JPH0912457A

JPH0912457A - 抗皮膚炎剤

Info

Publication number: JPH0912457A
Application number: JP15763495A
Authority: JP
Inventors: Masakazu Takeda; 雅一竹田; Yuko Yamazaki; 優子山崎; Masaharu Kikawa; 雅晴木川
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1995-06-23
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1997-01-14

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明の抗皮膚炎剤は、下式（Ｉ）で示される
化合物およびその薬学的に許容できる塩を含有する。【化１】［式中、Ｒ₁ は、炭素数が１〜４である低級アルキル
基、炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基もし
くはカルボキシル基を示す。Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄は、同
一もしくは異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基ま
たはアセトキシ基を示す。ここで、Ｒ₂ 及びＲ₃ が一緒
になって下記一般式(II)に示すように閉環していても良
い。 −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_m −Ｏ− (II) （式中、ｍは、１〜６の整数を示す。）］【効果】化合物（Ｉ）は消炎作用を有し、皮膚炎の治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗皮膚炎剤に関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】近年、医薬品、医薬部外
品、化粧品の分野で、抗皮膚炎効果を有する物質が広く
開発されている。従来、抗皮膚炎効果を有する物質とし
ては、例えば、デキサメサゾン、プレドニゾロンのよう
なステロイド系化合物が従来使用されている。しかし、
ステロイド系抗皮膚炎剤は重篤な副作用を有するため、
長期間の投与に適してない。このため、比較的副作用が
少ない、例えば、インドメタシンのような非ステロイド
系抗皮膚炎剤が主流となっている。

【０００３】本発明者らは、皮膚炎の治療に有効な、新
しい非ステロイド系抗皮膚炎剤を開発することを目的と
して、種々の化合物について試験・研究を行った。この
結果、既に本出願人により血管新生阻害剤の有効成分と
して提案されている化合物（国際公開公報ＷＯ９４／１
５５９４）が抗皮膚炎効果を有することを見出し、当該
化合物を含有する抗皮膚炎剤の発明を完成させた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容でき
る塩および薬学的に許容できる担体を含有する抗皮膚炎
剤を提供する。

【０００５】

【化２】

【０００６】［式中、Ｒ₁ は、炭素数が１〜４である低
級アルキル基、炭素数が１〜４であるアルコキシカルボ
ニル基もしくはカルボキシル基を示す。Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及び
Ｒ₄ は、同一もしくは異なって、水素原子、水酸基、メ
トキシ基またはアセトキシ基を示す。ここで、Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ が一緒になって下記一般式(II)に示すように閉環し
ていても良い。 −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_m −Ｏ− (II) （式中、ｍは、１〜６の整数を示す。）］本発明の抗皮
膚炎剤は、抗接触性皮膚炎剤および抗浮腫剤を包含す
る。

【０００７】以下、本発明をより詳細に説明する。式
（Ｉ）で示す化合物（Ｉ）は、血管新生阻害剤の有効成
分として本出願人により既に提案されている（国際公開
公報ＷＯ９４／１５５９４）。

【０００８】本発明の抗皮膚炎剤の投与形態は、特に限
定されず、必要に応じて適宜選択することができる。例
えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または
液剤のような経口剤、または、注射剤、外用剤または坐
剤のような非経口剤が挙げられる。

【０００９】本発明の抗皮膚炎剤は経口投与により投与
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度
により異なるが、通常、成人に対して、１日あたり３０
ないし１０００ｍｇの範囲内であり、この投与量を１日
数回に分けて投与するのが好ましい。

【００１０】経口剤は、本化合物を単独で使用するか、
例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シルメチルセルロース、コーンスターチまたは無機塩類
のような賦形剤を用いて常法に従って製造することがで
きる。前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性
剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤または香料
等を適宜選択して使用することができる。

【００１１】結合剤としては、例えば、デンプン、デキ
ストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンまたはマクロゴールを例示できる。また、崩壊剤と
しては、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースま
たは低置換ヒドロキシプロピルセルロースを使用でき
る。

【００１２】また、界面活性剤としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルまた
はポリソルベート８０を例示できる。また、滑沢剤とし
ては、タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸
エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはポリエチレ
ングリコールを例示できる。また、流動性促進剤として
は、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合
成ケイ酸アルミニウムまたはケイ酸マグネシウムを例示
できる。さらに、本発明の血管新生阻害剤は、懸濁液、
エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤として
も投与することができる。このような剤形の場合には、
矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。

【００１３】本発明の抗皮膚炎剤は非経口剤として投与
できる。この場合には、本発明の抗皮膚炎剤中の有効成
分の重量は、患者の年令、体重、疾患の程度により異な
るが、通常、成人に対して１日あたり１〜３００ｍｇの
範囲内であり、この投与量を、静注、点滴静注、皮下注
射または筋肉注射により投与するのが好ましい。

【００１４】非経口剤としては、本化合物を適当な希釈
剤で希釈して用いることができる。希釈剤としては、一
般に、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールを用いることができる。非経口剤には、さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤または安定剤を加えても
よい。

【００１５】これらのうち、特に、注射剤は、保存安定
性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結
乾燥技術により水分を除去して、凍結乾燥物として保存
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製して用いる
こともできる。注射剤には、さらに必要に応じて、等張
化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。そ
の他の非経口剤としては、例えば、外用液剤、軟膏等の
塗布剤または直腸内投与のための坐剤が挙げられ、これ
らの製剤は常法に従って製造することができる。

【００１６】本発明の抗皮膚炎剤は、例えば、外用剤の
剤型として通常用いられる剤型とすることができる。こ
の外用剤の剤型は、例えば、種々の液剤、軟膏剤、クリ
ーム剤またはパップ剤膏体等であるが、特に限定される
ものではない。

【００１７】本発明の抗皮膚炎剤においては、剤型に応
じて従来から通常用いられている種々の添加剤を使用す
ることができる。これらの添加剤としては、次のものを
挙げることができる。

【００１８】親水性高分子：外用剤組成物の基剤とな
る。液剤、クリーム剤では肌への粘着性を高める。この
親水性高分子の例としては、カルボキシメチルセルロー
スもしくはその塩類、ポリアクリル酸もしくはその塩
類、カルボキシビニルポリマーもしくはその塩類、アル
ギン酸もしくはその塩類、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ
−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレ
ート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチ
ン、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、可
溶性デンプン、プルラン、アクリル酸メチルまたはアク
リル酸−２−エチルヘキシル共重合体等が挙げられる。

【００１９】多価アルコール：外用剤組成物の溶解性ま
たは保湿性を高める。この多価アルコールの例として
は、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトールまたはマンニトール等が
挙げられる。

【００２０】基材添加物：親水性高分子の他、外用剤の
基材中に添加される物質である。例えば、パップ剤で
は、カオリン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、無
水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化
アルミニウム、水酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミ
ニウム、タルク、ベントナイト、炭酸カルシウム、酸化
チタン、アルミニウムグリシネート、酸化亜鉛等が添加
される。また、軟膏剤では、セタノール、ステアリルア
ルコール、セトステアリルアルコール、ステアリン酸、
白色ワセリン、親水軟膏、吸水軟膏、プラスチベース、
親水性プラスチベース、マクロゴール、軽質無水ケイ
酸、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、酸化チタンまたは
酸化亜鉛等が添加される。また、液剤では、セタノー
ル、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコー
ル、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ
素、無水ケイ酸または酸化チタン等が添加される。

【００２１】安定化剤：安定化剤としては、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、オキシベン
ゾン、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒド
ロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子
酸プロピルまたは亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ
る。

【００２２】ｐＨ調節剤：ｐＨ調節剤としては、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、塩酸、リン酸、酢酸、
フマル酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア、尿素、エチレンジアミン、イソプロパノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリイソパノールアミンまた
はトリエタノールアミン等が挙げられる。

【００２３】吸収促進剤：吸収促進剤としては、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、
オレイルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチ
ン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン
酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、カプリン酸プ
ロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは
スクワラン等が挙げられる。

【００２４】乳化剤：乳化剤としては、レシチン、レシ
チン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルま
たはプルロニック等が挙げられる。

【００２５】防腐剤：防腐剤としては、メチルパラベ
ン、エチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のパラ
ベン類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウムまたはクロロブタノール等が挙げら
れる。

【００２６】以上説明した本発明の抗皮膚炎剤は、上記
化合物（Ｉ）を有効成分として含有し、消炎作用および
抗浮腫作用を有し、皮膚炎を軽減し治癒する効果を奏す
る。本発明の抗皮膚炎剤の適用症である皮膚炎には、接
触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状
湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、うっ滞性皮
膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎がある。接触性皮膚炎に
は、アレルギー性皮膚炎、非アレルギー性皮膚炎の他、
主婦湿疹、進行性指掌角皮症、口囲湿疹、おむつ皮膚炎
が挙げられる。

【００２７】

【実施例】以下、本発明の実施例をより詳細に説明す
る。しかし、本発明は本実施例により何ら限定されるも
のではない。まず、本発明の抗皮膚炎剤の活性成分の抗
皮膚炎作用を確認する試験を行う前に、式（Ｉ）で示さ
れる化合物（Ｉ）のうち、表１に示す本試験に用いる化
合物１〜１３を上述の国際公開公報ＷＯ９４／１５５９
４に記載された手順に従って合成した。

【００２８】

【表１】

【００２９】ＴＰＡ誘発マウス耳浮腫抑制試験ヤングら[J.M.Young et al. The Journal of Invesitig
ative Dermatology 80, 48-52(1983)]の方法に従って次
のように行った。ＩＣＲ系雌性マウス（８〜１０週齢）
を１群７〜８匹に分けた。検体は、アセトンで１ｍｇ／
２０μｌの濃度に溶解した。また、起炎剤１２−Ｏ−テ
トラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以下、
ＴＰＡと記す）（和光純薬製）をアセトンで１μｇ／２
０μｌの濃度に溶解した。一検体につき一群のマウスの
右耳に、検体を１μｇ／２０μｌ／ｅａｒの割合でマイ
クロピペットで塗布した。一方、同じマウスの左耳に
は、同量のアセトンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹
き付けて乾燥させた。

【００３０】このように検体を塗布した後３０分経過
後、右耳にＴＰＡを１μｇ／２０μｌ／ｅａｒを右耳に
塗布した。一方、同じマウスの左耳には、同量のアセト
ンを塗布した。塗布後、冷風を耳に吹き付けて乾燥させ
た。

【００３１】ＴＰＡを塗布した後８時間経過後、右耳
（炎症耳）の腫脹を、ディアルチックネスゲージ（Dual
thickness gauge）で測定した。右耳の厚みおよび左耳
の厚みの差を浮腫量として求めた。また、上記検体に代
えて同量のアセトンを塗布したマウスの一群を対照群と
した。この対照群の浮腫量を求めた。各検体について、
下式（Ｉ）に従って浮腫抑制率を求めた。この結果を、
表２に示す。なお、統計処理はＤｕｎｎｅｔｔ多重比較
検定を用いた。

【００３２】

【表２】

【００３３】

【数１】

【００３４】以上の結果から明らかなように、化合物１
〜１３は、消炎効果および抗浮腫作用を有し、皮膚炎の
治療に有用であることが確認された。本耳介浮腫抑制実
験は、実験操作が簡便であり、定量性および再現性に優
れているため、薬物の抗炎症作用の初期薬効評価に適し
ていると言われ、耳介浮腫抑制作用を有する化合物は、
接触性皮膚炎やアトピー性皮膚炎等の抗皮膚炎剤として
有用であるとされている。

【００３５】化合物１〜１３は、表２において示したよ
うに、抗炎症（消炎）作用および抗浮腫作用を有するこ
とから、皮膚炎の治療に有用であることが確認された。
また、化合物１〜１３の急性毒性を、ＩＣＲ系のマウス
を用いて経口投与において調べたところ、本発明の化合
物は、いずれも１ｇ／ｋｇで投与した場合にも死亡例が
見られなかった。この結果から、本発明の抗皮膚炎剤の
活性成分である化合物が、いずれも、毒性が少なく、安
全性の高いことが確認された。

【００３６】次に、本発明の抗皮膚炎剤の具体的な剤形
を例示する。実施例１上記の処方に従って成分(1) 〜(6) を均一に混合し、通
常の打錠機により圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を
得た。この錠剤１錠には、化合物（９）が２０ｍｇ含有
されており、成人が１日３〜１０錠を数回にわけて服用
する。

【００３７】実施例２上記の処方に従って、成分(1) 、(4) および成分(2) の
一部を均一に混合し、通常の打錠機により圧縮成型した
後粉砕した。次に、成分(3) および成分(2) の残量を加
えて混合し、通常の打錠機により圧縮成型して一錠あた
り２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、化合物
（１１）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１
０錠を数回にわけて服用する。

【００３８】実施例３上記の処方に従って、成分(1) 、(2) および(5) を均一
に混合し、常法に従って練合し、通常の押し出し造粒機
により造粒し、乾燥および粉砕した。この後、成分(3)
および(4) を混合し、通常の打錠機により圧縮成型し
て、一錠あたり２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠
には、化合物（１０）が２０ｍｇ含有されており、成人
が１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。

【００３９】実施例４上記の処方に従って、成分(1) 〜(5) を均一に混合し、
通常の圧縮成型機により圧縮成型した後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、
実施例９で得られた化合物（１）が１００ｍｇ含有され
ており、成人が１日０．６〜２ｇを数回にわけて服用す
る。

【００４０】実施例５上記の処方に従って、成分(1) 〜(3) を均一に混合して
練合し、押し出し造粒機により造粒した後、乾燥し、篩
別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、化合物（１
２）が１００ｍｇ含有されており、成人が１日０．６〜
２ｇを数回にわけて服用する。

【００４１】実施例６上記の処方に従って、成分(1) 〜(3) を均一に混合し、
混合物２００ｍｇを２号カプセルに充填してカプセル剤
を得た。

【００４２】このカプセル剤１カプセルには、化合物
（７）が２０ｍｇ含有されており、成人が１日３〜１０
カプセルを数回にわけて服用する。実施例７上記の処方に従って、成分(5) を成分(2) および(3) に
溶解し、この溶液に成分(1) および(2) の溶液を加えて
乳化して注射剤を得た。

【００４３】実施例８精製水に化合物（６）を加え均一な溶解液を調製する。
この溶解液に、その他の成分を加えてホモミキサーで乳
化し、一次乳化液とする。さらに、この一次乳化液をマ
ントンゴーリンホモジナイザーで３００ｋｇ／ｃｍ² で
５回処理し、乳濁性ローション剤を得た。

【００４４】実施例９精製水に化合物（３）を加えて溶解し、さらにポリソル
ベート６０、ソルビトール、メチルパラベンを加え、約
７５℃に加熱して溶解し水相とする。別に油相として、
セタノール、ステアリルアルコール、オキチルドデカノ
ール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ブチルヒドロキシア
ニソール、プロピルパラベンを約７５℃で加熱溶解して
おく。

【００４５】上述の水槽および油相を真空乳化機を用い
て乳化し、脱気、冷却して、均一な乳濁性軟膏剤を得
た。実施例１０精製水に化合物（１３）およびヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを加え均一な溶解液とする。この溶解液に
その他の成分を加え撹拌し均一なゲルを得る。このゲル
を不織布の上に均一な厚さになるように展延し、パップ
剤を得た。

【００４６】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の抗皮膚炎
剤は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、貨幣状湿疹、Ｖｉｄａｌ苔癬、自家感作性皮膚炎、
うっ滞性皮膚炎および皮脂欠乏性皮膚炎等の皮膚炎の治
療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（Ｉ）で示される化合物またはその
薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を
含有する抗皮膚炎剤。【化１】［式中、Ｒ₁ は、炭素数が１〜４である低級アルキル
基、炭素数が１〜４であるアルコキシカルボニル基もし
くはカルボキシル基を示す。Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ は、同
一もしくは異なって、水素原子、水酸基、メトキシ基ま
たはアセトキシ基を示す。ここで、Ｒ₂ 及びＲ₃ が一緒
になって下記一般式(II)に示すように閉環していても良
い。 −Ｏ−（ＣＨ₂ ）_m −Ｏ− (II) （式中、ｍは、１〜６の整数を示す。）］
【請求項２】抗接触性皮膚炎剤である請求項１に記載
の抗皮膚炎剤。
【請求項３】抗浮腫剤である請求項１に記載の抗皮膚
炎剤。