CN108602780A - 新的化合物及其药理学上可接受的盐 - Google Patents

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Abstract

下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。[式(I)中，A1表示亚甲基等；A2表示亚甲基或氧原子；A3表示可以被‑N(R1)R2、‑N(R1)R3、和/或‑R3取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基；A4表示‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、或‑N(R1)‑；A5表示可以被取代的C3‑10环烷基烷基等；R4表示卤原子等；n表示0或1的整数。]

Description

新的化合物及其药理学上可接受的盐
技术领域
本发明涉及新的化合物及其药理学上可接受的盐，更具体而言，涉及对组胺H1受体和组胺H4受体具有双重调节作用的、作为组胺H1受体和组胺H4受体的双重调控剂的新的化合物及其药理学上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物。
背景技术
组胺受体是作为生物体内的活性胺之一的组胺的受体，已知H1～H4这4种亚型。其中，组胺H1受体为与Gαq/11蛋白结合的G蛋白偶联受体(GPCR)，分布于血管、平滑肌等末梢和中枢神经。组胺经由组胺H1受体在末梢引起血管通透性增高、平滑肌收缩，此外，在中枢进行与镇静、记忆等相关的活动(非专利文献1)。组胺H1受体拮抗药也被称为抗组胺剂，已经作为各种变态反应疾病、例如变态反应性鼻炎、变态反应性结膜炎、荨麻疹或失眠等治疗药使用。
2000年鉴定出的最新的作为第四组胺受体的组胺H4受体为与Gαi/o蛋白结合的GPCR，分布于末梢白血球、骨髓、脾脏等。而且，存在于肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞等，它们的迁移通过组胺刺激而经由H4受体进行等，因此可以认为组胺H4受体与炎症、变态反应等免疫调节有关(非专利文献1)。此外报导了，组胺H4受体拮抗药在非临床动物模型中，对哮喘、肺纤维化、特应性皮炎、搔痒等的有效性(非专利文献2)。因此，组胺H4受体拮抗药可以期待作为各种免疫炎症性疾病例如风湿病、哮喘、特应性皮炎、变态反应性鼻炎等的治疗药的可能性。
报导了组胺H4受体拮抗药JNJ-39758979在临床试验中，对组胺诱发的搔痒(非专利文献3)和特应性皮炎的搔痒是有效的(非专利文献4)。
这样，组胺H1受体和组胺H4受体参与的变态反应性作用或炎症性作用有重叠，因此通过并用对这二个受体的拮抗药，可以期待各自单独以上的对变态反应性疾病的治疗效果(非专利文献1)。实际上报导了，在非临床动物模型中，并用组胺H1受体拮抗药与组胺H4受体拮抗药的对搔痒(非专利文献5)的有效性、和对特应性皮炎(非专利文献6)、变态反应性结膜炎(非专利文献7)的有效性。
此外也报导了在临床试验中，作为组胺H1受体拮抗药的西替利嗪对组胺诱发搔痒的有效性在预先施与了组胺H4受体拮抗药JNJ-39758979的组中变高(非专利文献3)。即暗示出，组胺H1受体拮抗药与组胺H4受体拮抗药的并用对搔痒和炎症的效果比各自单独时有效的可能性。
基于这样的背景，可以认为以一个化合物对这二个受体具有双重调节功能的化合物，即，组胺H1受体和组胺H4受体的双重调控剂能够成为新的变态反应性疾病和炎症性疾病的预防/治疗药。然而，关于这样的调控剂，仅仅有与喹唑啉衍生物(非专利文献8)、美吡拉敏衍生物(非专利文献9)的调控剂有关的报导。
此外，与作为本发明的化合物的三环性的缩环嘧啶衍生物具有类似结构的化合物记载于专利文献1、专利文献2和专利文献3等。然而，专利文献1与多巴胺D4受体配体有关，该文献中没有与组胺H1受体和组胺H4受体有关的记载，进一步实施例所记载的缩环嘧啶衍生物的母核部分的苯环为未取代。此外，专利文献2和专利文献3都是与组胺H4受体配体有关的公开公报，但没有关于对组胺H1受体和组胺H4受体的双重调节功能的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第95/07893号
专利文献2：国际公开第2008/060767号
专利文献3：国际公开第2008/074445号
非专利文献
非专利文献1：Robin L.Thurmond等，Nat.Rev.Drug Discovery，Vol.7，p.41-53,2008年
非专利文献2：Ekaterini Tiligada，Perspectives in H4R Research andTherapeutic Exploitation，a Novel Drug Target For Immunoregulation andInflammation，DE GRUYTER，p.333-352，2013年
非专利文献3：Robin L.Thurmond等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，350，p.181-187，2014年
非专利文献4：M.Furue等，J.Dermatol.，41，p.1-11,2014年
非专利文献5：Robin L.Thurmond等，J.ALLERGY CLIN.IMMUNOL.，Vol.119，No.1，p.176-183,2007年
非专利文献6：Y.Ohsawa and N.Hirasawa，Allergy，67，p.1014-1022，2012年
非专利文献7：C.Kamei等，Eur.J.Pharmacol.，608，p.71-75，2009年
非专利文献8：Rob Leurs等，J.Med.Chem.，51，p.7855-7865，2008年
非专利文献9：Andrea Strasser等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，21，p.6274-6280，2011年
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供具有组胺H1受体和组胺H4受体的双重调节功能，对起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗有用的化合物及其药理学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，具有特定结构的三环性缩环嘧啶衍生物及其药理学上可接受的盐对组胺H1受体和组胺H4受体具有优异的双重调节功能，从而完成了本发明。
即本发明包含以下发明。
[1]
下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[式(I)中，
A1表示单键、亚甲基、亚乙基、或硫原子，
A2表示亚甲基或氧原子，
A3表示可以被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-6烷基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，
D1表示可以被取代的C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、可以被取代的C1-6烷硫基烷基、或可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基，
D4表示可以被取代的C3-10亚环烷基或可以被取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基，
A4表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，
R4表示卤原子、羟基、C1-6烷基氧基、或氰基，并且，
n表示0或1的整数，
但是下述化合物除外：
即，A1为亚甲基、亚乙基、或硫原子，
A2为亚甲基或氧原子，
A3为被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基、环上的1个碳原子被羟基烷基或C1-6烷基氧基烷基取代的哌嗪基、或环上的氮原子可以被C1-6烷基、羟基烷基、C1-6烷基氧基烷基、或C3-10环烷基氧基烷基取代的高哌嗪基，
A4为-N(R1)-，并且，
A5为C3-10环烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基磺酰基、或3～10元的单环或二环式杂环磺酰基
的化合物。]
[2]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
上述式(I)中，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
[3]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
上述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
[4]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
上述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-N(R1)R2取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
[5]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
上述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-R3取代的哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
[6]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
上述式(I)中，
A1表示单键、亚甲基、或亚乙基，
A3表示可以被选自-N(R1)R2和-R3中的至少1个取代基取代的、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键或-O-，
D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、或可以被取代的C1-6烷硫基烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
[7]
根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，上述式(I)所示的化合物为：
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)苯磺酰胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-异硫色烯并[4,3-d]嘧啶-2-胺、
2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、
3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酯、
氮杂环丁烷-1,3-二甲酸3-甲基酯1-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯、
1-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁酰)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-氯苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯-3-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氰基苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-2-苯氧基乙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-1-苯基甲磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-苯氧基丙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-苯基丙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
4-(N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)环己烷磺酰胺、
1-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-(4-氯苯基)脲、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-N-(4-氯苄基)-4-硝基苯磺酰胺、
N8-(4-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2,8-二胺、
4-(((2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基丙酸、
3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)丙酸、
3-((2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸、
3-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)乙酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)-2-甲基丙酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)-2-甲基丙酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)四氢呋喃-2-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-2-甲酸、
N-(2-氨基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷-1-甲酸、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸、
4-(4-(2-((2-(四唑-5-基)丙烷-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)环丁烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-N-氰基氮杂环丁烷-1-甲脒、
4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、
3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、
8-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氟苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
N-(4-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁基)乙烷磺酰胺、
(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇、
8-(苄氧基)-4-(4-(3-(乙基磺酰)丙基)哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙酰胺、
2-((5-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)乙酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸、
N-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲磺酰胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-色烯并[4,3-d]嘧啶-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙酸、
2-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氟苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺)丁酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丁酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙酰胺、
N-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲磺酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇、
氨基磺酸2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酯、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(甲基磺酰)乙酰胺、
2-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮、
8-((4-溴苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸甲酯、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(4-(3-(乙基磺酰)丙基)哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)皮考啉酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)皮考啉酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙腈、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-氟苯甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯甲酸、
4-(4-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯、
3-(3-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酸、
3-(3-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酸、
1-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸、
4-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸、
4-(4-(3-((四唑-5-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(4-((四唑-5-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-((四唑-5-基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
1-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)乙酸、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)乙酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基丁基)-2,4,5,3-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4,4-二氟哌啶-1-磺酰胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-(苄基氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氰基苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-环丙基苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-((三氟甲基)硫)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-((三氟甲基)磺酰)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4,4-二氟哌啶-1-磺酰胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸乙酯、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酰胺、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酰胺、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)异唑-5-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环戊烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环戊烷-1-甲酸乙酯、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸、
4-(4-(2-((3-(苄氧基)异唑-5-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-N-羟基环丁烷-1-甲酰胺、
6-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
7-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
7-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙烷-1-醇、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
2-((2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫)乙酸、
5-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6-氟二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻吩-2-甲酸、或
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)噻吩-2-甲酸。
[8]
一种药物组合物，其含有选自[1]～[7]中任一项所述的化合物及其药理学上可接受的盐中的至少1种。
[9]
根据[8]所述的药物组合物，其用于将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控。
[10]
根据[8]所述的药物组合物，其用于治疗起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病。
[11]
一种方法，用选自[1]～[7]中任一项所述的化合物及其药理学上可接受的盐中的至少1种将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控。
[12]
一种起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗方法，将选自[1]～[7]中任一项所述的化合物、其药理学上可接受的盐、和[8]～[10]中任一项所述的药物组合物中的至少1种施与患者。
[13]
[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控的用途中的应用。
[14]
[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗中的应用。
[15]
[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在组胺H1受体和组胺H4受体的双重调控剂的制造中的应用。
[16]
[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗剂的制造中的应用。
发明的效果
根据本发明，能够提供对组胺H1受体和组胺H4受体具有优异的双重调节功能的化合物及其药理学上可接受的盐。
本发明的化合物及其药理学上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物对组胺H1和/或H4受体参与的各种变态反应、炎症性疾病的治疗和/或预防是有用的。作为组胺H1和/或H4受体参与的疾病，可举出例如，荨麻疹、搔痒、虫咬、特应性皮炎、变态反应性皮炎、接触性皮炎、寻常性银屑病等皮肤疾病、变态反应性鼻炎、非变态反应性鼻炎、支气管哮喘、肺纤维症等呼吸系统疾病、变态反应性结膜炎、特应性结膜炎等眼部疾病、眩晕、前庭障碍等神经性疾病、关节炎、风湿病、克罗恩病等炎症性疾病等，但不仅仅限定于此。
具体实施方式
以下，根据其优选实施方式对本发明详细进行说明。另外，在以下说明中，对相同或相当的要素附上相同符号，省略重复说明。
在本发明的化合物或其药理学上可接受的盐中，上述化合物由下述通式(I)表示。
在通式(I)中，A1表示单键、亚甲基、亚乙基、或硫原子；A2表示亚甲基或氧原子；A3表示可以被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基。这里，R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-6烷基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基。
此外，R3表示-可以被取代的C1-6亚烷基-D5-D6[D5表示单键、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-O-N＝、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-；D6表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、可以被取代的C1-6烷硫基烷基、或可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基。]，即，R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，这里，D1表示可以被取代的C1-6亚烷基；D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-；D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、可以被取代的C1-6烷硫基烷基、或可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基。进一步，D4表示可以被取代的C3-10亚环烷基或可以被取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基。
此外，在通式(I)中，A4表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-N(R1)-；A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基；R4表示卤原子、羟基、C1-6烷基氧基、或氰基，并且，n表示0或1的整数。
其中，在通式(I)所示的化合物中，下述化合物除外：A1为亚甲基、亚乙基、或硫原子；A2为亚甲基或氧原子；A3为被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基、环上的1个碳原子被羟基烷基或C1-6烷基氧基烷基取代的哌嗪基、或环上的氮原子可以被C1-6烷基、羟基烷基、C1-6烷基氧基烷基、或C3-10环烷基氧基烷基取代的高哌嗪基；A4为-N(R1)-，并且，A5为C3-10环烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基磺酰基、或3～10元的单环或二环式杂环磺酰基的化合物。
在本发明中，各取代基中的“-”表示单键，“＝”表示双键。此外，在本发明中，取代基由与下式：-a(b)c-或-a(b)cd-[a、b和d为原子或取代基，c为1或2]相当的式表示的情况下，表示c个b仅与a结合。
在通式(I)所示的化合物中，所谓卤原子，是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选为氟原子、氯原子、溴原子。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6烷基”，是指碳原子数1～6的直链状、支链状的烷基。作为C1-6烷基，可举出例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6亚烷基”，是指从上述C1-6烷基除去1个氢原子后的二价基团。作为C1-6亚烷基，可举出例如，亚甲基、亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基等，优选为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基。
作为“可以被取代的C1-6烷基”和“可以被取代的C1-6亚烷基”中的取代基，可举出1个以上的、卤原子、氨基、氰基、羟基、羧基、磺基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、-C(O)N(R1)R2、-S(O)2N(R1)R2、烷基氧基磺酰基(优选为碳原子数1～6)等。
作为“可以被取代的C1-6烷基”和“可以被取代的C1-6亚烷基”，分别优选为未取代、或被羟基、羧基或烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)取代的C1-6烷基、和未取代、或被卤原子或羟基取代的C1-6亚烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C3-10环烷基”，是指碳原子数3～10的环状的烷基，如果可能，可以在任何位置具有结合处。作为C3-10环烷基，可举出例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，优选为环丙基、环己基。此外，该环烷基可以被缩环或交联，或可以形成螺环。作为缩环环烷基的例子，可举出例如，二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.0]庚烷、二环[4.1.0]庚烷、八氢并环戊二烯、二环[4.2.0]辛烷、八氢-1H-茚满、十氢萘、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷(立方烷)，作为交联环烷基的例子，可举出例如，二环[1.1.1]戊烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷，作为螺环烷基的例子，可举出例如，螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷等，其中，优选为二环[3.1.0]己烷、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷(立方烷)、二环[1.1.1]戊烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C3-10亚环烷基”，是指从上述C3-10环烷基除去1个氢原子后的二价基团。
作为“可以被取代的C3-10环烷基”和“可以被取代的C3-10亚环烷基”中的取代基，可举出1个以上的、卤原子、氨基、氰基、羟基、氧代基(oxo)、烷基(优选为碳原子数1～6)、烷基氧基(优选为碳原子数1～6)、羧基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、-C(O)N(R1)R2、-C(O)N(R1)OH、-N(R1)C(O)N(R1)R2、-N(R1)C(＝NH)S(O)2N(R1)R2等。进一步，在这些环烷基上取代的烷基、烷基氧基可以进一步被1个以上的、卤原子、羟基、羧基、磺基取代。
作为“可以被取代的C3-10环烷基”和“可以被取代的C3-10亚环烷基”，分别优选为未取代、或被卤原子、氨基、氰基、羟基、氧代基、烷基(优选为碳原子数1～6)、被1个以上羟基取代的烷基(优选为碳原子数1～6)、被1个以上羧基取代的烷基(优选为碳原子数1～6)、被1个以上卤原子取代的烷基(优选为碳原子数1～6)、羧基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、-C(O)N(R1)R2、或-C(O)N(R1)OH取代的C3-10环烷基、和未取代、或被卤原子、氧代基或羧基取代的C3-10亚环烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基”，是指碳原子数6～10的单环式芳香族烃基或碳原子数6～10的多环式芳香族烃基。作为这些芳基，可举出例如，苯基、萘基等，优选为苯基。
作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”中的取代基，可举出1个以上的、卤原子、氰基、羟基、硝基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、羧基、磺基、烷基氧基羰基、-C(O)N(R1)R2、-S(O)2N(R1)R2、烷基氧基磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、五氟硫烷基等。在这些芳基上取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基磺酰基中，烷基的碳原子数优选为1～6，此外，该烷基可以进一步被1个以上的、卤原子、羟基、氰基、羧基、磺基取代。
作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”，优选为未取代、或被卤原子、烷基氧基、羧基或烷基氧基羰基取代的C6-10单环或多环式芳基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“3～10元的单环或二环式杂环基”，是指包含选自氧原子、氮原子和硫原子中的1～4个杂原子的、3～10元的单环杂环基或3～10元的二环式杂环基，如果可能，可以在任何位置具有结合处。作为这些杂环基，可举出例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基等，优选为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、四唑基、吡啶基、4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“3～10元的单环或二环式的二价杂环基”，是指从上述3～10元的单环或二环式杂环基除去1个氢原子后的二价基团。
作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基”和“可以被取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基”中的取代基，可举出1个以上的、卤原子、氰基、羟基、硝基、氧代基、烷基、链烯基、环烯基、烷基氧基、环烷基氧基、芳基烷基氧基、羧基、磺基、烷基氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、脒基、杂环基等。在取代于这些杂环基的烷基、链烯基、环烯基、烷基氧基、环烷基氧基、芳基烷基氧基、烷基氧基羰基、烷硫基中，烷基或链烯基的碳原子数优选为1～6，取代于这些杂环基的杂环基优选为3～10元的单环或二环式杂环基。此外，取代于这些杂环基的烷基、链烯基、环烷基氧基、氨基甲酰基、脒基可以进一步被1个以上的、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、烷基氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脒基、烷基氧基、氧代基、磺基取代，杂环基、环烯基可以进一步被羟基、烷基氧基、氨基、氧代基取代。
作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基”和“可以被取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基”，分别优选为未取代、或被卤原子、氧代基、烷基、被1个以上卤原子取代的烷基、被1个以上的烷基氧基羰基取代的烷基、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、芳基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、烷硫基、或被1个以上卤原子取代的烷硫基取代的3～10元的单环或二环式杂环基、和未取代、或被卤原子、氧代基、烷基、或羧基取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C3-10环烷基烷基”，是指被1个以上的、上述C3-10环烷基取代的上述C1-6烷基，如果可能，可以在环烷基的任何位置与烷基结合。作为C3-10环烷基烷基，可举出例如，环丙基甲基、甲基环丙烷-1-基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、二环[3.1.0]己烷-3-基甲基、二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基、二环[2.1.1]己烷-1-基甲基、二环[2.2.1]庚烷-1-基甲基、二环[2.2.2]辛烷-1-基甲基、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷-1-基甲基、螺[3.3]庚烷-1-基甲基等，优选为环丙基甲基、甲基环丙烷-1-基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基、二环[2.1.1]己烷-1-基甲基、二环[2.2.1]庚烷-1-基甲基、二环[2.2.2]辛烷-1-基甲基、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷-1-基甲基、螺[3.3]庚烷-2-基甲基。
此外，“可以被取代的C3-10环烷基烷基”，表示上述环烷基和烷基中的任一者可以被取代，该环烷基中的取代基和烷基中的取代基分别可举出与作为“可以被取代的C3-10环烷基”和“可以被取代的C1-6烷基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。
作为“可以被取代的C3-10环烷基烷基”，优选为未取代、或被卤原子、氨基、氰基、羟基、氧代基、烷基(优选为碳原子数1～6)、烷基氧基(优选为碳原子数1～6)、羧基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、-C(O)N(R1)R2、-N(R1)C(O)N(R1)R2、或-N(R1)C(＝NH)S(O)2N(R1)R2取代的C3-10环烷基烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基烷基”，是指被1个以上的、上述C6-10单环或多环式芳基取代的上述C1-6烷基，如果可能，可以在芳基的任何位置与烷基结合。作为这些芳基烷基，可举出例如，苄基、二苯甲基(Benzhydryl)、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘基甲基等，优选为苄基、苯乙基、1-苯基-乙基、3-苯基丙基。
此外，“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基”表示上述芳基和烷基中的任一个可以被取代，该芳基中的取代基和烷基中的取代基分别可举出与作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”和“可以被取代的C1-6烷基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。
作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基”，优选为未取代、或被卤原子、氰基、烷基、被1个以上氰基取代的烷基、被1个以上羟基取代的烷基、被1个以上羟基和1个以上卤原子取代的烷基、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、烷基氧基磺酰基、烷基磺酰基、被1个以上卤原子取代的烷基磺酰基、烷硫基、或五氟硫烷基取代的C6-10单环或多环式芳基烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“3～10元的单环或二环式杂环烷基”，是指被1个以上的、上述3～10元的单环或二环式杂环基取代的上述C1-6烷基，如果可能，可以在杂环基的任何位置与烷基结合。作为这些杂环烷基，可举出例如，吡啶基甲基、吡啶-3-基甲基、噻吩基甲基(thienylmethyl)、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、(1H-吡咯-2-基)甲基、噻唑-2-基甲基、异唑-3-基甲基、异唑-5-基甲基、氧杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢呋喃-4-基甲基、1,3-二烷-5-基、1,3-二氧戊环-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、4-(1H-吡唑-1-基)丁基、(四唑-5-基)甲基等，优选为吡啶基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、(1H-吡咯-2-基)甲基、噻唑-2-基甲基、异唑-5-基甲基、氧杂环丁烷-2-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、4-(1H-吡唑-1-基)丁基、(四唑-5-基)甲基。
此外，“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基”表示上述杂环基和烷基中的任一个可以被取代，该杂环中的取代基和烷基中的取代基分别可举出与作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基”和“可以被取代的C1-6烷基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。
作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基”，优选为未取代、或被卤原子、烷基、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、烷硫基、被1个以上卤原子取代的烷硫基、或芳基烷基氧基取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6烷基氧基”，是指由被上述C1-6烷基取代的氧原子构成的基团，如果可能，可以在烷基的任何位置与氧原子结合。作为C1-6烷基氧基，可举出例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6烷基氧基烷基”，是指由被1个以上的、上述C1-6烷基氧基取代的上述C1-6烷基构成的基团。作为烷基氧基烷基，可举出例如，2-甲氧基乙基、3-甲氧基-正丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、2-乙氧基乙基、4-乙氧基丁基、2-(正丁氧基)乙基，优选为2-甲氧基乙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、2-乙氧基乙基、4-乙氧基丁基、2-(正丁氧基)乙基。
“可以被取代的C1-6烷基氧基烷基”表示末端烷基(C1-6烷基氧基的烷基)可以被1个以上的、卤原子、氰基、羟基、氨基、羧基、磺基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、氨基甲酰基、氨磺酰基氧基、杂环基取代。进一步，取代于这些末端烷基的氨基甲酰基、氨基、杂环基可以进一步被烷基(优选为碳原子数1～6)、烷基磺酰基(优选为碳原子数1～6)、氧代基取代。
作为“可以被取代的C1-6烷基氧基烷基”，优选为未取代、或被氰基、羟基、氨基、被1个以上烷基磺酰基取代的氨基、羧基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、氨基甲酰基、被1个以上烷基取代的氨基甲酰基、被1个以上烷基磺酰基取代的氨基甲酰基、氨磺酰基氧基、或杂环基取代的C1-6烷基氧基烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基”，是指由被上述3～10元的单环或二环式杂环基取代的氧原子构成的基团取代的上述C1-6烷基，即，3～10元的单环或二环式杂环氧基取代的上述C1-6烷基。作为这些杂环氧基烷基，可举出例如，2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)乙基、2-(四氢呋喃-3-基氧基)乙基、2-(异唑-3-基氧基)乙基等，优选为2-(异唑-3-基氧基)乙基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6烷硫基烷基”，是指由被一个以上的上述C1-6烷基取代的硫原子构成的基团取代的碳原子数1～6的烷基构成的基团，即由被C1-6烷硫基取代的碳原子数1～6的烷基构成的基团。作为C1-6烷硫基烷基，可举出例如，2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、2-乙硫基乙基、4-乙硫基丁基等。
此外，“可以被取代的C1-6烷硫基烷基”表示末端烷基(C1-6烷硫基的烷基)可以被1个以上的、卤原子、氰基、羟基、氨基、羧基、磺基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、氨基甲酰基、氨磺酰基氧基、杂环基取代。
作为“可以被取代的C1-6烷硫基烷基”，优选为未取代或被羧基取代的C1-6烷硫基烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C1-6烷基磺酰烷基”，是指由被一个以上的上述C1-6烷基取代的磺酰基构成的基团取代的上述C1-6烷基构成的基团，即由被C1-6烷基磺酰基取代的上述C1-6烷基构成的基团。作为C1-6烷基磺酰烷基，可举出例如，2-甲基磺酰乙基、3-甲基磺酰丙基、4-甲基磺酰丁基、2-乙基磺酰乙基、4-乙基磺酰丁基等。
此外，“可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基”表示末端烷基(C1-6烷基磺酰基的烷基)可以被1个以上的、卤原子、氰基、羟基、氨基、羧基、磺基、烷基氧基羰基(优选为碳原子数1～6)、氨基甲酰基、氨磺酰基氧基、杂环基取代。
作为“可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基”，优选为未取代或被羧基取代的C1-6烷基磺酰烷基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C3-10环烷基磺酰基”，是指被上述C3-10环烷基取代的磺酰基，如果可能，可以在环烷基的任何位置与磺酰基结合。作为C3-10环烷基磺酰基，可举出例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环己基磺酰基等，优选为环己基磺酰基。
“可以被取代的C3-10环烷基磺酰基”表示与磺酰基结合的C3-10环烷基可以被取代，该环烷基中的取代基可举出与作为“可以被取代的C3-10环烷基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的C3-10环烷基磺酰基”，优选为未取代或被卤原子取代的C3-10环烷基磺酰基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基磺酰基”，是指由被上述C6-10单环或多环式芳基取代的磺酰基构成的基团，如果可能，可以在芳基的任何位置与磺酰基结合。作为这些芳基磺酰基，可举出例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，优选为苯基磺酰基。
“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基”表示与磺酰基结合的芳基可以被取代，该芳基中的取代基可举出与作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基”，优选为未取代、或被卤原子、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、或烷基氧基羰基取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基。
在通式(I)所示的化合物中，作为“3～10元的单环或二环式杂环磺酰基”，是指由被上述3～10元的单环或二环式杂环基取代的磺酰基构成的基团，如果可能，可以在杂环基的任何位置与磺酰基结合。作为这些杂环磺酰基，可举出例如，吡啶-2-基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基、噻吩-2-基磺酰基、四氢呋喃-4-基磺酰基、哌啶-4-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基、哌嗪-1-基磺酰基等，优选为吡啶-2-基磺酰基、噻吩-2-基磺酰基、哌啶-1-基磺酰基。
“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基”表示与磺酰基结合的杂环基可以被取代，该杂环基中的取代基可举出与作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基”，优选为未取代、或被卤原子、氰基、或烷基氧基取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基”，是指由被上述C6-10单环或多环式芳基烷基取代的磺酰基构成的基团。作为这些芳基烷基磺酰基，可举出例如，苄基磺酰基、苯乙基磺酰基、3-苯基丙基磺酰基、1-萘基甲基磺酰基、2-萘基甲基磺酰基等，优选为苄基磺酰基、苯乙基磺酰基、3-苯基丙基磺酰基。
“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基”表示与磺酰基结合的C6-10单环或多环式芳基烷基可以被取代，该芳基烷基中的取代基可举出与作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基”，优选为未取代、或被卤原子、烷基氧基、卤代烷基氧基、或氰基取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基”，是指由被上述C6-10单环或多环式芳基取代的氧原子构成的基团取代的碳原子数1～6的烷基磺酰基，即被C6-10单环或多环式芳基氧基取代的碳原子数1～6的烷基磺酰基。作为这些芳基氧基烷基磺酰基，可举出例如，(2-苯基氧基乙基)磺酰基、(3-苯基氧基丙基)磺酰基、(4-苯基氧基丁基)磺酰基、(5-苯基氧基戊基)磺酰基、2-(萘-1-基氧基)乙基磺酰基、2-(萘-2-基氧基)乙基磺酰基，优选为2-苯基氧基乙基磺酰基、(3-苯基氧基丙基)磺酰基。
“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基”表示烷基磺酰基的烷基和C6-10单环或多环式芳基氧基的芳基可以被取代，该烷基和芳基中的取代基分别可举出与作为“可以被取代的C1-6烷基”和“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基”，优选为未取代、或被卤原子、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、或氰基取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基。
在通式(I)所示的化合物中，所谓“C6-10单环或多环式芳基氨基羰基”，是指由被上述C6-10单环或多环式芳基取代的氨基羰基构成的基团。作为这些芳基氨基羰基，可举出例如，苯基氨基羰基、萘基氨基羰基等，优选为苯基氨基羰基。
“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基”表示与氨基羰基结合的C6-10单环或多环式芳基可以被取代，该芳基中的取代基可举出与作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基”的取代基而举出的取代基同样的取代基。作为“可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基”，优选为未取代、或被卤原子、烷基氧基、被1个以上卤原子取代的烷基氧基、或氰基取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基。
通式(I)中，作为A1和A2，A1优选表示单键、亚甲基、或亚乙基，更优选A1和A2都为亚甲基。此外，通式(I)中，n优选为0。
此外，作为A3，更优选为可以被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的取代基之中的、优选为任一个取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，进一步优选为可以被任一个取代的哌嗪基，进一步优选为可以被1个-R3取代的哌嗪基。此外，在A3为被-N(R1)R3或-R3取代的基团的情况下，在作为下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团的R3中，D1优选为C1-6亚烷基，此外，作为R3，优选为下式：-D1-D2-D3所示的基团。
或者，作为A3，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基的取代基优选为-N(R1)R2和/或-R3。
此外，作为-A4-A5所示的基团，优选A4为-O-或-N(R1)-，并且，A5为苯环、或包含5～6元的单环式杂环的基团，作为这样的A5，特别优选为苯环、或包含吡啶环、噻吩环的基团。进一步，作为本发明的通式(I)所示的化合物，从对组胺H1受体和组胺H4受体发挥更优异的双重调节作用的观点考虑，特别优选-A4-A5所示的基团为这样的基团，并且，A3为被上述取代基取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基。
此外，在本发明中，作为通式(I)所示的化合物的更优选的方案，可举出例如，以下方案。
〔1〕一种化合物，
在通式(I)中，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
〔2〕一种化合物，
在通式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团(但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外)，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
〔3〕一种化合物，
在通式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-N(R1)R2取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
〔4〕一种化合物，
在通式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-R3取代的哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
〔6〕一种化合物，
在通式(I)中，
A1表示单键、亚甲基、或亚乙基，
A3表示可以被选自-N(R1)R2和-R3中的至少1个取代基取代的、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键或-O-，
D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、或可以被取代的C1-6烷硫基烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
本发明的通式(I)所示的化合物可以为其盐(优选为药理学上可接受的盐)。作为那样的盐，可举出医学上可接受的非毒性盐，可举出例如，钠盐、钾盐、和钙盐那样的碱金属或碱土金属的盐；氢氟酸、盐酸、氢溴酸、和氢碘酸等氢卤酸盐；硫酸、硝酸、磷酸、过氧化氢酸、高氯酸、碳酸等的无机酸盐；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、丙酸、甲酸、苹果酸等的有机羧酸盐；天冬氨酸、谷氨酸等的酸性氨基酸盐；甲磺酸、乙磺酸等的烷基磺酸盐；苯磺酸、对甲苯磺酸等的芳基磺酸盐等。
在通式(I)所示的化合物中，在存在立体、几何或互变异构体的情况下，作为上述化合物，可以为这些异构体之中的2种以上的混合物，也可以为任一种。
此外，本发明的通式(I)所示的化合物根据取代基的种类，有时具有1或2个以上不对称碳，但基于1或2个以上不对称碳的光学活性体、非对映立体异构体、它们的任意的混合物、外消旋体等都包含于本发明的通式(I)所示的化合物的范围。此外，本发明的通式(I)所示的化合物或其药理上可接受的盐中，也包含对应的水合物或溶剂合物、和多晶形。
进一步，本发明的通式(I)所示的化合物及其盐中，也包含它们被放射性同位素、非放射性同位素标记的化合物，并且也包含与它们形成的水合物、溶剂合物和多晶形。
在本说明书中，可以为存在上述异构体、同位素的化合物，在其名称中没有特别提及的情况下，该化合物可以为这些异构体、同位素中的1种，也可以为2种以上的混合物。
通式(I)所示的化合物及其盐的制造
本发明的通式(I)所示的化合物(以下，根据情况而简称为“式(I)的化合物”)及其盐可以通过下述所记载的制造方法制造，但本发明的化合物的制造方法不限定于此，本发明的化合物的范围也不限定于通过下述制造方法制造的化合物。此外，下述实施例中示出本发明的化合物及其盐的制造方法的更具体的例子，因此本领域技术人员能够参照下述的一般的制造方法的说明、实施例和参考例的具体说明、以及一般已知的文献、书籍等公知的技术(例如，有机人名反应小仓克之著，实验化学讲座丸善出版等)，同时通过适当选择原料、反应条件、试剂等，根据需要进行适当的修饰或改良，从而制造式(I)的化合物及其盐所包含的化合物。另外，本发明的化合物的制造方法包含基于通过本发明而明确的化合物的性状，来实施公知的方法来制造它们的全部方法。
式(I)的化合物及其盐可以有效利用由基本骨架或取代基的结构带来的特征，应用公知的技术来制造。此时，根据官能团的种类，通过对官能团进行保护，可以从原料导出中间体，通过除去保护基而可以获得目标的中间体或最终体。作为这样的保护基，可以举出PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(Greene Wuts著)等所记载的保护基，可以根据所使用的反应来适当选择。
制造时可以适当使用微波反应装置(Biotage社制等)、微型反应器反应装置等。
通过本发明的化合物的制造方法获得的化合物有时形成盐，该盐可举出与作为上述式(I)的化合物的盐而举出的盐同样的盐。
自此，只要没有特别指明，下述所示的结构式中的各符号就与式(I)中定义的表示相同含义。此外以下所示的R6～R14、X1、X2、X3分别是指式(I)的部分结构，因此不超出式(I)中定义的范围。此外随时出来的新的文字根据化合物的特性、反应条件等，在特别记载为好的情况下，每次都定义含义，在其以后出来的情况下，表示与上述定义相同含义。
R6～R14和它们的取代基通过使用一般已知的文献(与有机合成有关)和书籍(实验化学讲座丸善出版等)所记载的方法、对于本领域技术人员而言显而易见的反应、或者它们的改良和修饰法，也能够向其它官能团转化。也能够利用本领域技术人员通常可知的方法并适当组合可采用的工序，来向其它官能团转化(可举出例如，氧化、还原、水解、酰胺化、磺酰化、烷基化等)。
下述反应式中所记载的L、L1、L2表示离去基团，作为离去基团，可举出例如，羟基、烷基氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等)、可以被取代的芳基氧基(例如，苯基氧基、萘基氧基、蒽基氧基等)、可以被取代的杂环芳基氧基(例如，吡啶基氧基、嘧啶基氧基、N-甲基吡啶氧基等)、卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、可以被卤素取代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等)、可以被取代的芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酰氧基、4-三氟甲基苯基磺酰氧基、邻-硝基苯基磺酰氧基、对-硝基苯基磺酰氧基等)、可以被卤素取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基等)、可以被取代的苯并噻唑-2-基硫基等。
作为这里记载的一般的有机溶剂，可举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等乙酸酯系溶剂；二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、四氢呋喃(简写为THF)、2-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚等醚系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯等芳香族烃系溶剂；己烷、环己烷、戊烷、庚烷等脂肪族烃系溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤素系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺(简写为DMF)、二甲亚砜(简写为DMSO)、1-甲基吡咯烷酮(简写为NMP)、乙腈、吡啶、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等非质子性极性溶剂；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等质子性极性溶剂等。
作为这里记载的一般已知的无机碱，可举出碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠等碱性盐类；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化镁、氢氧化锂等金属氢氧化物；氢化钠、氢化锂、氢化钙等金属氢化物；氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂等金属酰胺类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等金属醇盐等。
此外，作为一般已知的有机碱，可举出甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、乙醇胺、2-(二甲基氨基)乙醇、环己胺、二环己胺、二环己基甲基胺、N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺等脂肪族胺；吡啶、皮考啉、二甲基氨基吡啶(简写为DMAP)、2,6-卢剔啶、2,4,6-三甲基吡啶、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(简写为DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(简写为DBU)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环-[4.4.0]癸-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(简写为DABCO)、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N,N’-二甲基哌嗪、N-甲基吗啉等杂环胺等。
进一步，作为一般已知的磺酰化剂，可举出可以被卤原子取代的C1-6烷基磺酰氯(例如，甲磺酰氯、乙磺酰氯、五氟乙磺酰氯等)、可以被卤原子取代的C1-6烷基磺酸酐(例如，甲磺酸酐、乙磺酸酐、三氟甲磺酸酐等)、可以被取代的芳基磺酰氯(例如，甲苯磺酰氯、4-三氟甲基苯基磺酰氯、邻-硝基苯基磺酰氯、对-硝基苯基磺酰氯等)等。
以下所示的反应使用对反应为非活性的溶剂进行是有利的，根据情况也可以在无溶剂的条件下进行反应，期望根据反应的种类而适当变更。
第1，式(I)所示的化合物组可以按照例如下述的一般方法通过方案(scheme)1来制造。式(1)的化合物可以容易地获得市售品，此外其本身也可以通过使用公知的技术、或使用依照该公知的技术的方法来制造。
方案1
图中，R5表示可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基烷基、可以被取代的烯丙基、或可以被取代的苯基等。
首先，在第1工序中，从式(1)的化合物向式(2)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在THF溶剂中，在碱存在下，使C(O)(OR5)2所示的试剂与式(1)的化合物反应来制造式(2)的化合物。本反应中的反应溶剂，除了THF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为THF、二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、二烷、二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、吡啶。进一步优选为THF、二烷为好。碱可以使用1～10当量的氢化锂、氢化钠、氢化钙等碱金属氢化物，优选使用氢化钠为好。碳酸二烷基酯使用1～20当量的碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等为好，优选使用1～10当量为好，进一步优选使用1～5当量为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第2工序中，从式(2)的化合物向式(3)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，在碱存在下，使胍或其盐与式(2)的化合物反应来制造式(3)的化合物。本反应中的反应溶剂可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、THF、二烷、二甲氧基乙烷、DMF、DMSO、吡啶、NMP。进一步优选为DMF、DMSO、吡啶、NMP为好。碱为一般已知的无机碱或有机碱，优选为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶，使用1～10当量为好。进一步优选使用1～5当量的碳酸钾为好。在反应温度为0～200℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第3工序中，从式(3)的化合物向式(4)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过使用下述的(i)或(ii)中的任一种方法来制造。即，
(i)：可以通过在甲苯溶剂中，在磷酰氯(phosphorus oxychloride))存在下，进行将式(3)的化合物的羟基用卤原子置换的反应来制造式(4)的化合物。该反应中的反应溶剂除了甲苯以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈、环丙基甲基醚、二乙基醚。进一步优选为甲苯、苯、二甲苯为好。代替磷酰氯，可以使用1～20当量的三溴氧磷、亚硫酰氯、亚硫酰溴等，优选使用5～15当量的磷酰氯为好，进一步优选使用5～10当量为好。在反应温度为-78～150℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
(ii)：可以通过在对反应为非活性的溶剂中，在碱和磺酰化剂存在下，使式(3)的化合物反应来制造式(4)的化合物。该反应中的反应溶剂可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，以及也可以使用它们的混合溶剂，优选为四氯化碳、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯。进一步优选为氯仿、二氯甲烷为好。碱使用1～10当量的三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、DBN、DBU、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环-[4.4.0]癸-5-烯、DABCO等为好，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺为好。磺酰化剂可以为一般已知的磺酰化剂，优选使用1～10当量的甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐为好，进一步优选为甲苯磺酰氯为好。在反应温度为-50～150℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第4工序中，从式(4)的化合物向式(I)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，将用于导入取代基A3的胺试剂在添加剂存在下，与式(4)的化合物反应来制造式(I)的化合物。本反应中的反应溶剂，除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、THF、2-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶。进一步优选为THF、二烷、DMF、DMSO、NMP为好。上述胺试剂使用1～30当量为好，可以与添加剂组合也可以不与添加剂组合，只要适当选择即可。添加剂可以使用1～30当量的对反应为非活性的一般已知的有机碱或无机碱，优选使用碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、DBN、DBU、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环-[4.4.0]癸-5-烯、DABCO为好。进一步，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺为好。在反应温度为0～150℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
方案2
第2，与式(1)中的-A4-A5对应的基团为-OH的化合物由式(5)表示。此外，式(6)的化合物为式(1)的化合物所包含的化合物，R6与A5含义相同。式(6)的化合物可以通过上述第1工序～第4工序的反应来衍生为式(I)的化合物。在第5工序中，从式(5)的化合物向式(6)的化合物的转化例如可以通过使用以下的(i)、(ii)或(iii)中的任一方法来进行。即，
(i)：可以通过在丙酮溶剂中，在碱和R6L所示的化合物存在下，使式(5)的化合物反应来制造式(6)的化合物。该反应中的反应溶剂除了丙酮以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、THF、2-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。进一步优选为THF、丙酮为好。碱使用1～10当量的碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯等碳酸系无机碱为好，优选使用碳酸钾、碳酸铯为好。在反应温度为0～160℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
(ii)：可以通过在DMF溶剂中，在碱和R6L所示的化合物存在下，使式(5)的化合物反应来制造式(6)的化合物。该反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、THF、2-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯、DMF、NMP。进一步优选为THF、二烷、DMF、NMP为好。碱使用1～10当量的氢化钠、氢化钙、氢化锂等金属氢化物为好，优选使用氢化钠为好。在反应温度为-10～160℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
(iii)：可以通过在THF溶剂中，在三苯基膦(膦试剂)、偶氮二甲酸二乙酯(偶氮化合物)存在下，在R6L所示的化合物存在下，使式(5)的化合物反应来制造式(6)的化合物。该反应中的反应溶剂除了THF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为THF、二乙基醚、环丙基甲基醚、二苯基醚、2-甲基四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二甲苯、三氟甲基苯、氯苯。进一步优选为THF、二烷、甲苯为好。膦试剂除了三苯基膦以外，可以为在与光延反应有关的文献等中已知的膦试剂，优选为三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、三-正丁基膦、三-叔丁基膦为好，使用1～10当量为好。偶氮化合物除了偶氮二甲酸二乙酯以外，可以为在与光延反应有关的文献等中已知的一般的偶氮化合物，优选为偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂环辛四烯-2,5-二酮为好，使用1～10当量为好。在反应温度为0～50℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。在需要50℃以上的加热的情况下，期望代替膦试剂与偶氮化合物的组合而使用(氰基亚甲基)-三-正丁基正膦、(氰基亚甲基)三甲基正膦等。
方案3
第3，与式(1)中的-A4-A5对应的基团为-NH2的化合物由式(7)表示。此外，式(8)的化合物、式(9)的化合物、和式(10)的化合物为式(1)的化合物所包含的化合物，R7表示在式(I)中A5所表示的可以被取代的C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基的、各自的可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基。此外式(11)的化合物为式(2)的化合物所包含的化合物。
首先，在第6工序中，从式(7)的化合物向具有对甲氧基苄基(简写为PMB)的式(8)的化合物或式(9)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，通过在乙腈溶剂中，在无机碱存在下，使0.1～20当量的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯与式(7)的化合物反应来制造式(8)的化合物或式(9)的化合物。本反应中的反应溶剂除了乙腈以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为乙腈、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF、DMF、NMP、DMSO。进一步优选为乙腈、THF、二烷、DMF为好。无机碱可以为一般已知的无机碱，可以优选使用1～20当量的碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸钾、氢化锂、氢化钠、氢化钙，进一步优选使用碳酸铯、碳酸钾为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～200小时。
接下来，在第7工序中，从式(7)的化合物向式(10)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在THF溶剂中，在碱存在下，使0.5～10当量的各种磺酰化剂与式(7)的化合物反应来制造式(10)的化合物。本反应中的反应溶剂，除了THF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF。进一步优选为THF为好。碱可以为一般已知的有机碱，优选可以使用1～20当量的吡啶、DMAP、DBU、DBN、N,N-二异丙基乙基胺，进一步优选使用DMAP为好。在反应温度为-30～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第8工序中，从式(10)的化合物向式(11)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，在碱存在下，使0.5～30当量的碳酸二烷基酯与式(10)的化合物反应来制造式(11)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为DMF、DMSO、NMP、乙腈、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF。进一步优选为DMF、DMSO、二烷、THF为好。碱可以为一般已知的无机碱，优选可以使用1～50当量的氢化钠、氢化锂、氢化钙，进一步优选使用氢化钠为好。碳酸二烷基酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二正丁酯、碳酸二叔丁酯、碳酸二仲丁酯、碳酸二苯酯、碳酸二苄酯等为好，优选为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯为好，进一步优选为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯为好。在反应温度为-10～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案4
在式(I)中，A4为氧原子，A5为E1的情况
第4，在式(I)中，A4为氧原子，A5为E1的情况下，E1为可以被取代的苄基的化合物由式(12)表示。
首先，在第9工序中，从式(12)的化合物向式(13)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在甲醇溶剂中，在钯-碳催化剂存在下，使氢与式(12)的化合物反应来制造式(13)的化合物。本反应中的反应溶剂除了甲醇以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇。进一步优选为甲醇、乙醇为好。此外根据状况可以适当加入盐酸、乙酸、甲酸、硫酸等酸，可以使用它们作为溶剂。此外除了钯-碳催化剂以外，可以使用铂-碳催化剂、铑-碳催化剂等金属-碳催化剂。反应可以在适当氢加压下进行。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第10工序中，从式(13)的化合物向式(14)的化合物的转化例如可以按照第5工序所记载的方法来进行。
方案5
在式(I)中，-A4-A5为-N(PMB)2的情况
图中，R8表示在式(I)中A5所表示的可以被取代的C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基的、各自的可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基，R9与式(I)中的R1表示相同基团，R10和R10’与N一起表示在式(I)中A5所表示的可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基的、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基。
第5，在式(I)中-A4-A5为-N(PMB)2的化合物由式(15)表示。首先，在第11工序中，从式(15)的化合物向式(16)的化合物的转化例如可以按照第9工序所记载的方法进行。
接下来，在第12工序中，从式(15)的化合物向式(17)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来制造。即，可以通过在乙醇溶剂中，在甲酸和钯-碳催化剂存在下，使氢与式(15)的化合物反应来制造式(17)的化合物。本反应中的反应溶剂，除了乙醇以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇。进一步优选为甲醇、乙醇为好。甲酸可以作为溶剂使用。此外除了钯-碳催化剂以外，也可以使用铂-碳催化剂、铑-碳催化剂等金属-碳催化剂，反应可以在适当氢加压下进行。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第13工序中，从式(17)的化合物向式(16)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在乙醇溶剂中，使盐酸与式(17)的化合物反应来制造式(16)的化合物。本反应中的反应溶剂除了乙醇以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、叔丁醇。进一步优选为甲醇、乙醇为好。在反应温度为0～100℃进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第14工序中，从式(16)的化合物向式(18)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在氯仿溶剂中，在碱存在下，使0.5～10当量的各种磺酰化剂与式(16)的化合物反应来制造式(18)的化合物。本反应中的反应溶剂除了氯仿以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF。进一步优选为氯仿、1,2-二氯乙烷、二烷、THF为好。碱可以为一般已知的有机碱，优选可以使用1～20当量的吡啶、DMAP、DBU、DBN、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺，进一步优选使用吡啶、DMAP为好。在反应温度为-30～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。此外通过根据状况而加入四正丁基氟化铵0.5～10当量，从而可以将通过过剩反应而生成的双磺酰胺体转化为单磺酰胺体(式(18)的化合物)。
接下来，在第15工序中，从式(18)的化合物向式(19)的化合物的转化例如可以按照第5工序所记载的方法来进行。
接下来，在第16工序中，从式(16)的化合物向式(20)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在氯仿溶剂中，在碱存在下，使1～10当量的R10(R10’)NS(O)2Cl所示的磺酰化剂与式(16)的化合物反应来制造式(20)的化合物。本反应中的反应溶剂除了氯仿以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF、吡啶、DMF、NMP、DMSO、乙腈为好。碱可以为一般已知的有机碱，可以优选使用1～20当量的吡啶、DMAP、DBU、DBN、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺，进一步优选使用吡啶、DMAP为好。在反应温度为-30～100℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案6
图中，R11表示-N(R1)R2、-N(R1)R3和-R3之中的至少一种，r表示0或能够与作为式(I)的取代基A3的一部分的哌嗪或高哌嗪的环状胺部分中的碳原子结合的整数，m表示1或2。P为在PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，Greene Wuts作者等中已知的氮原子的保护基，表示例如Boc、Cbz等。此外，图中，-D2-D3所示的基团可以为-ON＝D4所示的基团。
第6，在式(I)中A3为从式(26)的化合物除去氢原子后的基团的化合物由下述的方案7所记载的式(27)表示。这些化合物也存在制造上或精制上等难以有效率制造的化合物(式(27)的化合物)。这些化合物(式(27)的化合物)，作为方案1的另种方法，可以通过使用方案6、7所记载的方法来制造式(I)的化合物所包含的式(27)的化合物。此外，式(21)的化合物、式(22)的化合物、和式(30)的化合物为购入或实施在文献、书籍等中已知的公知的技术而获得的化合物。
首先，在第17工序中，从式(21)的化合物向式(23)的化合物的转化例如可以按照以下所记载的方法来进行。即，可以通过在甲苯溶剂中，在碱存在下，使0.5～50当量的式(22)的化合物与式(21)的化合物反应来制造式(23)的化合物。本反应中的反应溶剂除了甲苯以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为甲苯、苯、二甲苯、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF为好。碱可以为一般已知的有机碱，可以优选使用1～50当量的吡啶、DMAP、DBU、DBN、N,N-二异丙基乙基胺，进一步优选使用N,N-二异丙基乙基胺为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第18工序中，从式(23)的化合物向式(25)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，在碱存在下，使0.5～50当量的式(24)的化合物与式(23)的化合物反应来制造式(25)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为DMF、DMSO、NMP、苯、二甲苯、二乙基醚、环丙基甲基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF。进一步优选为DMF、DMSO、NMP为好。碱可以为一般已知的有机碱，可以优选使用1～50当量的吡啶、DMAP、DBU、DBN、N,N-二异丙基乙基胺，进一步优选使用N,N-二异丙基乙基胺为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第19工序中，从式(25)的化合物向式(26)的化合物的转化例如可以通过使用作为公知的技术的、在文献、书籍(实验化学讲座，PROTECTIVE GROUPS in ORGANICSYNTHESIS)等中已知的氮原子的保护基的除去方法来进行。如果作为一例而显示，则在P为Boc基的情况下，可以通过在二氯甲烷溶剂中，在三氟乙酸存在下，除去式(25)中的Boc基来制造。本反应中的反应溶剂除了二氯甲烷以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷、DMSO、NMP、甲醇、乙醇、苯、二甲苯、二乙基醚、二烷、二甲氧基乙烷、THF、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷为好。酸除了三氟乙酸以外，可以为盐酸、硫酸等。在反应温度为-30～50℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案7
接下来，在第20工序中，从式(4)的化合物向式(27)的化合物的转化例如可以按照第4工序所记载的方法来进行。接下来，在第21工序中，从式(4)的化合物向式(28)的化合物的转化例如可以按照第4工序所记载的方法来进行。接下来，在第22工序中，从式(28)的化合物向式(29)的化合物的转化例如可以按照第19工序所记载的方法来进行。接下来，在23工序中，从式(29)的化合物向式(27)的化合物的转化例如可以按照第18工序所记载的方法来进行。
方案8
在式(27)中，-D3为-X1-C(O)O-R12的情况
第7，在式(27)中-D3由-X1-C(O)O-R12表示的化合物由方案8所记载的式(31)表示，X1表示在式(I)中D3所表示的可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、可以被取代的C1-6烷硫基烷基、或可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基之中的、被-C(O)O-R12取代的基团，R12表示羧基的保护基，R13和R14可以相同或不同，表示氢原子、烷基、羟基、烷基磺酰基等。
首先，在第24工序中，从式(31)的化合物向式(32)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在THF、甲醇、水的混合溶剂中，在碱存在下，将式(31)的化合物进行水解来制造式(32)的化合物。本反应中的反应溶剂除了THF、甲醇、水的混合溶剂以外，可以为从DMF、DMSO、NMP、二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二乙基醚、二异丙基醚、THF、二烷、二苯基醚、环丙基甲基甲基醚等极性溶剂适当选择1种或2种并与水组合的混合溶剂，优选为THF/甲醇/水、THF/水、甲醇/水、二烷/甲醇/水、二烷/水、乙醇/水、二烷/乙醇/水为好。进一步优选为THF/甲醇/水、THF/水、甲醇/水、二烷/甲醇/水为好。碱可以为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙等，优选为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾为好，使用1～20当量为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第25工序中从式(32)的化合物向式(33)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。可以通过在DMF溶剂中，在作为缩合剂的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、作为添加剂的1-羟基苯并三唑存在下，使用1～20当量的HN(R13)R14所示的胺与式(32)的化合物反应来制造式(33)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为一般的溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为DMSO、NMP、DMF、THF、二乙基醚、二烷为好。此外缩合剂除了1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐以外，使用1～10当量的N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-环己基-N’(-2-吗啉代乙基)碳二亚胺-对甲苯磺酸盐、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉·n水合物、三氟甲磺酸(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-(2-辛基氧基-2-氧代乙基)二甲基铵、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(N-琥珀酰亚胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐为好，添加剂除了1-羟基苯并三唑以外，使用1～10当量的3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇等为好。在反应温度为0～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第26工序中，从式(31)的化合物向式(33)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在甲醇溶剂中，使用1～100当量的相当于HN(R13)R14的胺与式(31)的化合物反应来制造式(33)的化合物。本反应中的反应溶剂除了甲醇以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外也可以使用它们的混合溶剂，优选为DMF、DMSO、NMP、甲醇、乙醇、丙醇、二乙基醚、二烷、THF。进一步优选为DMSO、NMP、甲醇、乙醇、丙醇为好。在反应温度为-30～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案9
在式(27)中，-D3为的情况
第8，在式(27)中-D3由具有保护基(P)的氮杂环丁烷-3-基甲基表示的化合物由方案9所记载的式(34)表示。首先，在第27工序中，从式(34)的化合物向式(35)的化合物的转化例如可以按照第19工序所记载的方法来进行。
接下来，在第28工序中，从式(35)的化合物向式(36)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，使1～10当量的1,1’-羰基二咪唑与式(35)的化合物反应来制造式(36)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的极性溶剂，优选为DMSO、NMP、DMF、THF、二烷、二乙基醚为好。在反应温度为0～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第29工序中，从式(36)的化合物向式(37)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，在氨水存在下，使式(36)的化合物反应来制造式(37)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的极性溶剂，优选为DMSO、NMP、DMF、THF、二烷、二乙基醚为好。在反应温度为0～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第30工序中，从式(35)的化合物向式(37)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在二氯甲烷溶剂中，在碱存在下，使1～10当量的三甲基甲硅烷基异氰酸酯与式(35)的化合物反应来制造式(37)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为1,2-二氯乙烷、氯仿、DMSO、NMP、DMF、THF、二烷、二乙基醚为好。碱可以为对反应为非活性的一般的有机碱，优选为DBU、DBN、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP为好。在反应温度为0～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第31工序中，从式(35)的化合物向式(38)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在THF溶剂中，使1～10当量的3,4-乙氧基-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物与式(35)的化合物反应来制造式(38)的化合物。本反应中的反应溶剂除了THF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为它们的混合溶剂，优选为THF、二乙基醚、二烷、二甲氧基乙烷为好。在反应温度为0～100℃的范围进行，反应时间为0.5～24小时。
接下来，在第32工序中，从式(38)的化合物向式(39)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在乙腈、THF、水的混合溶剂中，使式(38)的化合物反应来制造式(39)的化合物。本反应中的反应溶剂除了乙腈、THF、水的混合溶剂以外，可以为非质子性极性溶剂、醚系溶剂、水的混合溶剂，优选为乙腈/THF/水为好。在反应温度为0～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案10
在式(27)中，-D3为的情况
第9，在式(27)中-D3由-X2-O-CH2-CN表示的化合物由方案10所记载的式(40)表示，X2表示在式(I)中D3所表示的可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基的C1-6烷基或C1-6烷基氧基烷基。在第33工序中，从式(40)的化合物向式(41)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在DMF溶剂中，在铵盐存在下，使1～10当量的叠氮化钠与式(40)的化合物反应来制造式(40)的化合物。本反应中的反应溶剂除了DMF以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为DMSO、NMP、DMF为好。铵盐使用1～10当量的三乙胺盐酸盐、氯化铵等为好，在反应温度为0～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案11
在式(27)中，-D3为的情况
第10，在式(27)中-D3由-X3-邻苯二甲酰亚胺表示的化合物由方案11所记载的式(42)表示，X3表示在式(I)中D3所表示的可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基的、C1-6烷基或C1-6烷基氧基烷基。在第34工序中，从式(42)的化合物向式(43)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在乙醇溶剂中，在肼一水合物存在下，使式(42)的化合物反应来制造式(43)的化合物。本反应中的反应溶剂除了乙醇以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇为好。在反应温度为0～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案12
图中，q表示1或2的整数，在q为1时，s表示1或2的整数，在q为2时，s表示1的整数。
方案13
第11，式(50)的化合物也存在制造上或精制上等难以有效率制造的化合物(式(50)的化合物)。这些化合物(式(50)的化合物)，作为另种方法，可以通过使用方案13～14所记载的方法来制造式(I)的化合物所包含的式(50)的化合物。式(44)的化合物为通过购入或者实施在文献、书籍等中已知的公知的技术来获得的化合物。式(50)的化合物可以通过以式(44)的化合物作为原料，制造式(46)的化合物或式(48)的化合物后，代替方案7所记载的式(24)的化合物、式(26)的化合物而分别使用式(46)的化合物和式(48)的化合物，按照方案7所记载的方法，制造式(49)的化合物，除去式(49)的化合物的邻硝基苯磺酰基(Ns基)来制造。
首先，在第35工序中，从式(44)的化合物向式(45)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在二氯甲烷溶剂中，在碱存在下，使1～10当量的o-硝基苯磺酰氯与式(44)的化合物反应来制造式(45)的化合物。本反应中的反应溶剂除了二氯甲烷以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二乙基醚、二烷、THF、DMSO、DMF、NMP、乙腈为好。在反应温度为0～100℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
接下来，在第36工序中，从式(45)的化合物向式(46)的化合物的转化例如可以按照第19工序所记载的方法来进行。接下来，在第37工序中，从式(45)的化合物向式(47)的化合物的转化例如可以按照第18工序所记载的方法来进行。接下来，在第38工序中，从式(47)的化合物向式(48)的化合物的转化例如可以按照第19工序所记载的方法来进行。
方案14
接下来，在第39工序中，从式(49)的化合物向式(50)的化合物的转化例如可以通过使用以下方法来进行。即，可以通过在乙腈溶剂中，在碱存在下，使1～20当量的一般已知的硫醇试剂与式(49)的化合物反应来制造式(50)的化合物。本反应中的反应溶剂除了乙腈以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为乙腈、DMSO、DMF、NMP、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、二烷、THF为好。碱可以为一般已知的有机碱或无机碱，优选为DBU、DBN、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯为好。上述硫醇试剂只要是邻硝基苯磺酰基的除去所使用的在文献等中已知的硫醇试剂即可，优选使用1～20当量的2-巯基乙酸、烷基-2-巯基乙酸酯、可以被取代的苯硫醇、可以被取代的吡啶基硫醇为好。在反应温度为-50～150℃的范围进行，反应时间为0.5～48小时。
方案15
在式(50)中，-D3为的情况
第12，在式(50)中-D3由-X1-C(O)O-R12表示的化合物由方案15所记载的式(51)表示。方案15所记载的式(51)～式(56)的化合物为式(I)所包含的化合物。
首先，在第40工序中，从式(51)的化合物向式(52)的化合物的转化例如可以按照第24工序所记载的方法来进行。接下来，在第41工序中，从式(52)的化合物向式(53)的化合物的转化例如可以按照第25工序所记载的方法来进行。
接下来，在第42工序中，从式(51)的化合物向式(54)的化合物的转化例如可以通过在氯仿溶剂中，在酸和还原剂存在下，使用1～10当量的对应的酮或醛与式(51)的化合物反应来进行。本反应中的反应溶剂除了氯仿以外，可以为对反应为非活性的一般的有机溶剂，此外可以为混合溶剂，优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、二乙基醚、二烷、甲醇、乙醇、丁醇为好。酸优选使用乙酸、盐酸。还原剂可以为一般已知的还原剂，优选为三乙酰氧基硼氢化钠为好，使用1～10当量为好。在反应温度为0～120℃的范围进行，反应时间为0.5～10小时。
接下来，在第43工序中，从式(54)的化合物向式(55)的化合物的转化例如可以按照第24工序所记载的方法来进行。接下来，在第44工序中，从式(55)的化合物向式(56)的化合物的转化例如可以按照第25工序所记载的方法来进行。
第13，在式(I)中，A3为哌嗪基、吡咯烷基以外的环状胺的化合物也可以通过使用上述方法来制造。
通过上述制造法合成的中间体和式(I)的化合物有时可以以反应溶液的状态、或以粗生成物形式用于接下来的工序。此外也可以通过通常的精制方法来离析。精制例如可以通过将再结晶、再沉淀、溶剂提取、蒸馏、各种过滤(硅藻土、超滤膜等)、各种柱色谱(正相系、反相系、亲水性相互作用系(hydrophilic interaction chromatography：简写为HILIC)和利用手性柱等的各种硅胶、吸附性树脂等)和离心分离等适当选择或组合来容易地精制。
本发明的通式(I)所示的化合物及其药理学上可接受的盐对组胺H1受体和组胺H4受体具有优异的亲和性，并具有对组胺H1受体和组胺H4受体的活性都能够进行调节的双重调节功能。因此，能够作为可以将组胺H1受体和组胺H4受体双重调控(即，将组胺H1受体和组胺H4受体对组胺的作用双重调整)的、组胺H1受体和组胺H4受体的双重调控剂而起作用。另外，在本发明中所谓“调控剂”，是指能够作为能够通过与受体(本发明中组胺H1受体、组胺H4受体)结合而将上述受体部分或完全活化的激动药而起作用的化合物、能够作为能够将上述受体的活化状态部分或完全抑制的拮抗药而起作用的化合物、和/或能够作为能够将上述受体的组成性活性抑制的反向激动药而起作用的化合物。
进一步，本发明的通式(I)所示的化合物及其药理学上可接受的盐可以作为对组胺H1受体和组胺H4受体的优异的拮抗剂起作用。
因此，本发明的通式(I)所示的化合物和药理学上可接受的盐对于组胺H1和/或H4受体参与的各种变态反应、炎症性疾病的治疗和/或预防是有用的。作为组胺H1和/或H4受体参与的疾病，可举出例如，荨麻疹、搔痒、虫咬、特应性皮炎、变态反应性皮炎、接触性皮炎、寻常性银屑病等皮肤疾病、变态反应性鼻炎、非变态反应性鼻炎、支气管哮喘、肺纤维症等呼吸系统疾病、变态反应性结膜炎、特应性角结膜炎等眼部疾病、眩晕、前庭障碍等神经性疾病、关节炎、风湿病、克罗恩病等炎症性疾病等，但不仅仅限定于此。
因此，本发明提供含有选自通式(I)所示的化合物及其药理学上可接受的盐中的至少1种(以下，根据情况简称为“通式(I)所示的化合物和/或其盐”)的药物组合物，优选提供用于将组胺H1受体和组胺H4受体双重调控的药物组合物、和/或用于治疗起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的药物组合物、以及使用它们的调控方法、治疗方法。
本发明的药物组合物含有通式(I)所示的化合物和/或其盐作为有效成分，可以通过经口或非经口例如吸入施与、滴鼻、滴眼、皮下施与、静注、肌注、直肠施与和经皮施与等任何施与途径来施与，可以对人或人以外的动物施与。因此，本发明的药物组合物可以制成与施与途径对应的适当剂型的制剂。
作为上述剂型的例子，具体而言，可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、含片、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂等经口剂；吸入剂、滴鼻液、滴眼液等外用液剂；静注、肌注等注射剂；直肠施与剂；栓剂；洗剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂那样的涂布剂；和贴剂等非经口剂。
这些各种制剂可以通过使用在药学领域中通常使用的赋形剂、增量剂、润湿剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、助溶剂、防腐剂、矫味矫臭剂、无痛化剂、稳定剂、滑润剂、着色剂等添加剂通过常规方法来制造。因此，本发明的药物组合物可以进一步含有这些添加剂。作为上述添加剂，优选为无毒性，可举出例如，乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧基甲基纤维素或其盐、阿拉伯树胶、橄榄油、丙二醇、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。
在本发明的药物组合物中，通式(I)所示的化合物和/或其盐(在2种以上混合的情况下为它们的合计含量)的含量根据其剂型而不同，通常，在换算为游离体的情况下以药物组合物的总质量作为基准为0.01～70质量％，优选为0.05～50质量％。施与量考虑用法、患者的年龄、体重、性别、疾病的不同、症状的程度等，根据各个情况适当决定，通常，成人每1天为0.1～2000mg，优选为1～1000mg，将其1天1次或分成数次施与。
实施例
以下，基于实施例更具体地说明本发明，但这些例子仅是例示，本发明不限定于这些实施例，在不超出本发明范围的范围内能够进行各种变形和修正是不言而喻的。此外，将实施例中使用的原料化合物的制造法作为参考例进行说明。
以下，实施例、参考例中使用的缩写为以下那样的含义。
HPLC：高效液相色谱
ESI：电喷雾离子化法
MS：质谱
MW：微波
1H-NMR：核磁共振光谱(内部基准物质：四甲基硅烷(TMS))此外，在以下结构式中，在单键的端部没有基团的记载的情况和Me都表示甲基，Et表示乙基，Ts表示甲苯磺酰基(tosyl)，Tf表示三氟甲磺酰基，tBu表示叔丁基。
(参考例1)
(a)6-((4-氯苄基)氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
将6-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g，12.3mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(3.0g，14.8mmol，1.2当量)溶解于丙酮(25mL)，加入碳酸钾(3.4g，24.66mmol，2.0当量)，加热回流4小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取生成物，将有机层用盐水(brine)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)精制，获得了标题的化合物3.50g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.06-2.15(2H，m)，2.58-2.64(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.1Hz)，5.08(2H，s)，6.76(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.33-7.38(4H，m)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz).
MS(ESI)m/z：287[M+H]+
(b)6-((4-氯苄基)氧基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸乙酯
将参考例1(a)中获得的化合物(3.45g，12.0mmol)溶解于THF(24mL)，加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡)(1.44g，36.1mmol，3.0当量)在室温下搅拌1小时。然后，加入碳酸二甲酯(2.53mL，30.1mmol，2.5当量)，加热回流2小时。在用冰冷却下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其供于硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)，获得了标题的化合物3.89g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.27-2.37(0.71H，m)，2.42-2.59(1.29H，m)，2.74-2.81(0.71H，m)，2.85-3.07(1.29H，m)，3.59(0.36H，dd，J＝4.9，10.1Hz)，3.78(1.9H，s)，3.81(1.1H，s)，5.06(0.7H，s)，5.09(1.3H，s)，5.06(0.7H，s)，5.09(1.3H，s)，6.74-6.78(1H，m)，6.83-6.92(1H，m)，7.33-7.40(4H，m)，7.74(0.36H，d，J＝8.6Hz)，8.03(6，4H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：359[M+H]+
(c)2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-醇
将参考例1(b)中获得的化合物(3.0g，8.70mmol)溶解于NMP(17.4mL)，加入胍盐酸盐(2.49g，26.1mmol，3.0当量)、碳酸钾(4.21g，30.5mmol，3.5当量)、N,N-二异丙基乙基胺(1.52mL，8.70mmol)，在165℃的油浴中搅拌2小时。在反应液中加入水，滤取产生的不溶物，用二乙基醚、水进行洗涤，在减压下干燥，获得了标题的化合物1.66g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.43-2.52(2H，m)，2.71-2.80(2H，m)，5.14(2H，s)，6.36(2H，brs)，6.88-6.96(2H，m)，7.44-7.54(4H，m)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：354[M+H]+
(d)4-氯-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
将参考例1(c)中获得的化合物(7.48g，20.1mmol)悬浮于甲苯(150mL)，加入磷酰氯(19.7mL，211mmol，10.5当量)在90℃的油浴中搅拌2小时。将溶剂减压蒸馏除去，将残渣溶解于氯仿，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将不溶物过滤并除去。分取滤液的有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸馏除去，获得了标题的化合物4.15g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.52-2.59(2H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.30(3H，s)，5.16(2H，s)，6.76(2H，brs)，6.89-6.96(2H，m)，7.44-7.54(4H，m)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：372[M+H]+
(e)4-甲基苯磺酸2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基酯
将参考例1(c)中获得的化合物(500mg，1.41mmol)悬浮于氯仿，加入对甲苯磺酰氯(323mg，1.70mmol，1.2当量)、三乙胺(296mL，2.12mmol，1.5当量)、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(17mg，0.141mmol，10mol％)在60℃的热水浴中搅拌6小时。加入水并滤取不溶物，用水和乙酸乙酯进行洗涤，在减压下干燥，获得了标题的化合物410mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.52-2.59(2H，m)，2.73-2.80(2H，m)，3.30(3H，s)，5.16(2H，s)，6.76(2H，brs)，6.94-7.01(2H，m)，7.44-7.52(6H，m)，7.99-8.04(3H，m).
MS(ESI)m/z：508[M+H]+。
(参考例2)
4-甲基苯磺酸2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基酯
在参考例1(a)中代替1-(溴甲基)-4-氯苯而使用了1-(溴甲基)苯，除此以外，使用与参考例1(a)、(b)、(c)、(e)同样的方法获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.52-2.59(2H，m)，2.74-2.81(2H，m)，3.30(3H，s)，5.16(2H，s)，6.77(2H，brs)，6.95-7.02(2H，m)，7.32-7.52(7H，m)7.98-8.04(3H，m).
MS(ESI)m/z：474[M+H]+。
(参考例3)
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2,8-二胺
(a)6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
将6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.00g)溶解于乙腈(20mL)。将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.18mL，4.6当量)和碳酸铯(9.09g，4.5当量)一边分步一点点地加入，一边在80℃的油浴中搅拌112小时。将反应液冷却直到室温，在硅藻土过滤之后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取生成物。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)精制，获得了标题的化合物2.31g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.10(2H，m)，2.55(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，3.80(6H，s)，4.61(4H，s)，6.49(1H，d，J＝2.6Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，6.84-6.89(4H，m)，7.08-7.15(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI)m/z：402[M+H]+
(b)N8,N8-双(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2, 8-二胺
使用参考例3(a)中获得的化合物，使用与参考例1(b)～(d)、接下来的实施例1同样的方法而获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30-2.36(3H，m)，2.52(4H，t，J＝4.3Hz)，2.58-2.65(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，3.29(4H，t，J＝4.3Hz)，3.79(6H，s)，4.58(4H，s)，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.83-6.89(4H，m)，7.14(4H，m)，7.91(1H，d，J＝8.7Hz).
MS(ESI)m/z：551[M+H]+
(c)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2,8-二胺
将参考例3(b)中获得的化合物(1.90g)溶解于乙醇(19mL)和甲酸(19mL)，加入10％钯-碳催化剂(1.90g)。在氩气气氛下在80℃的油浴中加热11小时。将反应液冷却直到室温，在硅藻土过滤之后将溶剂蒸馏除去。将残渣溶解于氯仿：2-丙醇＝4：1之后加入饱和碳酸氢钠水溶液，提取生成物。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)精制。将所得的化合物溶解于乙醇(27.4mL)。分步加入5N盐酸(2.43mL)，缓慢加热而在70℃的油浴中加热30分钟。将溶液冷却直到室温，溶解于氯仿之后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿：2-丙醇＝4：1提取生成物。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用硅胶柱色谱(展开溶剂，氯仿：甲醇)精制，获得了标题的化合物573.3mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.52(4H，t，J＝4.7Hz)，2.60-2.67(2H，m)，2.68-2.76(2H，m)，3.30(4H，t，J＝4.7Hz)，3.78-3.87(2H，brs)，4.64-4.72(2H，brs)，6.49(1H，d，J＝2.3Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.30，2.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：311[M+H]+。
(参考例4)
顺式-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
(a)顺式-3-(2-氯乙氧基)环丁烷甲酸甲酯
将顺式-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(1g，7.68mmol)溶解于甲苯(10mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(2.67mL，15.36mmol，2当量)、三氟甲磺酸2-氯乙基酯(2.05mL，15.36mmol，2当量)，在氩气气氛下在90℃下搅拌6小时。在反应液中加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液进行提取，将有机层用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去，获得了标题的目标物质1.33g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19-2.33(2H，m)，2.45-2.57(2H，m)，2.58-2.71(1H，m)，3.57-3.65(4H，m)，3.69(3H，s)，3.92-3.98(1H，m).
MS(ESI)m/z：193[M+H]+
(b)顺式-4-(2-(-3-(甲氧基羰基)环丁氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将参考例4(a)中获得的化合物(788mg，4.1mmol)溶解于DMF(10mL)，加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(764mg，4.1mmol，1.0当量)、碘化钾(681mg，4.1mmol，1.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(1.43mL，2当量)，在MW照射下在120℃下搅拌4小时。在反应液中加入乙酸乙酯(80mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、甲醇(5mL)进行提取，将有机层用盐水洗涤。将水层再次用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷→甲醇：乙酸乙酯)精制，获得了标题的化合物(1.44g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.17-2.25(2H，m)，2.42-2.45(4H，m)，2.46-2.53(2H，m)，2.55-2.58(2H，t，J＝5.9Hz)，3.42-3.49(6H，m)，3.68(3H，s)，3.83-3.91(1H，m).
MS(ESI)m/z：343[M+H]+
(c)顺式-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
将参考例4(b)中获得的化合物(1.44g，4.21mmol)溶解于甲醇(14.4mL)，加入4M盐酸/1,4-二烷溶液(10.5mL，42mmol，10当量)在室温下搅拌过夜。将溶剂减压蒸馏除去后将残渣溶解于氯仿(100mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、1M氢氧化钠水溶液(10mL)并提取有机层。在水层中再次加入氯仿(50mL)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)并提取有机层，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸馏除去，获得了标题的化合物(845.0mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.18-2.27(2H，m)，2.46-2.67(9H，m)，2.88-2.91(4H，m)，3.48(2H，t，J＝6.1Hz)，3.68(3H，s)，3.85-3.91(1H，m).
MS(ESI)m/z：243[M+H]+。
(参考例5)
2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯
(a)4-(2-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(274mg，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(3.3mL)，加入四丁基氯化铵(28mg，0.1mmol)，在用冰冷却下加入35％氢氧化钠水溶液(3.3mL)。在该温度下，在溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(220μL，1.5mmol，1.5当量)，剧烈搅拌3小时。在用冰冷却下，加入饱和氯化铵水溶液进行中和，用二氯甲烷提取，将有机层用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其供于硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：甲醇)，获得了标题的化合物284mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，d，J＝8.1Hz)，2.43-2.48(4H，m)，2.61(2H，t，J＝5.8Hz)，3.41-3.47(4H，m)，3.61-3.73(6H，m)，4.02(2H，s).
MS(ESI)m/z：389[M+H]+
(b)2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯
将参考例5(a)中获得的化合物(284mg，0.839mmol)溶解于2M盐酸/甲醇(1.68mL)，在室温下搅拌过夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，获得了标题的化合物207mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：3.51-3.61(6H，m)，3.68-3.77(9H，m)，3.92-4.05(4H，m)，4.20(2H，s).
MS(ESI)m/z：247[M+H]+。
(实施例1)
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
将参考例1(d)中获得的化合物(771mg，2.07mmol)溶解于2-丙醇(10mL)，加入1-甲基哌嗪(892μL，8.23mmol，4.0当量)、N,N-二异丙基乙基胺(1.44mL，8.23mmol，4.0当量)，在MW照射下在140℃下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其供于硅胶柱色谱(展开溶剂，氯仿：甲醇)，获得了标题的化合物724mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.48-2.56(4H，m)，2.63-2.68(2H，m)，2.74-2.81(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，4.75(2H，brs)，5.06(2H，s)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.6，8.7Hz)，7.33-7.40(4H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：436[M+H]+。
(实施例2)
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
利用参考例2中获得的化合物，使用与实施例1同样的方法而获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.50(4H，t，J＝4.0Hz)，2.62-2.67(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.35(4H，t，J＝4.0Hz)，4.70(2H，s)，5.15(3H，s)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.30-7.46(5H，m)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz).
MS(ESI)m/z：402[M+H]+。
(实施例3)
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
(a)2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-醇
将实施例2中获得的化合物(650mg，1.62mmol)溶解于甲醇，加入10％钯-碳催化剂(约50％水湿润品)，在氢气流下，在室温下搅拌24小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，将溶剂在减压下浓缩而获得了粗生成物。将其供于硅胶柱色谱(展开溶剂，氯仿：甲醇)，获得了标题的化合物229mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.51-2.63(6H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.29-3.36(4H，m)，3.28-3.36(4H，m)，4.94(2H，brs)，6.60-6.68(2H，m)，7.85(1H，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：312[M+H]+
(b)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
将实施例3(a)中获得的化合物(30mg，0.096mmol)溶解于THF(480μL)，加入三苯基膦(50.5mg，0.193mmol，2.0当量)、噻吩-3-基甲醇(13.6μL，0.145mmol，1.5当量)进行搅拌之后，加入偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，2.2mol/L)(88μL，0.193mmol，2.0当量)在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其供于硅胶柱色谱(展开溶剂，氯仿：甲醇)，获得了4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺12.6mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.48-2.56(4H，m)，2.63-2.68(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，4.78(2H，brs)，5.11(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.7，8.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：408[M+H]+。
(实施例4)
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
(a)4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
利用参考例1(d)中获得的化合物，代替N-甲基哌嗪而使用了哌嗪-1-甲酸叔丁酯，除此以外，通过与实施例1同样的方法获得了标题的化合物。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.62-2.69(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.20-3.27(4H，m)，3.47-3.56(4H，m)，4.87(2H，brs)，5.07(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.34-7.40(4H，m)，8.02(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：522[M+H]+
(b)8-((4-氯苄基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
利用实施例4(a)中获得的化合物，通过与参考例4(c)同样的方法，获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63-2.69(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，2.96-3.01(4H，m)，3.24-3.27(4H，m)，4.74(2H，brs)，5.07(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.34-7.39(4H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：422[M+H]+。
(实施例5)
8-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
在参考例1(a)中代替1-(溴甲基)-4-氯苯而使用了1-(溴甲基)苯，除此以外，使用实施例4同样的方法获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.62-2.70(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，2.96-3.02(4H，m)，3.21-3.27(4H，m)，4.71(2H，brs)，5.11(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.6and8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝2.44Hz)，7.31-7.47(5H，m)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：388[M+H]+。
(实施例6)
4-(哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
在参考例1(a)中代替1-(溴甲基)-4-氯苯而使用了1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，除此以外，使用实施例5同样的方法获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63-2.70(2H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.95-3.03(4H，m)，3.21-3.29(4H，m)，4.63-4.75(1H，m)，5.10(2H，s)，6.81(1H，d，J＝2.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.42-7.50(2H，m),8.05(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：472[M+H]+。
(实施例7～10、101～117)
利用参考例1(e)或参考例2中获得的化合物，通过与实施例1同样的方法，代替N-甲基哌嗪而使用对应的环状胺，获得了下述的表1～3所记载的化合物。表1～3中分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESIMS)的结果。另外，在下述表中，在存在结构异构体的化合物的名称中，没有特别地与结构有关的记载的情况表示是它们的混合物(以下相同)。
(另外，以下表中的“异唑”与“异恶唑”含义相同。)
[表1]
[表2]
[表3]
(实施例118)
4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5, 6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
将实施例112中获得的2-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(10mg，0.015mmol)溶解于乙醇(1mL)，加入肼一水合物(7.1μL，0.15mmol，10当量)在50℃下搅拌3小时。滤取不溶物，将滤液浓缩而获得了粗生成物。将其利用HPLC(流动相，水：乙腈)精制，获得了标题的化合物5.3mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58-2.68(8H，m)，2.74-2.80(2H，m)，2.87(2H，t，J＝5.2Hz)，3.28-3.34(4H，m)，3.52(2H，t，J＝5.2Hz)，3.62-3.69(6H，m)，4.69(2H，brs)，5.07(2H，s)，6.79(1H，d，J＝2.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.33-7.38(4H，m)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：553[M+H]+。
(实施例11)
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌 嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸
(a)2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基) 哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯
利用实施例1(e)中获得的化合物，通过与实施例1同样的方法，代替N-甲基哌嗪而使用参考例5(b)的化合物，获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59-2.68(8H，m)，2.75-2.82(2H，m)，3.29-3.35(4H，m)，3.64-3.79(9H，m)，4.18(2H，s)，4.71(2H，brs)，5.07(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝2.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.33-7.40(4H，m)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：582[M+H]+
(b)2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基) 哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸
将实施例11(a)中获得的化合物(15mg，0.026mmol)溶解于甲醇(1mL)，加入5N氢氧化钠水溶液(1mL)在室温下搅拌30分钟。将反应液使用5N盐酸进行中和，供于十八烷基甲硅烷基化硅胶柱色谱(展开溶剂，水：乙腈)而获得了标题的化合物14.3mg。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ：2.33-2.61(4H，m)，3.10-3.26(2H，m)，3.33-3.46(4H，m)，3.62-3.92(8H，m)，4.18(2H，s)，4.32-4.48(2H，m)，4.75(2H，s)，6.43(1H，brs)，6.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz).
MS(ESI)m/z：568[M+H]+。
(实施例12～20、119～143)
利用参考例1(e)中获得的化合物、或使用与实施例6相同的原料并按照参考例1(e)合成的4-甲基苯磺酸2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基酯，通过与实施例11同样的方法，使用对应的环状胺，获得了下述的表4～9所记载的化合物。表4～9中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。另外，在下述表中，实施例编号所记载的(a)、(b)分别表示通过实施例11的制造方法的(a)法、(b)法获得。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
(实施例21)
4-(4-(2-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧 基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
将实施例10中获得的化合物(15mg，0.027mmol)溶解于DMF(0.3mL)，加入叠氮化钠(5.3mg，0.082mmol，3.0当量)和氯化铵(4.4mg，0.082mmol，3.0当量)在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用HPLC(流动相，水：乙腈)精制，获得了标题的化合物17.3mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.55-2.86(8H，m)，3.32-3.37(2H，m)，3.42-3.49(4H，m)，3.57-3.68(6H，m)，4.93(2H，s)，5.03(2H，s)，6.74-6.81(1H，m)，6.86-6.94(1H，m)，7.31-7.39(4H，m)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：592[M+H]+。
(实施例22)
4-(4-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二 氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
使用了通过与实施例10同样的方法获得的2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙腈作为原料，除此以外，通过与实施例21同样的方法，获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60-2.68(2H，m)，2.76-2.92(8H，m)，3.58-3.64(4H，m)，3.83-3.89(2H，m)，4.99(2H，s)，5.07(2H，s)，6.79(1H，d，J＝2.3Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.3,8.6Hz)，7.32-7.39(4H，m)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：548[M+H]+。
(实施例144～145)
使用与实施例21、22同样的方法而获得了表10的化合物。表10中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
[表10]
(实施例23)
顺式-3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑 啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸
(a)顺式-3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h] 喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸甲酯
使实施例6中获得的化合物(1.98g，4.2mmol，1.0当量)、碘化钾(1.39g，8.4mmol，2.0当量)悬浮于参考例4(a)中获得的顺式-3-(2-氯乙氧基)环丁烷甲酸甲酯(1.62g，8.4mmol，2.0当量)的DMF(4mL)溶液后，加入N,N-二异丙基乙基胺(2.19mL，12.6mmol，3.0当量)在氩气气氛下在70℃下搅拌6小时。将通过减压蒸馏除去溶剂而获得的粗生成物利用氨基硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)精制，获得了标题的化合物(2.01g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.17-2.30(2H，m)，2.46-2.56(2H，m)，2.59-2.71(8H，m)，2.73-2.84(2H，m)，3.25-3.37(4H，m)，3.51(2H，t，J＝5.9Hz)，3.68(3H，s)，3.83-3.98(1H，m)，4.63-4.72(1H，m)，5.10(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：628[M+H]+
(b)顺式-3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h] 喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸
使用实施例23(a)中获得的化合物，通过与实施例11(b)同样的方法获得了标题的化合物。在下述的表11中，显示该化合物的结构式、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
(实施例24～32、35～37、146～186)
通过与实施例23同样或依照实施例23的方法，获得了下述的表11～19所记载的化合物。表11～19中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。另外，在下述表中，实施例编号所记载的(a)、(b)分别表示通过实施例23的制造方法的(a)法、(b)法获得。
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
(实施例187)
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌 嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(甲基磺酰)乙酰胺
将实施例11中获得的2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸(20mg，0.031mol)溶解于四氢呋喃(1mL)，加入1,1’-羰基二咪唑(15mg，0.094mmol，3.0当量)和三乙胺(13μL，0.094mmol，3.0当量)并加热回流2小时。将反应液冷却到室温，加入氢化钠(油状，60％)(3.6mg，0.09mml，3.0当量)、甲磺酰胺(8.9mg，0.094mmol，3.0当量)并搅拌24小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去而获得了粗生成物。将其利用HPLC(流动相，水：乙腈)精制，获得了标题的化合物15.3mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.61-2，79(10H，m)，3.00(3H，s)，3.25-3.37(4H，m)，3.61-3.71(6H，m)，3.95(2H，s)，5.11(2H，s)，6.87(1H，d，J＝2.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.35-7.46(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：645[M+H]+。
(实施例33～34、188～189)
通过与实施例187同样或依照实施例187的方法，通过使对应的羧酸或酯与各种胺反应而获得了表20所记载的化合物。表20中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
[表20]
(实施例38)
4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄 基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
(a)3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑 啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
代替顺式-3-(2-氯乙氧基)环丁烷甲酸甲酯而使用了3-((2-氯乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，除此以外，通过与实施例23(a)同样的方法获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.57-2.70(8H，m)，2.71-2.84(3H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.55-3.69(6H，m)，3.99(2H，t，J＝8.5Hz)，4.63-4.74(2H,m)，5.10(2H,s)，6.80(1H,d，J＝2.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.6and 8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.44-7.50(2H，m),8.04(1H，d,J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：685[M+H]+
(b)4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基) 苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺
利用实施例38(a)中获得的化合物，通过与参考例4(c)同样的方法，获得了标题的化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56-2.70(8H，m)，2.74-2.84(2H，m)2.88-3.04(1H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.42(2H，dd，J＝6.1,8.0Hz)，3.56-3.65(4H，m)，3.71(2H，t，J＝8.1Hz)，4.64-4.75(2H，m)，5.10(2H，s),6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz),8.04(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI)m/z：585[M+H]+。
(实施例39)
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉- 4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将实施例38中获得的4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(117mg，0.2mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷，加入N,N-二异丙基乙基胺(70μL，0.4mmol，2.0当量)后，在0℃下搅拌。然后，加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(40μL，0.3mmol，1.5当量)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在室温下搅拌1.5小时。将通过减压蒸馏除去溶剂而获得的粗生成物利用硅胶柱色谱(展开溶剂，甲醇：氯仿)精制，获得了标题的化合物(115mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59-2.69(8H，m)，2.75-2.81(2H，m)，2.84(1H，t，J＝6.7Hz)，3.33(4H，brs)，3.60(2H，d，J＝6.6Hz)，3.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.73(2H，dd，J＝5.2,8.0Hz)，4.04(2H，t，J＝8.2Hz)，4.20(2H，brs)，4.71(1H，brs)，5.10(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：628[M+H]+。
(实施例190)
3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑 啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化 物
(a)3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹 唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-乙氧基-1,2,5-噻二唑1,1-二 氧化物
将实施例38中获得的4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺(18.5mg，0.032mmol)溶解于THF(0.3mL)，加入到3,4-二乙氧基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物(7.8mg，0.038mmol)的THF(0.3mL)溶液中，在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸馏除去，供于薄层硅胶柱色谱(展开溶剂，氯仿：甲醇)，获得了标题的化合物(10mg)。
(b)3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹 唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧 化物
将实施例190(a)中获得的3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-乙氧基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物的粗生成物(10mg)溶解于乙腈/THF/水(2.0mL，2/1/1，v/v/v)，在室温下搅拌2.5小时，进一步在50度下搅拌20小时。将反应溶液过滤后，将溶剂减压蒸馏除去而获得了标题的化合物(5.7mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.63(2H，d，J＝7.5Hz)，2.71-2.80(2H，m)，2.90-2.99(1H，m)，3.00-3.18(5H，m)，3.32(superimposed by H2O，m)，3.62(2H，d，J＝6.1Hz)，3.72(2H，brs)，3.80(1H，dd，J＝5.2，10.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝5.4，10.4Hz)，4.49(1H，t，J＝9.2Hz)，5.19(2H，s)，6.21(2H，brs)，6.90-7.02(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.2Hz)，8.21(1H，brs).
MS(ESI)m/z：717[M+H]+。
(实施例40)
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-苯氧基丙 烷-1-磺酰胺
将参考例3(c)中获得的化合物(77mg)溶解于氯仿(1.3mL)，加入吡啶(31μl，1.5当量)和3-苯氧基丙烷-1-磺酰氯(73mg，1.2当量)。在室温下搅拌19小时之后，利用硅胶柱色谱(展开溶剂，乙酸乙酯：己烷)精制，获得了标题的化合物54mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.24-2.33(2H，m)，2.33-2.38(3H，m)，2.53(4H，t，J＝4.5Hz)，2.59-2.69(2H，m)，2.69-2.77(2H，m)，3.27-3.40(6H，m)，4.02(2H，t，J＝5.8Hz)，4.78(2H，brs)，6.77-6.83(2H，m)，6.90-6.96(1H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.15-7.29(2H，m)，8.00-8.05(1H，m).
MS(ESI)m/z：509[M+H]+。
(实施例41～56、191～195)
通过与实施例190(b)同样的方法，获得了表21～23所记载的化合物。表21～23中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
[表21]
[表22]
[表23]
(实施例196～204)
通过与实施例2同样或依照实施例2的方法，代替6-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮而使用对应的杂环衍生物，和/或代替1-(溴甲基)-4-氯苯而使用对应的卤化物，获得了表24所记载的化合物。表24中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
[表24]
(实施例205～215)
在参考例1(a)中代替1-(溴甲基)-4-氯苯而使用了对应的卤化物，除此以外，使用与实施例13、14同样的方法而获得了表25～26的化合物。表25～26中，分别显示各化合物的结构式、化合物名称、核磁共振光谱(1H-NMR)及其溶剂、电喷雾离子化质谱(ESI MS)的结果。
[表25]
[表26]
(试验例1人H1受体亲和性评价)
将人组胺H1受体基因重组CHO-K1细胞膜标品(パーキンエルマー社)、放射性标记配体1.2nM[3H]美吡拉敏(パーキンエルマー社)、和溶解于DMSO的被验化合物，在96孔板上，在包含50mM Tris-盐酸、pH7.4的5mM氯化镁的缓冲溶液中，在25℃下反应3小时后，用以0.3％聚乙烯亚胺进行了前处理的GF/B过滤器(パーキンエルマー社)过滤。用50mM Tris-盐酸、pH7.4缓冲溶液洗涤4次后，在GF/B过滤器中添加闪烁液(scintillation cocktail)(MicroScint20：パーキンエルマー社)，用96孔用液体闪烁计数器(TopCount：パーキンエルマー社)测定各孔的放射活性。在1.0μM美吡拉敏存在下评价了非特异性结合。抑制常数Ki按照Cheng and Prusoff公式，由从各试验获得的50％抑制浓度(IC50值)与本评价系统固有的Kd值(1.1nM)来算出。将通过上述方法测定的被验化合物的组胺H1受体抑制常数Ki值小于100nM(＜100nM)的情况的评价设为A，将为100～500nM的情况的评价设为B。将使用了各实施例中获得的化合物作为被验化合物的评价结果示于表27～33中。
(试验例2人H4受体亲和性评价)
将人组胺H4受体基因重组CHO-K1细胞膜标品(パーキンエルマー社)、放射性标记配体8.2nM[3H]组胺(パーキンエルマー社)、和溶解于DMSO的被验化合物，在96孔板上，在包含50mM Tris-盐酸、pH7.4，1.25mM EDTA的缓冲溶液中，在25℃下反应90分钟后，用以0.3％聚乙烯亚胺进行了前处理的GF/B过滤器(パーキンエルマー社)过滤。用50mM Tris-盐酸、pH7.4缓冲溶液洗涤4次后，在GF/B过滤器中添加闪烁液(MicroScint20：パーキンエルマー社)，用96孔用液体闪烁计数器(TopCount：パーキンエルマー社)测定各孔的放射活性。在1.0μM组胺存在下评价了非特异性结合。抑制常数Ki按照Cheng and Prusoff公式，由从各试验获得的50％抑制浓度(IC50值)和本评价系统固有的Kd值(5.7nM)来算出。将通过上述方法测定的被验化合物的组胺H4受体抑制常数Ki值小于100nM(＜100nM)的情况的评价设为A，将为100～500nM的情况的评价设为B。将使用了各实施例中获得的化合物作为被验化合物的评价结果示于表27～33中。
[表27]
[表28]
实施例 H1受体亲和性评价 H4受体亲和性评价
118 A A
11(a) A A
11(b) A A
12 A A
13 A A
14 A A
15(a) A B
15(b) A A
16(a) A B
16(b) A A
17(a) A A
17(b) A A
18(a) A A
18(b) A A
19(a) B B
19(b) B A
20(a) A B
20(b) A A
119 A B
120 A A
121 A B
122 A B
123 A B
124 A A
125 A B
126 A A
[表29]
实施例 H1受体亲和性评价 H4受体亲和性评价
127(a) A A
127(b) A B
128(a) A B
128(b) A A
129(a) A B
129(b) A B
130 A B
131(a) A B
131(b) A B
132 A B
133 A A
134 A B
135(a) A A
135(b) A A
136 A B
137 A A
138 A B
139 A B
140 A B
141 A B
142 A A
143 A A
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
实施例 H1受体亲和性评价 H4受体亲和性评价
196 A A
197 A A
198 A A
199 B B
200 A A
201 A A
202 B A
203 A A
204 A A
205 A A
206 A A
207 A A
208 A A
209 A A
210 A A
211 A A
212 A A
213 A B
214 A A
215 A B
(试验例3人H1受体功能评价)
通过以下所记载的方法评价了拮抗剂作用。将GeneBLAzer(R)H1-NFAT-blaHEK293T细胞(インビトロジェン社，人组胺H1受体基因重组细胞)，在高葡萄糖达尔伯克氏改良(Dulbecco’S modified)伊格尔培养基(包含GlutaMAX、10％胎牛血清、100μM非必需氨基酸、25mM HEPES、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)中，在溶解于DMSO的被验化合物存在下，在37℃下培养30分钟后，将组胺以最终浓度成为30nM的方式添加并进一步培养4.5小时，添加LiveBLAzerTM-FRET B/GLoadingKit(インビトロジェン社)与SolutionD(インビトロジェン社)的混合物，在室温、遮光条件下静置2小时。然后，使用多标计数仪(EnVision：パーキンエルマー社)在400nm/460nm、400nm/535nm这2个条件(激发光/荧光)下测定荧光强度。由各检体的(400nm/460nm下的测定值-空白测定值)/(400nm/535nm下的测定值-空白测定值)，算出50％抑制浓度(IC50值)。进一步，为了确认激动剂作用的有无，在不添加组胺的条件下进行与上述同样的操作。使用各实施例中获得的化合物作为被验化合物，通过上述方法测定，结果，下述的表34所示的化合物都不显示激动剂作用。此外，关于各被验化合物的50％抑制浓度(IC50值)，将小于200nM(＜200nM)的情况的评价设为A，将为200～2000nM的情况的评价设为B。对于将使用了各实施例中获得的化合物作为被验化合物的评价结果，将结果示于表34中。
(试验例4H4受体功能评价)
通过以下所记载的方法评价了拮抗剂作用)。将人组胺H4受体基因重组CHO-K1细胞膜标品(パーキンエルマー社)、10μM GDP、和0.1μM组胺和溶解于DMSO的被验化合物，在测定法板上，在包含20mM HEPES、pH7.4，100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、1mM EDTA的缓冲溶液中在30℃下反应20分钟后，添加SPA珠(アマシャム社)孵育60分钟，进一步添加0.3nM[35S]GTPγS(パーキンエルマー)后孵育30分钟，用闪烁计数器(Microbeta1450：パーキンエルマー社)测定各孔的放射活性。每个检体都算出由组胺添加引起的[35S]GTPγS结合活性的50％抑制浓度(IC50值)。此外，为了确认激动剂作用的有无，在不添加组胺的条件下进行了与上述同样的操作。使用各实施例中获得的化合物作为被验化合物，通过上述方法测定，结果，下述的表34所示的被验化合物都不显示激动剂作用。此外，关于各被验化合物的50％抑制浓度(IC50值)，将小于200nM(＜200nM)的情况的评价设为A，将为200～2000nM的情况的评价设为B。对于使用了各实施例中获得的化合物作为被验化合物的评价结果，将结果示于表34中。
[表34]
实施例 H1受体功能评价 H4受体功能评价
1 A A
2 A A
3 A A
102 B A
111 A A
11(b) A B
12 A B
13 A B
14 A B
15(b) A B
16(b) A B
17(b) A B
18(b) A B
19(b) B A
20(b) A B
122 A B
127(b) A B
129(b) A B
143 A A
21 A B
22 A B
23(b) A A
29 A A
32 A A
36 A A
152 A B
178 A A
184 A A
37 A A
39 A A
42 A B
54 A B
196 A A
201 A A
产业可利用性
如以上说明地那样，根据本发明，能够提供对组胺H1受体和组胺H4受体具有优异的双重调节功能，并对例如组胺H1和/或H4受体参与的各种变态反应、炎症性疾病的治疗和/或预防有用的、化合物及其药理学上可接受的盐、以及含有它们的药物组合物。

Claims (16)

1.下述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
式(I)中，
A1表示单键、亚甲基、亚乙基、或硫原子，
A2表示亚甲基或氧原子，
A3表示可以被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子、C1-6烷基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外，
D1表示可以被取代的C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、可以被取代的C1-6烷硫基烷基、或可以被取代的C1-6烷基磺酰烷基，
D4表示可以被取代的C3-10亚环烷基或可以被取代的3～10元的单环或二环式的二价杂环基，
A4表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，
R4表示卤原子、羟基、C1-6烷基氧基、或氰基，并且，
n表示0或1的整数，
但是下述化合物除外：
即，A1为亚甲基、亚乙基、或硫原子，
A2为亚甲基或氧原子，
A3为被选自-N(R1)R2、-N(R1)R3、和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基、环上的1个碳原子被羟基烷基或C1-6烷基氧基烷基取代的哌嗪基、或环上的氮原子可以被C1-6烷基、羟基烷基、C1-6烷基氧基烷基、或C3-10环烷基氧基烷基取代的高哌嗪基，
A4为-N(R1)-，并且，
A5为C3-10环烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基磺酰基、或3～10元的单环或二环式杂环磺酰基的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)中，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被选自-N(R1)R3和-R3中的至少1个取代基取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，但是-N(R1)R3成为-N(R1)R2的情况除外，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-N(R1)R2取代的、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)中，
A1和A2都表示亚甲基，
A3表示可以被至少1个-R3取代的哌嗪基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团或下式：-D1-ON＝D4所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键、-O-、-OC(O)-、-S(O)2-、-N(R1)S(O)2-、-C(O)-、或-C(O)N(R1)-，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)中，
A1表示单键、亚甲基、或亚乙基，
A3表示可以被选自-N(R1)R2和-R3中的至少1个取代基取代的、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或高哌嗪基，
R1和R2彼此可以相同也可以不同，表示氢原子或C1-6烷基，
R3表示下式：-D1-D2-D3所示的基团，
D1表示C1-6亚烷基，
D2表示单键或-O-，
D3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-10环烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环基、可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、可以被取代的C1-6烷基氧基烷基、3～10元的单环或二环式杂环氧基烷基、或可以被取代的C1-6烷硫基烷基，
A4表示-O-或-N(R1)-，
A5表示可以被取代的C3-10环烷基烷基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基烷基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环烷基、C3-10环烷基磺酰基、可以被取代的C6-10单环或多环式芳基磺酰基、可以被取代的3～10元的单环或二环式杂环磺酰基、C6-10单环或多环式芳基烷基磺酰基、C6-10单环或多环式芳基氧基烷基磺酰基、或可以被取代的C6-10单环或多环式芳基氨基羰基，并且，
n表示0。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，
所述式(I)所示的化合物为：
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)苯磺酰胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-异硫色烯并[4,3-d]嘧啶-2-胺、
2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、
3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酯、
氮杂环丁烷-1,3-二甲酸3-甲基酯1-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯、
1-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁酰)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-氯苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯-3-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氰基苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-2-苯氧基乙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-1-苯基甲磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-6-氯吡啶-3-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-氟苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-苯氧基丙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-苯基丙烷-1-磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
4-(N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)氨磺酰)苯甲酸甲酯、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)环己烷磺酰胺、
1-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-3-(4-氯苯基)脲、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-N-(4-氯苄基)-4-硝基苯磺酰胺、
N8-(4-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2,8-二胺、
4-(((2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)氧基)甲基)-N-甲基苯磺酰胺、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基丙酸、
3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)丙酸、
3-((2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸、
3-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)氧杂环丁烷-3-甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)乙酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)-2-甲基丙酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)-2-甲基丙酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)四氢呋喃-2-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氧杂环丁烷-2-甲酸、
N-(2-氨基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-3-氟苯甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛烷-1-甲酸、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸、
4-(4-(2-((2-(四唑-5-基)丙烷-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)亚氨基)环丁烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-N-氰基氮杂环丁烷-1-甲脒、
4-(4-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺、
3-(3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、
8-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻吩-3-基甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-((4-氟苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
N-(4-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁基)乙烷磺酰胺、
(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇、
8-(苄氧基)-4-(4-(3-(乙基磺酰)丙基)哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙酰胺、
2-((5-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊基)氧基)乙酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸、
N-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-(苄氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲磺酰胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-色烯并[4,3-d]嘧啶-2-胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙酸、
2-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)丙酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氟苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺)丁酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丁酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-甲基乙酰胺、
N-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲磺酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸甲酯、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇、
氨基磺酸2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酯、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)-N-(甲基磺酰)乙酰胺、
2-(2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮、
8-((4-溴苄基)氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯磺酰胺、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)呋喃-2-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸甲酯、
8-((4-氯苄基)氧基)-4-(4-(3-(乙基磺酰)丙基)哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)皮考啉酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)苯甲酸、
6-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)皮考啉酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙腈、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-氟苯甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-2-氟苯甲酸、
4-(4-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-((四唑-5-基)甲氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯、
3-(3-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酸、
3-(3-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲酸、
1-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡唑-4-甲酸、
1-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸、
4-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸、
4-(4-(3-((四唑-5-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(4-((四唑-5-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
4-(4-(2-(2-((四唑-5-基)氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻唑-4-甲酸、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)乙酸、
1-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酸、
2-(3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)乙酸、
2-(4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙基)苯氧基)乙酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯基丁基)-2,4,5,3-(4-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4,4-二氟哌啶-1-磺酰胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-(苄基氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氰基苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-环丙基苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-((三氟甲基)硫)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(二氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-((三氟甲基)磺酰)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酸、
N-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-8-基)-4,4-二氟哌啶-1-磺酰胺、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环己烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸乙酯、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-甲基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸乙酯、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-4-羟基环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸、
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丁烷-1-甲酰胺、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-1-氰基环己烷-1-甲酰胺、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)异唑-5-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环丙烷-1-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环戊烷-1-甲酸、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸甲酯、
3-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环戊烷-1-甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)环戊烷-1-甲酸乙酯、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯、
2-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸、
4-((2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸、
4-(4-(2-((3-(苄氧基)异唑-5-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-N-羟基环丁烷-1-甲酰胺、
6-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
7-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
7-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
8-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
10-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
9-(苄氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢苯并[2,3]氧杂卓并[4,5-d]嘧啶-2-胺、
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-胺、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-氯苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙烷-1-醇、
2-(2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸、
2-((2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)硫)乙酸、
5-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸、
3-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6-氟二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
2-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)二环[3.1.0]己烷-6-甲酸、
5-((2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)噻吩-2-甲酸、或
4-(2-(4-(2-氨基-8-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)-5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)噻吩-2-甲酸。
8.一种药物组合物，其含有选自权利要求1～7中任一项所述的化合物及其药理学上可接受的盐中的至少1种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于治疗起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病。
11.一种方法，用选自权利要求1～7中任一项所述的化合物及其药理学上可接受的盐中的至少1种将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控。
12.一种起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗方法，将选自权利要求1～7中任一项所述的化合物、其药理学上可接受的盐、和权利要求8～10中任一项所述的药物组合物中的至少1种施与患者。
13.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在将组胺H1受体和组胺H4受体进行双重调控的用途中的应用。
14.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗中的应用。
15.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在组胺H1受体和组胺H4受体的双重调控剂的制造中的应用。
16.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在起因于组胺H1受体和/或组胺H4受体的疾病的治疗剂的制造中的应用。
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