CN101616666A - 用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 - Google Patents
用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101616666A CN101616666A CN200780044019A CN200780044019A CN101616666A CN 101616666 A CN101616666 A CN 101616666A CN 200780044019 A CN200780044019 A CN 200780044019A CN 200780044019 A CN200780044019 A CN 200780044019A CN 101616666 A CN101616666 A CN 101616666A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- compositions
- formula
- preparation
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 222
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 claims description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 22
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 33
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- -1 oxygen free radical Chemical class 0.000 description 31
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 14
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 14
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 13
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 13
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 12
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 10
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 10
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 10
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 9
- XWPLFOWMVZGBOX-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trimethyl-2h-benzo[f][1]benzofuran-4,9-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC(C3(C)C)C)=C3C(=O)C2=C1 XWPLFOWMVZGBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 7
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGENOABUKBFVAA-UHFFFAOYSA-N Dunnione Chemical compound C1=CC=C2C(OC(C3(C)C)C)=C3C(=O)C(=O)C2=C1 WGENOABUKBFVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 6
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 6
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004960 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Human genes 0.000 description 4
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 108010066657 azoreductase Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC(=O)C(=O)C2=C1 WVCHIGAIXREVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 3
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N tetrahydroxy-1,4-benzoquinone Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C(O)=C(O)C1=O DGQOCLATAPFASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 150000000181 1,2-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O AIDLAEPHWROGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N Cryptotanshinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1[C@@H](C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N Cryptotanshinone Natural products O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 2
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034014 Prolyl 3-hydroxylase 3 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000294142 Vascellum Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLCAYQIMSMPEBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-methylidenebutanoate Chemical compound COC(=O)C(=C)C(C)O VLCAYQIMSMPEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- CZPZWMPYEINMCF-UHFFFAOYSA-N propaneperoxoic acid Chemical compound CCC(=O)OO CZPZWMPYEINMCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTZQLLTXUSAOF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylidenecyclohexane Chemical compound BrCC=C1CCCCC1 LUTZQLLTXUSAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBZSUSBPQEFPV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1C(O)=O DHBZSUSBPQEFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000212978 Amorpha <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101000894393 Arabidopsis thaliana C-terminal binding protein AN Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000186398 Eubacterium limosum Species 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 101710131282 FAD-linked oxidoreductase easE Proteins 0.000 description 1
- 101710122612 FMN-dependent NADH:quinone oxidoreductase Proteins 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N KU0063794 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029820 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050002686 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023515 NAD kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010084634 NADP phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010017405 NRH - quinone oxidoreductase2 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710199728 Oxidoreductase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022353 Ribosyldihydronicotinamide dehydrogenase [quinone] Human genes 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000520680 Streptocarpus dunnii Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001530102 Tabebuia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910004337 Ti-Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910011209 Ti—Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-bromoprop-1-enyl]benzene Chemical compound BrC\C=C\C1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLHONNLASJQAHX-UHFFFAOYSA-N aluminum;potassium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Si+4].[Si+4].[Si+4].[K+] DLHONNLASJQAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229930187284 avellanedae Natural products 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000404 calcium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012215 calcium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N calcium aluminosilicate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O WNCYAPRTYDMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078583 calcium aluminosilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- UBKHHFOBCZFFKL-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[c]pyran Chemical compound C1=COC=C2C=CC=C21 UBKHHFOBCZFFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIPYIXMXODGEES-UHFFFAOYSA-N hexanoyl bromide Chemical compound CCCCCC(Br)=O NIPYIXMXODGEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYBPSFKEHXSLX-UHFFFAOYSA-N iminotitanium Chemical compound [Ti]=N KHYBPSFKEHXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 108010008386 malonyl-Coa reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=C XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052652 orthoclase Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- IRZRWWODFLMXKI-UHFFFAOYSA-N pentacyclo[10.6.2.01,14.05,19.08,20]icosa-2,4,6,8,10,12,14,16,19-nonaene Chemical compound C1=CC23CC=CC=C3C=C(C=CC=C3C=C4)C3=C2C4=C1 IRZRWWODFLMXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940104257 polyglyceryl-6-dioleate Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006978 terpinene Natural products 0.000 description 1
- 150000003507 terpinene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HNBDQABBWNOTRU-UHFFFAOYSA-N thalline Chemical compound C1=CC=[Tl]C=C1 HNBDQABBWNOTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N thiocyanogen Chemical compound N#CSSC#N DTMHTVJOHYTUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
Abstract
本发明提供了用于治疗和/或预防再狭窄的药物组合物,该药物组合物包括(a)治疗有效量的由式1和式2表示的特定化合物或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物或异构体,和(b)药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其任何组合。
Description
技术领域
本发明涉及通过抑制血管平滑肌细胞增殖而具有治疗和/或预防再狭窄的疗效的药物组合物,更具体地涉及包括以下的药物组合物(1)治疗有效量的式1化合物和式2化合物或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物或异构体,和(b)药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其任何组合。
背景技术
血管平滑肌细胞增殖,其作为对血管壁损伤的应答,是指在动脉硬化中被显著地观察到的一种现象,其在动脉内膜中由于脂质所引起的血管壁损伤而显示继发性变化。因此,血管平滑肌细胞增殖已知是动脉粥样硬化的主要原因。另外,血管平滑肌细胞增殖是在外科手术诸如血管成形术、搭桥术或血管移植中的已知的严重问题,这些方法是目前用于恢复由于动脉硬化而变窄的血管的功能的最好方法。
因此,为了预防和治疗动脉硬化,血管平滑肌细胞增殖被认为是非常重要的因素,并且因此,目前正在积极地对血管平滑肌细胞增殖进行研究。最近,已知在细胞能量代谢中起到关键作用的AMP活化蛋白激酶(AMPK)的效果已被报道为,增加的AMPK活性足以抑制血管平滑肌细胞增殖。
在这一点上,NAD是增加AMPK活性的多种因子中的重要因子,并且NAD(P)H:奎宁氧化还原酶1(NQO1)是提高细胞中NAD的主要因子之一。
NAD(P)H:醌氧化还原酶(EC1.6.99.2)也被称作DT-黄递酶、醌还原酶、甲萘醌还原酶、维生素K还原酶或偶氮染料还原酶,并且这些NQO以两种同工型NQO1和NQO2存在(ROM.J.INTERN.MED.2000-2001,第38-39卷,第33-50页)。NQO是黄素蛋白并且催化醌或醌衍生物的的双电子还原和去毒。NQO的活性防止形成具有极高反应性的醌代谢物,使苯并(d)芘和醌去毒,并削弱铬的毒性。NQO的活性在所有种类的组织中都被发现,但是因组织与组织的不同而具有差别。通常,NQO的高水平表达在癌细胞、肝、胃和肾组织中被证实。NQO基因表达由生物体内异物、抗氧化剂、氧化剂、重金属、紫外线、射线照射等所触发。NQO是由氧化应激所诱导的多种细胞防卫机制的一部分。与这种细胞防卫机制有关的相关基因表达,包括NQO基因表达在内,足以保护细胞免受氧化应激、自由基和瘤形成的损伤。
NQO1主要分布在上皮细胞和内皮细胞中。这暗示了NQO1可以担当对抗被空气、食管或血管吸收的化合物的防卫机制。新近的研究显示了NQO1通过氧化还原机制参与稳定细胞周期调节因子p53。
NQO使用NADH和NADPH二者作为电子施体。NADPH在生物合成过程中被用作还原剂,NADH被用在产生能量反应中。NADPH是牵涉脂肪合成的重要因子,并且棕榈酸酯的合成需要14个NADPH分子。
然而,产生自由基诸如反应性氧自由基(ROS),在此期间,在脂肪合成和能量产生之后残留的过剩的NAD(P)H,被存在于质膜上的被称作NAD(P)H氧化酶的氧化酶所清除。在肥胖症和糖尿病中的增加的氧化应激的根本原因被认为主要是NAD(P)H氧化酶(Free Radical Biology&Medicine.Vol.37,No 1,115-123,2004)。还已发现由NAD(P)H氧化酶产生的自由基诸如反应性氧自由基(ROS)对于诸如以下的各种疾病的发病机理是主要因素:癌,心血管疾病,高血压,动脉硬化,心脏肥大,缺血性心脏病,败血症,炎性病况和疾病,血栓形成,脑神经疾病(诸如脑中风(卒中),阿尔茨海默病和帕金森病),衰老加速(J.Pharm.Pharmacol.2005,57(1):111-116)。
因此,当体内或体外的NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比降低时,则剩余过剩的NADH和NADPH分子,它们被用于脂肪生物合成过程。另外,因为过剩的NADH和NADPH当它们过量存在时也被用作引起反应性氧物质(ROS)产生的主要底物,因此NADH和NADPH可能是包括由ROS所引起的炎性病况和疾病在内的重大疾病的致病因素。由于这些原因,据信当可以建立体内或体外环境以确保维持NAD+/NADH和NADP+/NADPH的比以增加的状态稳定时,可活化由NAD+和NADP+进行的脂肪氧化和各种能量消耗(代谢)。
最近大量的关注集中于NA(D)P+。NA(D)P+起到在包括脂肪氧化在内的许多代谢中所牵涉的各种酶的底物或辅酶的作用。具体而言,NA(D)P+是牵涉许多生物代谢过程的体内物质并且被用作包括以下在内的多种类型的酶的底物或辅酶:NAD+-依赖性DNA连接酶,NAD+-依赖性氧化还原酶,聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP),CD38,AMPK,CtBP和Sir2p家族成员,以及被用作负责调节能量代谢、DNA修复和转录的各种酶的辅酶。NAD+被发现在转录调节、长寿、卡路里限制性介导的疾病中通过上述的体内作用而起到关键的作用。
因此,NAD(P)+/NAD(P)H的比,作为调节细胞内氧化还原态的主要因素,通常被认为是反映有机体的代谢状态的指示器。NAD(P)+/NAD(P)H的比根据代谢过程的不同而异。尤其是,公知NAD+起到代谢调整物的作用。许多的老化相关疾病直接或间接地与NAD+的氧化还原态或NAD(P)+/NAD(P)H的变化有关。
同时,证实了AMP活化蛋白激酶(AMPK)是感知活生物体内的能量状态、氧化还原态和磷酸化的程度的蛋白质,并且不仅被AMP活化而且也被NAD+所活化(J.Biol.Chem.2004,Dec.17;279(51):52934-9)。通过磷酸化作用被活化的AMPK已据报道表现出各种功能和作用,诸如抑制脂肪合成,促进葡萄糖摄取,促进脂肪降解(脂解)和脂肪氧化,促进糖酵解,增强胰岛素灵敏性,抑制糖原合成,抑制甘油三酯和胆固醇合成,减轻炎症(抗炎作用),血管扩张活性,心血管系统的功能性改善,线粒体再生和肌肉结构变化,抗氧化功能,抗老化和抗癌效果。另外,由于以上所述的各种活性和功能,AMPK被认为是治疗诸如以下疾病的靶蛋白:肥胖症,糖尿病,代谢综合征,脂肪肝,缺血性心脏病,高血压,退行性脑疾病,高脂血症,糖尿病并发症和勃起功能障碍(Nat.Med.2004Jul;10(7):727-33;Nature reviews 3,340-351,2004;和Genes&Development 27,1-6,2004)。
Lee等人(Nature medicine,13(June),2004)已经建议了α-硫辛酸通过抑制下丘脑AMPK活性从而控制食欲可以发挥抗肥胖效果。他们还报道说α-硫辛酸通过活化肌肉组织内的、而非下丘脑内的AMPK而促进脂肪代谢,并且α-硫辛酸对于治疗肥胖症是治疗有效的,因为它通过活化特别是在脂肪细胞中的UCP-1而促进能量消耗。
Roger等人(Cell,117,145-151,2004)已建议了AMPK活化因子或丙二酰基-辅酶A还原因子可以是用于从这种异常疾病和综合征中恢复或预防这些异常疾病和综合征的可能的靶标。
Nandakumar等人(Progress in lipid research 42,238-256,2003)已经推荐了,在缺血性心脏病中,AMPK将是借助于调节脂肪和葡萄糖代谢而治疗缺血再灌注损伤的靶标。
Min等人(Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol 287,G 1-6,2004)已经报道说AMPK有效用于调节酒精性脂肪肝。
Genevieve等人(J.Biol.Chem.279,20767-74,2004)已经报道说AMPK抑制在慢性炎性病况或内毒素休克(包括肥胖症相关糖尿病在内)中作为炎症递质的iNOS酶的活性,从而AMPK有效地用于开发具有能够增强胰岛素敏感性的机理的新药物。另外,他们已经报道说iNOS活性的抑制通过AMPK的活化而实现,并且因此,这一发现可在临床上适用于诸如败血症、多发性硬化、心肌梗死、炎性肠病和胰腺β细胞功能障碍的疾病。
Zing-ping等人(FEBS Letters 443,285-289,1999)已经报道说AMPK在鼠科动物肌细胞和心肌细胞中在Ca-钙调蛋白存在的条件下通过磷酸化作用而活化内皮NO合酶。这指出AMPK牵涉包括心绞痛在内的心脏病。
Javier等人(Genes&Develop.2004)已经报道说通过限制能量利用可以延长寿命并且这种被延长的寿命以体内AMP/ATP比被增加并因此AMPK的α2亚单位被AMP活化的方式来实现。因此,他们已经建议了AMPK可起到用于检测寿命延长和能量水平以及胰岛素样信号信息之间的关系的探测器的作用。
同时,具有常规的萘醌基化合物的一些药物组合物是已知的。其中,β-拉杷醌(lapachone)是从南美洲当地的lapacho树(单叶风铃木(Tabebuia avellanedae))中获得的拉帕醇由来的天然存在植物产品。董尼酮和α-董尼酮也得自南美洲当地的登氏好望角苣苔(Streptocarpusdunnii)的叶子。因为在古代的南美洲,这些天然的三环萘醌衍生物已被广泛用作抗癌药物和用于治疗在南美洲中作为典型地方病的恰加斯氏病(Chagas disease),并且已知发挥优异的治疗效果。特别地,因为它们作为抗癌药物的药理作用通常被西方国家所已知,因此这些三环萘醌衍生物最近引起人们的相当多的注意。事实上,如美国专利No.5,969,163所公开的,这种三环萘醌衍生物化合物目前正被许多科研小组和机构开发作为一类抗癌药物。
然而,尽管进行许多的调查和研究,但是这些萘醌化合物借助于增加NAD和AMPK的活性具有用于治疗或预防与用于动脉硬化的外科手术有关的再狭窄的治疗效力或治疗由血管平滑肌细胞增殖引起的动脉硬化的事实仍然是未知的。
发明概述
通过基于如上所述的事实所进行的许多广泛的和密集的研究和实验,本发明的发明人新证实了借助于具体化合物的采用来活化NQO1通过抑制血管平滑肌细胞增殖而有效用于预防和/或治疗与用于治疗动脉硬化的外科手术有关的再狭窄。基于这些发现完成了本发明。
因此,本发明的目的是提供一种药物组合物,其包括作为活性成分的化合物,该化合物具有用于治疗和预防与用于治疗动脉硬化的外科手术有关的再狭窄的治疗有效性。
根据本发明的一方面,上述目的和其它目的可通过提供用于治疗和/或预防再狭窄的药物组合物来实现,该药物组合物包括:(a)治疗有效量的一种或多种选自下式1和下式2所示的化合物或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物或异构体:
其中
R1和R2各自独立地是氢,卤素,氨基,烷氧基,或C1-C6低级烷基或烷氧基,或者R1和R2可连在一起形成被取代的或未被取代的环状结构,该环状结构可以是饱和的或部分不饱和的或完全不饱和的;
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是氢,羟基,氨基,C1-C20烷基,烯或烷氧基,C4-C20环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基,R3到R8的两个取代基可连在一起形成可以是饱和的或部分不饱和或完全不饱和的环状结构;
X选自C(R)(R’),N(R”),O和S,优选O或S,更优选O,其中R’是氢或C1-C6低级烷基;
Y是C,S或N,条件是当Y是S时则R7和R8什么都不是并且当Y是N时则R7是氢或C1-C6低级烷基并且R8什么都不是;和
n是0或1,条件是当n是0时,与n相邻的碳原子通过直接键形成环状结构;和
(b)药学可接受的载体、稀释剂、或赋形剂或其任何组合。
为了证实式1化合物对再狭窄的治疗效果,本发明的发明人已经进行了实验。并且,结果是,证实了当式1或2的化合物被给予到血管平滑肌细胞时,其提高NQO1表达,并且与NQO1表达相一致的增加的NAD+提高AMPK活性从而抑制血管平滑肌细胞增殖。另外,还证实了化合物的给药在进行用于治疗动脉硬化的球囊血管成形术后抑制了内膜增生。
在这方面,式1或2的化合物被认为对于预防和治疗与通常在进行球囊血管成形术后产生的与血管平滑肌细胞增殖有关的再狭窄和与在由脂质导致的血管壁损伤后的与血管平滑肌细胞增殖有关的动脉硬化具有优异效果。
本公开使用的术语“药学可接受的盐”是指化合物的不对其所被给予的有机体产生显著的刺激并且不丧失该化合物的生物活性和性质的形式。药学可接受的盐的实例包括该化合物与包含药学可接受的阴离子并且能够形成无毒的酸加成盐的酸所形成的酸加成盐,所述酸为例如无机酸,诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸;有机含碳酸,诸如酒石酸、甲酸、枸橼酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸;或磺酸,诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。具体而言,药学可接受的羧酸盐的实例包括含有碱金属或碱土金属诸如锂、钠、钾、钙和镁的盐,含有氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸和胍的盐,含有有机碱诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺的盐。本发明的化合物可通过本领域公知的常规方法被转化为其盐。
本文使用的术语“前体药物”是指在体内可被转化为母体药物的试剂。前体药物经常是有用的,因为,在一些部位,它们可比母体药物更容易地被给予。例如,它们通过口服给药可具有生物利用度,而母体化合物可能并非如此。前体药物与母体药物相比还可具有在药物组合物中的改善的溶解度。前体药物的非限制性实例是作为酯(“前体药物”)被给予的本发明的化合物从而帮助转运通过其中水溶性对移动不利的细胞膜,然后当其位于其中水溶性是有益的细胞内部时其被代谢性水解成羧酸即活性实体。前体药物的另一个实例可能是与酸性基团键合的短肽(聚胺酸),其中所述肽被代谢掉以暴露出活性部分。
作为这种前体药物的实例,本发明的药物化合物可以包括作为活性物质的由下式1a表示的前体药物:
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有式1中的定义。
R9和R10各自独立地是-SO3 -Na+或由下式A表示的取代基或其盐,
其中,
R11和R12各自独立地是氢或被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基,
R13选自以下的i)到viii)的基团:
i)氢;
ii)被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基;
iii)被取代的或未被取代的胺;
iv)被取代的或未被取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基;
v)被取代的或未被取代的C4-C10芳基或C4-C10杂芳基;
vi)-(CRR ’-NR”CO)1-R14,其中R、R’和R”各自独立地是氢或被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基,R14选自氢,被取代的或未被取代的胺,环烷基,杂环烷基,芳基和杂芳基,1选自1~5;
vii)被取代的或未被取代的羧基;
viii)-OSO3-Na+;
k选自0~20,条件是当k是0时,R11和R12什么都不是并且R13直接结合于羰基。
本文使用的术语“溶剂合物”是指本发明的化合物或其盐进一步包括化学计量的或非化学计量的量的通过非共价分子间作用力与其结合的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于人的给药是可接受的。当溶剂是水时,则溶剂合物是指水合物。
本文使用的术语“异构体”是指本发明的化合物或其盐,其具有相同的化学式或分子式,但是在光学上或空间上具有不同的构型。D型旋光异构体和L型旋光异构体可存在于式1中,根据被选择的R3~R8类型的取代基的不同而异。
除非另作说明,否则术语“式1或2的化合物”意在包涵化合物自身及其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物和异构体。
本文使用的术语“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是“饱和的烷基”基团,这意味着不包含任何的烯或炔部分。作为替代,烷基部分也可是“不饱和的烷基”部分,这意味着其包含至少一个烯或炔部分。术语“烯”部分是指这样的基团,在该基团中,至少两个碳原子形成至少一个碳-碳双键,并且“炔”部分是指这样的基团,在该基团中,至少两个碳原子形成至少一个碳-碳三键。烷基部分,无论是是被取代或未被取代的,可以是支链的、直链的或环状的。
本文使用的术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被氧、氮或硫代替的碳环基团,并且其包括例如但不限于:呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。
本文使用的术语“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系统的环的芳香取代基团并且包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)基团。该术语包括单环的或稠环的多环(即,共享相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个杂环的芳基。
芳基或杂芳基的实例包括但不限于苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基和三唑基。
本发明的式1或2中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可任选被取代。当被取代时,取代基团是一个或多个分别地且独立地选自以下的基团:环烷基,芳基,杂芳基,杂脂环基,羟基,烷氧基,芳基氧基,巯基,烷基硫基,芳基硫基,氰基,卤素,羰基,硫代羰基,O-氨甲酰基,N-氨甲酰基,O-硫代氨甲酰基,N-硫代氨甲酰基,C-酰胺基,N-酰胺基,S-磺酰胺基,N-磺酰胺基,C-羧基,O-羧基,异氰基,硫氰基,异硫氰基,硝基,甲硅烷基,三卤代甲磺酰基,以及包括被一取代和二取代的氨基在内的氨基,及其被保护的衍生物。另外,在式1a中的R11、R12和R13也可被上述取代基所取代,并且当被取代时,它们可被上述取代基所取代。
在式1的化合物中,优选下式3和4的化合物。
式3的化合物是其中n是0且相邻碳原子通过它们之间的直接键形成环状结构(呋喃环)的化合物,并且在以下通常被称为“呋喃化合物”或“呋喃并-o-萘醌衍生物”。
式4的化合物是其中n是1的化合物并且在以下通常被称为“吡喃化合物”或“吡喃并-o-萘醌”。
在式1中,每个R1和R2特别优选是氢。
在式3的呋喃化合物中,特别优选其中R1、R2和R4是氢的式3a的化合物或者其中R1、R2和R6是氢的式3b的化合物。
另外,在式4的吡喃化合物中,特别优选其中R1、R2、R5、R6、R7和R8是氢的式4a的化合物或者其中R1和R2连在一起形成被取代的或未被取代的环状结构的式4b或4c的化合物。
在式2的化合物中,优选但不限于下式2a和2b的化合物。
式2a的化合物是其中n是0且相邻碳原子借助于它们之间的直接键形成环状结构并且Y是C的化合物。
式2b的化合物是其中n是1且Y是C的化合物。
在式2a或2b中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如式2中的定义。
本文使用的术语“药物组合物”是指式1或2的化合物与其它化学组分诸如稀释剂或载体的混合物。药物组合物帮助给药该化合物到有机体。给予化合物的各种技术是本领域已知的并且包括但不限于口服、注射、气雾剂、非肠道和局部给药。药物组合物还可通过使感兴趣的化合物与酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。对于治疗和预防再狭窄是治疗有效的有效成份包括所有的上式所示的化合物,在后文中被称为“活性成分”。
术语“治疗有效量”是指一定量的活性成分,当给予化合物时,该量有效减轻或减少需要治疗的疾病的一个或多个症状到某些程度,或者推迟需要预防的疾病的临床标志或症状的开始。因此,治疗有效量是指表现出以下效果的活性成分的量:(i)反转疾病的进程的速率;(ii)在某种程度上抑制疾病的进一步发展;和/或,(iii)在某种程度上缓解(或优选消除)与疾病有关的一种或多种症状。治疗有效量可采用在已知的用于需要治疗的疾病的体内和体外模型系统中用该化合物进行实验而凭经验进行确定。
活性成分的制备
在本发明的药物组合物中,作为活性物质的式1或2的化合物,正如下文所示例的,可以通过本领域已知的常规方法和/或各种基于有机化学合成领域中的一般技术和实践的方法制备。如下所述的制备方法仅仅是示例性的并且还可使用其它方法。因此,本发明的范围不受以下方法的限制。
制备方法1:通过酸催化的环化合成活性物质
具有相对简单的化学结构的三环萘醌(吡喃并-o-萘醌和呋喃并-o-萘醌)衍生物通常借助于使用硫酸作为催化剂进行的环化以比较高的收率被合成,基于这一方法,可以合成出许多的式1的化合物。
更具体地说,上述合成方法可以总结如下。
也就是说,当2-羟基-1,4-萘醌与各种烯丙基溴化物或其等价物在碱存在的条件下反应时,同时获得C-烷基化产物和O-烷基化产物。也可能仅仅根据反应条件合成出两个衍生物中的任一种。因为O-烷基化衍生物通过使用溶剂诸如甲苯或二甲苯对O-烷基化衍生物进行回流经过克莱森重排而被转化为另一种类型的C-烷基化衍生物,因此,有可能获得各种类型的3-取代的-2-羟基-1,4-萘醌衍生物。如此获得的各种类型的C-烷基化衍生物可经历采用硫酸作为催化剂进行的环化,从而能够合成属于式1的化合物的吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
制备方法2:使用3-亚甲基-1,2,4-[3H]萘三酮的狄尔斯-阿尔德反应
根据V.Nair等人在Tetrahedron Lett.42(2001),4549-4551中的教导,据报导,许多的吡喃并-o-萘醌衍生物可以通过使3-亚甲基-1,2,4-[3H]萘三酮(其当共同加热2-羟基-1,4-萘醌和甲醛时被产生)经历与各种烯烃化合物进行的狄尔斯-阿尔德反应可相对容易地被合成出。这一方法的优点在于,与采用硫酸作为催化剂诱导环化的方式相比,各种形式的吡喃并-o-萘醌衍生物可以采用相对简单化的方式被合成出。
制备方法3:通过自由基反应进行卤代烷基化和环化
在合成隐丹参醌和15,16-二氢-丹参酮中所用的相同方法也可被方便地用来合成呋喃并-o-萘醌衍生物。也就是说,根据A.C.Baillie等人(J.Chem.Soc.(C)1968,48-52)的教导,得自3-卤代丙酸或4-卤代丁酸衍生物的2-卤代乙基或3-卤代乙基化学物质可与2-羟基-1,4-萘醌反应,从而合成出3-(2-卤代乙基或3-卤代丙基)-2-羟基-1,4-萘醌,其然后在适当的酸性催化剂条件下经历环化,以合成出各种吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
制备方法4:通过狄尔斯-阿尔德反应进行4,5-苯并呋喃二酮的环化
在合成隐丹参醌和15,16-二氢-丹参酮中所用的另一个方法可以是由J.K.Snyder等人(Tetrahedron Letters 28(1987),3427-3430)所教导的方法。根据这一方法,呋喃并-o-萘醌衍生物可以通过在4,5-苯并呋喃二酮衍生物和各种二烯衍生物之间经过狄尔斯-阿尔德反应进行环加成被合成出。
另外,基于以上所述的制备方法,采用相应的合成法,根据取代基类型的不同而异,可以合成出各种衍生物。如此合成的衍生物的具体实例和方法在下表1中示出。具体的制备方法将在以下的实施例中描述。
[表1]
本发明的药物组合物可采用自身已知的方法被制备,例如,借助于常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨光、乳化、包封、截留或冻干过程。
本发明的药物组合物可另外包含药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂或其任何组合。因此,本发明的药物组合物可以常规方式被制备,采用一种或多种包括帮助将活性化合物加工成药学可使用的制剂的赋形剂和助剂在内的药学可接受的载体进行。该药物组合物帮助将化合物给药至有机体。
术语“载体”是指帮助将化合物并入细胞或组织内的化学物质。例如,二甲亚砜(DMSO)是通常被采用的载体,因为其帮助使许多有机化合物被摄取进入有机体的细胞或组织内。
术语“稀释剂”是指在水中稀释的化学物质,其将感兴趣的化合物溶解以及使得该化合物的生物学活性形式是稳定的。溶解在缓冲溶液中的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS),因为其摹拟人体液的离子强度条件。因为缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的pH,因此缓冲液稀释剂很少地改变化合物的生物活性。
本文所述的化合物可以自身的形式或以它们与其它活性成分或适当的载体或赋形剂混合的药物组合物的形式(如在联合治疗中的那样)被给药至人患者。化合物的配制和给药技术可见于“Remington’sPharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990。
给予化合物的各种技术是本领域已知的并且包括但不限于口服、注射、气雾剂、非肠道和局部给药。药物组合物还可通过使感兴趣的化合物与酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。
化合物可采用本领域已知的许多方法进行配制,优选被配制成药学可接受的口服、外用、透粘膜和可注射的制剂,更优选被配制成口服制剂。
本发明的用于口服给药的药物组合物优选被制备成肠靶向制剂。
通常,口服药物组合物在口服给药时经过胃,大部分被小肠所吸收,然后散布于所有的体组织内,从而发挥对靶组织的治疗效果。
在这一点上,本发明的口服药物组合物借助于活性成分的肠靶向制剂而增强了作为活性成分的式1或2化合物的生物吸收和生物利用度。更具体地说,当本发明的药物组合物中的活性成分主要在胃内和小肠上部被吸收时,被吸收进入体内的活性成分直接经历肝代谢,这伴随着活性成分的大量降解,因此,不可能发挥所需水平的治疗效果。另一方面,预期当活性成分主要地在小肠下部周围和下游被吸收时,被吸收的活性成分经由淋巴管移动到靶组织,从而发挥高的治疗效果。
另外,因为药物以本发明的药物组合物靶向于直到作为消化过程的最终目的地的结肠的方式进行构建,因此有可能增加药物的体内潴留时间并且还有可能使得当药物被给药到体内时由于身体代谢而可能发生的药物分解最小化。结果是,有可能改善药物的药代动力学性质,显著降低治疗疾病所必需的活性成分的必需有效剂量,并且甚至给予痕量的活性成分时也可获得所需的治疗效果。另外,在口服药物组合物中,还有可能通过降低由于胃内pH变化和饮食摄取模式所带来的生物利用度在个体间和个体内的差异而使得药物吸收差异最小化。
因此,本发明的肠靶向制剂被构建为使得活性成分主要地在小肠和大肠内被吸收,更优选在与小肠下部所对应的空肠、回肠和结肠内被吸收,特别优选在回肠或结肠内被吸收。
肠靶向制剂可通过许多方法利用消化道的许多生理参数进行设计。在本发明的一个优选方案中,肠靶向制剂可如下制备:(1)基于pH敏感聚合物的制剂方法,(2)基于可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的聚合物的制剂方法,(3)基于可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的基质的制剂方法,或(4)在给定的滞后时间后允许释放药物的制剂方法,及其任何组合。
具体而言,(1)采用pH敏感聚合物的肠靶向制剂是基于消化道的pH变化的药物递送系统。胃的pH在1-3的范围内,而小肠和大肠的pH值与胃的pH相比为7或更高。基于这一事实,pH敏感聚合物可被使用的目的是为了确保药物组合物到达更靠下的肠部分而不受消化道的pH波动的影响。pH敏感聚合物的实例可包括但不限于选自以下的至少一种:甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit:Rohm PharmaGmbH的注册商标)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)及其混合物。
优选地,pH敏感聚合物可通过包衣法被附加。例如,聚合物的附加可以通过将该聚合物混合在溶剂中以形成水性包衣悬浮液、将所得的包衣悬浮液进行喷雾以形成薄膜包衣、并对该薄膜包衣进行干燥而进行。
(2)使用可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的聚合物的肠靶向制剂基于采用可由肠细菌产生的特异性酶的降解能力。特异性酶的实例可包括偶氮还原酶、细菌水解酶、糖苷酶、酯酶、多糖酶等等。
当希望设计使用偶氮还原酶作为靶标的肠靶向制剂时,生物可降解的聚合物可能是包含偶氮芳香性链接的聚合物,例如苯乙烯和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的共聚物。当该聚合物被附加到包含活性成分的制剂中时,通过偶氮还原酶的作用将该聚合物的偶氮基还原,活性成分可被释放进入肠,偶氮还原酶通过肠细菌例如脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)和粘液真杆菌(Eubacterium limosum)特异性分泌。
当希望设计采用糖苷酶、酯酶或多糖酶作为靶标的肠靶向制剂时,生物可降解的聚合物可以是天然存在多糖或其被取代的衍生物。例如,生物可降解的聚合物可以是选自以下的至少一种:葡聚糖酯、果胶、淀粉酶、乙基纤维素及其药学可接受的盐。当聚合物被附加到活性成分时,通过被肠细菌例如双歧杆菌(Bifidobacteria)和畸形菌体(Bacteroides spp.)特异性分泌的每种酶的作用而将聚合物水解,活性成分可被释放进入肠。这些聚合物是天然物质,并且具有低的体内毒性风险的优点。
(3)使用可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的基质的肠靶向制剂可以是其中生物可降解的聚合物彼此交联并且被附加到活性成分或包含活性成分的制剂中的形式。生物可降解的聚合物的实例可包括天然存在的聚合物诸如硫酸软骨素、瓜尔胶、脱乙酰壳多糖、果胶等等。药物释放的程度可根据构成基质的聚合物的交联程度的不同而异。
除了天然存在的聚合物之外,生物可降解的基质还可是基于N-取代的丙烯酰胺的合成水凝胶。例如,可采用通过N-叔丁基丙烯酰胺与丙烯酸的交联或通过甲基丙烯酸-2-羟乙酯与4-甲基丙烯酰基氧基偶氮苯的共聚合成的水凝胶作为基质。交联可以是例如上述的偶氮链接,并且制剂可以是其中交联密度被保持为以提供用于肠药物递送的最佳条件的形式,并且当药物被递送到肠时该链接被降解以与肠粘膜相互作用。
另外,(4)在滞后时间后随着时程释放药物的肠靶向制剂是采用允许在预定时间后与pH变化无关地释放活性成分的机制的药物递送系统。为了实现活性药物的肠释放,该制剂应该耐受胃pH环境,并且应当具有在活性成分释放进入肠之前与药物从身体被递送到肠所采用的时段相当的5-6小时的静止相。时间特异性延迟释放制剂可通过附加从聚环氧乙烷与聚氨酯的共聚而制备的水凝胶制备。
具体而言,延迟释放制剂可具有这样的结构,其中在施加药物到不溶性聚合物之后,当附加具有上述组成的水凝胶时,该制剂在停留在胃内和小肠的上消化道内时吸收水、然后溶胀,并且然后移动到作为下消化道的小肠下部并释放药物,药物的滞后时间根据水凝胶长度的不同而异。
作为聚合物的另一个实例,乙基纤维素(EC)可用于延迟释放剂型中。EC是不溶性聚合物,并且可充当响应由于水渗透或由蠕动带来的肠内压力的改变所导致的溶胀介质的膨胀而用于延迟药物释放时间的因素。滞后时间可通过EC的浓度来控制。作为附加实例,羟基丙基甲基纤维素(HPMC)也可用作阻滞剂,其通过控制聚合物的浓度而允许药物在给定时段后释放,并可具有5到10小时的滞后时间。
在本发明的口服药物组合物中,活性成分可具有高结晶度的晶体结构、或低结晶度的晶体结构。活性成分优选具有低结晶度的晶体结构,这可以解决与式1或2的化合物的微溶有关的问题,并且增加溶出速率和体内吸收速率。
本文使用的术语“结晶度”被定义为是总化合物的结晶部分的重量分数并且可通过本领域已知的常规方法进行测定。例如,结晶度的测量可如下进行:密度法或沉淀法,该方法通过对结晶部分和无定形部分的每个密度加上和/或减去适当的值而获得的事先假设的预置值;牵涉熔融热的测量的方法;其中当进行X射线衍射分析时通过从X射线衍射强度分布中分离出晶体衍射级分和非结晶衍射级分来计算结晶度的X射线法;或从在红外吸收光谱的结晶带之间的宽度的峰值计算结晶度的红外线方法。
在本发明的口服药物组合物中,活性成分的结晶度优选为50%或更低。更优选地,活性成分可具有无定形结构,材料的固有的结晶度从该结构中完全丧失。无定形化合物与结晶化合物相比表现出比较高的溶解度,并且可以显著地改善药物的溶出速率和体内吸收速率。
在本发明的一个优选方案中,无定形结构可在将活性成分制成微粒子或细粒(活性成分的微粉化)期间形成。微粒子可例如如下制备:活性成分的喷雾干燥,牵涉形成活性成分与聚合物的熔融物的熔融法,牵涉在将活性成分溶解在溶剂中、形成包含体、溶剂挥发之后形成活性成分与聚合物的共沉淀物的共沉淀法。优选喷雾干燥。即使当活性成分不是无定形结构时,即,其具有晶体结构或半结晶结构,借助于机械研磨将活性成分进行微粉化处理变成细粒,从而由于粒子具有大的比表面积而改善溶解度,因此,得到活性药物的改善的溶出速率和生物吸收速率。
喷雾干燥是通过将活性成分溶解在某些溶剂中并将所得溶液进行喷雾干燥而制备细粒的一种方法。在喷雾干燥期间,化合物的结晶度的大部分丧失,从而得到无定形态,因此,获得了细粉形式的喷雾干燥的产品。
机械研磨是通过施加强力到活性成分粒子上而将活性成分研磨形成细粒的一种方法。机械研磨可采用许多粉碎方法诸如喷射研磨、球磨研磨、振动研磨、锤磨等进行。特别优选的是喷射研磨,其可采用空气压力和在低于40℃的温度下进行。
同时,与晶体结构无关,粒状活性成分的粒径降低导致比表面积增加,从而增加了溶出速率和溶解度。然而,过小的粒径使得很难制备具有如此大小的细粒并还产生导致溶解度降低的粒子的结块或聚结问题。因此,在一个优选方案中,活性成分的粒径范围为5纳米到500微米。在这一范围内,可最大限度地抑制粒子结块或聚结,并且由于粒子的高的比表面积而使得溶出速率和溶解度最大化。
优选地,表面活性剂可另外地被加入以防止粒子结块或聚结,这一现象可发生在细粒形成期间,和/或抗静电剂可另外地被加入以防止静电发生。
如有必要,在研磨期间可另外加入吸湿材料。式1或2的化合物倾向于由于水而发生结晶,因此,吸湿材料的引入抑制了式1或2的化合物随时间而发生的重结晶并且能保持化合物粒子由于微粉化而具有的增加的溶解度。另外,吸湿材料用于抑制药物组合物的凝结和聚结而不会不利地影响活性成分的治疗效果。
表面活性剂的实例可包括但不限于:阴离子型表面活性剂诸如多库酯钠和十二烷基硫酸钠;阳离子型表面活性剂诸如苯扎氯铵、苄索氯铵和西曲溴铵;非离子型表面活性剂诸如甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和山梨糖醇酐酯;两性聚合物诸如聚乙烯-聚丙烯聚合物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆),和GelucireTM系列(Gattefosse Corporation,USA);丙二醇单辛酸酯,油酰基聚乙二醇-6-甘油酯,亚油酰基聚乙二醇-6-甘油酯,辛酰己酰基聚乙二醇-8-甘油酯,丙二醇单月桂酸酯,和聚甘油基-6-二油酸酯。这些物质可单独或以其任何组合的方式使用。
吸湿材料的实例可包括但不限于:胶态氧化硅,轻质无水硅酸,重质无水硅酸,氯化钠,硅酸钙,铝硅酸钾,铝硅酸钙等等。这些材料可单独或以其任何组合的方式使用。
上述的一些吸湿剂还可用作抗静电剂。
表面活性剂、抗静电剂和吸湿剂可以能够实现上述效果的量被加入,并且这些量可根据微粉化条件而异进行适当调整。优选地,以基于活性成分的总重量的0.05到20%使用添加剂。
在一个优选方案中,在将本发明的药物组合物配制成用于口服给药的制剂期间,可另外加入水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂。优选地,可通过将添加剂和粒状活性成分混合在溶剂中并将所述混合物喷雾干燥将组合物配制成所需剂型。
水溶性聚合物通过使得式1或2的化合物分子或粒子的环境是亲水性的从而增强水溶性并优选保持活性成分式1或2的化合物的无定形态而用来帮助防止粒状活性成分聚结。
优选地,水溶性聚合物是pH非依赖性的聚合物,并且可带来活性成分的结晶度损失和亲水性增强,即使在胃肠pH的个体间和个体内差异的条件下也是如此。
水溶性聚合物的优选实例可包括选自以下的至少一种:纤维素衍生物诸如甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧基甲基纤维素钠和羧基甲基乙基纤维素;聚乙烯醇;聚乙酸乙烯酯;聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯;聚乙烯吡咯烷酮(PVP);和包含其的聚合物;聚氧化烯或聚亚烷基二醇,和包含其的聚合物。优选羟基丙基甲基纤维素。
在本发明的药物组合物中,高于给定水平的过高含量的水溶性聚合物不再提供溶解度的进一步增加,而是不利地带来各种问题,诸如制剂硬度的总体增加,由于水溶性聚合物当暴露于洗脱液下时的过度溶胀而在制剂周围形成膜而使得洗脱液不渗透进入制剂。因此,增溶剂优选被加入以通过修饰式1或2的化合物的物理性质而使得制剂的溶解度达最大化。
在这方面,增溶剂用于增强微溶的式1或2的化合物的增溶性和湿润性,可以显著地降低式1或2的化合物的由于饮食和在摄取饮食后给药的时间差异所带来的生物利用度的差异。增溶剂可选自常规地被广泛使用的表面活性剂或两性分子,增溶剂的具体实例可以是上面阐述的表面活性剂。
崩解促进剂用于改善药物释放速度,能够使得药物在目标部位快速释放从而增加药物的生物利用度。
崩解促进剂的优选实例可包括但不限于选自以下的至少一种:交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羧基甲基纤维素钙、淀粉羟乙酸钠和被低级取代的羟基丙基纤维素。优选是交联羧甲纤维素钠。
当考虑如上所述的各种因素在内时,基于100重量份的活性成分,优选加入10到1000重量份的水溶性聚合物,1到30重量份的崩解促进剂和0.1到20重量份的增溶剂。
除了以上所述的成分之外,如有必要,可任选加入本领域已知的与制剂有关的其它材料。
用于喷雾干燥的溶剂是表现出高溶解度而不改变其物理性质并在喷雾干燥期间容易挥发的物质。这种溶剂的优选实例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇。这些物质可单独或以其任何组合的方式使用。优选地,在喷雾溶液中的固体的含量范围基于喷雾溶液的总重量为5到50%。
以上所述的肠靶向制剂方法可优选地用于如上制备的制剂粒子。
在一个优选方案中,本发明的口服药物组合物可通过包括以下步骤的方法被配制:
(a)加入单独的或与表面活性剂和吸湿材料组合的式1或2的化合物,并用喷射磨研磨式1或2的化合物以制备活性成分微粒子;
(b)将活性成分微粒子连同水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂溶解在溶剂中并对所得溶液进行喷雾干燥以制备制剂粒子;和
(c)将制剂粒子连同pH敏感聚合物和增塑剂溶解在溶剂中并对所得溶液进行喷雾干燥以在制剂粒子上施加肠靶向包衣。
表面活性剂、稀释材料、水溶性聚合物、增溶剂和崩解促进剂如上所阐述。增塑剂是被加入以防止包衣变硬的添加剂,并且可包括例如聚合物,诸如聚乙二醇。
或者,活性成分的配制可通过步骤(b)的媒介物和步骤(c)的肠靶向包衣材料被顺序地或同时地喷雾到作为籽粒的步骤(a)的经过喷射研磨的活性成分粒子上来进行。
对于注射,本发明的药剂可被配制在含水溶液中,优选被配制在生理学相容的缓冲液诸如Hanks′s溶液、林格氏液或生理盐水中。对于透粘膜给药,在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂是本领域通常已知的。
化合物可被配制成通过注射进行的非肠道给药,例如通过快速浓注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型存在,例如存在于安瓿或多剂量容器中,并加有防腐剂。该组合物可采取诸如以下的形式:在油性或水性媒介物中的悬浮剂、溶液剂或乳剂,并且可包括配制用试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
作为替代,活性成分可以是用于在使用前与适当的媒介物例如无菌、无热原的水构建的粉末。
本发明的药物组合物可被制成或被加入到常用片剂、以及能够递送活性成分到患病区域的各种形式中。例如,该组合物的附加可通过被包衣在或被包埋在要被插入到血管内的网状支架中。该支架通常通过手术被插入以调节血管、胃肠道、胆道等内的血液或体液流。其是由不锈钢、形状记忆合金、镍钛金属互化物(Ti-Ni)等制成的网状材料。因此,本发明的药物组合物可通过以下方式被施用于患病区域:直接被包覆到支架的外表面或借助于预定粘合剂被附着到支架的外表面上、或以能够向外释放的形式被包埋在支架中。尽管上面仅仅举例说明了支架作为介质用于附加活性成分,但是本领域技术人员可能进行各种修改、附加和置换而不脱离由权利要求书所限定的本发明的范围和精神。
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效实现预定目的的量被包含在内的组合物。更具体地说,治疗有效量是指化合物的有效预防、缓和或改善被治疗受试者的病症或延长被治疗受试者的存活的量。治疗有效量的确定完全处在本领域技术人员的能力下,特别是根据本文提供的详细公开后。
当本发明的药物组合物被配制成单位剂型时,式1或2的化合物作为活性成分优选以约0.1至1,000mg的单位剂量被包含在内。式1或2的化合物的给药量由主治医师根据被治疗患者的体重和年龄、疾病的特征性质和严重程度的不同来进行确定。
本发明还提供了式1或2的化合物在制备用于预防和治疗再狭窄的药物中的应用。本文使用的术语“治疗”是指当药物在表现出病症发病的受试者中被使用时停止或延迟疾病的发展。术语“预防”是指当药物在未表现出病症发病但是具有高的疾病发病风险的受试者中被使用时停止或延迟病症发病。
附图说明
本发明的上述的和其它目的、特征以及其它优点可从以下的详细说明并结合附图得以更清楚的理解,其中:
图1是表示用改变浓度的本发明的化合物1进行预处理后对活细胞数的计数结果的柱状图表;
图2是证实用本发明的化合物1处理的血管平滑肌细胞中的NQO1的表达的-PCR的结果;
图3是证实用本发明的化合物1处理的血管平滑肌细胞中的AMPK和ACC的磷酸化程度的结果;
图4是证实用本发明的化合物1处理的血管平滑肌细胞中的p53、p21、视网膜母细胞瘤和CDK的表达的结果;
图5是证实用本发明的化合物1处理的血管平滑肌细胞中的细胞增殖的抑制的结果;
图6是在给予本发明的化合物1的大鼠中的血管内膜增生的观察结果;和
图7是通过杀死给予了本发明的化合物1的大鼠并用油红O染色后在内部血管壁和主动脉瓣上的脂质积聚程度的比较/观察结果。
优选方案的详细说明
现在,将参见以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例的提供仅用于说明本发明的目的,且决不被认为是对本发明的范围和精神构成限制。
实施例1:β-拉杷醌(化合物1)的合成
17.4g(0.10M)的2-羟基-1,4-萘醌被溶解在120ml的DMSO中,向其中逐渐加入0.88g(0.11M)的LiH。这里,应当小心进行因为产生氢。搅拌该反应溶液,在证实不进一步产色氢后另外搅拌30分钟。然后,向其中逐渐地加入15.9g(0.10M)的异戊二烯基溴(1-溴-3-甲基-2-丁烯)和3.35g(0.025M)的LiI,将反应溶液加热到45℃然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将反应溶液冷却到低于10℃,先加入76g的冰、然后加入250ml的水,之后,逐渐加入25ml的浓盐酸以保持所得溶液处于大于1的酸性pH下。向反应混合物中加入200ml的EtOAc,然后剧烈搅拌,从而得到白色固相,其不溶于EtOAc中。过滤这些固体并分离EtOAc层,水层再一次用100ml的EtOAc提取并与之前提取的有机层合并,将该有机层用150ml的5%NaHCO3洗涤并浓缩,所得的浓缩物被溶解在200ml的CH2Cl2中,加入70ml的2N NaOH水溶液并剧烈摇动以分离出两个层,通过用2N的NaOH水溶液处理两次(70ml×2)进一步分离CH2Cl2层,将如此分离的水性溶液合并在一起并调节到大于2的酸性pH,从而形成固体,所得固体经过滤和分离,得到拉帕醇。将如此获得的拉帕醇从75%的EtOH中重结晶,所得拉帕醇与80ml的硫酸混合,在室温下剧烈搅拌该混合物达10分钟并向其中加入200g的冰以完成反应,向反应物质中加入60ml的CH2Cl2,然后剧烈摇动。之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用30ml的CH2Cl2提取,用5%NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并。有机层用MgSO4干燥并浓缩,得到不纯的β-拉杷醌。如此获得的β-拉杷醌从异丙醇重结晶,从而获得8.37g的纯的β-拉杷醌。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1,8Hz),7.82(1H,dd,J=1,8Hz),7.64(1H,dt,J=1,8Hz),7.50(1H,dt,J=1,8Hz),2.57(2H,t,J=6.5Hz),1.86(2H,t,J=6.5Hz)1.47(6H,s)。
实施例:董尼酮(化合物2)的合成
在实施例1的获得拉帕醇的过程中,不溶于EtOAc中的被分离出的固体是2-异戊二烯基氧基-1,4-萘醌,一种O-烷基化产物,其与作为C-烷基化产物的拉帕醇不同。被分离出的2-异戊二烯基氧基-1,4-萘醌首先再一次从EtOAc中重结晶,将3.65g(0.015M)的经过如此纯化的固体溶解在甲苯中并将甲苯回流5小时以诱导克莱森重排,通过减压蒸馏将甲苯浓缩,然后与15ml的硫酸混合,而无需另外纯化,在室温下剧烈搅拌所得混合物10分钟,向其中加入100g的冰以完成反应,向反应物质中加入50ml的CH2Cl2并剧烈摇动。之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用20ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层用MgSO4干燥、浓缩并进行硅胶色谱纯化,得到2.32g的纯的董尼酮。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.56(1H,m),4.67(1H,q,J=7Hz),1.47(3H,d,J=7Hz),1.45(3H,s)1.27(3H,s)。
实施例3:α-董尼酮(化合物3)的合成
将在实施例2中经过纯化的4.8g(0.020M)的2-异戊二烯基氧基-1,4-萘醌溶解在二甲苯中,将二甲苯回流15小时,从而在与实施例2相比是显著更高的温度和更长的反应条件下诱导克莱森重排,根据这一反应过程,获得了已成环的α-董尼酮以及已经历克莱森重排并且其中两个甲基之一移位的拉帕醇衍生物。通过减压蒸馏浓缩二甲苯并通过硅胶色谱纯化,得到1.65g的纯的α-董尼酮。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,d,J=8Hz),7.64(2H,m),7.57(1H,m),3.21(1H,q,J=7Hz),1.53(3H,s),1.51(3H,s)1.28(3H,d,J=7Hz)。
实验例4:化合物4的合成
将17.4g(0.10M)的2-羟基-1,4-萘醌溶解在120ml的DMSO中,向其中加入0.88g(0.11M)的LiH,此时,应当小心进行因为放出氢。搅拌该反应溶液,并且在证实不进一步产生氢后,另外搅拌30分钟,然后,向其中逐渐加入14.8g(0.11M)的甲代烯丙基溴(1-溴-2-甲基丙烯)和3.35g(0.025M)的LiI,将反应溶液加热到45℃,然后在该温度下剧烈搅拌12小时,将反应溶液冷却到低于10℃,先加入80g的冰、然后加入250ml的水,之后,逐渐加入25ml的浓盐酸以保持所得溶液处于大于1的酸性pH下,向反应混合物中加入200ml的CH2Cl2,然后剧烈搅拌以分离出两层,水层通过加入70ml的CH2Cl2再一次被提取并与之前提取的有机层合并在一起,通过TLC证实了新形成了两种物质,并且随后被使用而无需进行任何特定的分离过程,通过减压蒸馏将有机层浓缩,再一次溶解在二甲苯中,然后回流8小时,在该过程中,TLC上的两种物质合为一种物质,从而获得了相对纯的拉帕醇衍生物,将如此获得的拉帕醇衍生物与80ml的硫酸混合并在室温下剧烈搅拌10分钟,向其中加入200g的冰以完成反应,向反应物质中加入80ml的CH2Cl2,然后剧烈摇动。之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用50ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并在一起,有机层用MgSO4干燥并浓缩,得到不纯的β-拉杷醌衍生物(化合物4),如此获得的β-拉杷醌衍生物从异丙醇中重结晶,从而获得12.21g的纯化合物4。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,d,J=8Hz),7.64(2H,m),7.57(1H,m),2.95(2H,s),1.61(6H,s)。
实验例5:化合物5的合成
与实施例4的相同方式获得化合物5,不同之处在于使用烯丙基溴代替甲代烯丙基溴。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,d,J=7Hz),7.65(2H,m),7.58(1H,m),5.27(1H,m),3.29(1H,dd,J=10,15Hz),2.75(1H,dd,J=7,15Hz),1.59(3H,d,J=6Hz)。
实验例6:化合物6的合成
5.08g(40mM)的3-氯丙酰氯被溶解在20ml的醚中并被冷却到-78℃,向所得溶液中逐渐加入1.95g(25mM)的过氧化钠(Na2O2),并同时在该温度下剧烈搅拌,然后另外剧烈搅拌30分钟,将反应溶液加热到0℃并向其中加入7g的冰,然后另外搅拌10分钟,分离有机层,再一次用10ml的0℃的冷水洗涤,然后用0℃NaHCO3水溶液洗涤,分离出有机层,用MgSO4干燥,在低于0℃的温度减压蒸馏进行浓缩,从而获得3-氯过氧丙酸。
1.74g(10mM)的2-羟基-1,4-萘醌被溶解在20ml的乙酸中,在室温下向其中逐渐加入之前已制备的3-氯过氧丙酸,将反应混合物搅拌回流2小时,然后减压蒸馏以除去乙酸,所得浓缩物被溶解在20ml的CH2Cl2中,用20ml的5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用20ml的CH2Cl2提取并与之前提取的有机层合并在一起,有机层用MgSO4干燥并浓缩,得到化合物6,其与2-(2-氯乙基)-3-羟基-1,4-萘醌混合在一起,通过硅胶色谱纯化所得的化合物,得到0.172g的纯的拉杷醌衍生物(化合物6)。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,d,J=7.6Hz),7.56-7.68(3H,m),4.89(2H,t,J=9.2Hz),3.17(2H,t,J=9.2Hz)。
实施例7:化合物7的合成
17.4g(0.10M)的2-羟基-1,4-萘醌被溶解在120ml的DMS中,向其中逐渐加入0.88g(0.11M)的LiH,应当小心进行因为放出氢,搅拌该反应溶液,在证实不进一步放出氢后,另外搅拌30分钟,然后向其中逐渐加入19.7g(0.10M)的肉桂基溴(3-苯基烯丙基溴)和3.35g(0.025M)的LiI,将反应溶液加热到45℃,然后在该温度下剧烈搅拌12小时,将反应溶液冷却到低于10℃,先加入80g的冰,然后加入250ml的水,之后,逐渐加入25ml的浓盐酸以维持所得溶液处于大于1的酸性pH,加入200ml的CH2Cl2以溶解反应混合物,然后剧烈振摇以分离出两层,水层被丢弃,CH2Cl2层用2N NaOH水溶液(100ml×2)处理,分离出水层两次,此时,在用2N NaOH水溶液提取后在实施例8中再次使用剩余的CH2Cl2层,如此分离的水性溶液经合并,并使用浓盐酸调整到大于2的酸性pH,从而形成固体,所得固体经过滤和分离,得到拉帕醇衍生物,如此获得的拉帕醇衍生物从75%EtOH中重结晶,所得拉帕醇衍生物与50ml的硫酸混合,该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟,并向其中加入150g的冰以完成反应,向反应物质中加入60ml的CH2Cl2,然后剧烈摇动,之后,分离出CH2Cl2层并用5%NaHCO3洗涤,水层再一次用30ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层经浓缩和硅胶色谱纯化,得到2.31g的纯化合物7。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.09(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz),7.64(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.52(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.41(5H,m),5.27(1H,dd,J=2.5,6.0Hz),2.77(1H,m)2.61(1H,m),2.34(1H,m),2.08(1H,m),0.87(1H,m)。
实施例8:化合物8的合成
将在实施例7中的用2N的NaOH水溶液提取后剩余的CH2Cl2层通过减压蒸馏浓缩,所得浓缩物被溶解在30ml的二甲苯中,然后回流10时以诱导克莱森重排,通过减压蒸馏将二甲苯浓缩,然后与15ml的硫酸混合,而无需另外纯化,在室温下剧烈搅拌所得混合物10分钟,向其中加入100g的冰以完成反应,向反应物质中加入50ml的CH2Cl2并剧烈摇动。之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用20ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层用MgSO4干燥、浓缩并进行硅胶色谱纯化,得到1.26g的纯化合物8。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.12(1H,dd,J=0.8,8.0Hz),7.74(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.70(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.62(1H,dt,J=1.6,7.6Hz),7.27(3H,m),7.10(2H,td,J=1.2,6.4Hz),5.38(1H,qd,J=6.4,9.2Hz),4.61(1H,d,J=9.2Hz),1.17(3H,d,J=6.4Hz)。
实施例9:化合物9的合成
3.4g(22mM)的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1.26g(15mM)的2-甲基-3-丁炔-2-醇被溶解在10ml的乙腈中,将所得溶液冷却到0℃,在搅拌下向反应溶液中逐渐加入3.2g(15mM)的三氟醋酐,然后在0℃继续搅拌。在另一个烧瓶中,1.74g(10mM)的2-羟基-1,4-萘醌和135mg(1.0mM)的氯化铜(CuCl2)被溶解在10ml的乙腈中并搅拌,将之前已纯化的溶液逐渐加入到反应溶液中,然后回流20分钟,通过减压蒸馏将反应溶液浓缩,然后进行硅胶色谱纯化,得到0.22g的纯化合物9。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.11(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.73(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.69(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.60(1H,dt,J=1.6,7.6Hz),4.95(1H,d,J=3.2Hz),4.52(1H,d,J=3.2Hz),1.56(6H,s)。
实施例10:化合物10的合成
0.12g的化合物9被溶解在5ml的MeOH中,向其中加入10mg的5%的Pd/C,然后在室温下强烈搅拌3小时,将反应溶液过滤通过硅胶以除去5%的Pd/C,并进行减压蒸馏浓缩,得到化合物10。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.64(2H,m),7.54(1H,m),3.48(3H,s),1.64(3H,s),1.42(3H,s),1.29(3H,s)。
实施例11:化合物11的合成
1.21g(50mM)的β-拉杷醌(化合物1)和1.14g(50mM)的DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)被溶解在50ml的四氯化碳中并回流72小时,通过减压蒸馏浓缩反应溶液,然后进行硅胶色谱纯化,得到1.18g的纯化合物11。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.85(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.68(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.55(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),6.63(1H,d,J=10.0Hz),5.56(1H,d,J=10.0Hz),1.57(6H,s)。
实施例12:化合物12的合成
1.74g(10mM)的2-羟基-1,4-萘醌、3.4g(50mM)的2-甲基-1,3-丁二烯(异戊二烯)、3.0g(100mM)的多聚甲醛和20ml的1,4-二氧杂环己烷被置于压力容器中,然后在100℃加热并搅拌48小时,将反应容器冷却至室温,将其内容物过滤,减压蒸馏浓缩滤液,然后进行硅胶色谱纯化,得到238mg的化合物12,为β-拉杷醌的2-乙烯基衍生物。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.88(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.66(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.52(1H,dt,J=0.8,7.6Hz),5.87(1H,dd,J=10.8,17.2Hz),5.18(1H,d,J=10.8Hz),5.17(1H,17.2Hz),2.62(1H,m),2.38(1H,m),2.17(3H,s),2.00(1H,m),1.84(1H,m)。
实施例13:化合物13的合成
1.74g(10mM)的2-羟基-1,4-萘醌、4.8g(50mM)的2,4-二甲基-1,3-戊二烯和3.0g(100mM)的多聚甲醛被溶解在20ml的1,4-二氧杂环己烷中,将所得混合物在强烈搅拌下回流10小时,将反应容器冷却至室温,将其内容物过滤以从固体中除去多聚甲醛,减压蒸馏浓缩滤液,然后进行硅胶色谱纯化,得到428mg的化合物13,为β-拉杷醌衍生物。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.83(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.65(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.50(1H,dt,J=0.8,7.6Hz),5.22(1H,bs),2.61(1H,m),2.48(1H,m),2.04(1H,m),1.80(3H,d,J=1.0Hz),1.75(1H,m),1.72(1H,d,J=1.0Hz),1.64(3H,s)。
实施例14:化合物14的合成
5.3g(30mM)的2-羟基-1,4-萘醌、20.4g(150mM)的2,6-二甲基-2,4,6-辛三烯和9.0g(300mM)的多聚甲醛被溶解在50ml的1,4-二氧杂环己烷中,将所得混合物在强烈搅拌下回流10小时,将反应容器冷却至室温,将其内容物过滤以从固体除去多聚甲醛,减压蒸馏浓缩滤液,然后进行硅胶色谱纯化,得到1.18g的化合物14,为β-拉杷醌衍生物。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.87(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.66(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.51(1H,dt,J=0.8,7.6Hz),6.37(1H,dd,J=11.2,15.2Hz),5.80(1H,宽的d,J=11.2Hz),5.59(1H,d,J=15.2Hz),2.67(1H,dd,J=4.8,17.2Hz),2.10(1H,dd,J=6.0,17.2Hz),1.97(1H,m),1.75(3H,bs),1.64(3H,bs),1.63(3H,s),1.08(3H,d,J=6.8Hz)。
实施例15:化合物15的合成
5.3g(30mM)的2-羟基-1,4-萘醌、20.4g(50mM)的萜品烯和9.0g(300mM)的多聚甲醛被溶解在50ml的1,4-二氧杂环己烷中,将所得混合物在强烈搅拌下回流10小时,将反应容器冷却至室温,将其内容物过滤以从固体除去多聚甲醛,减压蒸馏浓缩滤液,然后进行硅胶色谱纯化,得到1.12g的化合物15,为四环的o-醌衍生物。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,d,J=7.6Hz),7.85(1H,d,J=7.6Hz),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),5.48(1H,宽的s),4.60(1H,宽的s),2.45(1H,d,J=16.8Hz),2.21(1H,m),2.20(1H,d,J=16.8Hz),2.09(1H,m),1.77(1H,m),1.57(1H,m),1.07(3H,s),1.03(3H,d,J=0.8Hz),1.01(3H,d,J=0.8Hz),0.96(1H,m)。
实施例16:化合物16和17的合成
17.4g(0.10M)的2-羟基-1,4-萘醌被溶解在120ml的DMS中,向其中逐渐加入0.88g(0.11M)的LiH,应当小心进行因为放出氢,搅拌该反应溶液,在证实不进一步放出氢后,另外搅拌30分钟,然后向其中逐渐加入16.3g(0.12M)的巴己酰溴和3.35g(0.025M)的LiI,将反应溶液加热到45℃,然后在该温度下剧烈搅拌12小时,将反应溶液冷却到低于10℃,先加入80g的冰,然后加入250ml的水,之后,逐渐加入25ml的浓盐酸以维持所得溶液处于大于1的酸性pH,加入200ml的CH2Cl2以溶解反应混合物,然后剧烈振摇以分离出两层,水层被丢弃,CH2Cl2层用2N NaOH水溶液(100ml×2)处理,分离出水层两次,此时,在用2N NaOH水溶液提取后的剩余的CH2Cl2层在实施例17中被再次使用,如此分离的水性溶液经合并,并用浓盐酸调节到大于2的酸性pH,从而形成固体,所得固体经过滤和分离,得到拉帕醇衍生物,如此获得的拉帕醇衍生物从75%EtOH中重结晶,所得拉帕醇衍生物与50ml的硫酸混合,该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟,之后向其中加入150g的冰以完成反应,向反应物质中加入60ml的CH2Cl2,然后剧烈摇动,之后,分离出CH2Cl2层并用5%NaHCO3洗涤,水层再一次用30ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层经浓缩和硅胶色谱纯化,分别得到1.78和0.43g的纯化合物16和17。
化合物16的1H-NMR(CDCl3,δ):δ8.07(1H,dd,J=0.8,6.8Hz),7.64(2H,宽的d,J=3.6Hz),7.57(1H,m),5.17(1H,qd,J=6.0,8.8Hz),3.53(1H,qd,J=6.8,8.8Hz),1.54(3H,d,6.8Hz),1.23(3H,d,6.8Hz)。
化合物17的1H-NMR(CDCl3,δ):δ8.06(1H,d,J=0.8,7.2Hz),7.65(2H,宽的d,J=3.6Hz),7.57(1H,m),4.71(1H,五重峰,J=6.4Hz),3.16(1H,五重峰,J=6.4Hz),1.54(3H,d,6.4Hz),1.38(3H,d,6.4Hz)。
实施例17:化合物18和19的合成
将在实施例16中的用2N的NaOH水溶液提取后剩余的CH2Cl2层通过减压蒸馏浓缩,所得浓缩物被溶解在30ml的二甲苯中,然后回流10时以诱导克莱森重排,通过减压蒸馏将二甲苯浓缩,然后与15ml的硫酸混合,而无需另外纯化,在室温下剧烈搅拌所得混合物10分钟,向其中加入100g的冰以完成反应,向反应物质中加入50ml的CH2Cl2并剧烈摇动。之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用20ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层用MgSO4干燥、浓缩并进行硅胶色谱纯化,分别得到0.62和0.43g的纯化合物18和19。
化合物18的1H-NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,dd,J=0.8,7.2Hz),7.81(1H,dd,J=0.8,7.6Hz),7.65(1H,dt,J=0.8,7.6Hz),7.51(1H,dt,J=0.8,7.2Hz),4.40(1H,m),2.71(1H,m),2.46(1H,m),2.11(1H,m),1.71(1H,m),1.54(3H,d,6.4Hz),1.52(1H,m)。
化合物19的1H-NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,d,J=0.8,7.2Hz),7.66(2H,宽的d,J=4.0Hz),7.58(1H,m),5.08(1H,m),3.23(1H,dd,J=9.6,15.2Hz),2.80(1H,dd,J=7.2,15.2Hz),1.92(1H,m),1.82(1H,m),1.09(3H,t,7.6Hz)。
实施例18:化合物20的合成
17.4g(0.10M)的2-羟基-1,4-萘醌被溶解在120ml的DMS中,向其中逐渐加入0.88g(0.11M)的LiH,应当小心进行因为放出氢,搅拌该反应溶液,在证实不进一步放出氢后,另外搅拌30分钟,然后向其中逐渐加入21.8g(0.10M)的溴化香叶酯和3.35g(0.025M)的LiI,将反应溶液加热到45℃,然后在该温度下剧烈搅拌12小时,将反应溶液冷却到低于10℃,先加入80g的冰,然后加入250ml的水,之后,逐渐加入25ml的浓盐酸以维持所得溶液处于大于1的酸性pH,加入200ml的CH2Cl2以溶解反应混合物,然后剧烈振摇以分离出两层,水层被丢弃,CH2Cl2层用2N NaOH水溶液(100ml×2)处理,分离出水层两次,如此分离的水性溶液经合并,并用浓盐酸调节到大于2的酸性pH,从而形成固体,所得固体经过滤和分离,得到2-香叶基-3-羟基-1,4-萘醌,如此获得的产物与50ml的硫酸混合,无需另外纯化,该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟,之后向其中加入150g的冰以完成反应,向反应物质中加入60ml的CH2Cl2,然后剧烈摇动,之后,分离出CH2Cl2层并用5%的NaHCO3洗涤,水层再一次用30ml的CH2Cl2提取,用5%的NaHCO3洗涤并与之前提取的有机层合并,有机层经浓缩和硅胶色谱纯化,得到3.62g的纯化合物20。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,d,J=7.6Hz),7.77(1H,d,J=7.6Hz),7.63(1H,t,J=7.6Hz),7.49(1H,t,J=7.6Hz),2.71(1H,dd,J=6.0,17.2Hz),2.19(1H,dd,J=12.8,17.2Hz),2.13(1H,m),1.73(2H,m),1.63(1H,dd,J=6.0,12.8Hz),1.59(1H,m),1.57(1H,m),1.52(1H,m),1.33(3H,s),1.04(3H,s),0.93(3H,s)。
实施例19:化合物21的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物21,不同之处在于使用6-氯-2-羟基-1,4-萘醌代替2-羟基-1,4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.02(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,d,J=2Hz),7.50(1H,dd,J=2,8Hz),2.60(2H,t,J=7Hz),1.87(2H,t,J=7Hz)1.53(6H,s)。
实施例20:化合物22的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物22,不同之处在于使用2-羟基-6-甲基-1,4-萘醌代替2-羟基-1,4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.98(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,dd,J=2,8Hz),2.58(2H,t,J=7Hz),1.84(2H,t,J=7Hz)1.48(6H,s)。
实施例21:化合物23的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物23,不同之处在于使用6,7-二甲氧基-2-羟基-1,4-萘醌代替2-羟基-1,4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.56(1H,s),7.25(1H,s),3.98(6H,s),2.53(2H,t,J=7Hz),1.83(2H,t,J=7Hz)1.48(6H,s)。
实施例22:化合物24的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物24,不同之处在于使用1-溴-3-甲基-2-戊烯代替1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.30-8.15(4H,m),2.55(2H,t,J=7Hz),1.83(2H,t,J=7Hz),1.80(2H,q,7Hz)1.40(3H,s),1.03(3H,t,J=7Hz)。
实施例23:化合物25的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物25,不同之处在于使用1-溴-3-乙基-2-戊烯代替1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.30-8.15(4H,m),2.53(2H,t,J=7Hz),1.83(2H,t,J=7Hz),1.80(4H,q,7Hz)0.97(6H,t,J=7Hz)。
实施例24:化合物26的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物26,不同之处在于使用1-溴-3-苯基-2-丁烯代替1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.15-8.15(9H,m),1.90-2.75(4H,m),1.77(3H,s)。
实施例25:化合物27的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物27,不同之处在于使用2-溴-亚乙基环己烷代替1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.30-8.25(4H,m),2.59(2H,t,J=7Hz),1.35-2.15(12H,m)。
实施例26:化合物28的合成
以与实施例1相同的方式获得化合物28,不同之处在于使用2-溴-亚乙基环戊烷代替1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3,δ):7.28-8.20(4H,m),2.59(2H,t,J=7Hz),1.40-2.20(10H,m)。
实施例27:化合物29的合成
将在实施例5中合成的8.58g(20mM)的化合物5溶解在1000ml的四氯化碳中,然后加入11.4g(50mM)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,所得混合物回流96小时,减压蒸馏浓缩反应溶液,所得的红色固体然后从异丙醇中重结晶,从而获得7.18g的纯化合物29。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.66(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.62(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),7.42(1H,dt,J=1.2,7.6Hz),6.45(1H,q,J=1.2Hz),2.43(3H,d,J=1.2Hz)。
实施例28:化合物30的合成
与J.Org.Chem.,55(1990)4995-5008中所教导的方法类似,使用对苯醌和1-(N-吗啉)丙烯合成4,5-二氢-3-甲基苯并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮{苯并呋喃-4,5-二酮},将1.5g(9.3mM)的如此制备的苯并呋喃-4,5-二酮和3.15g(28.2mM)的1-乙酰氧基-1,3-丁二烯溶解在200ml的苯中,所得混合物回流12小时,将反应溶液冷却至室温并减压蒸馏浓缩,之后进行硅胶色谱分离,得到1.13g的纯化合物30。
1H-NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.68(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.64(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.43(1H,td,J=1.2,7.6Hz),7.26(1H,q,J=1.2Hz),2.28(3H,d,J=1.2Hz)。
实施例29:化合物31和32的合成
1.5g(9.3mM)的4,5-二氢-3-甲基苯并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮{苯并呋喃-4,5-二酮}和45g(0.6M)的2-甲基-1,3-丁二烯被溶解在200ml的苯中,所得混合物回流5小时,将反应溶液冷却至室温并减压蒸馏进行完全浓缩,将如此获得的浓缩物再一次溶解在150ml的四氯化碳中,之后加入2.3g(10mM)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,所得混合物另外回流15小时,将反应溶液冷却和减压蒸馏浓缩,所得浓缩物进行硅胶色谱纯化,分别得到0.13g和0.11g的纯化合物31和32。
化合物31的1H-NMR(CDCl3,δ):7.86(1H,s),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,q,J=1.2Hz),2.40(3H,s),2.28(1H,d,J=1.2Hz)。
化合物32的1H-NMR(CDCl3,δ):δ7.96(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,s),7.23(2H,m),2.46(3H,s),2.28(1H,d,J=1.2Hz)。
下文中,将给出本发明使用的物质和方法。
1.细胞培养
对于血管平滑肌细胞培养,从大鼠主动脉分离血管平滑肌细胞并对其进行最初培养。血管平滑肌细胞在包含20%胎牛血清(FBS)的培养液中在37℃和5%CO2中培养和生长,在该过程中获得的细胞被转移到新的实验用培养板中。在实验中使用的细胞是传代培养4至7次的原始细胞,为了活化NQO1,当细胞汇合达80至90%时,将血管平滑肌细胞在包含0.5%胎牛血清的培养基中培养24小时,以维持细胞处于静止期,该细胞用实施例1的化合物(以下被称为化合物1)处理。
2.考察血管平滑肌细胞的增殖速率
将血管平滑肌细胞的原代培养物接种到96孔板上,培养到70%的细胞汇合,并转移和再次在包含0.5%胎牛血清的培养基中培养24小时。然后,维持细胞处于静止期,之后,将细胞用血小板衍生生长因子(PDGF)和化合物1处理,并在37℃下反应48小时,到此为止,处理了用于证实细胞增殖的试剂。在另外反应4小时后,采用酶联吸附测定读数器在450nm测量吸光度以考察细胞增殖速率。
3.RT-PCR
将血管平滑肌细胞的原代培养物用化合物1在37℃下处理并反应预定时段,采用trizol提取RNA然后逆转录到cDNA中。使用NQO1引物对所构造的cDNA进行扩增,然后进行电泳以证实NQO1的表达。
4.蛋白质印迹
在与化合物1反应后被收集的血管平滑肌细胞在RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl,150mM NaCl,5mM EDTA,1%NP-40,1mM PMSF,1mM DTT和1mg/ml蛋白酶抑制剂)中进行溶解以分离出全部蛋白质。每个样品中的被分离的蛋白质经过定量化。将25μg的蛋白质与样品缓冲液混合并沸腾5分钟。沸腾蛋白质被冷却并在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳,从而按其大小分离出蛋白质。这些蛋白质再一次被转移到PVDF膜上并与抗pAMPK、pACC、p53、p21、CDK和pRb的抗体进行免疫反应,以证实蛋白质表达。另外,为了检验是否使用等量的蛋白质,将蛋白质与抗β-肌动蛋白反应。
5.细胞周期分析
使用FACS用于细胞周期分析。将在包含0.5%胎牛血清的培养基中培养24小时的血管平滑肌细胞用化合物1预先处理2小时。将细胞用PDGF和胰岛素处理以诱导细胞增殖并反应48小时,之后,收集细胞并使其通过固定过程,然后用碘化丙啶(PI)进行核染色,然后,采用FACS分析细胞周期。
6.动物试验
使用SD大鼠用于实施球囊血管成形术。将动物圈养在饲养室中,饲养室保持在22±2℃的恒定温度和12小时光明/黑暗(L/D)循环的条件下。将动物分成两组,即,给予一般饮食的对照组和给予100mg/kg的化合物1的实验组,每组4只动物。每组中的4只动物在每只动物位于分开的笼中被饲养4周,期间进行实验。在进行球囊血管成形术之前将动物饲养2周,并且在实施球囊血管成形术之后2周进行给予一般饮食和化合物1饮食的摄取。之后,分离出它们的主动脉通过H&E(苏木精和曙红)染色以证实增生。
7.脂肪形成的测量
将动物处死以分离出它们的心脏和腹主动脉,将其分别固定在4%的福尔马林中。将固定的心脏组织浸没在等渗蔗糖溶液中,然后通过包埋在OCT化合物中保存在冷冻机中。同时,将固定的腹主动脉进行纵向切割并进行制备从而使得内部血管暴露出,将冷冻的心脏组织切割成20微米厚的切片并附着于覆层载玻片上,而将腹主动脉浸没在油红O溶液中以进行油红O染色,并对其进行观察。
实验例1:化合物1对血管平滑肌细胞增殖的效果
为了确定化合物1对血管平滑肌细胞增殖的效果,在96孔板中培养的细胞被保持为静止期,之后用不同浓度的化合物1对其进行预先处理,并且使其与PDGF反应48小时,采用WST细胞计数试剂盒对活细胞数进行计数。在3次以上的独立实验中进行计数以计算平均值。
对活细胞的测量结果参见图1。在图1中,用PDGF和化合物1处理的血管平滑肌细胞数显著低于仅用PDGF处理的血管平滑肌细胞数。这一细胞数类似于未用PDGF和化合物1处理的对照组中的细胞数(PDGF:-,化合物1:-)。另外,已知血管平滑肌细胞数的下降程度随着化合物1的给药剂量增加而增加。结果,相信血管平滑肌细胞数的下降呈现化合物1给药浓度依赖性。
因此,化合物1显示了降低血管平滑肌细胞数的效力。因此,化合物1被认为对于与血管平滑肌细胞数急剧增加有关的再狭窄或动脉硬化的治疗具有优异的效果。
实验例2:化合物1对NQO1表达的效果
如下进行研究旨在考察化合物1对NQO1表达的效果。将血管平滑肌细胞的原代培养物保持为静止期,然后用0.5μM的化合物1处理,在它们反应预定时段后,采用trizol从细胞提取RNA。之后,采用NQO1引物对DNA进行扩增,然后进行电泳以证实NQO1的表达水平。结果参见图2。在图2中,证实了血管平滑肌细胞中NQO1的表达水平显著高于对照组。结果是,化合物1被认为具有NQO1活化剂的作用。
实验例3:化合物1对AMPK和ACC的磷酸化的效果
本实施例意在考察化合物1作为再狭窄的治疗剂的机理,并且如下进行了本实验。
血管平滑肌细胞的原代培养物被保持为静止期,然后用0.5μM的化合物1处理。在它们反应预定时段后,收集细胞以进行蛋白质印迹法。采用对于磷酸化的AMPK和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和对于β-肌动蛋白是特异性的抗体进行定量分析。结果通过三次以上的重复实验被证实。结果参见图3。
在图3中,当与对照组相比时,用化合物1处理的AMPK和ACC的磷酸化程度表现出增加的AMPK磷酸化,而表现出降低的ACC磷酸化。磷酸化的AMPK在用化合物1处理后的1小时被观察到,并持续6小时,这是因为,化合物1降低血管平滑肌细胞数,通过活化NQO1而升高细胞内的NAD+,其还活化AMPK。另外,证实了已知作为AMPK的靶蛋白的ACC的磷酸化程度降低的原因,是因为化合物1活化AMPK,从而抑制ACC的活性(ACC是用于脂肪形成的重要的调节酶),并增加脂类代谢。
因此,能够看出化合物1作为再狭窄和动脉硬化的治疗剂的机理是:化合物1增加NQO1和AMPK的活性导致血管平滑肌细胞增殖被抑制,以及降低ACC活性导致脂肪生成活性被抑制。
实验例4:化合物1对p53和p21的表达变化、和对RB和CDK
的表达变化的效果。
血管平滑肌细胞的原代培养物用0.5μM的化合物1处理。在它们反应预定时段后,收集细胞以进行蛋白质印迹。采用25mg的细胞碎片也证实了p53和p21的表达(图4A)和磷酸化的视网膜母细胞瘤(RB)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的表达(图4B)。通过三次以上的重复实验证实了结果。结果参见图4。
通过测量细胞周期调节蛋白诸如CDK、成视网膜细胞瘤蛋白、p53以及受到p53表达水平控制的下游p21的表达水平,可以证实细胞增殖是否进展。这与抑制血管平滑肌细胞增殖密切相关。
在图4A中,当用化合物1处理蛋白质时,p53的表达水平不大量增加,但是证实了p21的大量增加与p53的表达有关。这指明了细胞周期可以通过诱导p21的表达受到抑制,p21是p53的下游蛋白质。
在图4B中,当用化合物1处理蛋白质时,CDK通过磷酸化作用被活化。因此,能够看出细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白B的表达水平全都显著低于对照组。这里,细胞周期蛋白D已知在启动细胞周期中发挥重要作用,细胞周期蛋白E已知通过在G1期的最后期被表达从而与CDK2结合而作为G1-S转换的必要因素,和细胞周期蛋白B加速细胞周期向M期的进展。
因此,当用化合物1处理血管平滑肌细胞时,能够看出细胞增殖通过调节细胞周期的进展受到抑制。这指明化合物1被认为对血管平滑肌细胞增殖的抑制具有效果。因此,可以证实化合物1可被有效用于治疗与血管平滑肌细胞增殖有关的再狭窄。
实验例5:化合物1对细胞周期的效果
血管平滑肌的原代培养物用0.5μM的化合物1处理,然后与PDGF和胰岛素反应48小时。在反应预定时段后,将细胞固定并用碘化丙啶(PI)染色,对每个样品进行10,000个细胞的计数,并且每个细胞周期中的各期用百分数表示,参见图5。
在图5中,用化合物1、PDGF和胰岛素处理的图5C的G1期是62%,而仅用PDGF和胰岛素处理的图5B的G1期是57%。由此可见图5C的G1期与图5B的G1期相比进一步增加。
G1期是用于确定细胞增殖是否受到抑制的时期。因此,G1期的增加暗示了血管平滑肌细胞增殖因使用化合物1进行处理而受到抑制,因为G1期不进展到S期。因此,证实了化合物1有效用于抑制血管平滑肌细胞增殖。结果是,化合物1可用作用于治疗与血管平滑肌细胞增殖有关的动脉硬化和再狭窄的组合物。
实验例6:化合物1对内膜增生的效果
在实施球囊血管成形术后的14天,从大鼠中取出颈动脉。用H&E对颈动脉染色后,观察血管内膜增生。结果参见图6。a是对照组,b是在实施球囊血管成形术后在一般饮食组中的血管内膜,c是在实施球囊血管成形术后在100mg/kg的化合物1给药组中的血管内膜,和d是未实施球囊血管成形术但是在100mg/kg的化合物1给药组中的对照组。
从图6的b和c可以看出,一般饮食组b表现为由于在实施球囊血管成形术后在血管内的内膜增生所致的再狭窄。另一方面,化合物1给药组c显示出由于低的内膜增生率所致的足够有保证的血流通路。另外,当考察内膜/中膜比时,能够看出一般饮食组b的内膜/中膜比是2.5,而化合物1给药组c的内膜/中膜比是1,其与组b相比少得多,这暗示出组c具有显著低的内膜增生率。因此,相信化合物1可以是用于解决由在对动脉硬化等实施外科手术后发生的内膜增生所诱导的再狭窄问题的有效治疗剂。
实验例7:化合物1对血管内脂肪形成的效果
将分别给予25mg/kg和50mg/kg的化合物1达4周的大鼠处死,取出其心脏和腹主动脉并制备成冷冻切片。将制备的切片用油红O染色,并比较/观察在内部血管壁和主动脉瓣上的脂质积聚程度。
A(图7的上部分)是主动脉瓣和B(图7的下部分)是腹主动脉。实验重复三次以证实结果,结果参见图7。
在图7中,观察到当用化合物1处理时,在A和B二者中脂肪形成都受到抑制并且血流开始增加。还观察到在给予约50mg/kg化合物1的大鼠的心脏和腹主动脉中的血流水平与正常大鼠中的血流水平大约相同。因此,化合物1被认为对血管内的脂肪形成具有抑制效果并且可被有效用于与由于脂质所致的血管壁损伤而引起的血管平滑肌细胞的快速增殖有关的动脉硬化的实质治疗。
从以上的说明明显可知,本发明的药物组合物可有效地发挥抑制血管平滑肌细胞快速增殖的作用。因此,该组合物对于实质上治疗和/或预防在外科手术后与血管平滑肌细胞增殖有关而产生的再狭窄具有优异的效果。
工业实用性
从以上的说明书明显可知,本发明的药物组合物有效抑制血管平滑肌细胞增殖。因此,本发明的药物组合物在外科手术后与血管平滑肌细胞增殖有关而产生的再狭窄的基础预防和治疗中是有效的。
尽管已经公开了本发明的优选方案用于示例性目的,但是本领域技术人员可能进行各种修改、附加和置换而不脱离由权利要求书所限定的本发明的范围和精神。
Claims (22)
1.用于治疗和/或预防再狭窄的药物组合物,其包括:
(a)治疗有效量的一种或多种选自下式1和下式2所示的化合物或其药学可接受的盐、前体药物、溶剂合物或异构体:
其中
R1和R2各自独立地是氢,卤素,氨基,烷氧基,或C1-C6低级烷基或烷氧基,或者R1和R2可连在一起形成被取代的或未被取代的环状结构,该环状结构可以是饱和的或部分不饱和的或完全不饱和的;
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是氢,羟基,氨基,C1-C20烷基,烯或烷氧基,C4-C20环烷基,杂环烷基,芳基或杂芳基,R3到R8的两个取代基可连在一起形成可以是饱和的或部分不饱和或完全不饱和的环状结构;
X选自C(R)(R’),N(R”),O和S,优选O或S,更优选O,其中R’是氢或C1-C6低级烷基;
Y是C,S或N,条件是当Y是S时则R7和R8什么都不是并且当Y是N时则R7是氢或C1-C6低级烷基并且R8什么都不是;和
n是0或1,条件是当n是0时,与n相邻的碳原子通过直接键形成环状结构;和
(b)药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂,或其任何组合。
2.权利要求1的组合物,其中X是O。
3.权利要求1的组合物,其中前体药物是下式1a所示的化合物:
其中,
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有式1中的定义;
R9和R10各自独立地是-SO3 -Na+或由下式A表示的取代基或其盐,
其中,
R11和R12各自独立地是氢或被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基,
R13选自以下的i)到viii)的基团:
i)氢;
ii)被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基;
iii)被取代的或未被取代的胺;
iv)被取代的或未被取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基;
v)被取代的或未被取代的C4-C10芳基或C4-C10杂芳基;
vi)-(CRR’-NR”CO)1-R14,其中R、R’和R”各自独立地是氢或被取代的或未被取代的C1-C20直链烷基或C1-C20支链烷基,R14选自氢,被取代的或未被取代的胺,环烷基,杂环烷基,芳基和杂芳基,1选自1~5;
vii)被取代的或未被取代的羧基;
viii)-OSO3-Na+;
k选自0~20,条件是当k是0时,R11和R12什么都不是并且R13直接结合于羰基。
5.权利要求1的组合物,其中每个R1和R2是氢。
9.权利要求1的组合物,其中式1或式2所示的化合物具有晶体结构。
10.权利要求1的组合物,其中式1或式2所示的化合物具有无定形结构。
11.权利要求1的组合物,其中式1或式2所示的化合物被配制成细粒形式。
12.权利要求11的组合物,其中细粒形式的制剂通过选自以下的粒子微粉化方法进行:机械研磨、喷雾干燥、沉淀法、高压匀浆法和超临界微粉化。
13.权利要求12的组合物,其中制剂通过作为机械研磨的喷射研磨和/或喷雾干燥制备。
14.权利要求11的组合物,其中细粒的粒径为5纳米至500微米。
15.权利要求1的组合物,其中组合物被配制成肠靶向制剂。
16.权利要求15的组合物,其中肠靶向制剂通过附加pH敏感聚合物制备。
17.权利要求15的组合物,其中肠靶向制剂通过加入可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的聚合物制备。
18.权利要求15的组合物,其中肠靶向制剂通过加入可被肠特异性细菌酶分解的生物可降解的基质制备。
19.权利要求15的组合物,其中肠靶向制剂通过配置为在滞后时间后经时释放药物(″时间特异性延迟释放制剂″)进行。
20.权利要求1的组合物,其中式1或式2所示的化合物通过被包覆在或包埋在待插入血管内的网状支架内而被附加。
21.权利要求1的式1或式2所示的化合物在制备用于预防和治疗与血管平滑肌细胞的快速增殖有关的疾病的药物中的应用。
22.权利要求21的应用,其中疾病是再狭窄。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20060117685 | 2006-11-27 | ||
KR1020060117685 | 2006-11-27 | ||
KR1020070107041 | 2007-10-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101616666A true CN101616666A (zh) | 2009-12-30 |
Family
ID=39468042
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780044019A Pending CN101616666A (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-26 | 用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 |
CNA2007800437473A Pending CN101600424A (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-26 | 用于肠递送系统的包含萘醌基化合物的药物组合物 |
CNA2007800438565A Pending CN101610766A (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-26 | 用于肠递送系统的包含菲醌基化合物的药物组合物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800437473A Pending CN101600424A (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-26 | 用于肠递送系统的包含萘醌基化合物的药物组合物 |
CNA2007800438565A Pending CN101610766A (zh) | 2006-11-27 | 2007-11-26 | 用于肠递送系统的包含菲醌基化合物的药物组合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20100239674A1 (zh) |
EP (5) | EP2094261A4 (zh) |
JP (5) | JP2010510980A (zh) |
KR (14) | KR20080047957A (zh) |
CN (3) | CN101616666A (zh) |
WO (1) | WO2008066294A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103649065A (zh) * | 2011-06-30 | 2014-03-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备环状烯醇醚的方法 |
CN111867580A (zh) * | 2018-01-18 | 2020-10-30 | (株)娜迪安生物公司 | 用于预防或改善脱发的包含有效成分董尼酮的组合物 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20080047957A (ko) * | 2006-11-27 | 2008-05-30 | 주식회사 엠디바이오알파 | 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
KR101468449B1 (ko) | 2007-04-26 | 2014-12-04 | 주식회사 케이티앤지생명과학 | 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물 |
US20100209513A1 (en) * | 2007-10-11 | 2010-08-19 | In Geun Jo | Pharmaceutical composition containing micronized particles of naphthoquinone-based compound |
KR101405823B1 (ko) * | 2007-12-24 | 2014-06-12 | 주식회사 케이티앤지생명과학 | 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
KR20090071829A (ko) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | 주식회사 머젠스 | 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
KR20090073381A (ko) * | 2007-12-31 | 2009-07-03 | 주식회사 머젠스 | 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
EP2520294B1 (en) * | 2009-12-28 | 2015-02-18 | KT&G Life Sciences Corporation | Composition including a naphthoquinone derivative for treating and preventing hearing loss |
EP2600857A4 (en) * | 2010-08-06 | 2014-06-11 | Edison Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF OCHONDRIAL DISEASES WITH NAPHTHOCHINONES |
JP2013540827A (ja) * | 2010-10-29 | 2013-11-07 | ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ | 三種混合製剤 |
KR101910210B1 (ko) | 2010-12-17 | 2018-10-19 | 토소 화인켐 가부시키가이샤 | 디에틸 아연 조성물, 열안정화 방법 및 열안정화용 화합물 |
JP5828646B2 (ja) * | 2010-12-17 | 2015-12-09 | 東ソー・ファインケム株式会社 | ジエチル亜鉛の熱安定化の方法及びジエチル亜鉛組成物 |
DK2786990T3 (en) * | 2011-11-30 | 2018-11-19 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd | 2-AMINED METHYLE OR 2-ESTERIFIED METHYLENE-TANSHINON DERIVATIVES, AND METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF |
US9771343B2 (en) * | 2011-11-30 | 2017-09-26 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-alkyl-or-aryl-substituted tanshinone derivatives, and preparation method and application thereof |
WO2014039917A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders |
ES2821528T3 (es) | 2012-11-14 | 2021-04-26 | Grace W R & Co | Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado |
DE102013003107A1 (de) | 2013-02-25 | 2014-09-11 | Thomas Rühl | Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und Verfahren zu deren Herstellung |
US10240358B2 (en) | 2013-03-18 | 2019-03-26 | R&R Regester Enterprises, Inc. | Water treatment and purification system and methods thereof |
CA2935317C (en) * | 2013-12-30 | 2022-11-22 | Kt&G Life Sciences Corporation | 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same |
PL3091005T3 (pl) * | 2013-12-30 | 2021-04-19 | Huen Co., Ltd. | Pochodna 1,2-naftochinonu i sposób jej wytwarzania |
KR102005068B1 (ko) * | 2015-03-27 | 2019-07-30 | 주식회사 휴엔 | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 |
US10182993B2 (en) | 2015-04-06 | 2019-01-22 | Patheon Softgels Inc. | Compositions for colonic delivery of drugs |
CN107771083A (zh) | 2015-04-23 | 2018-03-06 | 卡莱多生物科技有限公司 | 聚糖治疗剂和治疗方法 |
CN106478567B (zh) * | 2015-08-28 | 2019-02-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备手性2-亚甲基-2,3-二氢萘并[2,1-b]呋喃类化合物的方法 |
WO2017106624A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Napthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof |
CN109689067A (zh) * | 2016-07-13 | 2019-04-26 | 卡莱多生物科技有限公司 | 聚糖组合物和使用方法 |
SG11201908457WA (en) | 2017-03-15 | 2019-10-30 | Cerecin Inc | Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto |
JP7007746B2 (ja) | 2018-04-09 | 2022-01-25 | ヒュエン カンパニー リミテッド | 1,2-ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物 |
WO2020246807A2 (ko) * | 2019-06-04 | 2020-12-10 | 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 | 나프토퀴논 화합물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 |
CN111925347B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-01-25 | 江西中医药大学 | 从灰枝紫菀中分离的二萜苷类化合物、制备及其保肝用途 |
CN112225713B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-02-28 | 华东理工大学 | 一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4663308A (en) * | 1984-07-18 | 1987-05-05 | Medical College Of Ohio | Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract |
US5200193A (en) * | 1987-04-22 | 1993-04-06 | Mcneilab, Inc. | Pharmaceutical sustained release matrix and process |
GB8723896D0 (en) * | 1987-10-12 | 1987-11-18 | Aps Research Ltd | Controlled-release formulation |
WO1991016057A1 (en) * | 1990-04-18 | 1991-10-31 | University Of Utah | COLONIC-TARGETED ORAL DRUG-DOSAGE FORMS BASED ON CROSSLINKED HYDROGELS CONTAINING AZOBONDS AND EXHIBITING pH-DEPENDENT SWELLING |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
JPH04230625A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd | 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法 |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US6245807B1 (en) * | 1995-08-24 | 2001-06-12 | Dana-Farber Cancer Institute | Treatment of human prostate disease |
US5824700A (en) * | 1996-02-20 | 1998-10-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ortho-quinone derivatives novel synthesis therefor and their use in the inhibition of neoplastic cell growth |
AU711927B2 (en) * | 1996-02-27 | 1999-10-21 | Sankyo Company Limited | Isoxazole derivatives |
JP4748839B2 (ja) * | 1999-03-25 | 2011-08-17 | 大塚製薬株式会社 | シロスタゾール製剤 |
DE60135732D1 (de) * | 2000-02-28 | 2008-10-23 | Univ British Columbia | Topoisomerasehemmern zur behandlung von chirurgischen verklebungen |
AU2001251358A1 (en) * | 2000-04-05 | 2001-10-23 | V.I. Technologies, Inc. | Prion-binding ligands and methods of using same |
KR100521841B1 (ko) * | 2001-01-15 | 2005-10-17 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제 |
CN1369276A (zh) * | 2001-02-12 | 2002-09-18 | 徐秀荣 | 有效减轻体重的组合物和方法 |
US6890950B2 (en) * | 2002-04-23 | 2005-05-10 | Case Western Reserve University | Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto |
DE10224352A1 (de) * | 2002-06-01 | 2003-12-11 | Mueller Schulte Detlef | Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie |
CN1415303A (zh) * | 2002-10-24 | 2003-05-07 | 成都浦泓生物科技开发有限公司 | 丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆中的医学应用 |
US20040191334A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Pang-Chui Shaw | Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases |
CN1631364A (zh) * | 2003-12-24 | 2005-06-29 | 昆明希捷医药研发有限公司 | 丹参酮ⅱa在制药中的应用 |
JP2007517025A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | 代謝活性を上昇させるタンシノン誘導体を用いる、肥満およびメタボリックシンドロームの治療 |
KR20060135922A (ko) * | 2004-03-29 | 2006-12-29 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 피리딜 치환된 포르피린 화합물 및 이의 사용 방법 |
EP1877097B1 (en) * | 2004-08-11 | 2012-06-20 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta-lapachone for tumor targeting |
US8614228B2 (en) * | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
GT200500315A (es) * | 2004-11-02 | 2006-06-06 | Formas de dosificacion oral solidas que contienen una dosis baja de estradiol | |
JP5039565B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-10-03 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | 肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性疾患およびミトコンドリア機能不全関連疾患に伴う疾患を治療または予防するための医薬組成物 |
CN100435783C (zh) * | 2005-08-12 | 2008-11-26 | 广州市医药工业研究所 | 含丹参脂溶性成分的口服组合物 |
JP5232658B2 (ja) * | 2006-02-15 | 2013-07-10 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | オキシドレダクターゼによるnad(p)/nad(p)h比を制御するための方法 |
WO2008066300A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Mazence Inc. | Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases |
WO2008066301A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Mazence Inc. | Anticancer composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system |
KR20080047957A (ko) * | 2006-11-27 | 2008-05-30 | 주식회사 엠디바이오알파 | 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
WO2008066295A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Mazence Inc. | Pharmaceutical composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system |
US20100209513A1 (en) * | 2007-10-11 | 2010-08-19 | In Geun Jo | Pharmaceutical composition containing micronized particles of naphthoquinone-based compound |
-
2007
- 2007-06-29 KR KR1020070065198A patent/KR20080047957A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-29 KR KR1020070065690A patent/KR20080047959A/ko unknown
- 2007-06-29 KR KR1020070065163A patent/KR20080047956A/ko unknown
- 2007-10-11 KR KR1020070102478A patent/KR20080047969A/ko unknown
- 2007-10-11 KR KR1020070102470A patent/KR20080047968A/ko unknown
- 2007-10-24 KR KR1020070107041A patent/KR20080047971A/ko unknown
- 2007-10-29 KR KR1020070108641A patent/KR20080047972A/ko unknown
- 2007-11-01 KR KR1020070110747A patent/KR20080047973A/ko unknown
- 2007-11-01 KR KR1020070111183A patent/KR20080047975A/ko unknown
- 2007-11-26 KR KR1020097010386A patent/KR20090083391A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-26 EP EP07834303A patent/EP2094261A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-26 CN CN200780044019A patent/CN101616666A/zh active Pending
- 2007-11-26 US US12/515,088 patent/US20100239674A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-26 KR KR1020097010384A patent/KR20090083390A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-26 JP JP2009538337A patent/JP2010510980A/ja active Pending
- 2007-11-26 WO PCT/KR2007/006006 patent/WO2008066294A1/en active Application Filing
- 2007-11-26 KR KR1020097010375A patent/KR20090085067A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-26 KR KR1020097010424A patent/KR20090083393A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-26 EP EP07834308A patent/EP2099449A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-26 JP JP2009538339A patent/JP2010510982A/ja active Pending
- 2007-11-26 US US12/515,014 patent/US20100239685A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-26 EP EP07834306A patent/EP2099448A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-26 US US12/513,577 patent/US20100062065A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-26 CN CNA2007800437473A patent/CN101600424A/zh active Pending
- 2007-11-26 EP EP07834305A patent/EP2094262A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-26 KR KR1020097010407A patent/KR20090083392A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-26 US US12/515,013 patent/US20100234453A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-26 JP JP2009538341A patent/JP2010510984A/ja active Pending
- 2007-11-26 CN CNA2007800438565A patent/CN101610766A/zh active Pending
- 2007-11-26 JP JP2009538340A patent/JP2010510983A/ja active Pending
- 2007-11-26 US US12/515,015 patent/US20100255054A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-26 JP JP2009538338A patent/JP2010510981A/ja active Pending
- 2007-11-26 EP EP07834307A patent/EP2101757A4/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-01-13 US US13/350,419 patent/US20120114714A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103649065A (zh) * | 2011-06-30 | 2014-03-19 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备环状烯醇醚的方法 |
CN103649065B (zh) * | 2011-06-30 | 2015-11-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 制备环状烯醇醚的方法 |
CN111867580A (zh) * | 2018-01-18 | 2020-10-30 | (株)娜迪安生物公司 | 用于预防或改善脱发的包含有效成分董尼酮的组合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101616666A (zh) | 用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 | |
Zhang et al. | Multi-target design strategies for the improved treatment of Alzheimer's disease | |
TWI750218B (zh) | sGC 刺激劑 | |
CN101119726B (zh) | 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物 | |
Lu et al. | An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site | |
CN101678214B (zh) | 芳基醚哒嗪酮衍生物 | |
CN107406421A (zh) | sGC刺激物 | |
Chen et al. | Novel phthalide derivatives: Synthesis and anti-inflammatory activity in vitro and in vivo | |
WO2001060362A1 (en) | TNF-α INHIBITORS | |
WO2014005084A9 (en) | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes | |
WO2008140828A1 (en) | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase for treatment of neuronal hypometabolism | |
KR20140129164A (ko) | 히스톤 데아세틸라아제 억제제 및 파조파닙의 조합물 및 이의 용도 | |
JP2011507948A (ja) | 心臓病の治療および予防用の医薬組成物 | |
CN101917986A (zh) | 用于治疗和预防青光眼的药物组合物 | |
WO2008066299A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diseases involving impotence | |
WO2015102370A1 (ko) | 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법 | |
US8722701B2 (en) | 1,2,3,4,5 6,7,8-octohydro-9-phenylacetamidoacridine, the preparation method and medical use thereof | |
JP4836388B2 (ja) | eNOS発現に起因する疾患の予防または治療薬 | |
WO2008066297A1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment and prevention of restenosis | |
KR20090071829A (ko) | 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 | |
CN107496426A (zh) | 含伊马替尼或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于治疗或预防血管渗透性疾病的组合物 | |
CN105636956A (zh) | 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物 | |
CN102264742A (zh) | 3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物 | |
CN114099497A (zh) | 4-肉桂基-3-羟基吡咯酮类化合物在制备糖尿病治疗药物中的应用 | |
EP4395783A1 (en) | Glun2b-subunit selective antagonists of the n-methyl-d-aspartate receptors with enhanced potency at acidic ph |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20091230 |