JP2010510984A - インポテンスが関与する疾患の治療および予防のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
(a)以下の構造式1および構造式2:
R1とR2が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−C6低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければR1およびR2が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8が各々独立して水素、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはC4−C20シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければR3〜R8のうちの2つの置換基が合わされて、飽和状態または部分不飽和または完全不飽和状態となっていてよい環状構造を形成してよく;
XがC(R)(R’)、N(R’’)、OおよびSからなる群から選択され、ここで、R、R’およびR’’が各々独立して水素またはC1−C6低級アルキルであり;
YがSである場合、R7およびR8は存在せず、YがNである場合、R7は水素またはC1−C6低級アルキルでありかつR8は存在しないことを条件として、YはC、SまたはNであり;
nが0である場合、nに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成することを条件として、nは0または1である)
によって表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された、治療上有効な量の1つ以上の化合物、および
(b)薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ、
を含む、勃起障害を治療および/または予防するための医薬組成物を提供することによって達成可能である。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnが構造式1に定義されている通りであり;
R9およびR10が、各々独立して−SO3 −Na+であるか、または、以下の構造式A
この式中、
R11およびR12は各々独立して水素或いは置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキルであり、
R13は、以下の置換基i)〜viii):
i)水素;
ii)置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキル;
iii)置換または未置換アミン;
iv)置換または未置換のC3−C10シクロアルキルまたはC3−C10ヘテロシクロアルキル;
v)置換または未置換のC4−C10アリールまたはC4−C10ヘテロアリール;
vi)R、R’およびR’’が各々独立して水素、または置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキルであり、R14が水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されており、lが1〜5の中から選択されている、−(CRR’−NR’’CO)l−R14;
vii)置換または未置換カルボキシル;
viii)−OSO3 −Na+;
からなる群から選択されており;
・ kが0である場合、R11およびR12は存在せず、R13はカルボニル基に対し直接結合されていることを条件として、kは0〜20の中から選択されている。
比較的単純な化学的構造を有する3環式ナフトキノン(ピラノ−o−ナフトキノンおよびフラノ−o−ナフトキノン)誘導体は一般に、触媒として硫酸を用いた環化を介して比較的高い収量で合成される。このプロセスに基づいて、構造式1のさまざまな化合物を合成することができる。
非特許文献3によって教示されている通り、2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンおよびホルムアルデヒドを合わせて加熱することで生成され3−メチレン−1,2,4[3H]ナフタレントリオンをさまざまなオレフィン化合物とのディールス・アルダー反応に付すことによって、さまざまなピラノ−o−ナフトキノン誘導体を比較的容易に合成できるということが報告されている。この方法は、さまざまな形態のピラノ−o−ナフトキノン誘導体を、触媒として硫酸を用いる環化の誘発に比べ比較的単純化された要領で合成できる、という点において有利である。
フラノ−o−ナフトキノン誘導体の合成のためにも、クリプトタンシノンおよび15,16−ジヒドロ−タンシノンの合成において用いたものと同じ方法を適切に使用できる。即ち、非特許文献4により教示されているように3−ハロプロパン酸または4−ハロブタン酸誘導体から誘導された2−ハロエチルまたは3−ハロエチルラジカル化学種を2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンと反応させ、かくして3−(2−ハロエチルまたは3−ハロプロピル)−2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを合成し、これを次に適切な酸性触媒条件下で環化に付してさまざまなピラノ−o−ナフトキノンまたはフラノ−o−ナフトキノン誘導体を合成することができる。
クリプトタンシノンおよび15,16−ジヒドロ−タンシノンの合成において使用されるもう1つの方法は、非特許文献5によって教示されている方法であり得る。この方法に従うと、フラノ−o−ナフトキノン誘導体を、4,5−ベンゾフランジオン誘導体とさまざまなジエン誘導体の間のディールス・アルダー反応を介した付加環化により合成することができる。
(a) 構造式1または構造式2の化合物を単独で、または界面活性剤および吸湿剤材料と組合せた形で添加し、構造式1または構造式2の化合物をジェットミルで粉砕して活性成分微細粒子を調製する工程;
(b) 水溶性重合体、可溶化剤および崩壊促進剤と併せて活性成分微細粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して処方物粒子を調製する工程;および
(c) pH感受性重合体および可塑化剤と併せて処方剤粒子を溶媒中に溶解させ、結果として得られた溶液を噴霧乾燥して、処方物粒子上に腸標的コーティングを実施する工程、
を含むプロセスによって調製され得る。
17.4g(0.10M)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを120mlのDMSO中に溶解させ、それに0.88g(0.11M)のLiHを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に30分間撹拌した。その後、15.9g(0.10M)の臭化プレニル(1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン)および3.35g(0.025M)のLiIを徐々に添加した。反応溶液を45℃まで加熱し、その後その温度で12時間勢いよく撹拌した。反応溶液を10℃未満に冷却し、76gの氷をまず最初に加え、その後250mlの水を加えた。その後、結果として得た溶液を1超の酸性pHに維持するため、25mlの濃HClを徐々に添加した。反応混合物に200mlのEtOAcを添加し、これを次に勢いよく撹拌し、かくして、EtOAc中に溶解しない白色固体を得た。これらの固体をろ過し、EtOAc層を分離した。100mlのEtOAcで水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を150mlの5%のNaHCO3で洗浄し、濃縮した。結果として得た濃縮物を200mlのCH2Cl2中に溶解させ、勢いよく振とうして、2NのNaOH水溶液70mlを添加し、2つの層を分離した。CH2Cl2層を更に2回、2NのNaOH水溶液(70ml×2)での処理により分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、2超の酸性pHに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコールを得た。かくして得られたラパコールを75%のEtOHから再結晶させた。結果としてのラパコールを80mlの硫酸と混合し、混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、それに200gの氷を添加して反応を完了させた。60mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離させ、5%のNaHCO3で洗浄した。30mlのCH2Cl2を用いてもう一度水性層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコンを得た。かくして得られたβ−ラパコンをイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋β−ラパコン8.37gを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1,8Hz)、7.82(1H,dd,J=1,8Hz)、7.64(1H,dt,J=1,8Hz)、7.50(1H,dt,J=1,8Hz)、2.57(2H,t,J=6.5Hz)、1.86(2H,t,J=6.5Hz)1.47(6H,s)
実施例1内でラパコールを得るプロセスにおいて、EtOAc中に溶解させずに分離された固体は、C−アリル化生成物であるラパコールと異なりO−アルキル化生成物である2−プレニルオキシ−1,4−ナフトキノンである。分離された2−プレニルオキシ−1,4−ナフトキノンを最初にEtOAcからもう一度再結晶させた。3.65g(0.015M)のかくして精製された固体をトルエン中に溶解させ、トルエンを5時間還流させてクライゼン転位を誘発した。減圧下での蒸留によりトルエンを濃縮させ、次に更なる精製なく15mlの硫酸と混合した。結果として得た混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、それに100gの氷を添加して反応を完了させた。反応材料に50mlのCH2Cl2を添加し、それを勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離し、5%のNaHCO3で洗浄した。20mlのCH2Cl2を用いて水層をもう一度抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、以前に抽出した有機層と組合せた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して2.32gの純粋デュニオンを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,d,J=8Hz)、7.64(2H,d,J=8Hz)、7.56(1H,m)、4.67(1H,q,J=7Hz)、1.47(3H,d,J=7Hz)、1.45(3H,s)1.27(3H,s)
実施例2で精製された2−プレニルオキシ−1,4−ナフトキノン4.8g(0.020M)をキシレン中に溶解させ、キシレンを15時間還流させ、こうして、実施例2に比べて著しく高い温度条件下そして延長した反応条件下でクライゼン転位を誘発した。この反応プロセスによると、環化まで進行したα−デュニオンが、クライゼン転位を受けかつ2つのメチル基のうちの1つがシフトしていたラパコールと共に得られた。減圧下での蒸留によりキシレンを濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して1.65gの純粋α−デュニオンを得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,d,J=8Hz)、7.64(2H,m)、7.57(1H,m)、3.21(1H,q,J=7Hz)、1.53(3H,s)、1.51(3H,s)1.28(3H,d,J=7Hz)
17.4g(0.10M)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを120mlのDMSO中に溶解させ、それに0.88g(0.11M)のLiHを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に30分間撹拌した。その後、14.8g(0.11M)の臭化メタリル(1−ブロモ−2−メチルプロペン)および3.35g(0.025M)のLiIを徐々に添加した。反応溶液を45℃まで加熱し、その後その温度で12時間勢いよく撹拌した。反応溶液を10℃未満に冷却し、80gの氷をまず最初に加え、その後250mlの水を加えた。その後、結果として得た溶液を1超の酸性pHに維持するため、25mlの濃HClを徐々に添加した。反応混合物に200mlのCH2Cl2を添加し、これを次に勢いよく振とうして2層を分離した。70mlのCH2Cl2で水性層をもう一度抽出し、先に抽出した有機層と組合せた。TLCにより新たに2つの材料が形成されたことを確認し、これらをその後、特別ないかなる分離プロセスも無く使用した。有機層を減圧下での蒸留により濃縮し、キシレン中に再度溶解させ、その後8時間還流した。このプロセスにおいて、TLC上の2つの材料を1つに組み合わせ、かくして比較的純粋なラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を80mlの硫酸と混合し、10分間室温で勢いよく撹拌し、それに200gの氷を添加して反応を完了させた。80mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離させ、5%のNaHCO3で洗浄した。50mlのCH2Cl2を用いてもう一度水性層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して、純粋でないβ−ラパコン誘導体(化合物4)を得た。かくして得られたβ−ラパコン誘導体をイソプロパノールから再結晶させ、それにより純粋な化合物4を12.21g得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,d,J=8Hz)、7.64(2H,m)、7.57(1H,m)、2.95(2H,s)、1.61(6H,s)
臭化メタリルの代りに臭化アリルを用いたという点を除いて、実施例4と同じ要領で化合物5を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,d,J=7Hz)、7.65(2H,m)、7.58(1H,m)、5.27(1H,m)、3.29(1H,dd,J=10,15Hz)、2.75(1H,dd,J=7,15Hz)、1.59(3H,d,J=6Hz)
20mlのエーテル中に5.08g(40mM)の3−クロロプロピニルクロリドを溶解させ、−78℃まで冷却した。結果として得られた溶液に対して1.95g(25mM)の過酸化ナトリウム(Na2O2)を、その温度で勢いよく撹拌しながら徐々に添加し、その後更に30分間勢いよく撹拌した。反応溶液を0℃まで加熱し、それに7gの氷を付加し、続いて更に10分間付加的に撹拌を行なった。有機層を分離し、0℃の冷水10mlでもう一度洗浄し、その後0℃のNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、0℃未満で減圧下の蒸留によって濃縮し、こうして3−クロロプロピオン過酸を調製した。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,d,J=7.6Hz)、7.56−7.68(3H,m)、4.89(2H,t,J=9.2Hz)、3.17(2H,t,J=9.2Hz)
17.4g(0.10M)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを120mlのDMSO中に溶解させ、それに0.88g(0.11M)のLiHを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に30分間撹拌した。その後、19.7g(0.10M)の臭化シンナミル(3−フェニルアリル臭化物)および3.35g(0.025M)のLiIを徐々に添加した。反応溶液を45℃まで加熱し、その後その温度で12時間勢いよく撹拌した。反応溶液を10℃未満に冷却し、80gの氷をまず最初に加え、その後250mlの水を加えた。その後、結果として得た溶液を1超の酸性pHに維持するため、25mlの濃HClを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために200mlのCH2Cl2を添加し、これを次に勢いよく振とうして2層を分離した。水槽を廃棄し、2NのNaOH水溶液(100ml×2)でCH2Cl2層を処理して水層を2回分離した。この時点で、2NのNaOH水溶液での抽出後に残ったCH2Cl2層を実施例8中で再び使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃HClを用いて2超の酸性pHに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を75%のEtOHから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を50mlの硫酸と混合し、混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、それに150gの氷を添加して反応を完了させた。60mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離させ、5%のNaHCO3で洗浄した。30mlのCH2Cl2を用いてもう一度水性層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して2.31gの純粋な化合物7を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.09(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.83(1H,d,J=7.6Hz)、7.64(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.52(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.41(5H,m)、5.27(1H,dd,J=2.5,6.0Hz)、2.77(1H,m)2.61(1H,m)、2.34(1H,m)、2.08(1H,m)、0.87(1H,m)
実施例7において2NのNaOH水溶液で抽出した後の残りのCH2Cl2層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を30mlのキシレン中に溶解させ、その後10時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく15mlの硫酸と混合した。結果として得た混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、100gの氷をそれに加えて反応を完了させた。50mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離し、5%のNaHCO3で洗浄した。20mlのCH2Cl2を用いてもう一度水層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して1.26gの純粋化合物8を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.12(1H,dd,J=0.8,8.0Hz)、7.74(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.70(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.62(1H,dt,J=1.6,7.6Hz)、7.27(3H,m)、7.10(2H,td,J=1.2,6.4Hz)、5.38(1H,qd,J=6.4,9.2Hz)、4.61(1H,d,J=9.2Hz)、1.17(3H,d,J=6.4Hz)
10mlのアセトニトリル中に3.4g(22mM)の1.8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エンおよび1.26g(15mM)の2−メチル−3−ブチン−2−オールを溶解させ、結果としての溶液を0℃まで冷却した。3.2g(15mM)のトリフルオロ酢酸無水物を撹拌しながら反応溶液に徐々に添加し、次にこれを0℃で撹拌し続けた。1.74g(10mM)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンおよび135mg(1.0mM)の塩化銅(CuCl2)を、もう1本のフラスコ内で10mlのアセトニトリル中に溶解させ、撹拌した。先に精製した溶液を徐々に反応溶液に添加し、これを次に20時間還流させた。反応溶液を、減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィによって精製して0.22gの純粋化合物9を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.11(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.73(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.69(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.60(1H,dt,J=1.6,7.6Hz)、4.95(1H,d,J=3.2Hz)、4.52(1H,d,J=3.2Hz)、1.56(6H,s)
0.12gの化合物9を5mlのMeOH中に溶解させ、10mgの5%Pd/cをそれに添加し、その後3時間室温で勢いよく撹拌した。反応溶液をシリカゲルを通してろ過して5%のPd/Cを除去し、減圧下での蒸留により濃縮して化合物10を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,td,J=1.2,7.6Hz)、7.64(2H,m)、7.54(1H,m)、3.48(3H,s),1.64(3H,s)、1.42(3H,s)、1.29(3H,s)
1.21g(50mM)のβ−ラパコン(化合物1)と1.14g(50mM)のDDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン)を、50mlの四塩化炭素中に溶解させ、72時間還流した。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して1.18gの純粋化合物11を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.85(1H,dd,J=0.8,7.6Hz)、7.68(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.55(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、6.63(1H,d,J=10.0Hz)、5.56(1H,d,J=10.0Hz)、1.57(6H,s)
1.74g(10mM)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、3.4g(50mM)の2−メチル−1,3−ブタジエン(イソプレン)、3.0g(100mM)のパラホルムアルデヒドおよび20mlの1,4−ジオキサンを圧力容器内に置き、48時間100℃で撹拌しながら加熱した。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過した。ろ液を減圧下での蒸留によって濃縮し、その後シリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコンの2−ビニル誘導体として238gの化合物12を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.88(1H,dd,J=0.8,7.6Hz)、7.66(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.52(1H,dt,J=0.8,7.6Hz)、5.87(1H,dd,J=10.8,17.2Hz)、5.18(1H,d,J=10.8Hz)、5.17(1H,17.2Hz)、2.62(1H,m)、2.38(1H,m)、2.17(3H,s)、2.00(1H,m)、1.84(1H,m)
1.74g(10mM)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、4.8g(50mM)の2.4−ジメチル−1,3−ペンタジエンおよび3.0g(100mM)のパラホルムアルデヒドを、20mlの1,4−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を10時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として428mgの化合物13を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.83(1H,dd,J=0.8,7.6Hz)、7.65(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.50(1H,dt,J=0.8,7.6Hz)、5.22(1H,bs)、2.61(1H,m)、2.48(1H,m)、2.04(1H,m)、1.80(3H,d,J=1.0Hz)、1.75(1H,m)、1.72(1H,d,J=1.0Hz)、1.64(3H,s)
5.3g(30mM)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、20.4g(150mM)の2,6−ジメチル−2,4,6−オクタトリエンおよび9.0g(300mM)のパラホルムアルデヒドを50mlの1,4−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を10時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製してβ−ラパコン誘導体として1.18gの化合物14を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.07(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.87(1H,dd,J=0.8,7.6Hz)、7.66(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.51(1H,dt,J=0.8,7.6Hz)、6.37(1H,dd,J=11.2,15.2Hz)、5.80(1H,broad d,J=11.2Hz)、5.59(1H,d,J=15.2Hz)、2.67(1H,dd,J=4.8,17.2Hz)、2.10(1H,dd,J=6.0,17.2Hz)、1.97(1H,m)、1.75(3H,bs)、1.64(3H,bs)、1.63(3H,s)、1.08(3H,d,J=6.8Hz)
5.3g(30mM)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、20.4g(50mM)のテルピネンおよび9.0g(300mM)のパラホルムアルデヒドを50mlの1,4−ジオキサン中に溶解させ、結果としての混合物を10時間勢いよく撹拌しながら還流させた。反応容器を室温まで冷却し、その中味をろ過して固体からパラホルムアルデヒドを除去した。ろ液を減圧下での蒸留により濃縮し、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィにより精製して4環式o−キノン誘導体として1.12gの化合物15を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,d,J=7.6Hz)、7.85(1H,d,J=7.6Hz)、7.65(1H,t,J=7.6Hz)、7.51(1H,t,J=7.6Hz)、5.48(1H,broad s)、4.60(1H,broad s)、2.45(1H,d,J=16.8Hz)、2.21(1H,m)、2.20(1H,d,J=16.8Hz)、2.09(1H,m)、1.77(1H,m)、1.57(1H,m)、1.07(3H,s)、1.03(3H,d,J=0.8Hz)、1.01(3H,d,J=0.8Hz),0.96(lH,m)
17.4g(0.10M)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを120mlのDMSO中に溶解させ、それに0.88g(0.11M)のLiHを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に30分間撹拌した。その後、16.3g(0.12M)の臭化クロチルおよび3.35g(0.025M)のLiIを徐々に添加した。反応溶液を45℃まで加熱し、その後その温度で12時間勢いよく撹拌した。反応溶液を10℃未満に冷却し、80gの氷をまず最初に加え、その後250mlの水を加えた。その後、結果として得た溶液を1超の酸性pHに維持するため、25mlの濃HClを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために200mlのCH2Cl2を添加し、これを次に勢いよく振とうして2層を分離した。水層を廃棄し、2NのNaOH水溶液(100ml×2)でCH2Cl2層を処理して水層を2回分離した。この時点で、2NのNaOH水溶液での抽出後に残ったCH2Cl2層を実施例17中で使用した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃HClを用いて2超の酸性pHに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離してラパコール誘導体を得た。かくして得られたラパコール誘導体を75%のEtOHから再結晶させた。結果としてのラパコール誘導体を50mlの硫酸と混合し、混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、その後150gの氷を添加して反応を完了させた。60mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離させ、5%のNaHCO3で洗浄した。30mlのCH2Cl2を用いてもう一度水性層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製それぞれ1.78および0.43gの純粋な化合物16および17を得た。
化合物16の1H−NMR(CDCl3,δ):δ8.07(1H,dd,J=0.8,6.8Hz)、7.64(2H,broad d,J=3.6Hz)、7.57(1H,m)、5.17(1H,qd,J=6.0,8.8Hz)、3.53(1H,qd,J=6.8,8.8Hz)、1.54(3H,d,6.8Hz)、1.23(3H,d,6.8Hz)
化合物17の1H−NMR(CDCl3,δ):δ8.06(1H,d,J=0.8,7.2Hz)、7.65(2H,broad d,J=3.6Hz)、7.57(1H,m)、4.71(1H,クインテット,J=6.4Hz)、3.16(1H,クインテット,J=6.4Hz)、1.54(3H,d,6.4Hz)、1.38(3H,d,6.4Hz)
実施例16において2NのNaOH水溶液で抽出した後の残りのCH2Cl2層を減圧下での蒸留により濃縮した。結果として得た濃縮物を30mlのキシレン中に溶解させ、その後10時間還流させてクライゼン転位を誘発した。キシレンを減圧下で蒸留により濃縮し、その後、更なる精製なく15mlの硫酸と混合した。結果として得た混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、100gの氷をそれに加えて反応を完了させた。50mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、これを勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離し、5%のNaHCO3で洗浄した。20mlのCH2Cl2を用いてもう一度水層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製しそれぞれ0.62および0.43gの純粋化合物18および19を得た。
化合物18の1H−NMR(CDCl3,δ):8.06(1H,dd,J=0.8,7.2Hz)、7.81(1H,dd,J=0.8,7.6Hz)、7.65(1H,dt,J=0.8,7.6Hz)、7.51(1H,dt,J=0.8,7.2Hz)、4.40(1H,m)、2.71(1H,m)、2.46(1H,m)、2.11(1H,m)、1.71(1H,m)、1.54(3H,d,6.4Hz)、1.52(1H,m)
化合物19の1H−NMR(CDCl3,δ):8.08(1H,d,J=0.8,7.2Hz)、7.66(2H,broad d,J=4.0Hz)、7.58(1H,m)、5.08(1H,m)、3.23(1H,dd,J=9.6,15.2Hz)、2.80(1H,dd,J=7.2,15.2Hz)、1.92(1H,m)、1.82(1H,m)、1.09(3H,t,7.6Hz)
17.4g(0.10M)の2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを120mlのDMSO中に溶解させ、それに0.88g(0.11M)のLiHを徐々に添加した。ここで、この作業は、水素が放出されることから注意深く行なうべきである。反応溶液を撹拌し、水素がそれ以上生成されないことを確認した後、更に30分間撹拌した。その後、21.8g(0.10M)の臭化ゲラニルおよび3.35g(0.025M)のLiIを徐々に添加した。反応溶液を45℃まで加熱し、その後その温度で12時間勢いよく撹拌した。反応溶液を10℃未満に冷却し、80gの氷をまず最初に加え、その後250mlの水を加えた。その後、結果として得た溶液を1超の酸性pHに維持するため、25mlの濃HClを徐々に添加した。反応混合物を溶解させるために200mlのCH2Cl2を添加し、これを次に勢いよく振とうして2層を分離した。水層を廃棄し、2NのNaOH水溶液(100ml×2)でCH2Cl2層を処理して水層を2回分離した。かくして分離された水溶液を組み合わせ、濃HClを用いて2超の酸性pHに調整して、固体を形成させた。結果としての固体をろ過し、分離して2−ゲラニル−3−ヒドロキシ−1,4−ナフトキンを得た。かくして得られた生成物を更なる精製なく50mlの硫酸と混合し、混合物を10分間室温で勢いよく撹拌し、その後150gの氷を添加して反応を完了させた。60mlのCH2Cl2を反応材料に添加し、次にこの材料を勢いよく振とうした。その後、CH2Cl2層を分離させ、5%のNaHCO3で洗浄した。30mlのCH2Cl2を用いてもう一度水性層を抽出し、5%のNaHCO3で洗浄し、先に抽出した有機層と組合せた。有機層を濃縮しシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して3.62gの純粋な化合物20を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,d,J=7.6Hz)、7.77(1H,d,J=7.6Hz)、7.63(1H,t,J=7.6Hz)、7.49(1H,t,J=7.6Hz)、2.71(1H,dd,J=6.0,17.2Hz)、2.19(1H,dd,J=12.8,17.2Hz)、2.13(1H,m)、1.73(2H,m)、1.63(1H,dd,J=6.0,12.8Hz)、1.59(1H,m)、1.57(1H,m)、1.52(1H,m)、1.33(3H,s)、1.04(3H,s)、0.93(3H,s)
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンの代りに6−クロロ−2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物21を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.02(1H,d,J=8Hz)、7.77(1H,d,J=2Hz)、7.50(1H,dd,J=2,8Hz)、2.60(2H,t,J=7Hz)、1.87(2H,t,J=7Hz)1.53(6H,s)
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンの代りに2−ヒドロキシ−6−メチル−1,4−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物22を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.98(1H,d,J=8Hz)、7.61(1H,d,J=2Hz)、7.31(1H,dd,J=2,8Hz)、2.58(2H,t,J=7Hz)、1.84(2H,t,J=7Hz)1.48(6H,s)
2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンの代りに6,7−ジメトキシ−2−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物23を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.56(1H,s)、7.25(1H,s)、3.98(6H,s)、2.53(2H,t,J=7Hz)、1.83(2H,t,J=7Hz)1.48(6H,s)
1−ブロモ−3−メチル−2−ブテンの代りに1−ブロモ−3−メチル−2−ペンテンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物24を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.30−8.15(4H,m)、2.55(2H,t,J=7Hz)、1.83(2H,t,J=7Hz)、1.80(2H,q,7Hz)1.40(3H,s)、1.03(3H,t,J=7Hz)
1−ブロモ−3−メチル−2−ブテンの代りに1−ブロモ−3−エチル−2−ペンテンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物25を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.30−8.15(4H,m)、2.53(2H,t,J=7Hz)、1.83(2H,t,J=7Hz)、1.80(4H,q,7Hz)0.97(6H,t,J=7Hz)
1−ブロモ−3−メチル−2−ブテンの代りに1−ブロモ−3−フェニレフリネニル−2−ブテンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物26を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.15−8.15(9H,m)、1.90−2.75(4H,m)、1.77(3H,s)
1−ブロモ−3−メチル−2−ブテンの代りに2−ブロモ−エチリデンシクロヘキサンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物27を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.30−8.25(4H,m)、2.59(2H,t,J=7Hz)、1.35−2.15(12H,m)
1−ブロモ−3−メチル−2−ブテンの代りに2−ブロモ−エチリデンシクロペンタンを使用したという点を除き、実施例1と同じ要領で化合物28を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):7.28−8.20(4H,m)、2.59(2H,t,J=7Hz)、1.40−2.20(10H,m)
実施例5で合成された化合物5を8.58g(20mM)、1000mlの四塩化炭素の中に溶解させ、その後11.4g(50mM)の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを添加し、結果として得られた混合物を96時間還流させた。反応溶液を減圧下での蒸留により濃縮し、結果としての赤色固体を次にイソプロパノールから再結晶させ、かくして7.18gの純粋化合物29を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.66(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.62(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、7.42(1H,dt,J=1.2,7.6Hz)、6.45(1H,q,J=1.2Hz)、2.43(3H,d,J=1.2Hz)
非特許文献7で教示されている通りの合成方法と類似して、p−ベンゾキノンおよび1−(N−モルホリン)プロペンを用いて、4,5−ジクロロ−3−メチルベンゾイル[1,2−b]フラン−4,5−ジオン{ベンゾフラン−4,5−ジオン}を、p−ベンゾキノンおよび1−(N−モルホリン)プロペンを用いて合成した。かくして調製されたベンゾフラン−4,5−ジオン1.5g(9.3mM)および1−アセトキン−1,3−ブタジエン3.15g(28.2mM)を200mlのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を12時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮した。この後、シリカゲル上でのクロマトグラフィを行なって1.13gの純粋化合物30を得た。
1H−NMR(CDCl3,δ):8.05(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.68(1H,dd,J=1.2,7.6Hz)、7.64(1H,td,J=1.2,7.6Hz)、7.43(1H,td,J=1.2,7.6Hz)、7.26(1H,q,J=1.2Hz)、2.28(3H,d,J=1.2Hz)
1.5g(9.3mM)の4,5−ジヒドロ−3−メチルベンゾ[1,2−b]フラン−4,5−ジオン{ベンゾフラン−4,5−ジオン}および45g(0.6M)の2−メチル−1,3−ブタジエンを200mlのベンゼン中に溶解させ、結果としての混合物を5時間還流させた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下での蒸留により完全に濃縮した。かくして得られた濃縮物を150mlの四塩化炭素中に再び溶解させ、その後2.3g(10mM)の2,3−ジヒドロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを添加し、結果として得た混合物を更に15時間還流させた。反応溶液を冷却させ、減圧下での蒸留により濃縮させた。結果としての濃縮物を、シリカゲル上のクロマトグラフィによって精製してそれぞれ0.13gおよび0.11gの純粋化合物31および32を得た。
化合物31の1H−NMR(CDCl3,δ):7.86(1H,s)、7.57(1H,d,J=8.1Hz)、7.42(1H,d,J=8.1Hz)、7.21(1H,q,J=1.2Hz)、2.40(3H,s)、2.28(1H,d,J=1.2Hz)
化合物32の1H−NMR(CDCl3,δ):δ7.96(1H,d,J=8.0Hz)、7.48(1H,s)、7.23(2H,m)、2.46(3H,s)、2.28(1H,d,J=1.2Hz)
a) 陰茎海綿体切片の調製およびその弛緩効果の測定
ニュージーランド白ウサギ(2.5〜3.0kg)に麻酔をかけ、次にウサギから陰茎全体を切除した。陰茎切片を調製するため解剖顕微鏡で観察しながら95%O2−5%CO2の気体混合物を供給した低温タイロード溶液中で白膜から陰茎海綿体平滑筋を分離した。陰茎切片を、タイロード溶液を含有する臓器浴(10cc)内で固定させた。この時点で、臓器浴の底面上に陰茎切片の片端部を固定し、その後そのもう一方の端部で力変位計を用いて陰茎海綿体平滑筋の等尺性張力の変動を測定した。平衡状態に達した後、陰茎切片を10−4Mのフェニレフリン処理により収縮させた。陰茎切片を漸進的に増大する濃度(10−9〜10−4M)のAMPK活性化因子および比較用薬物で処理し、その後、陰茎海綿体の弛緩に対する効果を観察した。
陰茎切片を処理するのに用いた薬物に応じて、ここで使用した実験グループを6つのグループ、即ちi)NOドナーとしてのSNPを投与するグループ、ii)c−GMPの加水分解を媒介する酵素であるPDE−5に対する阻害物質としてのザプリナスト(Zaprinast)を投与するグループ、(iii)神経系に作用するアセチルコリンを投与するグループ、iv)従来のAMPK活性化因子の1つであるメトホルミンを投与するグループ、v)AICAR(5−アミノイミダゾール−4−カルボキサミド−1−ベータ−D−リボフラノシド)を投与するグループ、およびvi)本発明に従った化合物1を投与するグループに分けた。陰茎海綿体の弛緩(%)を考慮して、これらのグループを比較した。表2は、対応する化合物が10−4Mという恒常な濃度で投与されるグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩(%)を示す。図2は、漸進的に増大する濃度(即ち10−9〜10−4M)で対応する化合物を投与するグループの陰茎海綿体平滑筋の弛緩(%)を示す。
AMPK活性化因子として作用する化合物1がNOの産生に関与するか否かを確認するため、内皮一酸化窒素シンターゼ(eNOS)の活性を促進するリン酸化を測定した。化合物1を通したeNOSのリン酸化を確認するべく、EBM2/5%FBS培地中1×105で60mm平板上にHUVEC細胞を播種し、24時間培養した。培地を血清を含まないEBM2培地と交換し、予め定められた期間中、化合物1(10μM)での処理を実施した。抗−pS1177eNOSを用いて、リン酸化されたeNOSを測定した。
NO経路の遮断時点での陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対する化合物1の効果を確認するため、フェニレフリン処理により陰茎海綿体平滑筋切片を収縮させ、化合物1の処置により弛緩させ、次に逐次的に、c−GMPの産生を助けるグアニル酸シクラーゼに対する阻害物質としてのメチレンブルーおよびeNOSに対する阻害活性を介したNOの産生を阻害するL−NAME(L−ニトロアルギニンメチルエステル)で処理した。
ニュージーランド白ウサギにおいて陰茎海綿体平滑筋の弛緩に対して化合物が作用する薬理学的機序を確認するため、化合物1の処理により平滑筋切片を弛緩させ、その後溶解緩衝液として10−4MのCHAPS(緩衝溶液中3%の3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルフォネート;シグマ(Sigma))を用いて平滑筋切片から内皮細胞を除去した。その後、もう1つの神経伝達物質として、亜鉛−プロトポルフィリン−IX(ZnPP)をそれに投与し、これは、血液により生体内産生される一酸化炭素(CO)を産生するヘムオキシゲナーゼ−2(HO−2)を不活性化させる。結果は、図5および6に示されている。
糖尿病誘発されたラットの陰茎勃起が陰茎海綿体の内部圧力に対し影響を有するか否かを生体内で確認するために、23匹のSD(Sprague−Dawley)白色ラット(約300g)を、正常な対照グループ(グループI、n=6)、糖尿病誘発された対照グループ(グループII、n=4)、糖尿病誘発後にAICARを投与するグループ(グループIII、n=6)そして化合物1を投与するグループ(グループIV、n=7)に分ける。
Claims (21)
- 勃起障害を治療および/または予防するための医薬組成物であって、
(a)治療上有効な量の、下記式(1)および(2):
R1とR2は、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1−C6低級アルキルまたはアルコキシであるか、そうでなければ、R1およびR2が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい置換または未置換環状構造を形成してよく;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、各々独立して水素、ヒドロキシ、C1−C20アルキル、アルケンまたはアルコキシ、またはC4−C20シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか、そうでなければ、R3〜R8のうちの2つの置換基が合わされて、飽和、部分不飽和または完全不飽和となっていてよい環状構造を形成してよく;
Xは、C(R)(R’)、N(R’’)(式中、R、R’およびR’’は、各々独立して水素またはC1−C6低級アルキルである)、OおよびSからなる群から選択され;
YはC、SまたはNであり、ただし、YがSである場合、R7およびR8はいずれの置換基でもなく、YがNである場合、R7は水素またはC1−C6低級アルキルであり、R8はいずれの置換基でもなく;
nは0または1であり、ただし、nが0である場合、nに隣接する炭素原子は直接結合を介して環状構造を形成する)
で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物または異性体の中から選択された1つ以上の化合物;および
(b)薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、或いはそれらの任意の組み合わせ
を含む組成物。 - XがOであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記プロドラッグが、下記式(1a):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Xおよびnは、前記式(1)に定義されている通りであり;
R9およびR10は、各々独立して−SO3−Na+であるか、または下記式(A):
R11およびR12は各々独立して水素或いは置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキルであり、
R13は、下記置換基i)〜viii):
i)水素
ii)置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキル
iii)置換または未置換アミン
iv)置換または未置換のC3−C10シクロアルキルまたはC3−C10ヘテロシクロアルキル
v)置換または未置換のC4−C10アリールまたはC4−C10ヘテロアリール
vi)式−(CRR’ −NR’’CO)l−R14(式中、R、R’およびR’’は、各々独立して水素、または置換または未置換のC1−C20直鎖アルキルまたはC1−C20分岐アルキルであり、R14は、水素、置換または未置換アミン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、lは1〜5から選択される)で表わされる置換基
vii)置換または未置換カルボキシル
viii)−OSO3−Na+
からなる群から選択され;
kは、0〜20の中から選択され、ただし、kが0である場合、R11およびR12は存在せず、R13はカルボニル基に直接結合する)
で表わされる置換基またはその塩である)
で表わされる化合物であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - R1およびR2がそれぞれ水素であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記式(1)または前記式(2)の化合物が、結晶構造の形で含有されていることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記式(1)または前記式(2)の化合物が、非晶質構造の形で含有されていることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記式(1)または前記式(2)の化合物が、細粒の形態に処方されていることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 細粒の形態のための前記処方が、機械的粉砕、噴霧乾燥、沈澱方法、均質化および超臨界微粉化からなる群から選択された粒子微粉化方法を用いて実施されることを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- 前記処方が、機械的粉砕としてのジェット粉砕および/または噴霧乾燥を用いて実施されることを特徴とする請求項12に記載の組成物。
- 細粒の粒子サイズが、5nm〜500μmであることを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- 腸を標的とする処方物に調製されていることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 腸を標的とする処方が、pH感受性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
- 腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性重合体の付加によって実施されることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
- 腸を標的とする処方が、腸特異的細菌酵素によって分解可能である生分解性マトリクスの付加によって実施されることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
- 前記腸標的処方が、一定の遅延時間後に薬物が経時的に放出される構成(「時間特異的遅延放出処方」)によって実施されることを特徴とする請求項15に記載の組成物。
- 前記勃起障害が、糖尿病関連勃起障害であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の前記式(1)または(2)の化合物を用いた勃起障害の治療および/または予防のための薬剤を調製する方法。
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