3-pyridyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 329,0 (M+H)+; C2QH13FN4 požadováno 328,4. 1H-NMR (CDC13): d 9,80 (bs, H-2, 3-Pyrid.), 8,90 (ε, IH, H-6,
Pyrim.) 8.,84, 8,80 (2m, každý IH, 3-Pyrid.), 8,66, 7,45 (2m, každý 2H, 4-Pyrid.), 7,50 (m, IH, 3-Pyrid.), 7,28-7,10 (m, ’» ’ ’» » · ft * · • **· ftft « ftftft· α · · » · · * «·« ··· • ftftftft > · ftftft ft* > ··
- 91 4H, PhF).
1-15 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-pyridyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 329,0 (M+H)+; C2QH13FN4 požadováno 328,4. 1H-NMR (CDC13) : d 9,01 <S, IH, H6, Pyrim.), 8,92, 8,66, 7,94, 7,48 (4m, každý IH, 2-Pyrid.), 8,66, 7,47 (2m, každý 2H,
4-Pyrid·.) , 7,-26,- 7,14- (2m;- každý 2H-, PhF) / - - - ·-- -
1-16 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-pyrazinyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 330,2 (M+H)+; CigH12FN5 požadováno 329,3. 1H-NMR (CDC13): 9,84 (m, IH, H-3, Pyraz.), 9,01 (s, IH, H-6,
Pyrim.), 8,84, 8,76 (2m, každý IH, H-5, H-6, Pyraz.), 8,65, 7,44 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,26, 7,13 (2m, každý 2H, PhF).
1-17 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-methylthioazol-4-yl) -4- (4pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 349,0 (M+H)+; CigH13FN4S požadováno 348,4. -’'Η-NMR (CDC13): d 8,90 (s, IH, H-6,
Pyrim.),.8,63, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,32 (s, IH, H-5, Thiaz..)., 7 ,-22, 7,10 (2m,- každý -2H,- PhF) , -2,88- (s-,-- 3-H, CHy)-,- - - -
N
1-18 5- (4-Fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl)pyrimidin:
MS (m/z): 334,2 (M+H)+; CigHl2FN3S požadováno 333,4. 1H-NMR (CDC13) : d 8,74 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,63, .7,41 (2m, každý
2H, Pyrid.), 8,13, 7,55 (2m, každý IH, Thioph.), 7,20 (m, 3H, • «·· « :
« 9 · · * 9
9 · · * ««t 99« 9* « • 9 « 9 • · 9 · *99 999 • * 9 9 · ·
- 92 PhF, Thioph.), 7,10 (m, 2H, PhF.).
Následující pyrimidiny se připraví podle obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridinyl)-3-propen-l-onu s guanidiny:
1-19 2-Amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 267,0 (M+H) + ; C15H1:1_FN4 požadováno 266,3. ^H-NMR (DMSO-dg): d 8,54, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,22-7,12 (m, 4H, PhF), 6,97 (s, 2H, NH2).
Rl = NH21-20 2-Ethylmino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 295,0 (M+H)+; požadováno 294,3. 1H-NMR (CDCl-j) : d 8,56, 7,32 (m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH,
H-6, Pyrim.), 7,12-6,99 (m, 4H, PhF), 5,33 (nerozliš. t, IH, NH) , 3,58 (m, 2H, CH2), 1,32 (t, 3H, CH-j) .
Rl = CH3-CH2-NH1-21 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-sulfoethylamino)pyrimidin: MS (m/z): 375,2 (M+H)+; C-L7H1gFN4O3S požadováno
374,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,51, 7,25 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,32 (t, IH, NH) , 7,2-7,1 (m, 4H, PhF), 3,62 (q, 2H, CH2N), 2,72 (t, 2H, CH2).
ri = ho3s-ch2-ch2-nh- ................ 1-22 2-(2-Diethylaminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 365,8 (M+H)+; C21H24FN5 požadováno 365,5. ^H-NMR (CDC13) : d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,01 (2m, každý 2H, PhF), 5,95 (bs, IH, NH), 3,60 (q, 2H, CH2N), 2,76 (t, 2H, CH2), 2,65 (q, 4H, 2CH2CH3), 1,08 (t, 6H, 2CH3).
Rl = (CH3CH2)2NCH2CH2NH4 949 w 9 • 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 9· 9 « 9 « 9 • ·> ·
999 999
9 «9
- 93 1-23 (4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(thioureido)pyrimidin: MS (m/z): 326,2 (M+H)+'; Cl6H12FN5S požadováno 325,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 10,84, 10,11, 9,20 (3s, každý IH, NH, SH), 8,75 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.),
7,28, 7,21 (2m, každý 2H, Ph)F.
Rl
1-24 2-(2,6-Dichlorfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 410,8 (M+H)+; 021Η13012ΡΝ4 požadováno 411,3. 1H-NMR (CDCl^): 8,54, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid,), 8,45 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,45 (d,' 2H, PhCl2) , 7,21 (t, IH, PhCl2), 7,12, 7,04 (2m, každý 2H, PhF).
Cl
Rl
Cl
1-25 2-(2,6-Dimethylfenylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,0 (M+H)+; C23H1gFN4 požadováno 370,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,56, 7,32 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,20 (s, 3H, PhCl2),
7,11, 7,04 (2m, každý 2H, PhF), 6,66 (s, IH, NH), 2,20 (s,
1-26 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z):
373,0 (M+H)+; C22H17FN4O požadováno 372,4. -*-H-NMR (CDC13) : d
8,62, 7,40 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,60 (m, IH, PhOMe), 8,52 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,99 (s, IH, NH), 7,18-6,94 (m, 7H,
PhF, PhOMe), 3,96 (s, 3H, CHgO).
« * · ♦ v · * · ’ » * 9 9 * * • · · · · « » « · · · ··· ··· • · · · I ·· 9 «« ·
1-27 5- (4-Fluorfenyl) -2- (4-fluorfenylamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 361,0 (M+H)+; Č21H14F2N4 požadováno
360,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,58, 7,32 (m, 2H, Pyrid.), 8,46 (s, IH, H-6/ Pyrim. ), 7/62 (m, 2H, PhF) , 7,2'4 (bs, IH, NH) , '
7,13-7,00 (m, 6H, PhF).
1-28 2- (4 - Ethyl f enylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 371,2 (M+H)+; C23HigFN4 požadováno
370,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,61, 7,41 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,49 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,60, 7,23 (2d, každý 2H, PhEth), 7,28 (NH) , 7,13, 7,06 (2m, každý 2H, PhF) , 2,67 (q, 2H, CH2) , 1,27 (t, 3H, CH3) .
1-29 5- (4-Fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (3-trifluormethylf-enylam-ino) pyr-imidin: - MS (m/z)-:-411,0- (M+H) +; ^22^14^4^4 požadováno 410,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,52 (s, IH, H-6., Pyrim.), 8,23, 7,73, 7,46 (s, dd, t, každý IH, PhCF3), 7,44 (s, IH, NH) , 7,31 (dd, IH, PhCF3) , 7,13, 7,05 (2m, každý 2H, PhF).
cf3
I
· φ * φ φ φ φ φ **· φφφ φ φ . φφ φφ • · ··
O Φ φ φ «φφ φφφ
1-30 2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 357,0 (M+H)+; C22H17FN4 požadováno
356,4. -H-NMR <CDC13): d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,44-7,28 (m, 5H, Ph), 7,09 (2m, každý 2H, PhF), 5,71 (t, IH, NH), 4,75 (d, IH, CH2) .
1-31 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,0 (M+H)+; C23HigFN4 požadováno
370,4. 'H-NMR (CDC13) : d 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,35 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,38-7,22' (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,32 (t, IH, NH), 3,80 (q, 2H, CH2N), 2,92 (t, 2H, CH2).
H
1-32 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin:
MS (m/z): 321,2 (M+H)+; CigH17FN4 požadováno 320,4. 1H-NMR (CDCl3): d 8,54, 7,32 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,37 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 3,68, 2,05 (2m, každý 4H, 4CH2).
1-33 5 -(4-Fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4-pyričyl)pyrimidin: MS (m/z): 337,2 (M+H)+; CigH17FN4O požadováno 336,4. -H-NMR (CDC13): d 8,56, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,03 (2m, každý 2H, PhF), 3,94, 3,83 (2m, každý 4H, 4CH2).
- /-\
O N— v_y
Rl · ♦ .» • · ♦ · • ··· «·· • · . 4« . ·· • · ·· • · • « α · * · • · · ·«· ·»· «·
- 96 1-34 2-(3,5-Dimethylpyrazolyl)-5- (4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 346,0 (M+H)+; C2qH16FN5 požadováno 345,4, 1H-NMR (CDC13) : d 8,80 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,18, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 6,08 (s, IH, Pyraz.), 3,70, 2,30 (2s, každý
1-35 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2- (3,5-bis(trifluormethyl)benzensulfamoyl)pyrimidin: MS (m/z): 542,8 (M+H)+; C23H13F7N4°2S P°žadováno 542,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,63 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,56 (m, 2H, Pyrid.), 8,49, 8,43 (2s, 2H, IH, Ph(CF3)2), 7,26-7,15 (m, 6H, PhF, Pyrid.).
1-36 2-(4-Aminobenzensulfamoyl)-5- (4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 421,8 (M+H)+ ; C2^H^gFN^O2S požadováno 421,5. •'H-NMR (DMSO-dg): d 8,58 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,575 (m, 2H, Pyrid.),. 7,64, 6,56 (2d, každý 2H, PhNH2), 7,28-7,15 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 5,99 (s, 2H, NH2) .
1-37 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin se připraví podle obecného postupu reakcí 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridinyl) -3-propen-l-onu s S-(2-dimethylaminoethyl)isothiomočovinou. MS (m/z): 35-5,2 (M+H)+; CigHigFN4S požadováno 354,5. 1H-NMR.
(CDC13): d 8,59, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,58 (s, IH, . . . « · t * ···· ·· · ··»* « » · · « » |(< «(* • · · · · · · ····*· ·· « ...·· . ·*
- 97 H-6, Pyrim.), 7,16, 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 3,40, 2,76 (2m, každý 2H, 2CH2), 2,37 (s, 6H, 2CH3).
Rl = (CH3)2NCH2CH2SPříklad 2
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2~amíno-5- (4- fluor fenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidinů
a. 5- (4-Fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) -2 (lH) -pyrimidinon
NH2
Močovina (0,67 g, 11,15 mmol) se přidá k míchanému 0,62 N roztoku ethoxidu sodného (15 ml). Potom se přidá ethanolický roztok (60 ml) 3-(dimethylamino)-2-(4-fluorfenyl)-1-(4-pyridinyl)-3-propen-1-onu (9,29 mmol) a směs se refluxuje přes noc. Směs se potom odpaří a následuje sloupcová . chromatografie (5% methanol/dichlormethan do 100¾ methanolu). Krystaly (pravděpodobně močovina) získané zpracováním výsledného produktu s dichlormethanem/methanolem se odfiltrují. Filtrát se odpaří a zbytek se znovu chromatografuje na koloně silikagelu (chloroform/methanol/voda = 70:20:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako nažloutlá pěna.
MS (rn/z): 268,2 (M+H)+; C15H1()FN3O požadováno 267,3 . 1H-NMR (DMSO-dg) : d 8,55, 7,24 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,22 (bs, IH,
H-6, Pyrim.), 7,20-7,10 (m, 4H, PhF).
b. 2-Chlor-5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin
000
V 0 0 0 • 0 0 ·
000 0··
OH
N^1
Směs 5-(4-fluorfenyl)-4-(pyridyl)-2-(IH)-pyrimidinonu (2,41 mmol) a óxyčhloridu fosforu (3 ml) šě zahřívá pod refluxem 45 minut. Směs se potom odpaří do sucha v lázni o teplotě vyšší než 50 °C. Nádoba se ochladí v ledové lázni a přidá se ledová voda. Jestliže je pH ještě kyselé, směs se neutralizuje vodným 5% hydroxidem amonným. Směs se extrahuje dichlormethanem a následuje promytí organického roztoku vodným chloridem sodným, sušením a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu jako nažloutlá pěna, která se použije bez dalšího čištění.
MS (m/z): 286,1 (M+H)+; C15H19C1FN3 požadováno 285,7. ^H-NMR (CDC13): d 8,68 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,62, 7,42 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,23-7,10 (m, 4H, PhF).
Alternativně se připraví 2-chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin (MS (m/z): 282 (M+H)+; C1gHl2ClN3 požadováno 281,7) a 2-chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidin (MS(m/z): 336,0 (Μ)+; Ο-^Η^ΓΙΡβΝβ požadováno 335,7) stejnou reakční sekvencí, ale vychází se z
2-(3-methylfenyl)-1-(4-pyridinyl)ethanonu (připraven podle:
I. Lantos a kol'. J. Org. Chem; '53',' 4223-4227 , 1988) a' —- 1-(4-pyridinyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu (připraven podle: P. W. Sheldrake, Synth. Commun. 23 (24), 1967-1971, 1993); a WO 97/12876). Rovněž thionylchlorid/N,Ndimethylformamid (přebytek/3 ekvivalenty, reflux) se mohou použít místo oxychloridu fosforu.
c. Obecný postup fl · · · « · · · fl ··« 999 * · fl· flfl • *·· • · fl · t • * ♦ · ···»·· ·
·> Směs 2~ehlor-5-(-4-fluo-r-feny-l-).-4-(4-pyridyl)pyrimidinů ..
(50-120 mg, 0,18-0,42 mmol) a aminu, HNR^R^1, (0,5-5,5 mmol) se zahřívá na 50 až 100 °C po dobu 5 až 60 hodin (kontrola chromatografie v tenké vrstvě). Směs se aplikuje přímo do kolony silikagelu a chromatografuje se směsí dichlormethan/methanol nebo dichlormethan/methanol/konc. hydroxid amonný.
Alternativní postup, používající ethanol jako rozpouštědlo se použil v příkladech 2-6, 2-11, 2-12, 2-20 a 2-26 jak je popsáno.
Následující pyrimidiny se připraví podle tohoto postupu za použití vhodného aminu a substituovaného 2-chlorpyrimidinu:
2-1 Hydrochlorid 2-(2-aminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4- (4-pyridyl) pyrimidinů: MS (m/z): 310,2 (Μ+Η)+; Ο^γΗ-^ΡΝ^-ΗΟΙ požadováno 309,4+36,5. ^H-NMR (CD^OD): d 8,84, 8,10 (2m, každý 2H, Pyrid), 8,58 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,28, 7,15 (2m, každý... 2Η., ..PhF.) 3,83... (t ,. .2H, CR2.)..,.....3,27. (t.,.. 2H,_ CH2)........
2-2 Hydrochlorid 2-(3-aminopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů: MS (m/z): 324,0 (M+H)+;
CigHigFNs-HCl požadováno 323,4 + 36,5. 1H-NMR (CD-^OD) : d 8,85,
8,10 (m, 2H, Pyrid), 8,54 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,27, 7,14 (2m, každý 2H, PhF), 3,84, 3,68 (2t, každý 2H, 2CH2N), 2,18 (m, 2H, ,CH2) .
ri = nh2ch2ch2ch2nh* · « · • · · · • ··· ««· • · ta ·· ’· !·» · · · ο · · · t · · « · ·♦· »*> « A
- 100 2-3 Hydrochiorid 2-(4-aminobutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 338,0 (M+H)+; c19H20FN5_HC1 požadováno 337,4+36,5. 'H-NMR (CD3OD): d 8,80, 8,05 (2m, každý 2H, Pyrid), 8,50 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,25, 7,14 (2m, každý 2H, PhF), 3,58 (bt, 2H, CH2), 3,02 (bt, IH, CH2) , 1,80 (m, 4H, 2CH2) ri = nh2ch2ch2ch2ch2nh2 γ4: _. Hydrochiorid .2 - .(.2-dimethylaminoethylamino)- -5- (4--fluor·,. fenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 338,2 (M+H)+; C19H20FN5 Požadováno 337,4. 'H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid), 8,37 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,10,
7,03 (2m, každý 2H, PhF), 6,00 (t, IH, NH), 3,66 (q, 2H, CH2), 2,71 (t, 2H, CH2), 2,41 (s, 6H, 2CH3).
Rl = (CH3)2NCH2CH2NH2-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethylamino)-4-(4pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 386 (M+H) +; C23H2 qFN^ požadováno 385,5. 1H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,28 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,18 (t, 2H, Ph) , 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 6,73 (t, IH, Ph) , 6,64 (d, 2H, Ph), 5,62 (bt, IH, NH) , 3,80 (q, 2H, CH2), 3,47 (t, 2H, CH2).
2-6 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenylamino)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Roztok 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-. -pyridyl)pyrimidinu (103 mg, 0,36 mmol) a N-(4-fluorfenyl)ethylendiaminu (1 ml) v ethanolu (1 ml) se zahřívá při refluxu 3 hodiny. Po odpaření následuje sloupcová chromatografie (3% methanol/dichlormethan) a získá se sloučenina uvedeá v názvu jako nažloutlá pevná látka. MS (m/z): 404,2 (M+H)+; C23HigF2N5 požadováno 403,4. 'H-NMR
- 101 (CDClg): 8,60, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,11-7,02 2m, každý 2H, PhF), 6,90, 6,60 (t, dd, každý 2H, PhF), 5,62 (t, IH, NH) , 3,82 (q, 2H, CH2), 3,44 (t, 2H, CH2).
2-7 5- (4-Fluorfenyl) -2- (4-methylbenzylamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 371,2 (M+H)+; C23HigFN4 požadováno 370,4. 1H-NMR (CDClg): d 8,55, 7,34 (2m, každý 2H, Pyrid.),
8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,30, 7,18 (2d, každý 2H, PhMe), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,69 (bs, IH, NH), 4,69 (d, 2H, CH2), 2,36 (s, 3H, CHg).
2-8 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 389,2 (M+H)+; C23H18F2N4 požadováno H-NMR (CDClg) : d 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,32-7,20, 7,12-6,98 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5,37 (bt, IH, NH) , 3,79 (q, 2H, CH2N) , 2,97 (t, 2H, ch2).
2-9 2-(2-(4-Chlorf enyl) ethylamino)-5-(4-f luorf enyl)-4- (4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 405,0 (M+H)+; C23H18C1FN4 požadováno 404,9. 1r-NMR (CDC13): d 8,56 (bs, 2H, Pyrid.),
8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,29 (m, d, 4H, Pyrid., PhCl),
7,20 (d, 2H, PhCl), 7,08, 7,02 <2m, každý 2H, PhF), 5,35 (t,
IH, NH) , '3,78 (q, CH2N) , 2,96 (t, 2H, CH2) .
* • φφ • · φ « φ φ φ · « φ · φ φ φ φ · φ φ φφφ ·· φφφφ φ φ φ φ φ φ ··
- 102 ' Ν
R1 = |
2-10 2-(2-(4-Bromfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 449,0 (M+H)+; ^23Η18ΒγΡΝ4 požadováno 449,3. Th-NMR (CDC12): d 8,58, 7,47 (m, 2H, pyriďl), 8/37 (s1Ή, Ή-6, Pyrim.j , ‘7; 297 7yr7- 2d, každý 2H,PhCl), 7,10, 7,02 <2d, každý 2H, PhF) , 5,34 (t, 1H, NH), 3,80 (q, 2H CH2N), 2,97 (t, 2H, CH2).
2-11 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů (61 mg, 0,21 mmol), tyraminchloridu (186 mg, 1,01 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (90 mg, 1,07 mmol) ve vodném ethanolu (1 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a následnou sloupcovou chromatografii (5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. (MS (m/z): 387,2 (M+H)+; C23H19FN4O požadováno 386,4. ^-H-NMR (DMSO-dg) : d 9,12 (bs, 1H, OH), 8,54, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,38
- (S, 1H,--H-6;· Fyr-irn. )-, - 7,52- (t-,--lH, -NH) ,- -7,2Ό-7-, 10 - (m, - 4H-,- -----------PhF), 7,05, 6,69 ('2d, každý 2H, PhOH) , 3,52 (q, 2H, CH2N) ,
2,78 (t, 2H, CH2) .
H
2-12 2-(2-(4-Aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4• · * · · »·· 444
- 103 -(4-pyridyl)pyrimidin: Roztok 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (71 mg, 0,25 mmol) a 2 -(4-aminofenyl)ethylaminu (0,5 ml, 3,80 mmol) v ethanolu (1,5 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 20 minut. Odpařením a následnou chromatografii na koloně silikagelu (2¾ methanoldichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutý sirup. MS (m/z): 386,4 (M+H)+; C23H2QFN5 požadováno 385,5. 'H-NMR (CDC13): d 8,56, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,35 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,12-6,99 (m, 6H, PhF, PhNH2),' 6,68 (d, 2H, PhŇH2')','5,37 (t‘, ÍH, ŇH), 3,75 (q, 2H, CH2N), 2,88 (t, 2H, CH2).
2-13 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 389,2 (M+H)+; ^23^8^2^4 požadováno 388,4. 1H-NMR (CDC13): 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,35 (S, IH, H-6, Pyrim.), 7,34-7,20, 7,14-7,00 (2m, 10H, 2PhF, Pyrid.), 5,42 (bt, IH, NH), 8,32 (q, 2H, CH2N), 3,05 (t, 2H, ch2).
2-14 2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4- {4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z)': 405,0” '(M+H)'+ ;C23H18crFN4 404,9. 1H-NMR (CDCl-j) : d 8,57 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,40-7,00 (m, 10H, PhF, PhCl2,
Pyrid.), 5,44 (bt, IH, NH), 3.84 (q, 2H, CH2N), 3,15 (t, 2H,
fl «
- 104 2-15 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2- (2-methoxyfenyl) ethylamino) -4- (4-pyridyl) pyr imidin: MS (m/z): 401,2 (M+H) + ; C24H21FN4° požadováno 400,5 1H-NMR (CDC1) : d 8,56, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,34 (s, ÍH, H-6, Pyrim.), 7,24, 7,08, 7,02, 6,92 (4m, každý 2H, PhF, PhOMe), 5,50 (bt, IH, ΝΗ) , 3,87 (s, 3H, CH3), 3,78 (q, 2H, CH2N), 3,02 (t, 2H, CH2) .
2-16 2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 439,0 (M+H)+; C23H17C12FN4 požadováno 439,3. 1H-NMR (CDC13): 8,56 (bs, 2H, Pyrid.),
8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,37 (s, IH, PhCl), 7,30 (bd, 2H, Pyrid.), 7,22-7,15 (m, 2H, PhCl), 7,08, 7,05 (2m, každý 2H, PhF), 5,40 (t, IH, ΝΗ) , 3.80 (q, 2H, CH2N) , 3,10 (t, 2H, CH2).
2-17 2-(2-(2,6-Dichlor fenyl) ethylamino) -5 - (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 439,0 (M+H)+; C23H17C12FN4 požadováno 439,3. 1H-NMR (CDC13) : 8,57 (τη, 2H, Pyrid.),
8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,35 (d, 2H, PhCl), 7,11 (m, 3H, 'PhF; PhCl) , -7,03 (m,- 2H; PhF)·,' 5 ,'45 (t/' IH,' NH}', '3,86 (q) 2H/7 ' CH2N), 3,38 (t, 2H, CH2).
2-18 5-\4-Fluorfenyl) -2-(2- (3-methoxyfenyl) ethylamino) -4 - (4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 401,2 (M+H)+; C24H21FN4°
ΒΒΒ
ΒΒΒ
ΒΒΒ» · ·
ΒΒ · . „ ΒΒ . ΒΒ
- 105 požadováno 400,5 ^H-NMR (CDCl): d 8,56, (m, 2H, Pyrid.),
8,34 (ε, IH, H-6, Pyrim.), 7,32-7,22, 7,11-6,98, 6,98-6,77 (3m, 10H, PhF, PhOMe, Pyrid.), 5,38 (t, IH, NH), 3,82 (m, 5H, CH2N, CHg), 2,96 (t, 2H, CH2).
H
2-19 2-(2-(3-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 405,4 (M+H)+; C2gH1gClFN4 404,9. 1H-NMR (CDClg) : d 8,60 (d, 2H, Pyrid.), 8,38 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,32-7,24 (m, 5H, Pyrid., PhCl), 7,18 (m, IH, PhCl), 7,11, 7,04 (2m, každý 2H, PhF.), 5,35 (t, IH, NH), 3,83 (q, 2H, CH2N), 3,00 (t, 2H, CH).
2-20 5-(4-Fluorfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (87 mg, 0,31 mmol) a 2-amino-l-fenylethanolu (300 mg, 2,19 mmol) v ethanolu (2 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením a následnou chromatografií na koloně silikagelu (4% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pěna. MS (m/ζϊ = ”38770 JM+Hr+; C23H19FN4O požadováno ’386,4 .' TH-NMR' ” (CDClg): d 8,58 (d, 2H, Pyrid.), 8,38 (s, IH, H-6, Pyrim.),
7,47 (d, 2H, Ph), 7,41 (t, 2H, Ph) , 7,34 (t, IH, Ph), 7,28 (d, 2H, Pyrid.), 7ř10, 7,02 (2m, 2H, PhF), 5,72 (t, IH, NH),
5,06 (m CHOH)), 4,02-3,92 (m, 2H, OH, 1CH2), 3,72 . (ddd, IH,
1CH2) .
106 • · ·· φ · φ « φ » » • · φ · · · Φ «····!
• · · Φ · Φ · ··♦·»· ΦΦ « φφ φφ
2-21 5-(4-Fluorfenyl)-2-{methyl- (2-fenylethyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m, z): 385,0 (M+H)+; C24H21FN4 požadováno 384,5. 1H-NMR (CDC13): d 8,57, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.}, 8,40 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,34-7,21 (m, 5H, Ph) ,
7,107 ,-03 - {2m.,. každý 2H, PhF-) , - 3,96 —(-t-, 2H-, -CH-2N) -, 3,23 (s,3H, CH3) , 3,00 (t, 2H, CH2) ,
2-22 5- (4-Fluorfenyl) -2- ( (3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin: MS (m/z): 385,2 (M+H)+; C24H2lFN4 požadováno 384,5. 1H-NMR (CDC13): d 8,56 (m, 2H, Pyrid,), 8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,34-7,20 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,08, 7,01 (2m, každý 2H, PhF), 5,38 (t, IH, NH) , 3,58 (q, 2H, CH2N), 2,78 (t, 2H, CH2), 2,03 (m, 2H, CH2).
Rl
2-23 5-(4-Fluorfenyl)-2-{(l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4- (4-pyridyl ) pyrimidin.: _..MS. _(m/.z) : .399.,..0, (M+H) í ,· C25H23EN4 _. požadováno 398,5. ^H-NMR (CDC13) : d 8,56 (m, 2H, Pyrid.),
8,32 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,32-7,17 (m, 7H, Pyrid., Ph), 7,09-7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,16 (d, IH, NH), 4,28 (m, IH, CH) , 2,77 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,34 (d, 3H, CH3) .
• · * · · · · · φ * φ · · « · · · ···«·« φ · φ · · φ · «φφφφφ · · · ·Φ ··
- 107 2-24 5-(4-Fluorfenyl)-2- {(3-imidazolylpropyl)amino)-4- (4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 375,0 (M+H)+; C21H19FN6 požadováno 374,4. 1H-NMR (CDCl^): d 8,57, 7,26 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,56 (s, IH, Imid.), 7,16-6,96 (m, 6H, PhF, Imid.), 5,38 (bt, TH, NH) , 4,12 (t, 2H, CH2N) , 3,56 (q, 2H, CH2NH) , 2,20 (m, 2H, CH2) .
2-25 5-(4-Fluorfenyl)-2-((4-fenyl-n-butyl)amino)-4- (4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 399,0 (M+H)+; C25H23FN4 požadováno 398,5. 1H-NMR (CDC13) : d 8,56 (m, 2H, Pyrid.),
8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,33-7,17 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 5,33 (bt, lH, NH) , 3,56 (q, 2H, CH2N), 2,71 (t, 2H, CH2), 1,76 (m, 4H, 2CH2).
Rl
2-26 5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (71 mg, 0,25 mmol) a piperazinu (214 mg, 2,48 mmol) v ethanolu (1 ml) se zahřívá pod refluxem 5 minut. Odpařením a následnou chromatografií na koloně silikagelu (5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako žlutá -pevná látka . MS -(m/z) : 3-36,2-· (M+H) +-; C-^gH^gFNg ··požadováno 335,4. 1H-NMR (CDC1): d8,54, 7,29 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,37 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 3,95 (t, 4H, 2CH2), 3,01 (t, 4H, 2CH2).
Rl t-\
N N— · φ
III φ ··· φ φ φ . φ
Φ 9 « ΦΦΦ ΦΦ • Φ ·
Φ ΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ
- 108 2-27 5-(4-Fluorfenyl)-2-(1-piperidinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 335,2 (M+H)+; C2qH19FN4 požadováno
334,4. -H-NMR (CDCl-j) : d 8,55, 7,30 (2m, každý 2H, Pyrid.),
8,36 (S, IH, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,01 (2m, 2H, PhF), 3,91 <t, 4H, 2CH2N), 1,74, 1,68 (2m, 6H, 3CH2).
ri = O-
2-28 5-(4-Fluorfenyl) -2- (4-methyl-I-piperaziriyl) -4- (’4-.....
-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 350,0 (M+H)+; C20H20FN5 požadováno 349,4. -H-NMR (CDCl-j) : d 8,58, 7,32 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,40 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,04 (2m, každý 2H, PhF), 4,00 (t, 4H, 2CH2), 2,57 (t, 4H, 2CH2), 2,42 (s, 3H, ch3 ) 1 “ h3c-n n2-29 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenyl-l-piperazinyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 412,2 (M+H)+; C25H22FN5 požadováno 411,5 -H-MR (CDC13) : d. 8,58 (bd, 2H, Pyrid.), 8,42 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,38-7,30 (m, 4H, Pyrid., Ph),
7,15-7,00 (m, 6H,· PhF, Ph) , 6,94 (t, IH, Ph),.4,13 (t, 4H,
2CH2), 3,33 (t, 4H, 2CH2)·
Rl = /V
N—
2-30 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 380,4 (M+H)+; C21H22FN5O požadováno 379,4. -H-MR (CDC13) : d 8,58, 7,30 (2m, každý 2H,
Pyrid.), 8,38 (s, IH, H-6, Pyrim.), . 7,10, 7,03 (2m, každý 2H,
PhF), 5,91 {bs, IH, NH)·, 3,79 {bs, 4H, 2CH2) , 3,66 (bs, 2H,
CH2), 2,71 (bs, 2H, CH2), 2,59 (bs, 4H, 2CH2).
» 4 4 4
444 449 • ·«» 4 ♦ 4
4 4 4 4 4
9 4 · · «•9494 94 ·
- 109 -
Η Ν \
2-31 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 378,2 (M+H)+; ^22^24^5 požadováno 377,5. 1H-MR <CDC13): d 8,54, 7,27 (2d, každý 2H, Pyrid.), 8,34 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 6,04 (bt, IH, NH) , 3,66 (q, 2H, CH2NH) , 2,74 .(t, 2H, CH2), 2,61 (bs, 4H, 2CH2), 1,68 (m, 4H, 2CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) .
RI
2-32 5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pyrimidin: MS (m/z): 364,0 (M+H)+; C21H22FN5 požadováno 363,4 1H-NMR (CDC13): d 8,55, 7,28 (2m, každý 2H, Pyrid.),
8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,08, 7,02 (2m, každý 2H, PhF), 6,28 (t, IH, NH), 3,86 (q, 2H, CH2NH), 3,18 (t, 2H, CH2N), 3,10 (bs, 4H, 2CH2N), 2,02 (bs, 4H, 2CH2).
R1 =
2-33 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinopropylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 394,2 (M+H)+,- C22H24FN5O požadováno' 393','5 iH-MŘ (CĎČÍ3)':' d” 8 ,54,' 7,27' (2d,' každý'2H,T Pyrid.), 8,33 (ε, IH, H-6, Pyrim.), 7,06, 7,00 (2m, každý 2H, PhF), 6,00 (t, IH, NH), 3,76 (t, 4H, 2CH20), 3,60 (q, 2H,
2H, CH2N), 2,50 (m, 4H, CH2N), 1,86 (m, 2H,
CH2NH), 2,52 (t, ch2).
Ί Γ\ R1 = o N
Y /
N—
H
I · «
Ifft * · • 9 * .·«· t
I
9 «99
QM
- 110 2-34 '5- (4-Fluorfenyl) -2- (3- (2-pyrrolidinon-l-yl)'propylamino-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 392,2 (M+H)+; C22H22FN5® požadováno 39-^,5. -^H-MR (CDCl^) ; d 8,58, 7,30 (m, 2H, Pyrid.), 8,36 (s, IH, H-6, Pyrim.), 7,10, 7,04 (m, 2H, PhF), 5,88 (t, IH, NH), 3,56 (q, 2H, CHjNH), 3,48, 3,45 (2t, každý 2H, 2CH3), 2,46 (t, 2H, CH2) , 2,08 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H, CH2).
2-35 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 400,1 (M+H)+; C24H22FN5 požadováno 399,5 (volná báze).
Rl nh2
2-36 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a (S)-1,2-benzylethylendiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (70 °C po dobu 75 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 450,4 (M+H)+; C25H22F3N5 požadováno 449,5 (volná báze).
NH2
2-37 Hydrochlorid 2-({(S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: 2-Chlor-5-(3methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-l,2-benzylethylendiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 20 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 396,2 (M+H)+; C25H25^5 požadováno 395,5 (volná báze).
111 * ··· ·«· ··· • '·
2-38 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(4fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-2-N,N-diethylamino-3-fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 427,8 (M+H)+; C2gH2gFN5 požadováno
427,5.
2-39 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4- (4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(3methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a (S)-2-N,N-diethylamino-3-fenylpropylamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 424,2 (M+H)+; C27H29FN5 požadováno
423,6.
2-40 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-'fluorfehyT) -'4- {4-'pýřidýlj pýřimidinu: 2-Čhlor-5-“(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a 1-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 4001. (M+H)+; C24H22FN5 požadováno 399,5 (volná báze).
NHa
R1 > · · ··* • '· ·
Μ fl ·
- 112 2-41 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 1 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 450,3 (M+H)+; C25H22F3N5 požadováno 449,5 (volná báze).
2-42 Hydrochlorid 2-{(3-amino-2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a 1-(2-fluorfenyl)-1,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 468,4 (M+H)+; C25H2lF4N5 Požadováno 467,5 (volná báze).
2-43 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: 2-Chlor-5-(3methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z) -- 396,1 - (M+H) *-; požadováno '395,-5 - (volná -báze) v
2-44 Hydrochlorid 2-((2-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu:
2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin a 2-amino-2-methýl-3-fenylpropylamin reagují podle obecného
4 4
4 4
4 «4 • 4 4
- 113 • ··· · 4 • 4 4 • 4 4 · 4 *
4«4φ .4 44444 · 4 φ postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z); 410,2 (M+H)+; C25H27Ng požadováno 409,5 (volná báze).
Rl h2n ch3
2-45 2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin: 2-Chlor-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl Ipyrimidin a 3-hydroxy-f eny 1-p ropy lamin- -reagují podle · Obecného postupu, stupeň C (100 °C po dobu 30 minut) a získá se. sloučenina.uvedená v názvu. MS (m/z): 397,2 (M+H)+; ^25^24^0 požadováno 396,5.
2-46 Hydrochlorid 2-(((2R,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidin a (IR, 2R)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin reaguji podle obecného postupu, stupně C (50 °C po dobu 1 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 464,4 (M+H)+; <26H24f3n5 požadováno 463,5 (volná báze) .
2-47 Hydrochlorid 2-(((2S,3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidinu: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidin a (1S,2S)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin reagují podle obecného postupu, stupně C (90 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 464,1 (M+H)+;
• ·
114 (226H24F3N5 Poradováno 463,5- (volná báze).
NH2
RI
2-48 Hydrochlorid 2-((S)-3-benzylpiperazinyl)-4 -(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinů: 2-Chlor-4-(4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a (S)-2-benzylpiperazin reaguj í podle obecného'postupu,' stupně C (70 °C pó dobu 30 ' minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 475,5 (M+H)+; požadováno 476,1 (volná báze).
RI
2-49 Hydrochlorid 4-(4-pyridyl)- 2-(((S)-tetrahydroisochinol -3-ylmethylen) amino) -5- (3-trifluormethyl fenyl) pyrimidinů: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin a (S) -tetrahydroisochinol-3-ylmethylamin reagují podle obecného postupu, stupně C (50 CC po dobu 1,5 hodiny) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 462,4 (M+H)+; C2gH22F3N5 požadováno 461,5 (volná báze).
2-50· Hydr-ochlor-id 5- (3-me“hyl-f-enyl) -4- (4--pyr idy 1)---2 - (((Sj - ----tetrahydroisochinol-3-ylmethylen) amino)pyrimidinů·.
2-Chlor-5- (3-methylfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin a (S)-tetrahydroisochinol-3-ylmethylamin reagují podle obecného postupu, stupně C (100 °C po dobu 45 minut) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 408,2 (M+H)+;
^26Η25Ν5 požadováno 407,5 (volná báze).
• *00 * 0
Γ 0 0 0
0 0 0 «
00000 00 0
C 0 0
0 0 0
0
00
0*0
- 115 -
Příklad 3
Obecný postup přípravy 2-acylamino-5- (4-fluorfenyl) -4- (4 -pyribyl)pyrimidinů
R = R21, OR20 nebo NRSR21 Chlorkarbonyl R-C(O)C1 (0,57 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 2-amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (0,38 mmol) v pyridinu (3 ml) při teplotě ledové lázně. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, sleduje se chromatografii na tenké vršte, vlije se do ledové vody, extrahuje se dichlormethanem, suší se a odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton) a rekrystaluje se z vhodného rozpouštědla jako je ethylacetát.
Následující sloučeniny se připraví podle tohoto postupu--za použití’ příslušného'chloridů kyseliny: .....~
3-1 2-Acetamido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 309,0 (M+H)+; C17H13FN4O požadováno 308,3. 1H-NMR (CDC13): d 8,63 (ε, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,29 (2m, každý
2H, Pyrid.), 8,26 (bs, IH, NH), 7,14, 7,08 (2m, každý 2H,
PhF), 2,58 (s, 3H, CH3C0).
R = CH3- 116 • *·φ · · · · · · .· • « Μ S « · · • · · · · t 9
9 999 99 9 99 ·«
3-2 2-Butyramido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 337,2 (M+H)+; požadováno 336,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,64 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,31 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,17 (bs, IH, NH), 7,14, 7,08 (2m, každý 2H,
PhF), 2,80 (t, 2H, CH2CO), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,06 (t, 3H, ch3).
R = CH3CH2CH23-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-pivaloylamido-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m./z) · 351, Ó (M+H)+'; C20H19FN4O'požadováno 350,4 . ”rH-NMR (CDC13): d 8,69 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,60, 7,35 (2m, každý 2H, Pyrid.), 8,25 (bs, IH, NH), 7,15, 7,08 (2m, každý 2H,
PhF), 1,4 (s, 9H, 3CH3).
R = (CH3)3C3-4 2-Benzamido-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: MS (m/z): 371,0 (M+H)+; C22H15FN4® požadováno 370,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,75 (s, 2H, NH, H-6, Pyrim.), 8,61, 7,36 (2m, každý 2H, Pyrid,), 8,00, 7,63, 7,55 (d, t, t, 2H, IH, 2H, Ph) ,
7,18, 7,10 (2m, každý 2H, PhF).
3-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenylacetamido-4-(4-pyridyl)pyrimidin:
MS (m/z): 385,0 (Μ+Η)+; C23H17FN4O požadováno 384,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,66 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,59, 7,28 (2m, každý 2H) Pyrid; ),--8,2 r(bs'/ IH, NH) , '7,43-7? 30 ' (m; 5H) ' Ph)'; 7 ,T4 / “ 7,08 (2m, každý 2H, PhF), 4,13 (s, 2H, CH2).
3-6 5-(4-Fluorfenyl)-2-hydroxycinnamamido-4-(4-pyridyl)pyrimidin-: MS (m/z): 399,2 (M+H)+; C.24H^gFN4O požadováno
398,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,60 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,54, • · 9 .9 9 9 · · · ·
9 * 9**9 *9* * * 9 ·9· *9* * 9 9 * 9 9 * • ·9 9*9 *9 * 9* ...99.
- 117 (m, 2'H, Pyrid.), 8,20 {bs, IH, NH), 7,31-7,18 (m,
7H, Ph, Pyrid.), 7,11, 7,05 (2m, každý 2H, PhF), 3,20, 3,09 (2t, každý 2H, 2CH2).
Příklad 4
Obecný postup přípravy 2-substituovaných 5- (4-fluorfenyl j-6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidonů
O
a. 2-(4-Fluorfenyl·)-3-(4-pyridyl)akrylová kyselina: Směs
4-fluorfenyloefeové -kyseliny - (9 g, 58 ; 4-mmol)’, ' ’ -------4-pyridinkarboxaldehydu (5,6 ml, 58,6 mmol), pyridinu (6 ml) a anhydridu kyseliny octové (6 ml) se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu l hodiny a potom následuje odpaření a kodestilace s vodou. Vzniklý materiál se krystaluje za přidání ethanolu. Pevná látka se filtruje a promyje ethanolem a ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS(m/z): 244,0 (M+H)+; C14H10FN02 Požadováno 243,2 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,43, 6,98 (2d, každý 2 H, Pyrid), 7,73 (s, IH, CH=) , 7,21 (d, 4H, PhF).
• · • · A A , A A A • · AA A · A AAAA • A · A · * · ·«··*· • AAAA A *
b. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylát: K suspenzi 2-(4-fluorfenyl) -3-(4-pyridyl)akrylové kyseliny (6,7 g, 27,5 mmol) v ethanolu (120 ml) se opatrně přidá koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) a směs se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu a organický roztok se promyje vodným hydrogenuhličitaném sodným a vodou a následuje sušení a odpaření. Mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan-aceton = 2:1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 271,8 (M+H)+ ;’”ci6H14FNO2 požadováno 271,3 1H-NMR (CDClg) : 8,44, 6,88 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,72 (s, IH, CH=), 7,16, 7,06 (2m, každý 2H, PhF), 4,28 (q, 2H, CH2) , 1,28 (t, 3H, ch3) .
c. Obecný postup: Míchaná směs ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3 -(4-pyridyl)akrylátu (357 mg, 1,38 mmol), hydrochloridu amidinu (2,61 mmol) a methoxidu sodného (250 mg, 4,62 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívá v utěsněné trubici na 120 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom neutralizuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří. Zbytek se přenese do kyseliny octové (25 ml) a zpracuje se dusitanem sodným (670 mg, 9,71 mmol) při 44 °C po dobu 20 minut. Po odpaření se vzniklý produkt přenese do dichlormethanu a roztok se promyje vodným hydrogenuhl iči taném sodným a vodou a suší se a odpaří.
Produkt se čistí rekrystalizací z methanolu. Jestliže je surový produkt dusitanové oxidace ve vodě rozpustný, jako je to v případě 5-(4-fluorfenyl)-2-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pýrimidinonu,' žádné další’zpracování vodou se neprovádí,' ale materiál získaný odpařením se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (5% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace.
Následující sloučeniny se připraví shodně za použití příslušného hydrochloridu amidinu:
4-1 5- (4-Fluorfenyl) -2-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimi• Φ Φ Φ # « ΦΦΦΦ • Φ φ Φ Φ * φ ΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦΦΦ φ φ ····»· φφ φ φ φ φφ
- 119 dinon: MS (m/z): 282,2 (Μ+Η)+; C1gH12FN3O požadováno 281,.3 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,46 (m, 2H, Pyrid.), 7,2-7,03 (m, 6H,
PhF, Pyrid.), 2,38 (s, 3H, CH3) .
R1 = CH34-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-isopropyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 310,0 (M+H)+; £χ8Η16ΒΝ3° požadováno 309,4 1H-NMR (DMSO-dg) : d 8,45 (m, 2H, Pyrid.), 7,21-7,03 (m, 6H, PhF, Pyrid.), 2,90 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,26, 1,24 (2s, každý
3H; ' 2CH3) , '........ ' ' -.......... .......
R1 = (CH3)2CH4-3 2-(2,6-Dichlorfenyl)-5-(4-fluorhenzyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 426,0 (M) + ; C22H14C12FN3O požadováno 426,3 -Lh-NMR (DMSO-dg): d 8,37 (m, 2H, Pyrid.), 7,50 (d, 2H, PhCl2), 7,35 (t, 1H, PhCl2), 7,18-7,08 (m, 4H, PhF), 6,96 (m, 2H, Pyrid.), 4,36 (s, 2H, CH2).
4-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C21H14FN3O požadováno 343,4 l-H-NMR (DMSO-dg): d 8,49 (d, 2H, Pyrid.), 8,20 (d, 2H, Ph) , 7,66-7,50 (m, 3H, Pyrid., Ph), 7,32-7,11 (m, 6H, PhF, Ph).
4-5 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (293 mg, 1,02 mmol), 4-fenylbutankarboxamidin (315 mg, 1,79 mmol) a pyridinium p-toluensulfonát (10 mg) se suspenduje v p-xylenu (10 ml). Za účinného míchání se směs zahřívá při refluxu za použití Dean-Stárkovy aparatury s • ·
4 4 4 4 *4 • ·*4 4 · 4 · · 4 4 • * 4 · 4 · · ··· »4» * 4 4 4 4 4 ······ 4 4 * 44 4 4
- 120 kontinuálním odstraňováním vody. Po 16 hodiná se rozpouštědlo odpaří.a produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (3% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace z acetonu. MS (m/z)·. 400,3 (M+H) + ; C25H22FN3° požadováno 399,5.
Rl = Ph(CH2)4Příklad 5
- - - Obecný postup přípravy '5- (4'-flúóřfěriýI)-‘6(4-pyridyl) -2-’ -thioalkyl-4 (3H) -pyrínidinonů
Stupeň A. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-OXO-3-(4-pyridyl) propionát
(Podle Legranda a Lozacha, Bull. Soc. Chin. Fr., 79-81 (1955)).
Směs ethyl 4-fluorfenylacetátu (13 g, 71,35 mmol), ethyl isonikotinátu (10,7 ml, 71,4 mmol) a sodíkových kuliček (1,64 g, 71,34 mmol) se zahřívá pod argonem ha teplotu 90 až 95 °C. Směs začnne refluxovat a postupně tuhne. Po 2,5 hodinách se směs neutralizuje zředěnou kyselinou octovou za chlazení-a následuje extrakce- dichlormethanem/ Organický roztok se promyje vodou, suší se a odpaří. Mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton =4:1, 3:1, 2:1) se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej. MS (m/z):
287,8 (M+H)+; C16H14FNO3 požadováno 287,3 1H-NMR (CDC13) , .
(keton:enolu = 1:0,33): d 13,50 (s, 0,3H, OH-E), 8,81 (m, 2H,
Pyrid.-Κ), 8,48 (m, 0/66H, Pyrid.-E), 7,22 (m, 2H, Pyrid.-K),
7,38 (m, 2H, PhF-Κ), 7,14-7,04 (m, 2H, PhF-Κ; 0,65H,
Pyrid.-E; 0,65H, PhF-E), 6,96 (t, 0,64H, PhF-E), 5,51 (s, IH, • · · ♦ * · ··«« ·««« · · · · · · · • · · v ·« « ····«· fl * · · · · · ······ ·· · ·· · ·
- 121 CH-K), 4,23-4,2 (m, CH2-K,E), 1,26 (t, CHg-Κ,Ε).
Stupeň B. 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracil:
Míchaná směs ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyDpropionátu (22,3 g, 77,6 mmol) a thiomočoviny (5,9 g, 77,6 mmol) reaguje při 190 °C pod argonem 40 minut.
Reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti, přenese se do acetonu a sraženina se odfiltruje a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 300,2 (M+H)+; C^gH^QFNgOS požadováno 299,3 1H-NMR (DMSO-dg): d 12,74, 12,65 (2s, 2H) , 8,51 (m, 2H, Pyrid.), 7,26 (m, 2H, Pyrid.), 7,09 a 7,03 (2m, každý 2H, PhF).
Alternativně se za účinného míchání suspenduje ethyl 2-(4-fluorfenyl) -3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (2,87 g, 10 mmol) a thiomočovina (2,28 g, 30 mmol) v bezvodém p-xylenu (50 ml) . Ke směsi se přidá p-toluensulfonát (100 mg) a směs se zahřívá při refluxu 12 až 16 hodin za použití Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody (0,2 ml) . Reakční směs se ochladí a tmavohnědá pevná látka se odfiltruje za použití Buchnerovy nálevky. Sebraná pevná látka sě suspenduje v'acetonu r( 25 ml) ” a filtruje’še. Acetonem...........
promytý produkt obsahuje stopy thiomočoviny, které se odstraní triturací s horkou vodou (20-30 ml). Produkt se filtruje a suší na vzduchu.
Stupeň c. Obecný postup
Aralkylbromid (0,36 mmol) se přidá po kapkách k míchané směsi .5-(4-fluorfenyl)-6- (4-pyridyl)-2-thiouracilu • · * *
122 (100 mg, 0,33 mmol) a uhličitanu draselného (.46 mg, 0,33 mmol) v N, N-dimethylformamidu (4,6 ml). Míchání pokračuje 3 hodiny a následuje odpaření. Mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton = 3:1, 2:1, 1:1) a'rekrystalizací z horkého methanolu se získá cílová sloučenina.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny za použití příslušného arylalkylbromidu:
5Ί 5- (4-Fluorfenyl) - 2- (2-fenylethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinon: MS (m/zj: 402,4 (M+H) \· ^jH^FŇ^ČS požadováno 403,4. 1H-NMR (DMSO-dg) : d 13,08 (bs, 0,7H), 8,49 (m, 2H, Pyrid.), 7,30-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,41 (dd, 2Ή, CH3S), 3,00 (t, 2H, CH2).
5-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 418,0 (M+H) + ; C24H20FN3^® požadováno 417,5. 1H-NMR (DMSO-dg): d 13,10 (bs, 0,7H), 8,47 (m, 2H, Pyrid.), 7,29-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,18
5-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4 (3Ή)-pyrimidinon:'MS (m/z)420,0 (M+H) + ;!C23H18FN3O2 požadováno 419,5. 1H-NMR (DMSO-dg): d 13,20 (bs, 0,7H), 8,46 (m, 2H, Pyrid.), 7,24-7,07 (m, 8H, Pyrid., PhF), 6,95 (d, 2H, Ph), 6,92 (t, překrytí, IH, Ph), 4,30 (t, 2H, CH2O), 3,58 (t, 2H, CH2S).
• ··
123 • · fl · · fl · fl · · » • fl · « · ·
5-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 419,0 (M+H)+; C23H1gFN4OS požadováno 418,5. ^H-NMR (DMSO-άθ) : d 13,20 (bs, 0,8H), 8,48, 7,22 (2m, každý 2H, Pyrid,), 7,16, 7,10 (2m, každý 2H, PhF), 6,89 (t, 2H, Ph), 6,54 (d, 2H, Ph), 6,48 (t, IH, Ph), 5,90 (bs, 0,6H, NH), 3,43-3,25 (m, 2CH2).
Příklad 6
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2-amino-5- (4-f luorf enyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonů
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
Methyljodid (90 ml, 1,44 mmol) se přidá po kapkách při teplotě ledové lázně k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-6-(4- pyridyl) - 2 - thiouracilu -J430mgy·'-!-; 44 mmol)_a' uhličitanu'-' draselného (198 mg, 1,43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (13 ml). Po 40 minutách se směs odpaří a surový produkt se čistí, mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton =2:1, 1:1, 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. MS (m/z): 314,2 (Μ+Η)ν+; ClgH12FN3OS požadováno 313,3. 1H-NMR (DMSO-dg): d 13,10 (bs), 8,47, 7,22 (2m, každý 2H, Pyrid.),-7,16, 7,10 (2m, každý 2H, PhF), 2,56 (s, 3H, CH3).
Stupeň B. Obecný postup
0 0
0
0 0
124
F
Směs 5- (4-fluorfenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinonu (100 mg, 0,32 mmol) a aminu HNR5R21 (1 mmol)’' še zahřívá při 180 ”6C’ po dobu 2‘hodin. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton nebo methanol-dichlormethan nebo dichlormethan-methanol-konc. hydroxid amonný) a získá se cílová sloučenina.
Za použití obecného postupu uvedeném shora a příslušného aminu se připraví následující sloučeniny:
6-1 2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 421,2 (M+H)+; C^H-^gClFN^O požadováno 420,2. ^H-NMR (DMSO-dg): d 11,24 (bs), 8,44, 7,16 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,43, 7,38 (2dd, každý IH, PhCl), 7,30, 7,26 (2dt, každý IH, PhCl), 7,107,00 (m, 2H, PhF), 6,74 (bs, IH, NH), 3,60 (q, 2H, CH2N), 3,03 (t, 2H, CH2).
H
N.
Cl
6-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)-amino)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 401,2 (M+H)+; C24H21FN4° požadováno 400,5. ^H-NMR (DMSO-dg) : d 11,16 (bs) ,
* · fl « v · • · · · · · · « ·· « *»· ··· * · · v ·* · ·· ·#
- 125 -
6-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-((1-methyl-3-fenylpropyl)-amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakční doba 15 hodin při 1.80 °C. MS (m/z): 415,0 (M+H) + ; C25¾3FN4O požadováno 414,5 . -'-H-NMR (CDC13): d 8,48 (m, 2H, Pyrid.), 7,28-7,08 (m, 9H, Pyrid., Ph, PhF), 6,94 (m, 2H, PhF), 5,67 (bs, IH, NH) , 4,08 (m, IH, CHCH3), 2,61 (t, 2H, CH2Ph), 1,67 (m, 2H, CH2), 1,08
6-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)-amino) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 391,0 (M+H)+; C21H19FN6° Požadováno 390,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 11,24 (bs) , 8,42, 7,12 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,62, 7,18 (2s, každý IH, Imid.), 7,08-6,99 (m, 4H, PhF), 6,88 (s, IH, Imid.), 4,02 (t, 2H, CH2N), 3,28 (překryto vodním signálem, CH2NH), 2,00 (m, 2H, CH2).
R. .
K - N J' H
6-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5- ’
-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 170 °C po dobu 7 hodin. MS (m/z): 416,1 (M+H)+; C26H22FN5O požadováno 415,5.
Rl
N,
H • ·Φ ··· φφφ
- 126 φ φ φφφ φφφ φ ♦ φφ ·
Příklad 7
5- (4-Fluorfenyl) -2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
Směs 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (500 mg, 1,66 mmol) a hydrazinhydratu (800 ml, cca 14 mmol) se zahřívá na 120 °C po dobu 60 minut. Směs se potom odpaří a reakční produkt se rekrystaluje z horkého methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 298,0 (M+H)+; C15H12FN5° požadováno 297,3. FH-NMR (DMSO-dgf: d 8,41, 7,12 \ (2m, každý 2H, Pyrid.), 7,05, 7,00 (2m, každý 2H, PhF).
R1 = NH-NH2
Příklad 8
Obecný postup přípravy 5-aryl-2, 6-dipyridyl- (3H) -pyrimidinonů
8-1
* · a
• · 'Β Β Β Β Β Β
ΒΒΒ ··· Β Β
ΒΒ Β Β
- 127 -
Tyto sloučeniny se připraví podle literatury (Kabbe, shora; DE patent 1271116 (1968)), následovně:
Míchaná'směs ethylfenylácetátu (3, T3'ππηο'Γ)', kyanopyridinu (6,24 mmol) a methoxidu sodného (3,5 mmol) v n-butanolu (1,2 ml) se zahřívá na 110 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje a rozpustí se ve vodě (4 ml) a následuje přidání vodného nasyceného roztoku chloridu amonného (2 ml). Sraženina se filtruje a rekrystaluje se z horkého methanolu.
Následujíccí sloučeniny se připraví podle tohoto postupu za použití příslušných výchozích materiálů:
8-1 5-Fenyl-2,5-bis-(4-pyridyl)-4-(3H)pyrimidinon: MS (m/z):
327.2 (M+H)+; C2qH14N4O požadováno 326,4. ^H-NMR (DMSO-dg): d 8,78, 8,47, 8,13 (3m, každý 2H, Pyrid.), 7,40-7,14 (m, 7H,
Ph, Pyrid.).
8-2 5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (rn/z): 345,2 (M+H)+; C2qHi3FN4O požadováno 344,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,90, 8,49, 8,13 (3m, každý 2H, Pyrid.),
7,40--7-, 08 (m,—6H-, PhF, Pyrid.). - - 8-3 2,5,6-Tris-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví podle obecného postupu reakcí ethyl 4-pyridylacetátu a 4-kyanopyridinu v přítomnosti methoxidu sodného. MS (m/z)
328.2 (M+H)+; C19H13N5O požadováno 327,4 1H-NMR (DMSO-dg): 8,65, 8,45, 8,35, 8,18, 7,25, 7,13 (6m, každý 2H, Pyrid.).
8-4 5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(3-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon:
* * » φφφφ φ φ φ φφφφ φ · φ φ φφφ ··φ φφφ φ β φφ φ φφ φφ
Φ • φφ
- 128
MS (m/z): 345,2 (Μ+Η)+; C2qH13FN4O požadováno 344,4 H-NMR (DMSO-dg) : d 9,34, 8,77, 8,54, 8,48, 7,78, 7,60, 7,34 (7πι,
3xlH, 2H, 3xlH, Pyrid.), 7,26, 7,15 (2m, každý 2H, PhF).
Příklad 9
4-Amino-5- (4-fluorfenyl) -2,6-bis- (4-pyridyl)pyrimidin
4-amino-5- (4-fluorfenyl) -2,6-bis-.(4-pyridyl)pyrimidin se připraví podle literatury (Kabbe, shora):
Methoxid sodný (180 mg, 3,33 mmol) se přidá k míchanému roztoku 4-kyanopyridinu (650 mg, 6,24 mmol) a 4-fluorfenylacetonitrilu (375 ml, 3,12 mmol) v n-butanolu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a potom se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se ethanol (2,5 ml). Sraženina se odfiltruje a rekrystaluje se ze směsi kyselina octová/voda (3,5/10 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C2qH14FN5 požadováno 343,4 H-NMR (DMSO-dg) : 8,76, 8,47, 8,22 <3m, každý 2H, Pyrid.),
7,4-7,16 (m, 6H, PhF, Pyrid.). .
Příklad 10
4-Metoxy-5-fenyl-2, 6-bis- (4-pyridyl)pyrimidin
· 4 «4
4444 44 4
4 4 4 4 4 « 4 4 4 4
444444 4· 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
- 129 Směs 5-fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (360 mg, 1,10 mmol) a oxychloridu fosforečného (2 ml) se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1,5 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno pro přípravu 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)4-(4-pyridyl)pyrimidinu. K roztoku surového 4-chlor-5-fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidinu (250 mg, 0,73 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá methanolický 0,5 N methoxid sodný (1,45 ml, 0,73 mmol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Po odpaření se získaný materiál rozdělí mezi ethylacetát a vodzu.' Organický' roztok' se promyje vodou, suší ' se a odpaří. Chromatografii surového produktu na sloupci silikagelu (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (m/z): 341,2 <M+H)+; C21H16N4O požadováno 340,4 1H-NMR (CDC13): 8,82, 8,54, 8,40 (3m, každý 2H, Pyrid.), 7,40-7,18 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 4,15 (s, 3H, CH3O).
Příklad ll
Postup přípravy 5- (4-fluorfenyl) -2r4-bis- (4-pyridyl) pyrimidinu
Stupeň A. 4-Chlor-5-(4-fluorfenýl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidin:
Směs 5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)-4(3H) -pyrimidinonu (760 mg, 2,21 mmol) v oxychloridu fosforečném (3 ml) se zahřívá při teplotě refluxu po dobu 1 hodiny. Zpracování se provede jak je popsáno pro přípravu 2-chlor-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin. Část (290 mg) vzniklého prodktu (495 mg) se čisti mžikovou chromatografii • · * • ·Φ » φ · · · • · φ · · « ♦ · φ · φ φ φφφ β β . Β « φ φ • Φ φ · φ φ ·
- 130 (ethylacetat, stopy triethylaminu) na silikagelu. MS (m/z):
363,2 (M+H)+; C2qH12C1FN4 požadováno 362,8 1H-NMR (CDCl): d 8,84, 8,60, 8,38, 7,30 (4m, každý 2H, Pyrid.), 7,22, 7,13 (2m, každý 2H, PhF).
Stupeň B. 5-(4-Fluorfenyl)-2,4-bis-(4-pyridyl)pyrimidin:
Míchaná směs 4-chlor-5-(4-fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)pyrimidinů (99 mg, 0,27 mmol) a 10% palladia na uhlíku (70 mg) v ethanolu se hydrogenuje pod atmosférou vodíku po dobu 28 hodin. Filtraci a odpaření rozpouštědla následuje mžiková chromatografie (ethylacetát) na sloupci silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z):
329,2 (M+H)+; C2qH13FN4 požadováno 328,4. 1H-NMR (CDC13): d 8,91 (s, IH, H-6, Pyrim.), 8,83, 8,65, 8,40, 7,45 (4m, každý 2H, Pyrid.), 7,30-7,06 (m, 4H, PhF).
Příklad 12
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trif luormethylf enyl) -pyrimidinů—· ------ · —· - . .....- -.....—- - - — r- —
• 4 «
4*4
4 «
444 449 » 4 «
131 *
4
9
12-1 Hydrochiorid 2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu: Ethylchlorformiat (86 μΐ, 0,901 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně k míchané směsi N-(terč.butoxykarbonyl)glycinu (160 mg, 0,911 mmol) a 4-methylmorfolinu (110 μΐ, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 40 minutách se přidá při teplotě ledové lázně roztok 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu (409 mg, 0,911 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Během 1 hodiny se teplota směsi nechá upravit na teplotu místnosti. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodným hyďrogenuhiičitánem sodným a následuje sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklý materiál se čistí na sloupci silikagelu (5% methanol/dichlormethan), potom se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se 4 N roztok chlorovodík/dioxan (2 ml) . Po jedné hodině se při teplotě místnosti směs odpaří a zbytek se převede do dichlormethanu a následuje promytí vodným hydrogenuhličitaném sodným, sušení organického roztoku a odpaření. Sloupcovou chrornatografii na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 95 : 5 : 0; 90 : 10 : 0,6) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na hydrochiorid přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu (85 μΐ) do jeho methanolického roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 507,4 (M+H)+; ^27Η25^3Ν6θ požadováno 506,5 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví za použití shora uvedeného postupu a příslušných výchozích materiálů:
12-2 Hýdročhloriď 2- (US) -2'-N-glýcýl'amirió-3T-fénýlpropyI)'amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z):
453,2 (M+H)+; C27H2gNgO požadováno 452,6 (volná báze).
Příklad.13
Postup přípravy (S)-1, 2-benzylethylendiaminu v
• flfl ·
• · ft · fl fl • · fl' * ·· · ·· ·
132 a
•aa··· *
5· ··
nh2 (Ξ)-1,2-Benzylethylendiamin: Diamin se připraví podle literatury (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a H. Schoeneberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) redukcí amidu L-fenylalaninu s ·- --lithiumaluminiumhydridem. (R)-enantiomer se připraví stejným způsobem z amidu D-fenylalaninu.
Příklad 14
Postup přípravy 2- (((S) -2-acetamido-3 -fenylpropyl) amino) -5- (4-fluorfenyl) -3 -methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
F
2- (( (S) - 2-acetamido-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
Roztok 2-(((Ξ)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu (25 mg, 0,058 mmol) a anhydridu kyseliny octové (200 ml) v methanolu (2 -ml) -se-udržuje -při teplotě místnosti- po~dobu -1 hodiny. Odpaření následované chromatografií vzniklého produktu na sloupci silikagelu {10% methanol/dichlormethan) vede ke sloučenině uvedené v názvu. MS (m/z): 472,3 (M+H)+; C27H26FN5®2 požadováno 471,5.
Příklad 15
Postup přípravy hydrochloridu 2- (((S) -2-N-isopropylamino-3♦ 9 9 * 999
133
- fenylpropyl) amino) -4-(4 -pyr i dyl) -5 - (3 - tri £ 1 uormethyl fenyl) pyrimidinu
999
F
15-1 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyí)-5-(3-trif luormethylfenyl) pyrimidinu: Triacetoxyhorohydrid sodný (184 mg, 0,868 mmol) se přidá k míchané směsi 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidinu (300 mg, 0,668 mmol) a acetonu (50 μΐ, 0,675 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) . Po 16 hodinách se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Chromatografii na sloupci silikagelu (5% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná baze, která se převede na monohydrochlorid přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (73 μΐ) k jeho methanolickému roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 491,7 (M)+; C28H28F3N5 požadováno 491,6 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví za použití shora uvedeného postupu a příslušných výchozích materiálů:
15-2 Hydrochlorid 2-( ( (S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl) 'amirióT-4- (4-pýřidýr)'-‘5- (3-ťři'flůormethýlf'ěnyljpýri'midiriu · MS (m/z): 532,0 (M+H)+; C3lH32F3N5 požadováno 531,6 (volná baze).
Rl * ·
Μ ·«
- 134
15-3 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů: MS (m/z):
439,1 (M+H)+; ^28Η31Νς požadováno 437,6 (volná báze).
15-4 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-butylamino-3-fenylpropyl)amino.).-5.-.(3-methylf enyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidinů:. MS. (m/.z)..:.
452,1 (M+H)+; C29H33N5 požadováno 451,6 (volná báze).
15-5 Hydrochlorid 2-({(S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů: MS (m/z):
478,3 (M+H)+; c3iH35N5 požadováno 477,7 (volná báze).
15-6 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů: MS (m/z):
442±l (M+H) + ; požadováno 441,6 (volná báze)._____
15-7 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-{(3-N-isopropylamino-3Tfenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidinů: MS (m/z);
442,2 (M+H)+; C27H2gFN5 požadováno 441,6 (volná báze).
« « · · w · ···· · · · · · · • * · * · · · «····* • a * ♦ · · · ··*··· «9 9 ·· «·
- 135 R1 = |
Příklad 16
Postup přípravy hydrochlorídu 2- (((Ξ) -2-amino-3-fenylpropyl) ~ amino) -5- (3-chlor-4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidinu
Stupeň A: 4-(4-Pyridyl)-2 (IH)-pyrimidinon-. Směs
4-acetylpyridinu {25 ml, 226,0 mmol) a bis(dimethylamino)r methoxymethanu (44 ml, 293,8 mmol) se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 30 minut a.následuje odpaření do such a získá se pevný 3- (diethylami.no.) -1 - (4-py.ridyl).-3 -p.ropen.r.l - on. , Jeho ......
ethanolický roztok (200 ml) se převede do ethanolického 1,13 N ethoxidu sodného (200 ml) obsahující močovinu (16,3 g, 271 mmol). Směs se zahřívá na teplotu refluxu přes noc, potom se ochladí na teplotu ledové lázně. Sraženina se filtruje, rozpustí se v minimálním množství vody a vodný roztok se promyje dichlormethanem. Sloučenina uvedená v názvu se vysráží ž vodného roztoku neutralizací 6N kyselinou chlorovodíkovou a filtruje se. Více materiálu se získá z φ · · * φφ φ · φ · φ φ φφφ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ · ·
- 136 - ...... ·· . » ·· ·· původního reakčního filtrátu, který se koncentruje, zředí se minimálním množstvím vody a promyje se dichlormethanem. Vodný roztok se neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se filtruje. MS (m/z): 174,1 (M+H)+; CgH7N3O požadováno 173,2.
Stupeň B: 2-Chlor-4-(4-pyridyl)pyrimidin: V ledem chlazené lázni se spojí pod argonem 4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyrimidinon (13,45 g, 77,7 mmol) a thionylchlorid (92 ml). Pomalu se přidá N,N-dimethylformamid (13,2 ml, 170,5 mmol) a směs se zahřívá při teplotě refluxu po dobu l hodiny. Směs se odpaří a destiluje se s toluenem. Při 0 °C se ke zbytku přidá voda a potom 10% hydroxid amonný do neutrální reakce a následuje extrakce dichlormethanem. Organický roztok se suší a potom se odpaří a vzniklá krystalická látka se rekrystaluje z acetonu. MS (m/z): 192,1, 194,0 (M+H) + ,· C9HgClN3 požadováno 191,6.
Stupeň C: 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Směs 2-chlor-4-(4-pyridyl)pyrimidinu (4,5 g, 23,7 mmol) a (S)-1,2-benzylethylendiaminu (8,0 g, 53,3 mmol) se zahřívá při 100 °C po dobu 25 minut. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan - methanol konc. hydroxid amonný =95 : 5 : 0,4) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 306,5 (M+H)+; ClgH19N5 požadováno 305,4.
Stupeň D: 2-{((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyrimidin: Brom (787 μΐ, 15,28 mmol) se přidá k míchanému roztoku '2- (((S) '-'2-amino - 3-fěriýTpřopýlj amino )'-4- ” -(4-pyridyl)pyrimidinu (2,33 g, 7,64 mmol) v chloroformu (25. ml). Míchání pokračuje 2 dny. Směs se potom rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organický roztok se promyje solankou, suší se a odpaří. Vzniklý produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 92 : 8 : 0,6). MS (m/z): 384,0, 386,0 (M+H)+; Ci8H18BrN5 požadováno • * ·
137 • fl
384,3.
Stupeň E: Hydrochlorid 2-({(S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5- (3-chlor-4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidinů: Směs 2-((2 (S) ~2-amino-3-fenylpropyl) amino)-5-brom-4-(4-pyridyl)pyrimidinů (204 mg, 0,53 mmol), vodného uhličitanu sodného (1,66 ml, 3,32 mmol) a 3-chlor-4-fluorbenzen boronové kyseliny (103 mg, 0,637 mmol) v toluenu (5 ml) se míchá po dobu 10 minut pod argonem. Směs se důkladně odplyní (desetkrát) a přidá se tetrakis (trifenylfosfin) palladium(Ó) (18 mg, '0,016 mmol) '. Po zahřívání prí teplotě refluxu' po dobu 16 hodin se reakční směs zředí toluenem a promyje se solankou. Organický roztok se suší a odpaří. Následnou sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan methanol - konc. hydroxid amonný = 95 : 5 : . 0,4) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se převede na hydrochlorid přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové (64 μΐ) do jeho metanolického roztoku (2 ml) a následuje odpaření. MS (m/z):
434,1 (M)+; C24H2lClFNg požadováno 433,9 (volná báze).
Následující sloučeniny se připraví podle stupně E tohoto postupu za použití příslušné kyseliny boronové a 5 -brompyrimidinu:
16-2 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5- (3-f luorfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidinů: MS (m/z): 400,1 (M+H)+; C24H22FN^ požadováno 399,5 (volná báze).
16-3 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5- --(3-isopropylfenyl)--4- (4-pyridyl)pyrimidinů: MS’ (m/z)o 424/2 - ----(M+H)+; C27H2gN5 požadováno 423,6 (volná báze).
16-4 Hydrochlorid 5-(3-acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl) amino)-4-(4-pyridyl) pyrimidinů: MS (m/z): 439,1 (M+H)+; C2gH2gNgO požadováno 438,5 (volná báze).
16-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5» . · · ··· 4
138
- (4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl.)pyrimidinu: MS (m/z): 416,3 (M+H)+; C24H22C1N3 požadováno 415,9 (volná báze).
16-6 Hydrochlorid 2-({(S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 438,3 (M+H)+; C2gH23NgS požadováno 437,6 (volná báze).
16-7 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(naftyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidinu: MS (m/z): 432,5 (M+H)+; c2 8^25^5 ..požadováno .4.31,5 ( volná báze ) . ........
Příklad 17
Postup přípravy (S) -2-benzylpiperazinu
(S)-2-Benzylpiperazin: Lithiumaluminiumhydrid (1,6 g, 42,16 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně po částech k míchané směsi (S)-2-benzylpiperazin-3,6-dionu (3,0 g, 14,70 mmol) a tetrahydrofuranu (80 ml). Po 30 minutách se směs při teplotě ledové lázně refluxuje za míchání 4 hodiny. Reakční směs se ochladí přidáním po částech dekahydrátu síranu sodného a methanolu dokud nepřestane vývoj vodíku. Směs se potom filtruje a pevné látky se promyjí několikrát dichlormethanem Spojené filtráty se odpaří a získá se pevná látka. MS (m/z):
177,1 (M+H)+; C11H1gN2 požadováno 176,3.
Příklad 18
Postup přípravy (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylaxninu
O
O
H,N ·· · ···
- 139 (S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fehylpropylamin: Triacetoxyhydrid sodný (13,0 g, 61,3 mmol) se přidá k míchané směsi amidu fenylalaninu (3,6 g, 21,9 mmol) a 37% roztoku formaldehydu (4,4 ml, 58,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (77 ml). Po míchání po dobu 2 hodin se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidají pelety hydroxidu draselného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklý (S)“2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylamid se redukuje lithiumaluminiumhydřidem podle literatury (H. Bruher, P. Hankofer, U. Holzinger, B, Treittinger a H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 19
Postup přípravy hydřochloridu 2- (((S) -2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl) amino) -5- (4 - fluor fenyl - 3 -methyl - 6 - (4-pyridyl) -4 (H) -pyrimidinonu
Stupeň A. 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (400 mg, 1,22 mmol) a OxonuR (peroxymonosulfát draselný, 2,3 g, 3,74 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (45 ml) se míchá 13 hodin.
00 » 0 0 • 0 0 *
- 140
Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 50 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklá bílá pevná látka se použije bez dalšího •T čištění v dalším stupni.
Stupeň B. Hydrochlorid 2-( ((S)-2-N,N-dimethylamino-3.-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (430 mg, 1,19 mmol) a (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylaminu (600 ml, cca '3,4 mmol) šě míchá při teplotě místnosti 1 hodinu á potom se krátce ohřeje na 50 °C. Sloupcovou chromatografii na silikagelu (3 až 5% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na monohydrochlorid přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (160 ml, 0,64 mmol) do jeho methanolického roztoku (4 ml) a následně se provede odpaření, MS (m/z): 458,0 (M+H)+; θ27Η28ΡΝ5θ požadovno 457,5 (volná báze).
Příklad 20
5- (4-(Fluorfenyl)-6-(4-(2-acetamido)pyridyl-2 -thioalkyl-4 (3H) -pyrimidinony
Stupeň A. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)pyridyl))propionát
Roztok 2-chlorisonikotinové kyseliny (25,0 g, 0,16 mol) v 65 koncentrovaného hydroxidu amonného se zahřívá na teplotu 205 - °C po dobu ·72 hodin-v ocelové- bombě . -Po ochlazení- na -23r-· “ °C se roztok okyselí na pH 1 za použití 6N HCI a následně se filtruje k odstranění nezreagovaných výchozích materiálů. Roztok se koncentruje na jednu čtvrtinu původního objemu (přibližně 200 ml) ve vakuu a opatrně se upraví pH na 6 za použití IN NaOH. Zakalený roztok se uchová při teplotě 0 °C po dobu 20 hodin a žádaná 2-aminoisonikotinová kyselina se odfiltruje. K suspenzi 2-aminoisonikotinové kyseliny v
- 141 *4 · 4 · 4 · * β · 4 4 · 4 4« 444
4 · 4 4 4
4 44 44 ethanolu (600 ml) se přidá 47,1 ml 4 N bezvodé HCI v dioxanu. Po zahřívání na teplotu refluxu 20 hodin se přidá dalších
47,1 ml 4 N bezvodé HCI v dioxanu a reakční směs se dále zahřívá na teplotu refluxu po dobu dalších 20 hodin. Koncentraci v proudu dusíku v digestoři následuje další koncentrace ve vakuu a zbylá pevná látka se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem (200 ml), extrahuje se ethylacetátem (2x200 ml) a suší se (Na2SO4) . Po koncentraci ve vakuu se získá žádaný ethyl 2-aminoisonikotinát. K roztoku ethyl 2-aminoisonikotinové kyseliny v pyridinu (45'ml) se při 0 °C, pod argonem a po kapkách přidá v průběhu 5 minut acetylchlorid. Po 2 hodiná při 0 °C se reakční směs vlije do přebytku ledu 300 g, extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml), promyje se vodou (2 x 100 ml) a následně solankou (2 x 100 ml) a suší se (Na2SO4) . Po koncentraci ve vakuu se zbytek čistí mžikovou chromatografii (gradient ethylacetát : hexanu l:4a potom ethylacetát : hexanu 1 : 1) a získá se ethyl 2-acetamidoisonikotinát.
K roztoku diisopropylaminu (14,15 ml, 101 mmol) a THF (40 ml) se při -78 °C přidá po kapkách v průběhu 5 minut n-butyllithium (38,1 ml, 95 mmol). Po 10 minutách se přidá ethyl 4-fluorfenylacetát (17,3 g, 95 mmol) v 40 ml suchého THF. Po 10 minutách se přidá ethyl 2-acetamidoisonikotinát (6,0 g, 29 mmol) v 20 ml suchého THF. Reakční směs se nechá ohřát na 23 °C přes noc a potom se přidá kyselina octová (95 ‘ml) v jedné dávce. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a potom se rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan (200 ml) a ether (300 ml), spojené bikarbonátové vrstvy se neutralizují 10% kyselinou citrónovou á extrahuji ethylacetátem (2 x 3ÓÓ ml). Organická vrstva se suší (Na2SO4), koncentruje ve vakuu a získá se ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-ácetamido)pyridyl)propionát.
Stupeň B. 5-,(4-fluorfenyl)-6-(4-(2-acetamido)pyridyl))-2-2-thiouracil:
Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)v v v · » · ··» « ··· · · · flflfl· • · · · · · · flflfl flflfl • flflfl fl fl · flflfl flflfl flfl * flfl flfl
- 142 pyridyl) propionát (1,3 g, 3,78 mmol) a thiomočovina (863 mg, 11,3 mmol) se suspendují v bezvodém p-xylenu (15 ml) za účinného míchání. Potom se přidá ke směsi pyridinium p-toluensulf onát (38 mg) a směs se zahřívá při teplotě refluxu 12 až 16 hodin za použití Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody (0,1 ml). Reakční směs se ochladí a tmavohnědá pevná látka se filtruje za použití Buchnerovy nálevky. Sebraná pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonový promývací produkt -obsahuje stopy- thiomočoviny, -k-t-erá se-odstraní triturací “S horkou vodou (20 až 30 ml). Produkt se filtruje a sušina vzduchu a následuje azeotropická destilace s toluenem.
Příklad 21
Postup přípravy (S) -2-N-ethylamino-3 - fenyIpropylaminu
(S)-2-N-Ethylamino-3-fenylpropylamin: Anhydrid kyseliny octové (1,2 ml, 12,7 mmol) se přidá k míchanému roztoku amidu L-fenylalaninu (1,0 g, 6,10 mmol) v methanolu (25 ml). Po 1,5 hodině, při teplotě místnosti směs odpaří sušením ve vakuu. Vzniklý amid L-N-ethylfenylalaninu (6,1 mmol) se redukuje .alumin.iurohydridem^ .(5.7.0 mg.,.r_l5., 0,.mmol.)., v .tetrahydrofuranu- (65 ml) při teplotě 55 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem a sušení odpařením. Sloupcovou chromatografii na silikagelu (chloroform : methanol·: triethylamin = 90:7:3) se získá amin jako nažloutlý olej..MS (m/z): 179,1 (M+H)+; požadováno
178,3.
A AAA
Postup přípravy 2-amino-2-methyl-3-fěnylpropylaminu
V . » A V A
A A A A A
A A A AAA
A A A A A
A A A A A A A
- 143 Příklad 22
2-Amino-2-methyl-3-fenylpropylamin: Roztok komerčně dostupného D,L-a-methyl fenylalanin methylesteru (5,0 g, 25,7 mmol-)--ve vodném 28%-hydroxidu amonném -(-50-ml ) se-udržuje při---teplotě místnosti 3 dny. Vzniklá bílá sraženina amidu
D,L-a-methyl fenylalaninu se filtruje a suší (2,5 g). Tento materiál (2,0 g, 11,22 mmol) se redukuje aluminiumhydridem (1,3 g, 34,26 mmol) ve vroucím tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí přidáním dekahydrátu síranu sodného při teplotě ledové lázně. Soli se odfiltrují a následným odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu jako olej. MS (m/z): 165,1 (M+H)+; požadováno 164,2.
Alternativní postup řípravy popsal M. Freiberger a R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc, 82, 696-698 (1960).
Příklad 23
Postup přípravy 2-methyl-3-fenyipropylaminu
2-Methyl-3-fenylpropylamin: Směs komerčně dostupného
2-methyl-3-fenylpropylamidu (4,32 g, 26,5 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (1,3 g, 34,3 mmol) v tetrahydrofuranu (184 ml) se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Směs se vlije do vodného nasyceného síranu sodného a extrahuje se dichlormethanem a následujícím sušením organického roztoku a odpařením se získá amin jako olej.Další syntézy popsali například Dornow a Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954) .
144
Příklad 24
Postup přípravy hydrochloridu 5- (4-fluor fenyl) -3-methyl-2- ((2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinonu
• * φφφ ·· «
• · · φ
CH3
Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu
Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (520 mg, 1,45 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu (1,5 g, 10,1 mmol) se zahřívá na 150 °C po dobu 30 minut. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan; hexan-aceton = 2 : l) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 429,4 (M+H)+; C2gH2gFN4O požadováno 428,5 (volná báze).
Příklad 25
Postup přípravy 1-fenyl-l,3-propandiaminu
1-Fenyl-1,3-propandiamin: 3-Fenyl-3-aminopropionová kyselina (S. G. Cohen a S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86/ 725-728,
- 145
4 v * • 4·· 4 '4 « 4 4 4 4 · · ·
444 ·44 44 « 4 « «
4 4 4 «
4 444 444
4 «
44 44
1964) se převede na l-fenyl.-l, 3-propandiamin jak je uvedeno v literatuře (M. Kojima a J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Analogicky se.připraví 1-(2-fluorfenyl)-1,3-propandiamin, 1-(2-methylfenyl)-1,3-propandiamin a 1-(2-chlorfenyl)-1,3-propandiamin za použití shora uvedeného postupu a příslušného výchozího materiálu.
Příklad 26 ... ..........................
Postup přípravy 3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
3-Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon: Ethylbromid (600 ml, 8,03 mmol) se přidá při teplotě místnosti k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-2- ΐ -methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (1,8 g, 5,97 mmol) a hydridu sodného (60% olejová suspenze, 320 mg, 8 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (60 ml) . Potom se přidá po 2 a 3,5 hodinách další ethylbromid (2x 600 ml, 2,8,03 mmol). Po 8 hodinách se reakční směs neutralizuje kyselinou octovou a odpaří se. Zbytek se převede do dichlormethanu.,..organický., roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Mžikovou chromatografii na siliakgelu (hexan-aceton =3:1, 2:1) se získá další hlavní frakce sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.
Příklad 27
Postup přípravy 3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methylsulfonyl) - I ·»· ··♦ φ · ·· ·· « ·
- 146 -6- (4-pyridyl) -4 (3Η) -pyrimidinonu
3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methyl sulf onyl) -6- (4-pyridyl) -4-(3H) -pyrimidinon-: -Směs -3-ethyl--5- (4-fluorfenyl) -2-methyl·-‘ thio-6-(4-pyridyl)-4 (3H)-pyrimidinonu (300 mg, 0,88 mmol) a OxonuR (peroxymonosulfonát draselný, 2,54 g, 4,14 mmol) v methanolu (71 ml) a vody (33 ml) se míchá 14 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 35 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení a odpaření. Vzniklá bílá pevná látka se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Příklad 28
Postup přípravy hydrochloridu 2-(((S) -2-amino-3 -fenylpropyl) amino) -3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5- (4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4 (3H)-pyrimidinonu: Směs 3-ethyl-5- (4-fluorfényl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinonu (150 mg, 0,44 mmol) a (S)-1,2-benzylethylendiaminu (200 ml, cca 1,3 mmol) se zahřívá na 190 °C po dobu 4,5 hodiny. Sloupcovou chromatografii na IatrobeadsR (chloroform : methanol : triethylamin - 90 : 7 : 3) se získá sloučenina uvedená v názvu, která se převede na
9 · • · · *·· ··· »· · • ··♦ ' · « α 9
999 999
- 147 krystalizující monohydrochlorid přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (165 ml, 0,33 mmol) a methanolu (1,5 ml). Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 444.0 (M+H)+; C2gH27FN5O požadováno 443,5 (volná báze).
Příklad 29
Postup přípravy hydrochloridu 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2- ((2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyřimiďinóriů:..... “..... ’ ‘ ' - ·-*........ —......
Hydrochlorid 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového
3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinonu (320 mg, 0,89 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu (600 ml, cca 4 mmol) se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin. Sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton =2 :1; 2-5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 443,2 (M+H)+; C27H27FN40 požadováno 442,5.
Příklad 30
Postup přípravy 3- (2 -methyl fenyl) propyl aminu, nh2 'CH3
3-(2-Methylfenyl)propylamin: Diethyl kyanomethylfosfonát (5,0 ml, 30,9 mmol) se přidá pod argonem k míchané suspenzi
148
hydridu sodného (60% olejová suspenze, 1,24 g, 31 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 30 minutách se přidá
2-methylbenzaldehyd (3,6 ml, 31,1 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu, Reakční směs se ochladí přidáním vody a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení a odpařeni organického roztoku. Sloupcovou chromatografií (hexan; hexan : ethylacetát = 3 : 1) se získá 2-(2-methylfenyl)akrylonitril jako olej. Tento materiál (3,8 g), 10% palladium na uhlíku (3,8 g) a 12 N kyselina chlorovodíková (11,8 ml, 142 mmol) v methanolu--(125 ml) -se -hydrogenuje--vodíkem př-i a-t-mos-f éri-ckémtlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý materiál se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 10 N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení a odpaření. Vzniklý materiál se čistí na silikagelové kolně (chloroform : methanol : triethylamin = 85 : 10 : 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej.
Příklad 31
Postup přípravy 2-amíno-3-(2-fluorfenyl)propylaminu
Stupeň A. Methyl 2-amino-3-(2-fuorfenyl)propionát: 5 g (27,3 mmol.) .(D, L). .7 (2 - f l.U.orf enyl) alaninu, se . suspenduj e ..v 50. .ml... ..........
methanolického HC1 a míchá se při teplotě místnosti 3 dny.
Reakční směs se koncentruje ve vakuu, a sušením se získá žlutý olej. MS (m/z): 198 (M+H)+; C-^qH-^FNC^ požadováno 197,2.
Stupeň B. 2-Amino-3-(fluorfenyl)propionamid: Methyl-2-amino-3-(fluorfenyl)propionát se suspenduje v 50 ml hydroxidu amonného a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin.
Směs se filtruje, promyje se studenou vodou a «Β
Β *
Β Β • Β Β · Β Β *· • ΒΒΒ
Β Β V Β
Β · · » ΒΒΒ
ΒΒΒ Β Β
ΒΒ Β Β ΒΒ
- 149 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid se sebere jako bílá pevná látka. MS (m/z): 183,1 (M+H)+; CgH11FN2O požadováno 182,2.
Stupeň C. 2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propylamin:
2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid se přidá opatrně k ochlazené (5 °C) směsi LAH (1,0 g, 26,3 mmol) a 20 ml THF pod argonem. Reakční směs se potom zahřívá při teplotě refluxu 10 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a opatrně se zpracuje Na2SO4.10 H20. Vzniklá směs se míchá 16 hodin a filtruje se k ódštranění'pevných látek’. Filtrát sé ''koncentruj e ve vakuu a získá se jantarový olej. MS (m/z): 169 (M+H)+; CgH13FN2 požadováno 168,19.
Příklad 32
Postup přípravy (1R,2R)-2-methyl-2-methyl-1-fenyl-1,3-propandiaminu
Stupeň A: Methyl (2S,3R,aS)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino) -2--methyl-3-fenylpropionát se ‘připraví jak je uvedeno pro 2R, 3S,OfR-enantiomer (S) . G. Davies a I .A.S .Walters, J. Ccem. Soc. Perkin Trans. I, 1129-1139 (1994).
Stupeň B: Methyl (2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionát:
Směs methyl (2S, 3R,aS)-3-(N-benzyl-N-of-methylbenzylamino) -2-methyl-3-fenylpropionátu (13,0 g, 33,5 mmol) a 10% palladium na uhlíku· (13,0 g) v ledové kyselině octové (260 ml) se hydrogenuje pod vodíkem 24 hodi. Katalyzátor se odstraní
150 • 4 · I 4 4 4 4 4 4 • 4 ·· 49 9 4 4 4 · « 4 4 4 4 · 4·4 «'«4 ' * · 4 · · 4 «44 444 44 4 44 ·· filtrací a odpařením s toluenem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. MS (m./z) : 194,2 (M+H)+;
C11H15NO2 požadováno 193,3.
Stupeň C: (2S, 3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropionamid: Roztok methyl (2S, 3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionátu (6,3 g, 33 mmol) v 2N methanolickém amoniaku (20 ml) a hydroxidu amonném (28-30%, 40 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 4 dnech se směs odpaří a následuje chromatografie na krátké koloně silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 93 : 7 : 0,7; 90 : 10 : 0,8) a získá se amid jako bílá pevná látka. MS (m/z): 179,2 (M+H)+; C10H14N2O požadováno 178,2.
Stupeň D: (IR, 2R)-2-methyl-l-fenyl-l,3-propandiamin:
Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g, 60,60 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně po částech k mchanému roztoku (2S, 3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionamidu (2,6 g, 14,59 mmol) v tetrahydrofuranu (54 ml). Po 45 minutách se směs zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin, za chlazení v ledové lázni se k reakční směsi přidá dekahydrát síranu sodného a methanol dokud neskončí vývoj vodíku. Pevná látka se odstraní filtrací a promyje se dichlormethanem. Spojené organické extrakty se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 165,2 (M+H)+; C1gH1gN2 požadováno 164,3.
Analogicky se připraví enantiomer (1S,2S)-2-methyl- -1-fenyl-l,3-propandiaminu z methyl (2R, 3S,aR)-3-(N-benzyl-N-á-měthýlběňžyiámiňo) -2-methyl-3-fenýlpřópioňátu. “MS {m/zjí 165,3 (M+H)+; C10HlgN2 požadováno 164,3.
Analogicky se připraví enantiomery (1S,2R)-2-methyl-l-fenyl-l, 3-propandiaminu a (IR, 2S) -2-methyl-l-fenyl-l, 3-propandiaminu z terč. butyl (2S,3S,aR)- a (2R,3R,aS)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino) -2-methyl-3enylpropionátu (Daviesa kol., J. Chem.. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993).
fl • flfl fl fl • fl fl fl fl fl
151
Příklad 33
Postup přípravy 5- (4-fluorfenyl) -2- (4-£enylbutyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu • flfl
NH
5- (4-Fluorfenyl) -2- (4-fenylbutyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinon: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (293 g, 1,02 mmol), 4-fenylbutankarboxamidin (315 mg, 1,79 mmol) a pyridinium p-toluensulfonát (10 mg) se suspendují v p-xylenu (10 ml) . Za účinného míchání se směs zahřívá při teplotě refluxu za použití Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (3% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace z acetonu. MS (m/z): 400,3 (M+H)+; €25Η22ΡΝ3θ požadováno 399,5.
Příklad 34
Postup přípravy 5- (4-fluorfenyl) -2- (N-methyl-N- (2fenylethyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl) -2- (N-methyl-N- (2-fenylethyl) amino) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví za použití postupu popsaných shora. MS (m/z): 401,2 (M+H) +; C24H21FN4O t 4 ·
4 4 4 4
4 4*· 44«
4 4 • 44 44
- 152 «» 4 i · • 444 · 4 • 4 4 · ·
4 4*
444 444 44 požadováno 400,5,
Příklad 35
Sloučeniny uvedené v tabulkách za použití postupů z příkladů 1-33,
I-II se nohou připravit
Tabulka I
• · · • * · · • « · · · · · · · ·» · • β · · ·
Mlít» ·« · « · ·«
- 154 - ·
• · · · .
• · · M« • a a a a
- 155 Tabulka II
157
Příklad 36
Biologické zkoušky
K charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNF-a a IL-1-β se použily následující zkoušky. Druhá zkouška měřila inhibici TNF-α a/nebo IL l-β u myší po orálním podání testovaných sloučenin. Třetí in vitro zkouška, inhibice vazby glukagonu se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat glukagonovou vazbu. Čtvrtá ún vitro zkouška, i-nh-i-bi-ee aktivity enzymu cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2) se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat COX-1 a/nebo COX-2.
Zkouška na produkci TNF monocytem aktivovaným lipopolysacharidem
Izolace monocytů
Testované sloučeniny byly hodnoceny in vitro na schopnost inhibovat produkci TNF monocyty aktivovanými bakteriálním lipopolysacharidem (LPS). Čerstvý reziduální zdroj leukocytů se získal z místní krevní banky a periferní krevní mononukleární buňky (PBMCs) se izolovaly odstřečLováním v hustotním gradientu na Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Periferní krevní mononukleární buňky se suspendovaly v 2 x 10^/ml v DMEM doplněném na obsah 2% FCS, lOmM, 0,3 mg/ml glutamátu, 100 U/ml penicilinu G a 100 mg/ml streptomycin sulf átu -(komplet-n-í- prostředí) ., Buňky -byly- očkovány- na- - - - Falconově plotně, 96 jamkové kultivační plotny (200 μΐ/jamku) a kultivovány přes noc při 37 °C a 6 % C02. Neadherentní buňky byly odstraněny promytím čerstvým mediem s 200 μΐ/jamku. Buňky obsahující adherentní buňky (70 % monocytů) byly doplněny 100 μΐ čerstvého media.
Příprava zásobních roztoků testované sloučeniny
158 ·· · · *1
Testované sloučeniny se.rozpustily v DMZ. Zásobní roztoky sloučeniny se připravily v počátečních koncentracích 10 až 50 μΜ, Zásobní roztoky se na počátku zředily na 20 až 200 μΜ v kompletním mediu. Potom se připravilo pro každou sloučeninu devět roztoků o dvojnásobné koncentraci pro každou sloučeninu v kompletním mediu.
Ošetření buněk testovanými sloučeninami a aktivace produkce TNF s lipopolysacharidem
Jedna setina mikrolitrů každé testované sloučeniny se 'vložila ‘do jamky obsahující adherentní monocyty a 100 yl kompletního media. Monocyty se kultivovaly testovanými sloučeninami 60 minut, a do každé jamky se po této době přidalo 25 μΐ kompletního media obsahující 30 ng/ml lipopolysacharidu z E. coli K532. Buňky se kultivovaly další 4 hodiny. Kulturní supernantanty se potom odstranily a přítomnost TNF v supernatantech se stanovila za použití ELISA.
TNF ELISA
Plotna s 96 jamkami Corning High Binding ELISA se potáhla přes noc (4 °C) 150 μΐ/jamku 3 μg/ml myším antihumánním TNF-a MAb (R&D Systems #MAB210). Jamky se potom nechaly 1 hodinu při teplotě místnosti s 200 μΐ/jamku pufru ELISA bez CaCl2 doplněné na obsah 20 mg/ml BSA (standartní ELISA pufr: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaC^, 0,15 mM thimerosal, pH 7,4). Plotny se potom promyly a doplnily 100 μΐ testovaných supernatantů (zředěny 1:3) nebo
Standartu: Standarty obsahovaly jedenáct -1-, 5 násobných - ·· - zředění ze zásobního roztoku 1 ng/ml rekombinantního lidského TNF (R&D Systems). Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v orbitálním Šejkru (300 ot./min.), promyly se a zředily 100 μΐ/jamku s 0,5^g/ml kozím antihumánním TNF-α (R&D Systems #AB-210-NA) biotinylovaném v poměru 4:1.. Plotny se inkubovaly 40 minut, promyly se a doplnily na 100 μΐ/jamku streptavidinem konjugovaným s alkalickou fosfatázou • · *
- 159 (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) při 0,02 /ig/ml. Plotny se inkubovaly 30 minut, promyly se a doplnily na 200 μΐ/jamku l mg/ml p-nitrofenylfosfátem. Po 30 minutách byly plotny odečteny při 405 nm na plotnovém čtecím zařízení Vmax.
Analýza dat
Standartní data byla proložena do polynomu druhého řádu a neznámé koncentrace TNF-α byly určeny z jejich OD řešením rovnice pro koncentraci. TNF koncentrace byly potom vyneseny proti koncentracím testované sloučeniny za použití polynomu druhého řádu. Tato rovnice byla použita ke kalkulaci koncentrace testovaných sloučenin, způsobujících 50% inhibici v produkci TNF.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují schopnost inhibovat LPS-indukované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 z monocytů, což bylo prokázáno měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Podobným způsobem, jak je uvedeno shora u zkoušky zahrnující LPS indukované uvolnění TNF-α z monocytů, sloučeniny podle vynálezu vykazuj í také schopnost inhibovat LPS indukované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 z monocytů měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Tak mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat zvýšené úrovně TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8. Snížení zvýšených úrovní těchto zánětlivých cytokinů na bazální úrovně nebo níže je příznivé při regulaci, snížení postupu a léčbě řady chorobných stavů. Všechny tyto sloučeniny jsou užitečné ve způsobech léčení chorobných stavů, kde TNF-a, IL-ϊβ, 11-6' a’ÍL-8 hraji^úlohu u chorob’vyvolaných“TNF-a zdě“ popsaných.
Inhibice LPS indukované produkce TNF-a u myší
Samcům DBA/1LACJ myší byla podána dávka vehukula nebo testované sloučeniny ve vehikulu (vehikulum obsahovalo 0,5% tragakant v 0,03 N HCI) 30 minut před injekcí lipopolýsacharidu (2 mg/kg, intravenózně) . 90 minut po LPS
- 160 injekci se krev sebrala a sérum se analyzovalo pomocí ELISA pro úrovně TNF.
Následující sloučeniny vykazují účinnosti v monocytové zkoušce (LPS indukované TNF uvolnění) s hodnotami IC50 20 μΜ nebo méně:
5- (4-Fluorfenyl) -2- (4-pyridyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-methylthiazol) -4- (4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-thienyl)pyrimidin 2- (2-Diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2- (2-Aminoethylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2- (3-Aminopropylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2- (4-Aminobutylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidin
2- (2,6-Dichlorfenylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2- (2,6-Dimethyl fenyl amino) - 5- (4-fluorfenyl) - 4- (4-pyridyl) pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-methoxyfenylamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2- (4-fluorfenylamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2-fenylthiomethyl-4 - (4-pyridyl) pyrimidin 2- (Benzylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl) pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(methyl-(2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenylethyl)amino) -4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino) -4• ·9
- 161
- (4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(4-Aminofenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2 -(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(3-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(4-Bromfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin .
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2 -(3-methoxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((1-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-{((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(fenylaminoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2- ((4-fenylbutyl)amino) -4- (4-pyridyl). pyrimidin
5-(4-(Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Flúorfenyl)-2-(1-piprazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin « 9 « 9 • 9«
- 162 • · · 9 9
9 · • ♦· · 9«· ·
5- (4-Fluorfenyl) -4- (4-pyridyl.) -2- (2-pyrrolidinoethylamino) pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino)4- (4-pyridyl)pyrimidin
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyí)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6- (4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon.
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2- ('( ('sr-2-Air.ino-3-fěnylpřopyl) amihó)-5- (3-méthýTfěhýlj-4- “ '
- (4-pyridyl.)pyrimidin
2-{((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((s)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin * φ *
- 163 ·· f • ΦΦ· • φ • « φ ·Φ· φφφ • · * • · · φ φφφ ·· φ φ
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((2-Amino--2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-({(2S,3S)-3-Amino-2-methyÍ-3-fenyÍpropyí)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((2R,3R)- 3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5:(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((S) -3-Benzylpiperazinyl-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl )pyrimidin
4- (4-Pyridyl)-2 -(((S)tetrahydroisochinol-3-ylmethylen)amino)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
5- (3-Methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroisochinol-3-ylmethyl)amino)pyrimidin
2-(((S)- 2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimičin
2-(((S) -2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2-(((S)-2-N-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin ( '((S)’-2 -Ň-Cýklóhěxylámind-3 - f enylprópýl) ámino)- 5-(3 -methyl -’' fenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2- (((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-fluorfenyl)-2-((3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethýlfenyl)pyrimidin fl
164 ·· · fl * • fl·· fl fl • · · fl · « flflfl • flflflfl· fl· • 4 fl • · · • ···
2-( ((S) -2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino) -5-(3-methylfenyl)-4-{4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S) -2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2- (( (S) -2-Amino-3-fenylpropyl)amino) -5- (3-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin
2- {((S) -2-Amino-3-fenylpropyl) amino) -5- (3-isopropylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(3-Acetamidofenyl)-2- (((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4- (4-pyridyl)pyrimidin
2- ({ (S) “2-Amino-3-fenylpropyl) amino) -5- (4-chlorfenylj -4- (4-pyridyl)pyrimidin
- ({(S) -2-Amino-3-fenylpropyl) amino) -5- (benzothienyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin
2- { ((S) -2-Amino-3-fenylpropyl) amino) -5- (2-naftyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin
- ( ( (Ξ) -2-Amino-3-fenylpropyl) amino) - 5- (4-fluorfenyl) - 6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon.
Následující sloučeniny vykazují účinky u monocytové zkoušky (LPS indukovaný uvolněním TNF) s IC^q hodnotami menšími než 5 μΜ nebo menší:
2- (2-Aminoethylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
2-(2-Aminopropylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidin
2- (Benzylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin ............... ’ ' 7.....5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-fenylethylamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2- (N-methyl-N- (2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) -4-(4-pyridyl)pyrimidin
5- (4-Flúorfenyl) -2- (2- (4-hydroxyfenyl)ethylamino) -4• A « A
- 165
AAA .» A • A
A A
AA
A A A *
A A A A
AAA AAA
A A
A A A A
- (4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl) pyrimidin
2-((S)- 2-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethylamino)-4-(4-pyridyl) pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl) pyrimidin
-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(1-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H) -pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
2- (2- (2-Chlorfenyl)ethylamino) -5- (4-fluorfenyl) -6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl) -2- (3-fenylpropyl) amino-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(l-methyl-3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((Ξ)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5166 ·· » * >
• ··· · * • · · « · • ··· «·> ·«· *♦ • «««* • «·«· • · ··« ·«· < »· • ·· ·· (4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2- ( (3-Amino-'3- (2-fluorfenyl)propyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl) -4(4-pyridyl)pyrimidin
2-((2-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-((3-Hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((2S,3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-({(2R,3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-((S)-3-Benzylpiperazinyl)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) pyrimidin
4- (4-Pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroisochinol-3-ylmethyl) amino)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
5- (3-Methylfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(((S)-tetrahydroisochinol-3-ylmethylen)amino)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyřidyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl) -5-(3’-trif luormethylf enyl) pýřimidin....... ------- .. ...^ rr....... .
2-.( ( (S) -2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl)amino) -5- (3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)«« · φ φφφ • · · • φ • Φφ φφφ
- 167 • · φ * φ · β φ · φ • Φ · .
φ · φ φ « φ » φ • Φ·· ··♦ φ · »· φφ amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin 2-({(S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyljpyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-isopropylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
5-(3-Acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3~fenylpropyl)amino)-5-(naftyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)pyrimidinon.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují protizánětlivé vlastnosti u zvířecích modelů zánětu, zahrnující karagenanový otok tlapky, kolagenem zavedenou artritidu a adjuvantní artritidu, jako je model karagenanového otoku 'tlapky ’(C'. 'AVWinter a ’kol'. Proč.' Soč . Exp'. Biol“ Med. 7 (1962), díl 111, str. 544; K. F. Swingle, v R. A. Scherrer a
M. W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, díl 13-11, Academie, New York, 1974, str. 33) a kolagenem zavedená artritida (D. E. Trentham a kol. J. Exp. Med. (1977), díl 146, str. 857; J. S. Courtenay, Nátuře (New Biol.) (1980), díl 283, str. 666).
444 • 4 4 • · « «44
168 • « · 4 4 ·
4 4 4 4
444 44« 44 4 4« ·« i 9 c 3I-Glukagonová vazebná clona s buňkami CHO/hGLUR
Zkouška je popsána ve WO 97/16442, která je zde uváděna jako odkaz.
Reakční složky
Reakční složky se mohou připravit následovně: (a) připraví se čerstvý 1M o-fenantrolin (Aldrich) (198,2 mg/ml ethanolu); (b) připraví se čerstvý 0,5M DTT (Sigma); (c) proteázová inhibiční směs (Protease Inhibitor Mix) (1000X):
mg leupeptin, 10 mg benzamidin, 40 mg bacitracin a 5 mg inhibitor trypsinu na bázi sojových bobů na ml DMSO a podíly se uchovají při -20 °C; (d) 250 μΜ'lidského glúkágonu (Peninsula): solubilizuje se 0,5 mg lékovka v 575.μΐ 0,1Ν kyseliny octové (1 μΐ výtěžek 1 μΜ konečné koncentrace ve zkoušce pro nespecifickou vazbu) a podíly se uchovají při -20 °C; (e) zkušební pufr: 20mM Tris (pH 7,8), 1 mM DTT a 3 mM o-fenantrolin; (f) zkušební pufr s 0,1 % BSA (pouze pro zředění označeného; 0,01 % finální koncentrace ve zkoušce): 10 μΐ 10% BSA (inaktivován teplem) a 990 μΐ zkušební pufr;
(g) 135I-Glukagon (NEN, receptorová čistota 2200 Ci/mmol): zředí se na 50 000 cpm/25 μΐ ve zkušebním pufru s BSA (okolo 50pM finální koncentrace ve zkoušce).
Sklizeň buněk.CHO/hGLUR pro zkoušku
1. Medium se odstraní z nádoby, potom se vypláchne jednou vždy s PBS (prosto Ca, Mg) a disociační kapalinou bez enzymů (Speciality Media, lne.).
2. Přidá se 10 ml enzymu prosté disociační kapaliny a teplota se udržuje při okolo 4 min. na 37 °C.
-- - 3; Jemně seodčerpá kapalina, trituruje 'se, odebere' se podíl pro vyhodnocení a zbytek se centrifuguje při 1000 ot./min.
4. Pelety se znovu suspendují ve zkušebním pufru při
75000 buňkách na 100 μΐ.
Membránové preparáty CHO/hGLUR buněk se mohou použít místě celých buněk ve stejném zkušebním objemu. Finální koncentrace membránového preparátu se stanoví na dávkovém · ·
- 169 základě.
Určení inhibice glukagonové vazby se může provést měřením redukce I125-glukagonové vazby v přítomnosti
• · · · · v · * · · • · ··« ·«· • · · * ·· ·
sloučenin vzorce I. Reakční složky se kombinují následovně:
Sloučenina/ vehikulum 250 μιη Glukagon 125-^ Glukagon CHO/hGLUR Buňky
Celková --/5 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
.vazba...... ..... .. ..
4* Sloučenina 5 μΐ/-- — — 25 μΐ 100 μΐ
Nespecifická --/5 μΐ 1 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
vazba
Směs se inkubuje 60 minut při 22 °C v šejkru při 275 ot/min. Směs se filtruje přes předem napuštěný (0,5% polyethylimin (PEI)) GF/C filtrační materiál za použití Innotechova nebo Tomtecova sklízeče se čtyřmi promytími ledem chlazeného 20mM Tris pufru (pH 7,8). Radioaktivita na filtrech se stanoví gamascintilačním čítačem.
Tak je prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu také inhibují vazbu glukagonu ke glukagonovým receptorům.
Zkouška aktivity enzymu cyklooxygenázy
Lidská monocytická leukemická buněčná linie, THP-1, diferenciovaná vystavením phorbolovým esterům exprimuje pouze COX-1; lidská osteosarkomová buněčná linie 143B exprimuje především COX-2. Buňky THP-1 jsou běžným způsobem kultivovány v RPMI kompletním médiu doplněném 10% FBS a lidské osteosarkomové buňky (HOCS) jsou kultivovány v minimálním základním médiu doplněném 10% fetálním hovězím sérem (MEM-1O%FBS); všechny buněčné kultivace se provádějí při 37 °C ve vlhkém prostředí obsahující 5% C02.
COX-l zkouška *·· · · · « · · · Φ Φ · ·9 • · * · · · ♦·· ·· • Φ · · · Φ · _ Λ ---- - - ·· Φ ΦΦ Φ*
- 170 Při přípravě pro zkoušku COX-1 se buňky THP-1 nechají růst do shluku,rozštěpí se 1:3 do RPMI.obsahující 2% FBS a 10 mM phorbol 12 myristát 13-acetát (TPA), a inkubuji.se 48 hodin v šejkru aby se zabránilo spojení. Buňky se peletují a znovu se suspendují v Hankově pufrovém fyziologickém roztoku při koncentraci 2,5 x 10^ buněk/ml a očkují se v 96-jamkových plotnách při hustotě 5 x 10$ buněk/ml. Testované sloučeniny se zředí v HBS a přidají se do žádané finální koncentrace a inkubují se další 4 hodiny. Přidá se kyselina arachidonová do finální koncentrace 30 mM, buňky se_inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je uvedeno dále.
COX-2 zkouška
Pro zkoušku COX-2 jsou subkonfluentní HOSC tripsinizovány a resuspendovány při 3 x 10^ buněk/ml v MEM-FBS obsahující l ng lidského IL-lb/ml, očkují se v 96 jamkových tkáňových kulturních plotnách při hustotě 3 χ 104 buněk na jamku, inkubují se v šejkru 1 hodinu k rovnoměrné distribuci buněk a následuje další 2 hodinová statická inkubace k dosažení spojení. Médium se potom nahradí MEM obsahujícím 2% FBS (MEM-2%FBS) a l ng lidského IL-lb/ml a buňky se inkubují 18 až 22 hodin. Po náhradě média 190 ml MEM, se přidá 10 ml testované sloučeniny zředěné v HBS k dosažení žádaně koncentrace a buňky se inkubují 4 hodiny. Supernatanty se odstraní a nahradí se MEM obsahujícím 30 mM arachidonové kyseliny, buňky se inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je popsáno dále.
Stanovení aktivity COX
Po inkubaci s arachidonovou kyselinou se reakce zastaví přidáním 1 N HCI, následuje neutralizace 1 N NaOH a odstředění do peletové buněčné zhmožděné tkáně. Aktivita enzymu cyklooxygenázy jak.v HOSC, tak THP-1 buněčných supernatantech se stanoví měřením koncentrace PGE2. za použití komerčně dosupné ELISA (Neogen #404110). Ke kalibraci se použije standartní křivka PGE2 a komerčně dostupné inhibitory »
til * 0
- 171 • 0
0 ·
0'
0 0
0 0 0 «00 0«0
COX-1 a COX-2 se použijí jako standartní kontroly.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky jsou užitečné pro profylaxi a léčbu revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie,· pankreatické destrukce buněk β; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva,· syndrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxie;. kontaktní dermatitidy.;.. astmaj. degenerace svalů;, kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; ' resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; ateřosklerózy; mozkového traumatu; Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru (zahrnující HSV-l a HSV-2) a pásového oparu a všechny, které jsou citlivé na inhibici TNF-α a/nebo IL-l nebo antagonismus glukagonu mohou být rovněž pozitivně ovlivněny sloučeninami a způsoby podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují analgetické vlastnosti a mohou být užitečné pro léčbu bolestivých chorob, jako je hyperalgezie způsobená přebytkem IL-l. Sloučeniny podle vynálezu mohou také zabránit produkci prostaglandinů inhibici enzymů v humánních cestách arachidonová kyselina/prostaglandin, zahrnující cyklooxygenázu (WO 98/03387, uváděné zde jako jako odkaz.
Vzhledem ke schopnosti snižovat koncentrace TNF-α a IL-l nebo inhibovat glukagonové vazby k jeho receptoru, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečným nástrojem pro výzkum nebo studium fysiologie spojené s blokováním těchto účinků.
Způsob podle vynálezu zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny podle vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli
- 172 ·» · * · • «*· · I • « * · * • · ♦ ·
999 999 99 · I t · « · · ft 9 « *·· ··· • · · b9 9h nebo farmaceutického prostředku subjektu (tj . živočichovi,· výhodně savci, nejvýhodněji člověku) v případě potřeby snížení úrovně TNF-α, IL-1, IL-6, a/nebo úrovně IL-8 a/nebo snížení úrovně glukózy v plazmě a/nebo jestliže je subjekt postižen revmatickou artritidou; Pagetovou chorobou; osteoporézou; násobným myelomem; uveititidou; akutní a myelogenní leukémií; pankreatickou destrukcí buněk β; osteoartritidou; revmatickou spondylitidou; artritidou způsobené dnou; zánětem střeva; syndromem respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázou; Crohnovou nemocí; alergickou rinitidou; ulcerativní kolitidou; anafylaxií; kontaktní dermatitidou; astmatem; degenerací svalů; kachexií;
Reiterovým syndromem; diabetem typu I a typu II; resorpci kostí; reakcí.mezi transplantátem a hostitelem; ischemickým reperfuzním poraněním; aterosklerózou; mozkovým traumatem; Alzheimerovou nemocí, mrtvicí, infarktem myokardu, násobnou sklerózou; cerebrální malárií; sepsí; septickým šokem; syndromem toxického šoku; horečkou a myalgií způsobenou infekcí nebo jestliže je subjekt infikován HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirem (CMV), chřipkou, adenovirem, herpetickým virem (zahrnující HSV-1 a HSV-2) a pásovým oparem.
V dalším aspektu vynález zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu akutních nebo chronických stavů vyvolaných TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, včetně těch, které byly popsány shora. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě analgetických léčiv a léčiv pro léčbu bolestivých stavů, jako je hyperalgezie. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě léčiv k prevenci k tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v humánní cestě arachidonová kyselina/prostaglandin. .
Ještě další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující účinné množství snižující
TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8 a nebo účinné množství snižující úroveň glukózy v plazmě, sloučeniny podle vynálezu
- 173 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a je-li to žádoucí, ostatní složky. Sloučeniny podle vynálezu jsou podávány jakoukoliv vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutického prostředku upraveného pro takovou cestu a v dávce, účinné k požadované léčbě. Terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu potřebné k zabránění postupu nebo prevenci poškození tkáně spojené s nemocí jsou snadno určeny odborníkem.
Pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-α, IL-Ιβ, IL-6 a IL-8 a nebo hyperglykemie se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v dávkových formulacích obsahujících konvenční, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikuly. Výraz parenterální jak se zde používá zahrnuje subkutánní, intravenozní, intramuskulární, intrasternální, infuzní techniky nebo intraperitoneálně.
Dávkový režim pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-α, IL-1,
IL-6 a IL-8 a/nebo hyperglykemie sloučeninami podle vynálezu a/nebo prostředky podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, zahrnující typ nemoci, věk, hmotnost, pohlaví, stav pacienta, vážnosti stavu, cestě podání a použité sloučenině. Dávkový režim se může velmi měnit, může však být obecně stanoven za použití obvyklých metod. Dávkové úrovně jsou od přibližně 0,01 mg až 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od přibližně 0,25 mg do 10 mg/kg, výhodně od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovat konvenčními metodami farmacie za účelem přípravy lékařských činidel pro podání pacientům, včetně lidem a ostatním savcům.
Pro orální podání jsou farmaceutické prostředky ve formě například kapslí, tablet, suspenzí nebo kapalin. Farmaceutický prostředek se výhodně připraví ve formě dávkové jednotky obsahující dané množství aktivní složky. Například může obsahovat množství aktivní složky v rozsahu přibližně 1 až 2000 mg, výhodně od přibližně 1 do 500 mg, výhodněji od přibližně 5 do 150 mg. Vhodná denní dávka pro lidi nebo jiné ·· · **· ·· ·*
- 174 • ··*
V fl • fl • * · · · · savce se může lišit v závislosti na stavu pacienta a na ostatních faktorech, ale může být určena za použití obvyklých metod.
Aktivní složka může být také podávána injekcí, jako prostředek s vhodnými nosiči, jako je například fyziologický, roztok dextróza nebo voda. Denní parenterálni dávka bude od přibližně 0,1 do přibližně 30 mg/kg celkové hmotnosti,, výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg a výhodněji od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
Injektovatelné preparáty, jako sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suzpenze mohou být formulovány za použití známých vhodných disperzačních nebo smáčecích činidel nebo suspenzačních činidel. Sterilní injektovatelný preparát může také být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1-butandiolu. Mezi akceptovatelná vehikula a rozpouštědla mohou být zahrnuta voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspenzační medium se obvykle používají sterilní, vázané oleje. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv směsný vázaný olej, včetně mono- nebo diglyceridů. Dále, pro přípravu injektovatelných prostředků se také mohou použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální podání léčiva se mohou připravit smícháním léčiva s vhodným, nedráždivým excipientem, jako je kakao.vé máslo a polyethylenglykol, takže jsou pevné při normální teplotě ale kapalné při teplotě rekta a budou proto roztavené v rektu a uvolňovat léčivo.
Vhodná topická dávka aktivní složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podaná jednou až čtyřikrát, výhodně jednou nebo dvakrát denně. Pro topické podání aktivní složka může obsahovat 0,001 % až 10 % hmotn./hmotn., například od 1 % hmotn. do 2 % hmotn. formulace, ačkoliv může obsahovat více než 10 % hmotn./hmotn., výhodně však ne více než 5 %/hmotn., výhodněji 0,1 až 1 % hmotn. formulace.
- 175 » · « v · · « ♦ · · · 4 4 ««*·· • · 4 · 4 *
4« 4 · 4 * · · 4 · » ··
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné preparáty vhodné pro penetraci kůží (například mazání, omyvadla, masti, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podání do očí, uší nebo do nosu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pro podání kombinovány s jednou nebo více pomocnými látkami vhodnými pro určenou cestu podání. Sloučeniny mohou být smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, kyselinou stearovou, talkem, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, akácií, želatinou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a/nebo polyvinylalkoholem a mohou být tabletovány nebo zapouzdřeny pro konvenční podání. Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou být rozpuštěny ve fyziologickém roztoku, vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, arašídovém oleji, bavlníkovém oleji, sezamovém oleji, tragakantové gumě a/nebo různých pufrech. Ostatní pomocné látky a způsoby podání jsou velmi dobře známé v oboru farmacie. Nosiče nebo ředidla mohou zahrnovat zpožďovací materiál, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo ve vosku, nebo ostatní materiály známé ve stavu techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být provedeny v pevné formě (zahrnující granule, prášky nebo čípky) nebo v kapalné formě (například roztoky, suspenze nebo emulze).
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny konvenčním farmaceutickým operacím, jako je sterilizace a/nebo mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, ernulgátory, pufry a pod..
Pevné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat kapsle,, tablety, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou obsahovat i další látky, jiné než inertní ředidla, například mazadla,. jako je stearát hořečnatý. v případě kapslí, tablet nebo prášků,
- 176 ř · · φφφ ♦ * « φ · · dávkové formy mohou také zahrnovat pufry. Tablety nebo pilulky mohou být dále připraveny ε enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, syrupy, a elixíry obsahující inertní ředidla, obvykle používaná v oboru, jako je voda. Takové prostředky také mohou obsahovat pomocné látky, například smáčedla, sladidla, aromáty a parfémy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomu uhlíku a jsou proto schopné existovat ve formě optických izomerů a rovněž ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery mohou být získány rozštěpením racemických směsí podle konvenčních způsobů, například tvorbou diastereoizomerních solí, zpracováním s opticky aktivní kyselinounebo bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu vinnou, diacetylvinnou, benzoylvinnou, ditoluoylvinnou a kafrsulfonovou kyselinu a potom následuje oddělení směsi diastereoizomerů krystalizací následovanou uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Různé postupy pro separaci optických izomerů zahrnují použití chirální chrornatografie, vybrané tak, aby bylo dosaženo maximální separace enantiomerů. Další vhodný způsob zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomerních molekul reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky čistou kyselinou v aktivní formě nebo s opticky čistým izokyanátem. Syntetizované diastereoizomery se mohou oddělit konvečními způsoby, jako je chrornatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a potom se hydrolyzují k získání enantiometrický čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž získat použitím aktivních výchozích materiálů. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze nebo soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin, soli zahrnují, nikoliv však s omezením,
- 177 ·»·· · * « a · · · • a a · ·' · ·····« a · · a a a a a«a a ♦· a» a aa ·· následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, kafroát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentinpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát, mesylát aundekanoát. Rovněž bázické skupiny mohou být kvarternizovány takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, .diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, jako jsou fenethylbromidy a ostatní. Takto se získají ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které se mohou použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyseliny fosforečná a organické kyseliny, jako kyselina šůavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Ostatní příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík nebo s organickými bázemi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako samotná aktivní farmaceutická činidla nebo mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami nebo ostatními činidly. Jestliže se podávají v kombinaci, terapeutická Činidla mohou být formulována jako oddělené prostředky, které jsou podány ve stejnou nebo různou dobu nebo terapeutická činidla tvoří jeden prostředek.
V předcházejícím jsou uvedeny praktické příklady postupů přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu a jejich použití pro farmaceutické prostředky, přičemž tyto příklady mají • · • *
- 178 • fl flfl význam pouze ilustrativní a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ani definici předmětu vynálezu, která je následuje po těchto příkladech.

Claims (31)

    000 000 00 0 187 (C-^-C^alkoxy)karbonylamino, C-j_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, clc4 alkylsulfonyl, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl; nebo (3) heterocyklická, aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-^-C4) alkylamino, C-|_-C5 alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, C^-C^ alkyl neboC^C^ haloalkyl; s tím, že když Z je vazba a.Y je -NR22-C(0)-NH2, potom R22 je jiná než případně substituovaná arylová skupina; RX1 a r12 3sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami: 00 00 • 000 0 · 0 0 · · 0 · · • «00· 000 ··· 0 ·
  1. (1) R30;
    (1) r30,· (2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo {3) skupina - C (O) -NR3 4R3 2 , -OR2 9' ~ ®^2 9' -S(O)-R3q, — S (0) 2^-3 q ' - S {O) 2 — NRg 2.^*3 2 r NRg 3.^3 2 nebo —NRg g-C(O)-R2^; s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R1;L a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C^-C,^ alkylová skupina případně substituovaná fenýlovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až » » · ··» « fcfc* ·· fc
    - 203
    (1) F30' (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C1-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, kyano, halo, C-]_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle vodík nebo R30;
    každé R31 je nezávisle vodík nebo C1-C4 alkylová skupina; a každé. R32 nezávisle ....... ' _ (1) atom vodíku;
    (1) r30' (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (1) R30;
    (1) R30;
    - 182 • · 9 9 9 9 9 • 9 · · ··9 Φ 9 · • · · · 9 •♦· · ♦· ·· (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    1. Substituovaný pyrimidin obecného vzorce:
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R-L a R2 znamenají každý nezávisle -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v každé -Z-Y je 0 až 3 a (2) kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R4 a R2 je 0 až 4, kde každé Z je nezávisle (1) vazba (2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl ' nebo-haloalkyl...... -. . ----(3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, • · · ·«« ·· · • · ·« · • · · « • » · ·«*·»· * v ·
    - 180 hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    každé Y je nezávisle (1) atom vodíku,· (2) atom halogenu nebo nitroskupina;
  2. 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(2-naftyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin nebo
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(benzothienyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-({(S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-isopropylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-({(S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2 -(((S)- 2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2- (((S) -2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl) amino) -5- (3-methylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2 - (((S) -2-N-Butylamino-3-fenylpropyl)amino) - 5- (3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidin,
    2- (((Š) -2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl)amino) -5- (3-methylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2- (( (S) -2-N-Cyklohexylamino-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2- (( (S) -2-N-Isopropylamino-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2- ((S) -3-Benzylpiperazinyl-4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl) pyrimidin,
    2 - ( ( (2R, 3R) -3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trif luormethylf enyl) pyrimidin,
    2- ( ( (2S, 3S) -3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trif luormethylf enyl) pyrimidin,
    2- ( (3-Hydroxy-3-fenylpropyl) amino) -5- (3-methylfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2- ( (2-Amino- -2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -5- (3-methylf enyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2- ( (3-Amino-3-fenylpropyl) amino) - 5- (3-methylfenyl) - 4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2- ( (3-Amino-3- (2-fluorfenyl) propyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2- ( (3-Amino-3-fenylpropyl) amino) -4- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2- ( (3-Amino-3-fenylpropyl) amino) -5 - (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl)pyrimidin,
    2- ( (S) - 2-N, N-Dimethylamino-3-fenylpropyl) amino) - 5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(3-methylfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    2-(2-(2 -'Chlorf enyl) ethylamino)-5-(4 -fluorfényl )-6-(4-........
    -pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    2-((2(S)-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(3-Aminopropzlamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, .....
    2-(2-Aminoethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(4-Bromfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(3-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, • *
    2-(2-(4-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino))-5-(4-fluorfenyl) -4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    2- (2-(4-Aminofenyl) ethylamino) -5- (4-flu'orfenyl) -4- ' '
    2- (2,6-Dimethylfenylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin,
    2- (2,6-Dichlorfenylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin,
    2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5- (4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl) pyrimidin,
    2- (4-Aminobutylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin,
    2- (2-Diethylaminoethylamino) -5- (4-fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) pyrimidin,
    (2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná l až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q.
    (2) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -StO^-í^O nebo -S(O)2-NR5R21; nebo (3) skupina -NRgR21, -NR22“C(0)-R21 nebo -NR22_S(O)2-R2q;
    « · * · · • > ·»·*·· • · · β ♦ · · · • ·· každé R20 je nezávisle (1) C-pCg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terč. but oxy kar bony lamino, N-( (terč .butoxy) karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy nebo alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina,·
    R14 je nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 3e 4-pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina,
    (2) skupina -C(O) -R20' (3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R2q nebo -S(O)2-ŇŘ5R21; nebo (4) skupina -NRgR2l, -NR22-C(O)-R2l nebo -NR22-S(O)2-Rjq'
    R5 je atom vodíku;
    každé R20 je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino,
    444 • 4-4 4 4 *
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, CpC4 alkoxy, CpC4 alkylthio nebo CpC4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (CpC4 alkoxy) karbonyl, amino, CpC4 alkylamino, di-(CpC4 alkyDamino, hydroxy, CpC4 alkoxy, CpC4 alkylthio, kyano, halo, azido, CpC4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    - 206 v « r w • 444 4 * * 4 i* 4 · ·
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná l až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    r29 je aryl°vá nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r32 3e nezávisle (1) atom vodíku nebo alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    ,{2) alkylová skupina nebo C3-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trif luormethylová skupina,· nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R30;
    každé R31 je nezávisle atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo.trifluormethyly;
    každé R20 je nezávisle (l) C^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C^-C4 álkbxý)karbonylamino,' Ν-((^-ϋ4 alkoxy)karbonyl) -N- (Cý-C4 alkyl) amino, aminokarbonylamino, hydroxy, Cj_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C-j_-C4 alkylsulfinyl, Cj-C^ alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Ci-Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, ^-04 • · · • · ·»**«» ·· · ·
    - 202 alkylsulfonylamino, C-^Cg alkanoyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, cl_c4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo ^-02 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-{C1-C4 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, Cj^-C^j alkoxy, C-j_-C4 alkylthio nebo C].-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1~C4 alkylamino, di-ÍC^alkyl) amino,_ acetamido, .{.C^-C^.alkoxy) karbonylamino, .C^-C^ alkylsulfonylamino, (C-]_-C4 alkoxy) karbonýl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2i íe nezávisle atom vodíku nebo R20 ;
    R2 je atom vodíku, alkyl, halo, hydroxy, C4-C4 alkoxy, trifluormethoxy, thiol, C-l-C4 alkylthio, amino, 04-04 alkylamino, di-{C1-C4 alkylamino), C^-Cg alkanoylamino, (C-|_-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino nebo trifluormethylovými skupinami;
    R1X je arylová skupina a Rl2 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná l až 2 skupinami:
    (2) skupina -Č(O)-R2q;
    (2) C1-Č4 alkylová skupina nebo C1-C2 alkylová skupina i
    - 200 substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2· alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, di-{C-j_-C2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C-l-C2 alkoxy, 0τ-04 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde l až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
    (2) trifluormethylová skupina (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami z amino, di-tC-pC^ alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C1-C2 alkoxy, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R3q. a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2-alkyl)amino, hydroxy, C4-C2 alkoxy, C-£-C2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl, heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl-C1-C2-alkyl nebo
    C3-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-{C1-C2-alkyl) amino, hydroxy, C^-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, methoxy, methylthio, Cý-C^ alkyl nebo
    - 199 • « · ·ι»
    (2) C^-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou. nebo heteroarylovou skupinou případně substituovanou 1. až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C1'C'5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, (“l_c4 ai^oxy, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) CJ-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná • · ·
    - 197 • · · · · Β
    Β · Β « Β
    ΒΒ ·Β· Β· Β « · · ft ·
    (2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C-j_-C2 alkyl)amino, C-]_-C5 alkanoylamino, alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, Ci-C4 alkyl nebo C-^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    -. 196
    R2 je vodík; C1-C4 alkyl, halo, hydroxy, 0χ-04 alkoxy, C-l-C2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, thiol, C1-C4 alkylthio, aminosulfonyl, C-^-^ alkylaminosulfonyl, di-(C1-C4 alkyl)aminosulfonyl, amino, Cj-CJ alkylamino, di-(CiC4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino nebo C-l-C-j haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    R11 a Rl2 3sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, připadne substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Cj-C^ alkylamino, di-alkyl)amino, <“l_c5 alkanoylamino, (C]_-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]_-C4 alkoxy, Cj-C4 alkylthio nebo alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami .amino, C^-C^ alkylamino, di-(C^-C^ alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, Cj-C4 alkylsulfonylamino, (C-i_-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C^-C^ alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3
    (2) Cý-C^ alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C4alkyl)amino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cý-C^ alkylthio, -SO-jH nebo halo; nebo (3) fenyl-Cý-C-j-alkyl,. heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl·-Cý-C2-alkyl nebo C3-Čg-cykloalkyl -Čý-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C1-C4-alkyl)amino, hydroxy, C3-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C-j_-C4 alkyl nebo Cý-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) Cý-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně • ··
    - 195 ΦΦ ΦΦ φ φφφ φφφ φ φ φφφ ·* ΦΦ substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di-{C1-C4 alkyl)amino, C^-C^ alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxy) karbonylamino, N- ((C-^-C^ alkoxy) karbonyl) -N- (C^-C4 alkyl) amino, aminokarbonyl amino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1C4 alkylthio, C^-C^ alkylsulfiny1, C^-C^ alkylsulfonyl, halo nebo aryl-Cj-C^-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthió, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C-^-C^ alkylamino, di-fC^-C^ alkyl) amino, C-j_-Cg alkanoylamino, ÍC-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C-^-C^ alkanoyl, . hydroxy, Cj-C4 alkoxy, C1_C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo C-J.-C2 haloalkyl ε 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) atom halogenu;
    (2) C-]_-e4 alkylová skupina, případně substituovaná C3-Cg « · · · «
    - 193 • » · w » » ♦ · · · · · « • · * φ « ·« · · * · • · v · · ·· · ·♦ φφ cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C]_-C4 alkylamino, di-(Cj-C^ alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (04-04 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylové, heterocyklická nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C^-C^ alkyl)amino, clc5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C-L-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a každé R33 je nezávisle vodík nebo C4-C4 alkylová skupina.
    (2) C-^-C^ alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až
    (2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C^ alkylamino, di-(Cg-C^j alkyl)amino, Cj-Cg alkanoylamino, (C3-C4 alkoxy) karbonylamino, C-j_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl nebo C3-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C^ alkylamino, di-(C3-C4 alkyl)amino, C3-Cg alkanoylamino, (C3-C4 alkoxy)karbonylamino, Cg-C^ alkylsulfonylamino, (Cg-C^ alkoxy) karbonyl, hydroxy, C]_-C4 alkoxy, C3-C4 alkylthio, kyano,' halo’,’ ážido,1- 'C£-C4 =alkyi_ nebo' Cg-C^ 'haloalkyl š^í“až”
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná C3-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C-^-C^ alkylamino, di-(C;i_-C4 alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C-j^-C^j alkoxy, Cj,-C4 alkylthio, kyano, alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo Cg-Cg • A I
    - 189
    A * ··♦ • A A A AAA A A ·
    A » V
    A A A
    A AAA
    A A • A A A cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-j.-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C1C5 alkanoylamino/ (Ci-C4 alkoxy) karbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4'alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo Cx-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a každé Rgg je nezávisle (1) atom vodíku,· nebo (2) C^-C^ alkylová . skupina případně_substituovaná....... ... .
    heterocyklickou, arylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-j_-C5 alkanoylamino, (C3/C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C1“C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 8 kruhových členu v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně nenasycený nebo benzo-kondenzovaný a případně substituovaný l až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným Cg-C4 karbocyklickým kruhem.
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (2) C-i_-C4 alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C]_-C4 alkylamino, di(C1-C4 alkyl)amino, C-^-C^ alkanoylamino,
    0 0· *
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Ci“C5 alkanoyl amino, alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, CiC4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-L-C4 alkyl) amino, C]_-C5 alkanoylamino, (C-L-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, (C-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R21 jé nezávisle'vodík nebo R20;
    každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C1-Cg alkylová, C2~Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
    C1-C4 alkylamino, di-alkyl) amino, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, alkylthio, -SO^H nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aryl-C1-C4-alkyl, heteroaryl-C-^-C^-alkyl, heterocyklické, heterocyklyl-C1-C4ralkyl,. C3-Cg cykloalkyl. nebo..
    C3-Cg-cykloalkyl-Ci-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, C2_-C4 alkylamino, di-{C1-C4-alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C-l^ alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) -Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
    - 186 w v · V • «44 4 ·
    (2) atom halogenu nebo nitroskupina,·
    2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-^-C^) alkylamino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, Cj-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C.1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, . halo, alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    2. Substituovaný pyrimidin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Rra. r2 - 2hamenaj.í každý nezávisle -Z-Y, ..s_.tím.,. že í.l) celkový m počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v každé -Z-Y je 0 až 3 a (2) kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v a R2 je 0 až 4,' každé Z je nezávisle (1) vazba (2) C-^-Cg alkylová, C2-CQ alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(Cý-C^ alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, alkylthio nebo halo, a (b) 1 až
    (2) alkylová skupina, případně árylovou, heterocyklickou nebo Dříoadně substituovanou 1 až 3 substituovaná cykloalkylovou, heteroarylovou skupinou, skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, _______alkylsulf onylamino.,. .hydroxy.,. alkoxy, alkylthio, .kyano, alkyl.....
    nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
    kde každé R33 je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, árylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
    s tím, že, (1) jestliže jsou R1 a R12 stejné a jsou 5- nebo
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, . alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    • « · · ··· ΒΒΒ • Β
    ΒΒ ΒΒ
    Β Β • Β
    - 183 • Β *· každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R3q,· každé R32. a R22 jsou nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně .substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) heterocyklická, arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, aIJcanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; s tím, že když Z je vazba a Y je -NR22-C (O)-NH2, potom R22 je jiná než případně substituovaná arylová skupina;
    R11 a R12 3sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až . 3 skupinami .amino.,. alkylamino., dialkylamino., . _______ _____ alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, azido, alkyl nebo haloalkyl;
    každé R21 je nezávisle vodík nebo R2q;
    každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy., alkylthio, -SO^H nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklická, heterocyklylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; a kde každé R2q je nezávisle ’(1) álkyiováalkenylová nebo álkiňýlová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino,
    N-(alkoxykarbonyl)-N-(alkyl)amino, aminokarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 • » · ·
    - 181 • · « fl v · · · ·
    I « · fl ••••fl flfl · skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo, alklyl nebo haloalkyl;
  3. (3) skupina -C(O)-NR31R32> -OR2g, _SR2g,. _NR3lR32 ne^° -NR33-C(O)-R29;
    s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R1;L a R12 je 0 až’ 1;
    R30 je nezávisle (1) alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až
    (3) skupina -C(O) _NR33R33* _0R29f -^F29' -S(O)-R3q,
    -S(O)2R3q, ~ S (0} 2 - UR31^-3 2' ^31^32 -NR33-C (O)-R2g ; a
    R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    It»
    - 204 • ·> *9 (1) R30(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (3) skupina -OR21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R2q nebo -S(0)2-NR5R21; nebo {4) skupina —NRg R21* -NR2 2 - θ -^21ř ~ 2—θ-θ^2 0 *
    -NR2 2 — C (O) -NRgR2 , -NR2 2 — Ξ (0) 2 - R2 q nebo -NR2 2 - £ (0) 2 -:NRg R2 ;
    každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (3) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-alkyl) amino, acetamido, {C-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C-, alkoxy, Cj-C2 alkylthio, kyano, halo, C^-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    Y je (1) atom vodíku;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR29, -S(O)-R3Q, -S(O)2 R30'
    -S (0) 2 ~NR31R3 2' -^R31R32 nsbo ”NR33 -C (0) -R29;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R14 a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) 04-04 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cl-C2 alkoxy, halo, 0χ-04 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (3) heterocyklická skupina, případně substituovaná l až 2 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cý-C-j alkoxy, C-^^ alkylthio nebo C4-C4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná l až 3 skupinami amino, di-(Cq_-C2 alkyl)amino, C4-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ω4-Ό2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, kyano, halo, C-L-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami z amino, C1-C4 alkylamino, di-(0-£-Ω4 alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R33 je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným C3-C4 karbocyklickým kruhem.
    - 198
    (3) skupina -C{O)-r3q, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nek° -C(NR31)-NR31R32,· nebo (4) skupina -0R2g, - SR29, - S (0) - R3 θ, -S(O)2R3q,
    -S(O)2-NR31R32, -NR31R32, -NR33-C(O)-R29 nebo
    -NR33-C(O)-OR30 s tím, že (1) r14 je jiný než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinyl, případně substituovaný 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém z Ri:l a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C-l-C4 alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, C4-C4 alkylamino nebo di-(C1-C4-alkyl)amino skupinami; nebo (b) 'hydroxy,' C1-C4 'álkÓxý; hětéřocykličká, fenylová nebo ' heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj-C^ alkylamino, di-(C^-CJ alkyl)amino, alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    3 atomy halogenu;
    každé R21 jé nezávisle atom vodíku nebo R20;
    každé R22 je nezávisle '(Ϊ) atom vodíku;
    (3) skupina -C(O)-R20 nebo -C(NR5)-NRgR2l;
    3' skupinami’amino, alkyláftfiňó’,ďi alkyl)amino, Cj-Cg alkanoylamino, {C4-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    3 atomy halogenu;
    každé R21 je nezávisle vodík nebo R20;
    každé R3q je nezávisle (1) C-l“C4 alkylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
    192 ··· · · φφφ·· • ·«· · · « · · · · • · · · ♦ ♦ · φ·φ • e · φ φ · · ··« ··· «φ φ φφ φφ (a) -NR31R31;
    (b) C-^-C^ alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, di-(C1-C4-alkyl)amino,
    C1-C5 alkanoylamino, (C-|_-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, Cj-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (c) hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo fenyl-Cj-C^-alkoxy, fenyl-Cj^-^-alkylthio, heterocyklická, fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-l~C4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cj-C4 alkylthio, kyano, halo, C3-C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,(2) C^-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di- (C4-C4 alkyl) amino, C4-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C]_-C4 alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R3g je nezávisle vodík nebo R3q;
    každé R31 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (3) heterocyklická skupina, případně substituovaná l.až 2 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino,
    C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, cl'c4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci-C4 alkylamino, di-{C1-C4 alkyl) amino, C-£-Cg alkanoylamino, (C]_-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    Cj-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo Cj-C4 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu,· každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku,· (2) C1-C4 alkylová, C2-C5 alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
    C4-C4 alkylamino,, di-{C-j_-C4 alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1~C4 alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl-C1-C4-alkyl, heterocyklická, heterocyklyl-C1-C4-alkyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo
    Cg-Cg-cykloalkyl-C4-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-L-C^j-alkyl) amino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cj-^ alkylthio, C]_-C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    « fl * I fl flfl flflflfl • flflfl flflfl fl ·
    - 191 • flfl · • flfl • flflfl flfl každé R20 je nezávisle (1) C^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-C5 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
    ClC4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C3-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C1-C4 alkoxy) karbonyl)-N-(C-]_-C4 alkyl) amino, aminokarbonylamino, Cg-C^ alkyl sulfonyl amino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, Cg-C^ alkylthio, Cj_-C4 alkylsulf inyl, C-j_-C4 alkylsulf onyl, halo nebo arylalkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkyl sul f onyl, C3-Cg cykloalkyl,. heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované l až 3 skupinami amino, C3-C4 alkylamino, di-(Cg-C^ alkyl)amino, Cf-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, Cg-C^ alkylsulfonylamino, C^-Cg alkanoyl, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, Cl“C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulf inyl, C-j_-C4 alkylsulf onyl, halo, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    3. Substituovaný pyrimidin podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé Z je nezávisle (1) vazba (2) Cj-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino,
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OŘ29, -C(O)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR3iR32;
    -(3.) skupina -C (O-)-R2q nebo -C-(NRg)-NRgR2;....................
    (3) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino,
    C]_-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1~C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, Ci“C4 alkyl nebo ^-04 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná • *4 4 • 44* 44·
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32;
    (3) skupina -C(O)-R2q nebo -C(NRg)-NR5R21;
  4. 4- (4-Pyridyl) - 2- ( ( (S) tetrahydroisochinol-3-ylmethylen) amino) -5-(3-trifluormethylfenyl)pyrimidin,
    -(4-pyridyl)pyrimidin,
    4-imidazoiyiová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    4 4 4 *4 «44 44« «4 4 44
    - 207 terc.butoxykarbonylamino, Ν-({terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C§-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl'nebo trifluormethylovými skupinami;
    4·444 44 4 každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R20;
    R2 je atom vodíku,, methyl,’ ethyl, fluor, chlor, hydroxy, methoxy, trifluormethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino nebo trifluormethyl;
    R1;l je arylová skupina případně substituovaná 1 až -2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    R12 je heteroarylové skupina případně substituovaná .1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethyl.
    4 4 · · ·
    4 4 44 4 4 skupinami;
    4 4 4 · · ♦ « 4 4 444 «·4 • 4 4 4
    (4) skupina -0R21, -O-C(O)-R21 nebo -0-C(0)-NR5R2l;
    4. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde jestliže R^ je -2-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R4 j e 0 aŽ 3;
    Z je (1) vazba (2) C^-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C3~C4 alkylamino, di-{C1-Č4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C3-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, Cl-C4 alkylthio, halo, C]_-C4 alkyl nebo C^-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    - 194 • · ·· • ftfl · · · (3) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Cj-C4 alkyl)amino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, Cý-C^ alkylthio nebo C1-C4 alkylovými skupinami; nebo (4) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, {C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    Cý-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo Cý-Cj haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    Y je (1) atom vodíku;
    (4) skupina -0R2g, -0-C(0j-R29, -0-C(0)-NR31R32 nebo -0-C(0)-NR33-S(0)2-R3o;
    4« 44
    C4-C4 alkylamino, di-(C-l-C^ alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C^-C4 alkoxy)karbonyl)-N- (C-^-C^ alkyl)amino, aminokarbonylamino, Cjl~C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C^-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C-|_“C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-j_-C4 alkyl) amino, Cj-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, C4-C3 alkanoyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, CiC4 alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, C4-C4 alkylsulfonyl, halo, Cj-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    4 4
    4 4
    444 44«
    4 « 4 4 4 « • 4 4 4 4 v v v
    (4) skupina -0R21, -0-C(0)-R21, -0-C(0)-NR5R21 nebo -0-C(0)-NR22-S(O)2-R20;
    4 4 • 4 «* φ 444 • * • 4 * 4 4 4 • 4 4 4 4 *44 4·4 · ·
    - 185 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di-(C1-C4alkyl) amino, C-j^-Cg alkanoylamino, {C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, . ^-04 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu;
    každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
    4 44 44 nebo amin; (3) jestliže R je H, R·*·1· je 2-methylfenyl a R’L,<1 je 2-pyridyl, potom R1 je jiné než n-propyl; a (4) jestliže R11 a R12 jsou každý nezávisle případně substituovaná fenylová skupina, potom R·*- je jiné než případně substituovaná 2-pyridylová skupina.
    4 »4
    4 4 44« «44
    4 · 4 4
    444444 44 • 4 4 4 4
    4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém Ri;l a R12 je 0 až 1;
    kde každé R3q je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31, -CO2R23, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    (4) skupina -0R2g, -O-C(O)-R29, -0-C(0)-NR31R32 nebo -o-c(O)-nr33-s(o)2-r30;
    (4) skupina -0R21, -0-C(0)-R21, -0-C(0)-NR5R21 nebo
    -O-C{O)-NR22-S(O)2-R20;
  5. 5-(3-Acetamidofenyl)-2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5- (4-Fluorfenyl) -2- ( ((S) -2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl) amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, • fcfc fcfcfc » fc fcfc ·♦ • ··
    - 213 fcfcfc fcfc *
    5- (3-Methylfenyl)-4- (4-pyridyl)-2- (((S)-tetrahydroisochinol-3-ylmethyl)amino)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-((1-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-fenylpropyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(1-piperazinyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrrolidinopyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridýl) pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2- ((3-imidazolylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl) pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-((3-fenylpropyl)amino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfényl)-2-(2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, φ · φ · φφφ φφφ « φ φ φ · · »
    • * φφφ φφφ
    - 211 • Γφ' · φ φ φ φ φφφ «φ ·
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylaminoethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4hydroxypirimidin,
    5- (4-Fluorfenyl)-2-(2-fenoxyethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4-hydroxypirimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(3-(2-pyrrolidinon-l-yl)propylamino}4- (4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-piperidinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-morfolinoethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)-2-(2-pyrrolidinoethylamino)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-((4-fenylbutyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, 5-(4-Fluorfenyl)-2-morfolino-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-({1-methyl-3-fenylpropyl)amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(3-methoxyfenyl)ethylamino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(2-methoxyfenyl)ethylamino)-4-{4-pyridyl)pyrimidin,
    5- (4-Fluorfenyl) -2-fenylthiomethyl-4- (4-pyridyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorf enyl) -2-(4-f luorf enylamino)-4-(4-pyridyl) pyrimidin,
    5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-methoxy feny lamino) -4- (4-pyridyl) pyrimidin,
    5- (4-Fluorf enyl) -2- (2-methylthiazol) -4- (4-pyridyl) pyrimidin, 5- (4-Fluorfenyl) -4- (4-pyridyl) -2- (2-thienyl)pyrimidin,
    5-(4-Fluorfenyl)-2- (4-pýridyl)-4-(4-pyřidyl)pyrimidin,
    5. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je (1) vazba (2) C-j_-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C3-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C4-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými jiebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C·^^) alkylamino, q-Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C1”C4 alkoxy, C\-;C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (5) skupina -SR21, -S(O)-R2Q, -S(O)2-R20 nebo -S (0) 2“ΝΙ^5Ε21' nebo (6) skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R2l, -NR22-C(0)-OR20, -NR22-C(O)-nr5r21, -nr22-c(nr5)-nr5r21, ~NR22-S(0)2-R2o neb0
    -NR22-S(0)2-NRg R23;
    každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (5) skupina -SR29, -S(O)-R3Q, -S(O)2~R30, -S(0)2-NR31R32, -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30 nebo
    -S(0)2-NR33-C(O)-NR31R32; nebo {6) skupina — NR3 j_k32 , ~NR33 - C (0) -k29, -NR33-C (0) -0R3θ,
    -ŇR33 :C(O>-NR31R32, -NRj3-C (NR31) -NR31R32, -NR33-S (0) 2-R3„ nebo -NR33-S(O)2-NR31R32;
    s tím, Že (1) R11 je jiné.než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém RX1 a R12 je 0 až l;
    každé R30 je nezávisle (1) Cx-C4 alkylová, C2-C4 alkenylová nebo C2-C4 alkinylová skupina,, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31, w » · · • · · · • ·· · ··· • · ·« ·· w v • ·♦· • * • · ·♦*
    - 188
    -CO2R23, hydroxy, C-jj-C^ alkoxy, C-L~C4 alkylthio, C^-C^ alkylsulfinyl, C1~C4 alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aryl-C1~C4-alkoxy, ary1-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, CiC4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C-^-Cg alkahoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C-L-C4 alkylthio, Ci“C4 alkylsulf inyl, C1-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, C^-C^ alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu,· (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, Cl-(5 alkanoylamino, {C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Č]_-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, kyano, ί\-(24 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, alkanoylamino, {C^-C^ alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C1'C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R29 je nezávislé atom vodíku nebo R^q;
    každé R31 a R32 jsou nezávisle (1) atom vodíku;
    (5) skupina -SR21, -S(O)-R2Q, -S(O)2-R20, -S (0) 2-NR5R21,
    -S(0)2“NR22-C(0)-R21, -S(O)2-NR22-C(0)-OR20 nebo
    -S(0)2-NR22-C(O)-NR5R21 nebo (6) skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R2l, -NR22-C(0)-OR20, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 nebo -NR22-S(0)2-NR5R21;
    každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (5) skupina -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -Ξ (0)2-NR31R32, -S(0)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C{0)-OR30 nebo
    -S(0)2-NR33-C(O)-NR31R32; nebo (6) skup ina — NR3 ^R3 2, -^R3 3 — č {0) -R2 9 * -NR3 3 — C (0) - 0R3 θ, . -^.R33-(^ (θ) ~^R31R32 » “NR33-C (NR.31)-1TR.31R32 , j-NR33-S (O) 2-R3g.....
    nebo -NR33-S(0)2-NR31R32;
    s tím, že (1) R-^! je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
    (5) skupina ~SR2]_' -S(O)-R2q, -S(O)2-R2Qi _Ξ (0) 2-NRgR2-^, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(0)2-NR22-C(O)-OR20 nebo
    -S(0)2-NR22-C(O)-NR5R21 nebo ¢6) skupina -NRgR2^, ~NR22“C(O) —R2^, -NR22~C(O) -OR2q, -NR22-C(0)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S{O)2-R20 nebo -NR22-S(0)2NR5R2l' kde každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
  6. 6. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R-l je -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R-j. je O až 2;
    Z je nezávisle (1) vazba (2) Č-jJ-Č^alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-{C-l-C^ alkyl) amino, (Cj-^ alkoxy) karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C1-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C2)alkylamino, acetamido, (C^ — C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C]_-C2 alkoxy, C]/C2 alkylthio, halo, C1~C4 alkyl nebo trifluormethylovými
    201 « »·
    444 44*
    6-členný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S a 0, ke kterému je případně kondenzován benzenový kruh, případně substituovaný C-^-C^ alkylovou skupinou, potom R2 je jiné než OH nebo NH2; (2) jestliže R2 je H, je fenyl a R12 je fenyl nebo 4-pyridyl, potom R1 je jiné než H, methyl
    - 184 * »44 * 4 * 4 4 4 4
    6-členný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z N, S ..nebo JX ke kterémmu_ j e případně kondenzován benzenový kruh, rH je fenyl nebo naftyl, případně substituovaný halo, Cj-Cg alkyl, C1~C4 alkoxy, C-|_-C4 alkylthiol, hydroxy, amino, cl'c4 alkylamino nebo dialkylamino, nebo R11 je 5- nebo
  7. 7. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Ri;l arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
  8. 8. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde kde R^ je -2-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v « · · '♦··'* • v · fr * fr ·*··♦· fr · « · * « frfr · ·» ** • ·»
    205
    R-j- je 0 až 1.
    Z je (1) vazba (2) CpC4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Cj-Cj alkyl)amino, (CpC4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, CpC2 alkoxy, CpC2 alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, CpC2 alkoxy, alkylthio., halo., CpC4._alkyl nebo. trifluormethylovými skupinami;
    každé R5 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina;
    každé R20 je nezávisle (1) C-pCg alkylová skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, CpC4 alkylamino, di- (CpC4 alkyDamino, CpCg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, N-( (CpC4 alkoxy)karbonyl)-N-(CpC4 alkyDamino, aminokarbonylamino, hydroxy, CpC4 alkoxy, CpC4 alkylthio, CpC4 alkylsulf inyl, CpC4 alkylsulf onyl, halo nebo Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované l až 2 skupinami amino, di-(CpC4 alkyDamino, CpC5 alkanoylamino, (CpC4 alkoxy)karbonylamino, CpC4 alkylsulfonylamino, hydroxy,. CpC4 alkoxy, CpC4 alkylthio, halo, CpC4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
  9. 9 · «· ·«
    212
    9 · · · o»· ···
    9* 99
    9 · 9 ·
    99* ··· • *
    9 9 • *99
    - 210 * · «9 999
    9. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je (1) vazba; nebo (2) C3~C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terč.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogen;
    Y je (1) atom vodíku;
    9 9· • 4 • 4 »4 trifluormethylovými skupinami;
    každé R-22 Je nezávisle atom vodíku nebo C]_-C4 alkylová skupina;
    Rll 3e arylová skupina a R12 ίθ heteroarylové skupina, kde arylová a heteroarylové skupina je případně substituovaná 1 aŽ 2 skupinami:
    9 9 9 9 C1“C4 alkylamino, di-(Cj-C^ alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými l až 3 skupinami amino, CiC4 alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino, C-pCg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, halo, C4-C4 alkyl nebo Ci“C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    9 9
    9 9 9 * 9 ·
    - 190
    9 <999
    999999 9 · 9
    9 « 9 9 9 9
    9 · 9 a · 9 9
    9 9 9 9 9
  10. 10. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je (1) skupina -C(O)-R2q;
  11. 11. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je skupina _0R2if -SR2^ nebo -NRgR2^;
    každé R20 je nezávisle (1) Cj-C.g alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2j hěte~řóčykličká skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná l až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, . methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2l je nezávisle atom vodíku nebo R2q;.
    R11 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina
    Β Β Β · · · Κ • ·: Β Β Β Β ΒΒ· ···
    Β β Β Β Β ·
    ΒΒΒ substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 3e 4-pyridylová.skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
  12. 12. Pyrimidinová sloučenina podle nároku 1, kterou je:
  13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje pýrimidinovou sloučeninu podle nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  14. 14. Způsob profylaxe nebo léčení zánětu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství pyrimidinové sloučeniny podle nároků 1 až 12 .
  15. 15. Způsob profylaxe nebo léčení zánětu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
    * A A • A A
    A A
    A A A A
    A A A
    - 214 • ·«·
  16. 16. Způsob profylaxe nebo léčby revmatické artritidy,
    Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, uicerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu X a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie,· sepse,· septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenovirů, herpetického viru a pásového oparu u savců, vyznačující se tím, že savci podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 až 12.
  17. 17. Způsob profylaxe nebo léčby revmatické artritidy,
    Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, uicerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu I a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění, aterosklerózy, mozkového traumatu, násobné sklerózy, cerebrální malárie, sepse,.septického šoku, syndromu toxického šoku, horečky a myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenovirů, herpetického viru a pásového oparu u savců, ·· * · fr < fr fr 9 • · · ♦ ♦ * * •fr··♦· • * * · fr frfrO «0* • * fr· *·
    215 vyznačující se tím, že savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
  18. 18. Způsob snížení koncentrací TNF-a nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 až 12.
  19. 19. Způsob snížení koncentrací TNF-a nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
  20. 20. Způsob snížení koncentrací IL-6 nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 až 12.
  21. 21. Způsob snížení koncentrací IL-6 nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
  22. 22. Způsob profylaxe nebo léčení diabetů u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 až 12 k produkci glukagonového antagonistického účinku.
  23. 23. Způsob profylaxe nebo léčení diabetů u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13 k produkci glukagonového antagonistického účinku.
  24. 24. Způsob profylaxe nebo léčení bolestivých chorob, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároku 1 až 12.
  25. 25. Způsob profylaxe nebo léčení bolestivých chorob, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13,
    216
  26. 26. Způsob snížení produkce prostaglandinů u savce, vyznačující se t í m, že se savci podá účinné množství pyrimidinové sloučeniny podle nároků 1 až 12.
  27. 27. Způsob snížení produkce prostaglandinů u savce, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
  28. 28. Způsob snížení účinku enzymu cyklooxygenázy u savců vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1 až 12.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, kde cyklooxygenázový enzym je COX-2.
  30. 30. Způsob snížení účinků enzymu cyklooxygenázy u savce, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 13.
  31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že cyklooxygenázový enzym je COX-2.
CZ0201599A 1996-12-05 1997-12-04 Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi CZ296911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3212896P 1996-12-05 1996-12-05
US5095097P 1997-06-13 1997-06-13
US97605497A 1997-11-21 1997-11-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9902015A3 true CZ9902015A3 (cs) 1999-11-17
CZ296911B6 CZ296911B6 (cs) 2006-07-12

Family

ID=27364030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0201599A CZ296911B6 (cs) 1996-12-05 1997-12-04 Substituovaný pyrimidin, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0948497A2 (cs)
CN (1) CN1246858A (cs)
AR (1) AR048564A1 (cs)
AU (1) AU733877C (cs)
BG (1) BG65128B1 (cs)
BR (1) BR9713850A (cs)
CA (1) CA2274063C (cs)
CZ (1) CZ296911B6 (cs)
HU (1) HUP0001698A3 (cs)
IL (1) IL130180A0 (cs)
NZ (1) NZ335997A (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002020495A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2460121C (en) 2001-09-21 2010-11-02 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR100754596B1 (ko) 2001-09-21 2007-09-05 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 3-치환-4-피리미돈 유도체
TWI330183B (cs) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP1340759A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives
JP4616003B2 (ja) 2002-12-16 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 ３−置換−４−ピリミドン誘導体
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
NZ607928A (en) * 2010-10-18 2014-03-28 Cerenis Therapeutics Holding Sa Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
US10710967B2 (en) * 2015-10-29 2020-07-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US4438117A (en) * 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
DE3319843A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Ali-Akbar Dipl.-Chem. Dr. 4300 Mülheim Pourzal Verfahren zur herstellung von pyrimidinen aus nitrilen und alkinen
US4500533A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Eli Lilly And Company 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis
US5077142A (en) * 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AU6012098A (en) 1998-06-29
HUP0001698A3 (en) 2002-07-29
BR9713850A (pt) 2000-02-29
HUP0001698A2 (hu) 2001-04-28
CA2274063A1 (en) 1998-06-11
AU733877C (en) 2003-05-08
AR048564A1 (es) 2006-05-10
EP0948497A2 (en) 1999-10-13
CA2274063C (en) 2007-09-04
CN1246858A (zh) 2000-03-08
NZ335997A (en) 2001-08-31
BG65128B1 (bg) 2007-03-30
AU733877B2 (en) 2001-05-31
CZ296911B6 (cs) 2006-07-12
BG103512A (en) 2000-07-31
IL130180A0 (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9902016A3 (cs) Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití
US6410729B1 (en) Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6649604B2 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
JP2002514195A (ja) 置換ピリミジン化合物およびそれの使用
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
US6455528B1 (en) Piperazine compounds and medicinal use thereof
US8044040B2 (en) N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US20060069110A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
KR20000057137A (ko) 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
KR19990022574A (ko) 이미다졸 화합물
JP2001522834A (ja) 抗炎症剤としての置換ピリジン化合物
CZ9902015A3 (cs) Substituované pyrimidinové sloučniny a jejich použití
JP2007518813A (ja) 置換複素環式化合物及び使用の方法
MXPA99005168A (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도
EP1314732A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
AU8142901A (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US20220306607A1 (en) Alkynyl-(heteroaryl)-carboxamide hcn1 inhibitors
JP2001524544A (ja) 置換ピリミジノン類の製造方法
JPH0676381B2 (ja) 新規ジアミン類及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091204