KR20080047973A - 나프토퀴논계 화합물 함유 분무건조 약제 조성물 - Google Patents

나프토퀴논계 화합물 함유 분무건조 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 i) 암의 예방 또는 치료, ii) 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 및/또는 iii) 피부 질환의 치료에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 나프토퀴논계 화합물을 약리학적 유효량으로 함유하고 있고, 소정의 용매에 상기 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 혼합한 분무액을 분무건조하여 제조되는 것으로 구성된 분무건조 약제 조성물을 제공한다.
Figure 112007078527673-PAT00001
(1)
Figure 112007078527673-PAT00002
(2)
상기 식에서, R1 , R2 , R3, R4, R5, R6, R7, R8 , X, Y, m 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

나프토퀴논계 화합물 함유 분무건조 약제 조성물 {Spray Drying-typed Pharmaceutical Composition Containing Naphthoquinone-based Compound}
본 발명은 나프토퀴논계 화합물 함유 분무건조 약제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 암의 예방 또는 치료, 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 피부 질환의 치료 등에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 특정한 나프토퀴논계 화합물을 약리학적 유효량으로 함유하고 있고, 소정의 용매에 상기 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 혼합한 분무액을 분무건조하여 제조되는 것으로 구성된 분무건조 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 분무건조 약제 조성물은 난용성인 나프토퀴논계 화합물 특유의 결정 구조를 무정형으로 변환시켜 친수성을 부여하고 약물 자체의 가용화 및 젖음성을 증대시킴으로써 우수한 생체내 이용률을 나타내며, 생성물의 입경을 나노 수준의 크기로 만들어 입자 물성을 소수성으로 전환시키거나 비표면적을 감소시킬 수 있는 어떠한 입자간 상호 작용이 전혀 발생하지 않고, 특히 생체내에서 발생할 수 있는 pH 변동 폭에서도 거의 균일한 용해도 값을 보임으로써 개인간 및 개인내 편차에도 불구하고 약물의 생체내 흡수를 최대화하고 흡수 편차를 최소화할 수 있 다.
나프토퀴논계 화합물은 암의 예방 또는 치료, 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 피부 질환의 치료 등에 약리학적 효능을 갖는 물질임이 알려져 있다. 그러나, 나프토퀴논계 화합물은 물에 매우 불용성인 약물로서, 뛰어난 약리학적 효과에도 불구하고 생체 투여를 위한 제형화에 많은 어려움이 있다. 더욱이, 물에 난용성인 약물은 생체 흡수가 용이하도록 설계되었다 하더라도, 개인간 또는 개인내에서 그 흡수 정도 및 경향에 편차가 매우 심한 경우가 많으므로 제형화가 더욱 용이하지 않다.
따라서, 나프토퀴논계 화합물의 난용성 문제를 해결하고, 특히 개인내 또는 개인간의 위장관 생리학적 차이에 의한 나프토퀴논계 화합물의 흡수 차이를 극복함으로써, 생체내 이용율이 높은 제형에 관한 기술의 필요성이 높은 실정이다.
이와 관련하여, 흡수 편차에 영향을 주는 요인들 가운데 가장 영향력이 큰 요인은 위내 pH와 위내용물 배출속도(gastric emptying time)이다. 일반적으로, 위내 pH는 1 ~ 3.5의 범위를 가지는 바, 동일한 개인내에서도 위장관내 pH 변동이 실제하며, 특히, 그 중에서도 위내 고유 pH 변동은 매우 심한 것으로 알려져 있다.
또 다른 영향 요인인 위내용물 배출속도 또한 개인 내에서 조차도 큰 차이를 보이는 바, 일반적으로 절식(fasted) 상태에서 경구 투여된 정제가 위를 빠져나가는 시간이 짧게는 10 분에서 길게는 2 시간 이상까지 보고된 바가 있다. 따라서, 나프토퀴논계 화합물의 흡수를 용이하게 하려면 위에서 불용화하는 것을 방지하는 것이 중요한 과제라 할 수 있다.
일부 난용성 약물에 있어서, 물에 대한 용해도만을 향상시켜 체내 흡수를 촉진시키고자 하는 방법들이 연구되어 왔다. 예를 들어, 난용성 약물인 이트라코나졸의 경우, 그것의 시클로덱스트린 포접화합물이 물에 대한 용해도 증가와 함께 생체내 이용률도 증가한다는 사실이 보고 되었다(WO 85/02767, USP 4,764,604). 이밖에도, 수용성 고분자를 이용한 비드 제형(WO 94/0526, KR 2001-00548233, KR 1995-702826), 시클로덱스트린을 이용한 포접 화합물(WO 95/08993) 등이 경구용으로 개발되었으며, 리포좀을 이용한 국소 제형(WO 93/15719)이 제안되었다. 최근에는, 분무건조법을 이용하여 이트라코나졸의 용해도를 증가시키는 방법(WO 98/57967, KR 99-1564)이나, 수용성 고분자와 용융(압출)물을 형성시킴으로써 생체내 이용률을 증가시키는 방법(WO 97/44014) 등도 개발되었다.
그러나, 이와 같이 이트라코나졸의 물에 대한 용해도를 개선하려는 기술들은 pH가 조금만 상승하더라도 이트라코나졸 자체의 용해도가 급격히 떨어지는 단점이 여전히 문제되고 있다. 특히, pH 2 부근에서 1 ㎍/㎖ 조차도 녹지 않는 경우가 있는데, 이는 사람의 정상 pH 범위가 약 1 내지 3.5라는 점에서 더욱 큰 문제로 부각될 수 있고, 성인의 약 16%에서 3 이상의 위장 내 pH가 확인된 연구결과에서 보면 더욱 심각한 문제이다 (The design and evaluation of controlled release systems for the gastro-intestinal tract - In: Advances in drug delivery systems, J.M. Anderson and S.W. Kim eds., Elsevier, Amsterdam, 1986, p27-38; Comportement pharmacocinetigue des spheroides: apport et interet en clinique -Proceed. Symp. Capsugel, Paris, 1987, pp.73-81).
일반적으로 위산 분비가 충분치 않은 사람들의 경우, 케토코나졸 및 이트라코나졸의 체내 흡수가 매우 어려운 것으로 알려져 있으며, 실제로 에이즈 환자의 경우, 위산 분비가 원활하지 않아서 이트라코나졸의 흡수가 정상인의 50% 수준밖에 되지 않는 것으로 보고된 바 있다 (The pharmacokinetics of oral itraconazole in AIDS patients,J Pharm Pharmacol, 44, 1992, p 618).
한편, 앞서 설명한 제형화 방법 중, 현재 시판되고 있는 제품은 일반적으로 용융(압출)법으로 제조되고 있다 (WO 97/44014). 용융(압출)법은 약물과 고분자를 동시에 용융 및 혼합할 수 있는 온도와 약물 또는 고분자가 분해되는 온도 간의 차이가 적어서 세심한 온도조절을 필요로 하는데, 특히, 사용하고자 하는 고분자의 평균분자량이 증가할수록 융점이 상승하기 때문에 선택 가능한 고분자의 범위가 그만큼 감소하게 되는 문제가 있다.
또한, 형성된 용융물을 최종 미세 분말로 얻기 위한 분쇄 과정시 발생하는 열로 인해 약물의 재결정화가 일어날 가능성이 크고, 얻어지는 입자의 크기가 600 ㎛ 이하로서 상대적으로 큰 편이며, 그 입자의 분포범위도 매우 넓어서 균일한 입자를 얻기가 어렵다. 이는 일반적으로 약물의 용출이 입자의 비표면적에 비례한다는 점을 고려할 때 바람직하지 못하다.
더욱이, 용융(압출)법에 의한 제조에서 분쇄과정을 거친 입자들의 경우, 그 크기와는 별개로 입자간 응집현상(aggregation)이 발생함으로써, 젖음 성(wettability) 감소와 더불어 이후 제조 공정에서 이를 제거하는 공정이 추가로 요구되는 단점을 가지고 있다.
반면에, 분무건조법은 이러한 용융(압출)법에 비해 입자 물성 측면 뿐만 아니라 공정 측면에서 진일보한 방법이라고 할 수 있다. 분무건조법은 액상 형태의 물질 함유물을 단 1 회 공정을 통해 고형화시킬 수 있다는 점에서 많이 사용되고 있다. 또한, 이 방법을 이용하여 1 ㎚ ~ 30 ㎛ 크기의 미세한 입자 형태의 최종물질을 생산해 낼 수 있으며, 기타 다른 성분을 액상에 추가함으로써 주성분의 성질을 변화시킬 수 있는 장점 또한 가지고 있다(EP 00436373A1).
이러한 분무건조법은 용매를 단시간에 휘발시킬 수 있는 정도의 비교적 낮은 온도에서 사용이 가능하며, 설사 고온조건이라 하더라도 그 노출시간이 불과 1 초도 되지 않으므로 약물이나 기타 부형제 등의 물성에 큰 영향을 주지 않는다. 또한, 분무건조물의 흐름성이나 입자간 상호작용을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 제조 후 입자의 분쇄 또는 과립화 등의 추가공정을 요구하지 않는 장점을 가지고 있다.
그러나, 이러한 분무 건조법을 이용하여 난용성 양물인 나프토퀴논계 화합물을 제형화하는 제조하는 기술은 현재까지 전혀 존재하지 않는다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명의 목적은 암, 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 피부 질환 등의 치료제로서 난용성인 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 분무건조하여 물에 대한 용해도를 증가시키고, 나아가 인체의 고유 pH 변동에 의한 용해도 차를 최소화함으로써 나프토퀴논계 화합물 흡수 차이를 최소화할 수 있는 분무건조 약제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이러한 약제 조성물의 바람직한 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 분무건조 약제 조성물은, i) 암의 예방 또는 치료, ii) 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 및/또는 iii) 피부 질환의 치료에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 나프토퀴논계 화합물을 약리학적 유효량으로 함유하고 있고, 소정의 용매에 상기 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 혼합한 분무액을 분무건조하여 제조되는 것으로 구성되어 있다.
Figure 112007078527673-PAT00003
(1)
Figure 112007078527673-PAT00004
(2)
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 O, S 또는 NR'이고, 여기서 R'는 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이며;
Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 아무것도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고 R8은 아무것도 아니며;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n 이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 혼합 후 분무 건조함으로써, 그 자체의 특유한 결정 구조를 무정형으로 전환시킴으로써 물에 대한 용해도를 증가시킬 수 있다.
또한, 약물 자체의 가용화 및 젖음성을 증대시키고, 특히 생체내에서 발생할 수 있는 pH 변동 하에서도 거의 균일한 용해도 값을 유지함으로써 약물의 생체내 흡수를 최대화할 수 있으며, 흡수 편차를 최소화할 수 있다는 특징이 있다. 더욱이, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물의 입자 크기를 수 nm에서 수십 ㎛ 단위로 제조가 가능하고, 이 과정에서 입자물성을 소수성으로 전환시키거나 비표면적을 감소시킬 수 있는 입자간 상호 작용이 전혀 발생하지 않는다는 장점이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어들인 "화학식 1 또는 2의 화합물", "나프토퀴논계 화합물" 등은 상기 화학식 1 또는 2로 특정화되는 화합물 이외에, 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 이성질체 등을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"이란, 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산 으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"이란, 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"란, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "나프토퀴논계 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄 소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)"은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1 및 2에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 상기 나프토퀴논 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 양을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
상기 나프토퀴논계 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 내지 6의 화합물들일 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 화학식 1에서 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화합물로서, 본 발명에서는 때때로 '티오펜-1,2-나프토퀴논 (Thiophen-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007078527673-PAT00005
(3)
하기 화학식 4의 화합물은 화학식 2에서 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오펜-1,4-나프토퀴논 (Thiophen- naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007078527673-PAT00006
(4)
하기 화학식 5의 화합물은 화학식 1에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,2-나프토퀴논 (Thiopyrano-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007078527673-PAT00007
(5)
하기 화학식 6의 화합물은 화학식 1에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,4-나프토퀴논(Thiopyrano-1,4-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007078527673-PAT00008
(6)
하기 화학식 7의 화합물은 화학식 1에서 n이 1이고 Y가 O인 화합물로서, 본 발명에서는 때때로 '티옥산-1,2-나프토퀴논 (Thioxane-1,2-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112007078527673-PAT00009
(7)
상기 화학식 1 또는 2에서 R1 및 R2는 특히 바람직하게는 각각 수소이다.
상기 화학식 3 또는 4의 유도체들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 수소이고 Y가 C인 하기 화학식 3a 및 4a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소이고 Y가 C인 하기 화학식 3b 및 4b의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007078527673-PAT00010
(3a)
Figure 112007078527673-PAT00011
(3b)
Figure 112007078527673-PAT00012
(4a)
Figure 112007078527673-PAT00013
(4b)
또한, 상기 화학식 5 및 6의 유도체들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 5a 및 6a의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007078527673-PAT00014
(5a)
Figure 112007078527673-PAT00015
(6a)
또한, 상기 화학식 7의 티옥산-1,2-나프토퀴논 유도체들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2 및 R4이 각각 수소인 하기 화학식 7a의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007078527673-PAT00016
(7a)
또한, 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물의 대표적인 예로는 하기 화학식 8 내지 15의 유도체들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
Figure 112007078527673-PAT00017
(8)
Figure 112007078527673-PAT00018
(9)
Figure 112007078527673-PAT00019
(10)
Figure 112007078527673-PAT00020
(11)
Figure 112007078527673-PAT00021
(12)
Figure 112007078527673-PAT00022
(13)
Figure 112007078527673-PAT00023
(14)
Figure 112007078527673-PAT00024
(15)
본 발명에 따른 분무건조 약제 조성물은, 앞서 설명한 바와 같이, 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 소정의 용매에 혼합한 분무액을 분무건조하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
상기 수용성 고분자는 무정형 상태로 만들어진 나프토퀴논계 화합물이 결정형으로 변환되는 것을 억제하여 그것의 친수성을 향상시키고, 나프토퀴논계 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시킨다.
이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내의 고유 pH 변동 하에서도 결정성 소실과 친수성 증대의 효과를 가질 수 있다.
상기 수용성 고분자의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체; 및 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류(유드라짓트(Eudragit. 등록상표), 옥수수단백추출물(제인-디피(Zein-DP, 등록상표), 알긴산나트륨, 알긴산, 한천, 카라기난, 펙틴, 구아검, 로우커스트빈검, 산탄검, 젤란검, 아라비아검, 쉘락; 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 수용성 고분자는 나프토퀴논계 화합물의 용해도를 증가시키기는 하지만, 용해도 차를 극복하기에는 용해도 자체의 값이 상대적으로 작으므로, 이를 개선하기 위한 하나의 방편으로서 수용성 고분자의 함량을 늘리는 것을 고려할 수 있다.
그러나, 본 발명자들이 행한 실험에 따르면, 수용성 고분자의 함량을 높일 경우, 용해도와의 상관성이 확립되어야 하지만, 일정 정도 이상의 함량에서는 더 이상 용해도가 증가하지 않을 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤하여 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다.
다시 말해, 수용성 고분자의 함량 증가가 나프토퀴논계 화합물의 무정형화에 있어서 일정한 한계점에 도달하게 되면, 약물의 결정성 소실로 인한 용해도 상승 또한 한계점에 이를 수 밖에 없기 때문에, 제형의 용해도를 그 이상으로 극대화하기 위해서는, 일부 결정성을 띠고 있는 나프톤퀴논계 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어야 한다.
그러한 측면에서, 본 발명의 제형에는 수용성 고분자와 더불어 가용화제가 필수적으로 포함되어 있다.
따라서, 본 발명의 제형에서 상기 가용화제는 난용성인 나프토퀴논계 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 한다.
이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제(surfactant) 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 구체적인 예로는, 염화도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 양이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 음이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테 르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(GelucireTM)) 류, 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등의 양성친화성 고분자; 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다. 그 중에서도 음이온성 계면활성제가 특히 바람직하다.
본 발명자들이 행한 실험에 따르면, 가용화제를 첨가하는 경우, 첨가하기 전에 비해 약 9 ~ 20 배의 용해도 향상을 보이는 것으로 확인되었다. 따라서, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다.
앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 상기 수용성 고분자는 나프토퀴논계 화합물 100 중량부에 대해 0.1 내지 1000 중량부로, 가용화제는 0.1 내지 100 중량부로 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 분무액을 제조하기 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으 면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 10 내지 80 중량%인 것이 바람직하다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 분무액에는 부형제 및/또는 활제가 추가로 포함될 수 있다.
상기 부형제의 바람직한 예로는 염화나트륨 등의 염류, 백당, 유당 등의 당류, 미세 결정 셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨 등을 들 수 있고, 상기 활제의 바람직한 예로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 부형제는 나프토퀴논계 화합물의 100 중량부에 대해 0 내지 100 중량부로 첨가될 수 있고, 상기 활제는 나트포퀴논계 화합물 100 중량부에 대해 0 내지 50 중량부로 첨가될 수 있다.
상기 분무액을 분무건조하면, 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형화되면서 미세 분말의 분무건조물이 얻어진다.
본 출원의 발명자들이 행한 실험에 따르면, 나프토퀴논계 화합물의 용해도는 분무건조 전의 수용성 고분자 및 가용화제의 첨가에 의해 상승 하기는 하였으나, 분무건조 후에 더욱 크게 상승하는 것으로 확인되었다. 이는 이들 첨가물의 친용 매화 효과만으로는 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정화 에너지를 낮추는데 한계가 있기 때문인 것으로 판단된다.
반면에, 수용성 고분자 및 가용화제 이외에, 일반적인 제형에 사용되는 물질을 첨가한 후 분무건조한 경우, 역시 소망하는 수준의 용해도가 얻어지지 않는 것으로 확인되었다. 즉, 상기 화학식 1에서와 같은 나프토퀴논계 화합물은, 본 발명에 따른 특정한 조합의 첨가물을 분무건조하는 경우에만 소정의 목적을 달성할 수 있다.
한편, 높은 용해도를 보이는 분무건조물이라 하더라도, 이를 제형화하여 생체에 투여할 때 흡수가 저해될 수 있는 제제학적 특성을 띤다면 실제 이용되기 매우 곤란하므로, 용해도를 높임과 동시에 제제학적으로 투여 가능한 특성을 갖추기 위하여 가장 적합한 분무건조 조건 및 기타 조건을 갖추는 것이 매우 중요하다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기와 같은 분무건조 약제 조성물을 제조하는 방법에 있어서 최적의 분무건조 조건을 제공한다.
이를 위해서는, 분무건조 액의 점도 및 고형분 함량, 분무건조물의 외형 및 흐름성, 분무건조물의 입도 및 입도분포 등을 고려하여야 하며, 또한 최종 분무건조물을 정제 또는 캅셀제 등으로 제형화 할 경우, 제형 자체의 붕해, 용출 등의 제제학적 특성을 만족할 수 있는 물성을 갖춰야 한다. 무엇보다 최종 분무건조물이 전술한 조건들을 갖춤과 동시에 분무건조물 본연의 특성이 제형화 과정에서 소실되지 않도록 해야 한다.
특히, 분무건조 시에는 특히 공기 주입온도와 배출온도, 분무액의 주입속도 및 분사압에 의해 분무건조물의 물성이 크게 좌우된다.
공기 주입온도는 나프토퀴논계 화합물과 첨가된 수용성 고분자 및 가용화제에 어떠한 물리적, 화학적 변화를 일으키지 않는 범위에서 설정하여야 하고, 분무액의 주입속도와 분사압은 분무건조기의 건조능을 충분히 고려하여야 한다. 특히, 공기 배출온도는 전체 공정의 최적화와 가장 밀접한 관련이 있으므로 세심하게 조절할 필요가 있다. 이러한 조건들을 고려하여 실험적으로 최적화한 결과를 하기의 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112007078527673-PAT00025
상기 최적화 조건에 따라 분무건조한 결과, 분무건조물의 평균 입경은 수십 ㎚에서 수십 ㎛의 크기로 제조할 수 있었으며, 분무압이 강할수록, 분무건조액의 고형분 함량이 낮을수록 분무건조물의 입경이 감소하였으며, 급기 온도와 배기 온도가 높을 경우 입자의 유동성은 향상되었으나 부피밀도(bulk density)가 증가하는 현상을 보였다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 바람직하게는 나노 입자의 형태일 수 있다. 나노 입자의 나프토퀴논계 화합물은 그것의 용 해도가 크게 증가될 수 있고 용해 상태를 지속적으로 유지시킬 수 있으므로, 궁극적으로 생체내 흡수율을 개선할 수 있다.
일반적으로 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률 또는 용해도가 증가한다고 보고되어 있으나, 본 출원의 발명자들이 행한 실험에 따르면, 수 ㎚의 미세한 입자를 다량 포함하는 분무건조물의 경우, 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도가 저하되는 현상을 보임을 확인하였다.
따라서, 하나의 바람직한 예에서 분무건조물의 입경은 10 nm 내지 10 ㎛의 범위이다. 이러한 범위에서 상기 응집현상이 발생하지 않고, 비표면적이 증가되어 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 제형을 나노화함으로써 생체내 흡수율을 더욱 향상시킬 수 있다.
상기 나노 입자의 입경은 바람직하게는 10 ~ 2000 nm, 더욱 바람직하게는 10 ~ 500 nm인 것이 바람직하다.
상기 나프토퀴논계 화합물의 입자 크기를 나노화하는 방법으로는 특별히 제한되지 않으며 예를 들어, 분쇄방법, 분무건조법, 침전방법, 고압유화방법, 또는 초임계 나노화 방법을 단독 또는 조합일 수 있다.
상기 나노화 공정시 나노화된 나프토퀴논계 화합물의 응집 및 엉김이 발생할 수 있는 바, 이를 방지하기 위해 바람직하게는 표면안정제를 포함하여 제조할 수 있다. 상기 표면안정제의 첨가 시기는 특별히 제한되지 않으며, 상기 나노화 공정 전, 중간 및/또는 나노화 공정 후에 혼합될 수 있다.
본 발명자들은 이러한 일련의 과정을 통해서 나프토퀴논계 화합물을 종래의 분쇄 방법만으로는 도달하기 어려운 0.1 ~ 2 ㎛ 이하의 미립자로 비교적 쉽게 분쇄할 수 있었다. 또한, 상기 표면안정제를 첨가함에 따라 보다 효과적으로 더 작은 크기로 나노화가 가능하고, 입자들간의 상호작용에 의한 응집과 엉김이 일어나지 않으며 이들을 포접시키기 위한 담체를 필요로 하지 않는 나노 크기의 안정하고 쉽게 분산하는 나프토퀴논계 화합물을 제조할 수 있었다.
더욱이, 이러한 방법으로 제조된 나프토퀴논계 화합물의 나노 입자는 계면활성제 등의 표면안정제를 소량 함유하고 있기 때문에, 물에서 비교적 쉽게 분산되어 안정적인 현탁액 또는 유상액을 형성할 뿐만 아니라, 흡수율도 높일 수 있고, 경구형 제제로 제형화 할 수 있다. 이에 따라, 동일한 양의 나프토퀴논계 화합물을 사용했을 때 다른 제형에 비해서 상대적으로 뛰어난 생체이용율을 발휘할 수 있다.
상기 표면안정제는 나프토퀴논계 화합물 입자의 표면에 물리적으로 부착되는 물질로서, 화학적으로 입자의 표면에 결합하는 물질은 제외되며, 계면활성제, 유화제 또는 고분자 물질 등을 포함한 일반적인 약학적 제형화를 위하여 사용되는 부형제들을 포괄하는 개념이다. 바람직하게는 공지의 유, 무기 약물 부형제일 수 있는 바, 예를 들어, 고분자 폴리머, 저분자 올리고머, 천연제품 및 계면활성제들을 포함한다.
상기 유화제는 특별히 제한되는 것은 아니고, 예를 들어, 레시틴(lecithin), 포스파티딜콜린(phosphtidylcoline), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidyl-serine) 및 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 등과 같은 리피드, 이들의 유도체, 글리세릴 스테아레이 트(glyceryl stearate), 소르비탄 팔미테이트(sorbitan palmitate) 및 소르비탄 스테아레이트(sorbitan stearate) 등과 같은 지방산의 에스테르 유도체, 소르비탄계 유화제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Polyoxyethylene sorbitan monolaurate: Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate: Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(Polyoxyethylene sorbitan monostearate: Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Tween 80), 소르비탄 모노라우레이트(Sorbitan monolaurate: Span 20), 소르비탄 모노스테아레이트(Sorbitan monostearate: Span 60), 소르비탄 모노올레이트(Sorbitan monooleate: Span 80) 등을 들 수 있다.
상기 계면활성제는 천연 계면활성제, 예를 들어, 카제인(casein), 젤라틴(gelatin), 인지질, 트라가칸스(tragacanth), 레시틴, 아카시아검, 콜레스테롤(cholesterol), 스테아릭산, 염화벤잘코니움, 스테아린칼슘, 글리세릴 모노스테아린(glyceryl monostearate), 천연 인지질(natural phospholipids), 왁스(waxes), 엔테릭 레진(enteric resins), 파라핀(paraffin), 아카시아(acacia) 등; 비이온성 계면활성제(nonionic surfactant), 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 패티 알코올 에테르(polyoxyethylene fatty alcohol ethers), 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycols), 세틸 알코올(cetyl alcohol), 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 스테아릴 알코올(stearyl alcohol), 폴록사 머(poloxamers), 폴록사민(polaxamines), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 하이드록시 셀룰로오스(hydroxycellulose), 하이드록시 프로필셀룰로오스(hydroxy propylcellulose), 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스(hydroxy propylmethylcellulose), 비결정성 셀룰로오스(noncrystalline cellulose), 합성 포스포리피드(synthetic phospholipids) 등; 음이온성 계면활성제(anionic surfactants), 예를 들어, 포타슘 라우레이트(potassium laurate), 트리에탄올아민 스테아레이트(triethanolamine stearate), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트(alkyl polyoxyethylene sulfates), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 디옥틸소듐설포숙시네이트(dioctyl sodium sulfosuccinate), 음이온성 포스파티딜세린(negatively charged phosphatidylserine), 포스파디딜 글리세롤 (phsophatidyl glycerol), 포스파디딜 이노시트(phosphatidyl inosite), 포스파티딜세린 (phosphatidylserine), 포스파티딕 산(phosphatidic acid), 음이온성 글리세릴 에스테르(negatively charged glyceryl ester), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스(calcium carboxymethylcellulose) 등; 및 양이온성 계면활성제(cationic surfactants), 예를 들어, 4차 암모늄 화합물(quaternary ammonium compound), 벤즈알코니움 클로라이드(benzalkonium chloride), 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(cetyltrimethylammonium bromide), 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드(lauryldimethylbenzyl-ammonium chloride), 콜로이달클레이 (colloidal clays), 벤토나이트(bentonite), 비검(veegum), 천연합성 인지질(natural synthetic phospholipid), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol), 포스파티딕 산(phosphatidic acid), 리소인지질(lysophospholipid), 계란 또는 콩 인지질(egg or soybean phospholipid) 등일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 상기 표면안정제는 바람직하게는 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 인산화지질, 칼슘실리케이트, 키토산, 또는 수크로스 팔미테이트일 수 있다.
상기 표면안정제는 나프토퀴논계 화합물과 표면안정제 전체 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 ~ 50%, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 30%, 특히 바람직하게는 0.5 ~ 15%로 포함될 수 있다.
상기 나노 입자의 크기는 분쇄 시간 또는 표면안정제의 함량을 조절함으로써 조절할 수 있다.
상기 분쇄 공정을 이용하여 나노화 공정을 수행하는 경우, 입자크기의 성장 및 뭉침 현상을 줄이기 위해 바람직하게는 냉장 상태에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 나노화된 입자를 저온에서 보관함으로써 입자크기의 성장 및 뭉침 현상을 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 나프토퀴논계 화합물은 상기 정의된 바와 같이, i) 암의 예방 또는 치료, ii) 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 및 iii) 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 암은 암의 상태로 변하기 직전의 세포 또는 세포군의 상태를 의미하는 전암 상태 및 세포 증식성 질환을 포함하는 개념이며, 상기 암은, 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 전립선암, 악성 흑색종, 비-흑색종 피부암과 같은 고형 종양뿐만 아니라, 혈액암 및/또는 악성 종양, 예컨대 소아 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 호지킨병, 림프 또는 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프구성, 급성 골수성 또는 만성 골수성 백혈병, 혈장 세포 종양, 림프 종양 등을 들 수 있다.
또한, 상기 전암 상태는 표피낭, 유피낭, 지방종, 선종, 모세관 혈관종, 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신종, 근섬유종, 골형성 종양 및 기타 이형성 매스를 포함하지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 피부 질환은, 예를 들어, 박테리아 감염증, 표재성 진균 감염증, 피부의 기생충 감염증, 모낭 및 피지선의 질환, 및 스케일링 구진성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 상기 접촉성 피부염은 예를 들어, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 화폐성 피부염, 손과 발의 만성 피부염, 전신성 박탈성 피부염, 울혈성 피부염, 국소성 소피 피부염 등일 수 있고, 상기 피부의 박테리아 감염증은, 예를 들어, 피부의 포도상구균성 질환, 열상, 단독, 모낭염, 절종, 종창, 한선염, 파로니키알(paronychial) 감염증, 또는 흉색 음선 등을 들 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 표재성 진균 감염증의 예로는, 피부사상균 감염증, 효모 감염증, 칸디다스증, 어루러기 등을 들 수 있고, 상기 피부의 기생충 감염증의 예로는 개선증, 이증, 또는 유충 피부내 이행증을 들 수 있다. 또한, 상기 모낭 또는 피지선의 질환은, 여드름, 주사, 구주위 피부염, 다모증, 무모증, 수발 가성모낭염, 또는 케라틴성 낭종 등일 수 있고, 상기 스케일링 구진성 질환은, 예를 들어 건선, 장미색 비강진, 및 편평 태선, 욕창, 양성 종양 및 악성 종양 등일 수 있고, 특히 바람직하게는 건선일 수 있다. 상기 건선은 각질형성세포 과증식, 염증성 세포 침윤 및 시토카인 변경을 수반하는 이상을 포함하는 개념이다.
본 발명은 또한, 상기 약제 조성물을 포함하여 구성된 약학적 제제를 제공한다. 따라서, 상기 약제 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 이들 약제 조성물은 생물체내로 활성 성분의 투여를 용이하게 한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
상기 담체는 앞서 설명한 바와 같은 역할을 하며, 제형에 따라 통상 사용되는 종류에서 특별한 제한 없이 사용할 수 있으나, 바람직하게는 전분, 젖당, 만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 콘스타치, 및 무기염 등의 고형 담체; 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액, 에탄올 등의 알코올, 프로필렌글리콜, 및 폴리에틸렌글리콜 등의 액체담체; 및 각종 동식물유, 백색바셀린, 파라핀 및 왁스 등의 유성담체; 로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나 이상일 수 있다.
상기 부형제는, 예를 들어, 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다.
상기 약학적 제제화는 공지의 방법으로 수행할 수 있고, 제제는 바람직하게는, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제제의 형태로서 정제, 제피정제, 설하정제, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 내용액제, 외용액제, 주사제, 스프레이제 등의 형태 중 하나 또는 그 이상으로 할 수 있고, 바람직하게는, 경구용 제제일 수 있는 바, 본 발명은 최초의 경구용 제제를 제공한다.
종래 나프토퀴논계 물질은 그것의 약리학적 효능에도 불구하고 난용성으로 인해 경구용으로 제제화하기 어렵다는 문제가 있었다. 그러나, 본 발명에 따른 상기 조성물은 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 혼합하여 분무건조 하는 바, 용해도가 크게 증가될 뿐만 아니라 증가된 용해도를 지속적으로 유지 할 수 있으므로, 경구용 제제로서 제제화하는 경우에도 우수한 생체내 흡수율을 발휘할 수 있다.
상기 경구용 제제는 바람직하게는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제일 수 있고, 특히 캅셀제와 정제가 바람직하다. 상기 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 경구용 제제화를 위해 상기 나프토퀴논계 화합물의 나노 입자와 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 담체 코어를 얻을 수 있다.
경우에 따라서는, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
이 외에도, 젤라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀봉 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀봉 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 상기 약학적 제제는 구체적으로 정제, 제피정제, 설하정제, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 내용액제, 외용액 제, 주사제, 스프레이제 등의 형태 중 하나 또는 그 이상으로 할 수 있다. 상기 약학적 제제는 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해 공지 방식으로 제조될 수 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서의 화합물은 약 0.1 내지 5,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 1,000 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 500 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 바람직하게는, 상기 나프토퀴논계 화합물 나노 입자가 적어도 하루 10 mg 이상 투여되도록 설계된 것일 수 있다. 다만, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다. 상기 약학적 제제는 바람직하게는 위, 소장, 대장, 직장 및 점막으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 기관에서 주로 흡수될 수 있도록 설계된 것일 수 있다.
이하 실시예를 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 나프토퀴논 화합물의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (17.4 g, 0.10M)을 DMSO (120 ㎖)에 녹이고, LiH (0.88 g, 0.11M)을 천천히 가한다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요한다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분 더 교반시킨 다음, Prenyl bromide (1-Bromo-3-methyl-2-butene) (15.9 g, 0.10M)과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음 (76 g)을 가하고 이어서 물(250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 PH>1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 EtOAc (200 ㎖)을 가한 상태에서 세차게 교반시키면 EtOAc에 녹지 않는 하얀색 고체가 생성된다. 이들 고체는 여과하여 걸러낸 다음, EtOAc 층을 분리하였다. 물 층은 EtOAc (100 ㎖)을 사용하여 한 번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층은 5% NaHCO3 (150 ㎖)로 씻은 다음, 유기층을 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 (200 ㎖)에 녹이고 2N NaOH 수용액 (70 ㎖)로 세차게 흔들어서 분리하였다. CH2Cl2 층을 2N NaOH 수용액(70 ㎖ x 2)으로 처리하여 두 번 더 분리하였다. 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 PH>2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성된다. 이를 여과하여 분리함으로써 Lapachol을 얻었다. 여기서 얻은 Lapachol은 75% EtOH을 사용하여 재결정하였다. 이렇게 얻은 Lapachol을 황산 (80 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (200 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5% NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5% NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축함으로써 불순한 상태의 나프토퀴논 화합물을 얻었다. 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 나프토퀴논 화합물(8.37 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.64 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.86 (2H, t, J=6.5 Hz) 1.47 (6H, s)
[ 실시예 2] 분무 건조물의 제조
상기 실시예 1에서 합성된 나프토퀴논 화합물을 메탄올에 첨가한 후, 염화나트륨 등의 염류, 백당, 유당 등의 당류 또는 미결정 셀룰로우즈, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨 등의 부형제, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등의 활제, 폴록사머(Poloxamer) 등의 가용화제 등을 소정량 가한 후 잘 분산시켜 분무건조 액을 준비하고, 이를 분무건조 하였다.
[ 실험예 1] 분무건조 제형의 용출
상기 실시예 2의 분무 건조물에, 활물질 대비 대략 동량의 수용성 고분자(히 드록시프로필메틸셀룰로우즈)와, 크로스카멜로스나트륨, 경질무수규산 등의 부형제를 선택하여 붕해에 지장이 없도록 제형한 다음, pH 6.8 완충액에서 용출시험을 시행한 결과, 전조성에서 6 시간 경과시 90% 이상의 용출률을 보였다.
[ 실험예 2] 제형들의 상대적 생체 이용률( Relative Bioavailibility )의 평가
스프라그돌리 랫드 수컷 10 수를 대상으로 다양한 제형들을 사용하여 절식(fasted) 상태에서의 상대 생체 이용률을 평가하고자 하였다. 구체적으로, 나프토퀴논계 화합물을 대략 분쇄하여 2 중량%의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄전 제제), 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 미립자로 만든 후 2 중량%의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄후 제제), 및 상기 실시예 2의 분무 건조물과 상기 실험예 1의 부형제로 이루어진 제형을 수용액에 첨가한 제제(분무건조 제제)를 사용하였다.
각각의 군에 활물질을 50 mg/kg으로 하여 교차(cross-over) 평가법으로 투여 시험한 결과, 하기 표 2에서와 같은 혈중농도양상을 얻었다.
[표 2]
Figure 112007078527673-PAT00026
상기 표 2의 결과에서 보는 바와 같이, 수용액에 부가된 분무건조형 제형은, 동일한 양의 활물질을 함유하는 비교 제형, 특히, 분쇄전 제형에 비해, 절식상태에서 약 3 배 이상의 생체내 이용률 향상 효과를 보임을 알 수 있다.
[ 실험예 3] 대장암 억제 효과
일본 SLC사로부터 6주령된 BALB/c 수컷을 구입하여 온도 22±2^C, 습도 55±5％ 환경의 사육실에서 오전 8시와 오후 8시를 기준으로 하여 12시간 주기로 명암을 바꾸어 주며 7일에 적응기간을 가졌다.
대장암 cell line(Colon-26)은 1X105/head로 등배 피하층에 주사하고, 상기 실시예 2의 분무 건조물을 하기 표 3의 조건으로 투여한 후, 대조군과 함께 종양 세포 크기를 측정하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112007078527673-PAT00027
도 1에서 보는 바와 같이, 대조군에서의 종양 세포 크기가 경시적으로 크게 증가함에 반하여, 본 발명에 따른 나프토퀴논 제형은 종양 세포의 증식 정도가 매우 낮았다. 이와 같은 결과를 통해, 본 발명에 따른 나프토퀴논 제형은 현저하게 높은 생체 이용률을 유지함으로써 암세포의 증식을 더욱 효율적으로 억제할 수 있음을 알 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 분무건조 약제 조성물은, 낮은 용해도로 인하여 생체내 흡수가 불량한 탄시논 등의 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 분무건조하여 제조함으로써, 나프토퀴논계 화합물의 용해도를 보다 개선하고, 개인내 또는 개인간 고유 pH 변동과 생체내 이용률 차이를 제거함으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다. 또한, 제조가 용이할 뿐만 아니라 및 최적의 분무건조 조건을 통해 생체 적용에 알맞은 최상의 요건을 갖추도록 약물의 입자 물성의 조절이 가능하여 결과적으로 체내 흡수를 향상시킬 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
도 1은 대장암 cell line(Colon-26)을 등배 피하층에 주사한 6주령된 BALB/c 수컷에서, 실시예 2에 따른 분무 건조물을 투여한 후, 종양 세포 크기를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (27)

  1. i) 암의 예방 또는 치료, ii) 세균 또는 기생충의 감염에 의한 질환, 및/또는 iii) 피부 질환의 치료에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 나프토퀴논계 화합물을 약리학적 유효량으로 함유하고 있고, 소정의 용매에 상기 나프토퀴논계 화합물을 수용성 고분자 및 가용화제와 함께 혼합한 분무액을 분무건조하여 제조되는 것으로 구성된 분무건조 약제 조성물:
    Figure 112007078527673-PAT00028
    (1)
    Figure 112007078527673-PAT00029
    (2)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ~ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    X는 O, S 또는 NR'이고, 여기서 R'는 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이며;
    Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 아무것도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고 R8은 아무것도 아니며;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, m 또는 n 이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 하기 화학식 8 내지 15의 유도체인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물:
    Figure 112007078527673-PAT00030
    (8)
    Figure 112007078527673-PAT00031
    (9)
    Figure 112007078527673-PAT00032
    (10)
    Figure 112007078527673-PAT00033
    (11)
    Figure 112007078527673-PAT00034
    (12)
    Figure 112007078527673-PAT00035
    (13)
    Figure 112007078527673-PAT00036
    (14)
    Figure 112007078527673-PAT00037
    (15)
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 pH 비의존성 고분자인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체; 및 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체류(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)), 옥수수단백추출물(제인-디피(Zein-DP, 등록상표)), 알긴산나트륨, 알긴산, 한천, 카라기난, 펙틴, 구아검, 로우커스트빈검, 산탄검, 젤란검, 아라비아검, 쉘락; 로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 가용화제는 계면활성제(surfactant) 또는 양성친화성 물질(amphiphile)인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 가용화제는 염화도쿠세이트(Docusate sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester), 소르비탄 에스테르류(Sorbital Ester) 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머) 등의 양성친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride) 등의 젤루시어류(GelucireTM); 리놀레오일 마크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride); 및 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride); 모노라우린산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate);로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 나프토퀴논계 화합물 100 중량부를 기준으로 0.1 내지 1000 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 가용화제는 나프토퀴논계 화합물 100 중량부를 기준으로 0.1 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 분무액에는 부형제 및/또는 활제가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 부형제는 염화나트륨 등의 염류; 백당, 유당 등의 당류; 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 활제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 부형제는 나프토퀴논계 화합물 100 중량부를 기준으로 0 내지 100 중량부로 포함되고, 상기 활제는 나프토퀴논계 화합물 100 중량부를 기준으로 0 내지 50 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 분무건조는 하기 조건으로 진행되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물:
    Part 25 mm
    Exhaust Air Flap 20~30%
    Inlet Air Temperature 35~55℃
    Product Air Temperature 25~45℃
    Outlet Air Temperature 25~45℃
    Pump Feed Rate 5~25
    Atom. Air Pressure 1.0~3.0 bar.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 나노 입자의 형태인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 나노 입자의 입경은 1 ~ 2000 nm인 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 나노 입자는 분쇄방법, 분무건조법, 침전방법, 고압유화방법, 또는 초임계 나노화 방법으로 나노화 공정을 수행하여 제조되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 분쇄 공정은 냉장 상태에서 수행하는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 나노 입자는 나노화 공정시 표면안정제를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 표면안정제는 나프토퀴논계 화합물과 표면안정제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 50 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 분무건조 약제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 나프토퀴논계 화합물은 반결정성 또는 결정성인 것을 특징으로 하는 분무 건조 약제 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 다발성 골수종, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암, 혈액 종양, 결장암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 분무 건조 약제 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 피부과 증상은 피부의 박테리아 감염증, 표재성 진균 감염증, 피부의 기생충 감염증, 모낭 및 피지선의 질환, 및 스케일링 구진성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 분무 건조 약제 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 하나에 따른 분무건조 약제 조성물을 포함하는 것으로 구성되어 있는 약학적 제제.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 정제, 제피정제, 설하정제, 경질 캅셀제, 연질 캅셀제, 현탁제, 현탁시럽제, 건조시럽제, 파스타제, 과립제, 분말제, 좌제, 외용액제, 주사제 또는 스프레이제로 제형화한 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 위, 소장, 대장, 직장 및 점막으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 기관에서 주로 흡수될 수 있도록 설계된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 약학적 제제는 상기 나프토퀴논계 화합물 나노 입자가 하루 10 mg 이상 투여되도록 설계된 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
KR101468449B1 (ko) * 2007-04-26 2014-12-04 주식회사 케이티앤지생명과학 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물
JP2011500557A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 マゼンス インコーポレイテッド ナフトキノン系化合物の微粒化粒子を含有する医薬組成物
KR101405823B1 (ko) * 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090071829A (ko) * 2007-12-28 2009-07-02 주식회사 머젠스 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090073381A (ko) * 2007-12-31 2009-07-03 주식회사 머젠스 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
WO2011081383A2 (ko) * 2009-12-28 2011-07-07 주식회사 머젠스 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물
BR112013002877A2 (pt) * 2010-08-06 2016-05-31 Edison Pharmaceuticals Inc tratamento de doenças mitocondriais com naftoquinonas
JP2013540827A (ja) * 2010-10-29 2013-11-07 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ 三種混合製剤
US9156857B2 (en) 2010-12-17 2015-10-13 Tosoh Finechem Corporation Diethylzinc composition, method for heat stabilization, and compound for heat stabilization
JP5828646B2 (ja) * 2010-12-17 2015-12-09 東ソー・ファインケム株式会社 ジエチル亜鉛の熱安定化の方法及びジエチル亜鉛組成物
EP2540712A1 (de) * 2011-06-30 2013-01-02 Basf Se Verfahren zu Herstellung cyclischer Enolether
JP6149043B2 (ja) * 2011-11-30 2017-06-14 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ２−アミノ化メチレン又は２−エステル化メチレンタンシノン誘導体、並びにその調製方法及び使用
US9771343B2 (en) * 2011-11-30 2017-09-26 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. 2-alkyl-or-aryl-substituted tanshinone derivatives, and preparation method and application thereof
WO2014039862A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
DE102013003107A1 (de) 2013-02-25 2014-09-11 Thomas Rühl Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und Verfahren zu deren Herstellung
US10240358B2 (en) 2013-03-18 2019-03-26 R&R Regester Enterprises, Inc. Water treatment and purification system and methods thereof
EA035576B1 (ru) 2013-12-30 2020-07-09 КейТи ЭНД Джи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ КОРПОРЕЙШН Производное на основе 1,2-нафтохинона и способ его получения
CN106103417B (zh) * 2013-12-30 2019-08-06 Kt&G生命科学公司 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US10182993B2 (en) 2015-04-06 2019-01-22 Patheon Softgels Inc. Compositions for colonic delivery of drugs
CN116270718A (zh) 2015-04-23 2023-06-23 Dsm营养产品有限责任公司 聚糖治疗剂和治疗方法
CN106478567B (zh) * 2015-08-28 2019-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备手性2-亚甲基-2，3-二氢萘并[2，1-b]呋喃类化合物的方法
US10829427B2 (en) 2015-12-18 2020-11-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Naphthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof
EP3484483B1 (en) * 2016-07-13 2023-03-08 Kaleido Biosciences, Inc. Glycan compositions and methods of use
CA3056614C (en) * 2017-03-15 2023-09-26 Cerecin Inc. Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto
WO2019143192A1 (ko) * 2018-01-18 2019-07-25 (주)나디안바이오 듀니온을 유효성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물
KR20190118119A (ko) 2018-04-09 2019-10-17 주식회사 휴엔 1,2-나프토퀴논 유도체 화합물을 포함하는 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020246807A2 (ko) * 2019-06-04 2020-12-10 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 화합물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
CN111925347B (zh) * 2020-07-17 2022-01-25 江西中医药大学 从灰枝紫菀中分离的二萜苷类化合物、制备及其保肝用途
CN112225713B (zh) * 2020-11-16 2023-02-28 华东理工大学 一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
GB8723896D0 (en) * 1987-10-12 1987-11-18 Aps Research Ltd Controlled-release formulation
WO1991016057A1 (en) * 1990-04-18 1991-10-31 University Of Utah COLONIC-TARGETED ORAL DRUG-DOSAGE FORMS BASED ON CROSSLINKED HYDROGELS CONTAINING AZOBONDS AND EXHIBITING pH-DEPENDENT SWELLING
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
JPH04230625A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6245807B1 (en) * 1995-08-24 2001-06-12 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease
US5824700A (en) * 1996-02-20 1998-10-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Ortho-quinone derivatives novel synthesis therefor and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
CA2247439A1 (en) * 1996-02-27 1997-09-04 Sankyo Company, Limited Isoxazole derivatives
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
CA2401340A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 The University Of British Columbia Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease using topoisomerase inhibitors
IL152116A0 (en) * 2000-04-05 2003-05-29 Vi Technologies Inc Prion-binding ligands and methods of using same
KR100521841B1 (ko) * 2001-01-15 2005-10-17 재단법인서울대학교산학협력재단 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제
CN1369276A (zh) * 2001-02-12 2002-09-18 徐秀荣 有效减轻体重的组合物和方法
AU2003228666A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
DE10224352A1 (de) * 2002-06-01 2003-12-11 Mueller Schulte Detlef Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie
CN1415303A (zh) * 2002-10-24 2003-05-07 成都浦泓生物科技开发有限公司 丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆中的医学应用
US20040191334A1 (en) * 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
CN1631364A (zh) * 2003-12-24 2005-06-29 昆明希捷医药研发有限公司 丹参酮ⅱa在制药中的应用
AU2004308874B2 (en) * 2003-12-30 2011-01-27 Kt & G Co., Ltd Obesity and metabolic syndrome treatment with tanshinone derivatives which increase metabolic activity
EP1740094A4 (en) * 2004-03-29 2008-09-03 Inotek Pharmaceuticals Corp PYRIDYL-SUBSTITUTED PORPHYRIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2006020719A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting
US8614228B2 (en) * 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
UY29185A1 (es) * 2004-11-02 2006-05-31 Schering Ag Formas de dosificación oral sólidas que contienen una dosis baja de estradiol
AU2006214892B2 (en) * 2005-02-16 2013-06-27 Kt & G Co., Ltd Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
CN100435783C (zh) * 2005-08-12 2008-11-26 广州市医药工业研究所 含丹参脂溶性成分的口服组合物
KR100917657B1 (ko) * 2006-02-15 2009-09-18 주식회사 머젠스 산화환원 효소에 의해 ｎａｄ（ｐ）／ｎａｄ（ｐ）ｈ비율을 조절하는 방법
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
WO2008066301A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Anticancer composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
WO2008066295A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Pharmaceutical composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system
JP2011500557A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 マゼンス インコーポレイテッド ナフトキノン系化合物の微粒化粒子を含有する医薬組成物

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