KR20090085067A - 나프토퀴논계 화합물 함유 장 표적용 약제 조성물 - Google Patents

나프토퀴논계 화합물 함유 장 표적용 약제 조성물 Download PDF

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곽태환
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Abstract

본 발명은 활물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체를 장 표적용으로 제형화 함으로써, 활물질의 체내 흡수량을 높이고, 체내 지속시간을 증대시켜 약물의 생체 내 이용률 및 동력학적 특성을 개선시킨 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.

Description

나프토퀴논계 화합물 함유 장 표적용 약제 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NAPHTHOQUINONE-BASED COMPOUND FOR INTESTINE DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 함유한 장 표적용 약제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활물질로서 특정한 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체가 장 표적용(Intestine delivery system)으로 제형화되어 있는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.
특정한 나프토퀴논계 화합물이 대사성 질환의 치료 및 예방에 유용하다는 사실이 본 출원인에 의해 최근 확인되었다 (한국 특허출원 제2004-0116339호 및 제2006-14541호 참조).
그러나, 상기 나프토퀴논계 화합물은 CH2Cl2, CHCl3, CH2ClCH2Cl, CH3CCl3, Monoglyme, Diglyme 등과 같이 용해도가 뛰어난 용매에서만 소량(대략 2∼10％) 녹을 뿐이고 기타 일반 극성 또는 비극성 용매에서는 잘 녹지 않는 난용성 물질로서, 뛰어난 약리학적 효과에도 불구하고 생체 투여를 위한 제형화에 많은 어려움이 있다.
현재 난용성이 강한 상기 나프토퀴논계 화합물은 제형화가 현저하게 제한되어 있는 실정이며, 나프토퀴논계 화합물의 생리활성이 본 출원인에 의해 밝혀졌음에도 불구하고, 제형의 형태는 혈관주사로의 체내 투여로 한정되어 있다.
난용성 약물인 나프토퀴논계 화합물을 그 자체 또는 일반적인 단순 제형으로 경구로 복용하는 경우에는 체내에 거의 흡수되지 않으므로, 즉, 생물학적 이용률이 대단히 낮기 때문에, 약물 고유의 약효를 보여주지 못한다.
이러한 사실은 최근 Jing 등의 연구에 의하여 뒷받침되고 있으며, 나프토퀴논계 화합물의 일종인 크립토탄시논의 경구 투여에 의한 흡수율이 2.05％로 매우 낮은 것으로 보고하였다. 그 원인은 난용성의 약물 특성과 PgP의 기질로 사용됨으로 first-pass의 문제 등이 흡수에 많은 영향을 미치기 때문인 것으로 알려져 있다(Journal of pharmacology ＆ Experimental Therapeutics 23, 2006).
반면에, 나프토퀴논계 화합물을 활물질로 하는 약물은 일정 농도 이상의 양이 체내로 흡수되었을 때에야 비로소 약효를 제대로 발휘한다. 복용 후 표적조직에서 이용될 수 있는 약물의 정도를 의미하는 생물학적 이용률에 많은 인자가 관여하며, 생물학적 이용률이 낮다는 것은 약물 조성 개발에서 심각한 문제를 야기시킨다.
따라서, 나프토퀴논계 화합물의 고유한 약성을 제대로 할용하기 위해서는, 이들 약물의 생물학적 이용률을 극대화할 수 있는 방법의 도입이 절실한 실정이다.
기술적 과제
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어 온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 발명자들은 난용성 나프토퀴논계 화합물을 장 표적용으로 제형화하는 경우, 위 등의 체내 환경에 의한 상기 활물질의 불활성화를 최소화할 수 있고, 일반 경구 투여시 유발되는 낮은 생물학적 이용률의 문제점을 해결할 수 있으며, 이를 통해 나프토퀴논계 화합물의 약물 동력학적 특성을 현저히 개선시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
기술적 해결방법
따라서, 본 발명은 활물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체가 장 표적용으로 제형화 되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물을 제공한다.
Figure 112009030399816-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 탄소수 1∼6의 저급알킬 또는 알콕시이고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1∼20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되며 바람직하게는 O이고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬이며;
n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 활물질로서 하기 화학식 1a의 프로드럭을 포함할 수 있다.
Figure 112009030399816-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서와 동일하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3-Na+이거나 또는 하기 화학식 2로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,
Figure 112009030399816-PCT00003
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬이고,
R13은 하기 치환체 ⅰ) 내지 ⅷ)로 이루어진 군에서 선택되며,
ⅰ) 수소;
ⅱ) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬;
ⅲ) 치환 또는 비치환의 아민;
ⅳ) 치환 또는 비치환의 C3∼C10 시클로알킬 또는 C3∼C10 헤테로시클로알킬;
ⅴ) 치환 또는 비치환의 C4∼C10 아릴 또는 C4∼C10 헤테로아릴;
ⅵ) -(CRR'-NR"CO)1-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1∼C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 1은 1∼5 중에서 선택되며;
ⅶ) 치환 또는 비치환의 카르복실;
ⅷ) -OSO3-Na+;
k는 0∼20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
용어 "용매화물(solvate)"이란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"이란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 상기 화학식 1에서 R3∼R8 치환기 종류의 선택에 따라 D형과 L형 광학 이성질체가 존재할 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "나프토퀴논계 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족 치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 및 4의 화합물일 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(furan 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨란 화합물' 또는 'furano-o-naphthoquinone 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030399816-PCT00004
하기 화학식 4의 화합물은 n이 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '피란(pyran) 화합물' 또는 'pyrano-o-naphthoquinone'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030399816-PCT00005
상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 특히 바람직하게는 각각 수소이다.
상기 화학식 3의 퓨란 화합물들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009030399816-PCT00006
또한, 상기 화학식 4의 피란 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009030399816-PCT00007
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 활물질로서 화학식 1의 화합물과 장 표적용 제형화에 필요한 기타 성분들의 혼합물을 의미한다.
활물질의 제조
본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질인 상기 화학식 1의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
제조방법 1: 산 촉매 고리화 반응에 의한 활성물질의 합성
일반적으로 비교적 간단한 구조의 tricyclic naphthoquinone(pyrano-o-naphthoquinone과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 황산을 촉매로 사용하는 고리화 반응을 통해서 비교적 좋은 수율로 합성되는데, 이 방법에 기초하여 화학식 1의 다양한 화합물들을 합성할 수 있다.
이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
Figure 112009030399816-PCT00008
즉, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 염기 존재 하에서 다양한 allylic bromide 또는 그 등가물과 반응시키면 C-alkylation(C-알킬화)과 O-alkylation(O-알킬화) 반응이 일어난 물질이 함께 얻어지는데, 반응 조건에 따라서는 한쪽 유도체만 합성하는 것도 가능하다. 여기서 O-알킬화된 유도체는 톨루엔이나 자일렌과 같은 용매를 사용하여 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 또 다른 유형의 C-알킬화된 유도체로 전환되기 때문에 다양한 유형의 3-substituted-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 다양한 형태의 C-알킬화 유도체들은 황산을 촉매로 사용하여 고리화 반응을 유도함으로써, 상기 화학식 1의 화합물들 중 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체들을 합성할 수 있다.
제조방법 2: 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 사용한 Diels-Alder 반응
V. Nair 등 {Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549∼4551}이 고지하고 있듯이, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 포름알데히드와 함께 가열할 때 생성되는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 다양한 올레핀 화합물과의 Diels-Alder 반응을 유도함으로써 비교적 쉽게 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있음을 보고하고 있다. 이 방법은 황산 촉매 조건에서의 고리화 반응을 유도하는 반응에 비해서 비교적 간단하게 다양한 형태의 pyrano-o-naphtho-quinone 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
Figure 112009030399816-PCT00009
제조방법 3: Radical 반응에 의한 Haloakylation 및 고리화 반응
크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro-tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 방법 또한 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성하는데 편리하게 사용할 수 있다. 즉, A. C. Baillie 등(J. Chem. Soc. (C) 1968, 48∼52)이 고지하고 있듯이, 3-halopropanoic acid 또는4-halobutanoic acid 유도체로부터 유도한 2-haloethyl 또는 3-haloethyl radical 화학종을 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone과 반응시킴으로 3-(2-haloethyl 또는 3-halopropyl)-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 합성할 수 있는데, 이를 적절한 산성 촉매 조건에서 고리화 반응을 유도함으로써 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure 112009030399816-PCT00010
제조방법 4: 4,5-Benzofurandione의 Diels-Alder 반응에 의한 고리화 반응
크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro-tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 또 다른 방법으로는 J. K. Snyder 등(Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427∼3430)이 고지하고 있는 방법이 있다. 이 방법은 4,5-Benzofurandione 유도체와 다양한 디엔(diene) 유도체와의 Diels-Alder 반응에 의한 Cycloaddition을 유도함으로써 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
Figure 112009030399816-PCT00011
또한, 상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있는 바, 이들의 구체적인 예는 하기 표 1에서와 같다. 이들에 대한 구체적인 제조방법들은 이하 실시예들에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure 112009030399816-PCT00012
Figure 112009030399816-PCT00013
Figure 112009030399816-PCT00014
Figure 112009030399816-PCT00015
Figure 112009030399816-PCT00016
Figure 112009030399816-PCT00017
Figure 112009030399816-PCT00018
일반적으로, 경구용 약제 조성물은 경구 투여시 위를 통과하고 소장에서 주로 흡수되어 전체 조직에 확산됨으로써 표적조직 등에 대해 약리 효과를 발휘한다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은 장 표적용 제형화에 의해 활물질인 특정 나프토퀴논계 활물질의 체내 흡수량 및 생체 이용률을 높인다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질이 위장, 소장 상부 등에서 주로 흡수되는 경우에는, 체내로 흡수된 활물질이 바로 간(liver) 대사를 거치면서 적지 않은 양이 분해되어 소망하는 정도의 약리효과를 발휘할 수 없지만, 소장 하부 이후에서 주로 흡수되는 경우에는 흡수된 활물질이 림프 등을 통해 표적조직으로 이동하여 높은 약리효과를 발휘하는 것으로 예상된다.
또한, 소화 단계의 최종 경로인 결장까지를 표적으로 함으로써, 체내 지속 시간을 증대시킬 수 있고, 체내 투여시 대사작용으로 인한 약물의 분해를 최소화할 수 있다. 이를 통해, 약물의 동력학적 특성을 개선하고, 질환의 치료에 필요한 활물질 유효량의 임계적 투여량을 유의적으로 낮출 수 있으며, 활물질을 미량 투여하는 것만으로도 소망하는 약리학적 효과를 획득할 수 있다. 더욱이, 경구 투여용 약제 조성물에 있어서, 개인내 또는 개인간의 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 생체내 이용률 차이를 줄임으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 장 표적용 제형은 활물질이 소장과 대장에서 흡수됨을 의미하지만, 더욱 바람직하게는 공장(jejunum), 소장 하부인 회장(ileum)과 결장(colon), 특히 바람직하게는 회장 또는 결장에서 주로 흡수되도록 구성된다.
상기 장 표적용 제형은 소화관의 다양한 생리학적 매개변수를 이용하여 다양한 방법에 의해 설계될 수 있다. 하나의 바람직한 예에서, 장 표적용 제형은, (1) pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)에 기반한 제형 방식, (2) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자에 기반한 제형 방식, (3) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 기반한 제형 방식, 또는 (4) 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 제형 방식, 및 이들의 조합에 의하여 만들어질 수 있다.
구체적으로, 상기 pH 감응성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(1)은 소화관의 pH 변화에 기초한 약물 전달 시스템이다. 위(stomach)의 pH는 1 내지 3이고, 소장 및 장에서의 pH는 위의 pH에 비해 증가하여 7 이상을 유지하는데, 이러한 사실을 토대로 소화관의 상기 pH의 변화를 겪지 않고, 약제 조성물이 장 하부에 도달하도록 하기 위하여 pH 감응성 고분자를 이용할 수 있다. 상기 pH 감응성 고분자는, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 감응성 고분자는 바람직하게는 코팅을 통해 부가될 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자를 용매에 혼합하여 수성 코팅 현탁액을 형성하고, 이 코팅 현탁액을 분무하여 필름 코팅을 형성한 뒤, 필름 코팅을 건조시키는 과정을 통해 이루어질 수 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(2)은, 장에 존재하는 미생물 균에 의하여 생산 가능한 특이적 효소의 화합물 분해 능력을 이용한 것으로서, 상기 특이적 효소는, 예를 들어, 아조 환원 효소(azoreductase) 또는 박테리아 가수분해효소인 글리코시다제(glycosidase), 에스테라제(esterase) 또는 폴리사카리다제(polysa ccharidase) 등일 수 있다.
상기 아조 환원 효소를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 고분자일 수 있으며, 예를 들어, 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체일 수 있다. 상기 고분자를 활물질을 포함하는 제형에 부가하는 경우, 장에 존재하는 균, 예를 들어, Bacteroides fragilis과 Eubacterium limosum 등이 특이적으로 분비하는 아조 환원 효소에 의해 고분자의 아조기를 환원시킴으로써, 활물질을 장에 유리시킬 수 있다.
상기 글리코시다제, 에스테라제 또는 폴리사카리다제를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체일 수 있으며, 예를 들어, 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 상기 고분자를 활물질에 부가하는 경우, 장 내에 존재하는 균, 예를 들어, Bifidobacteria와 Bacteroides spp. 등이 특이적으로 분비하는 각각의 효소에 의해 가수분해 반응이 일어남으로써 활물질이 장으로 유리될 수 있다. 이들 고분자는 천연물질이고, 체내 독성을 일으킬 우려가 적다는 장점이 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스를 이용한 장 표적형 제형(3)은, 생분해 가능한 고분자가 서로 가교결합(cross-link)되어 활물질 또는 그것을 포함하는 제형에 부가된 형태일 수 있다. 상기 고분자는, 예를 들어, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 구아 고무(guar gum), 키토산 또는 펙틴 등의 천연 고분자일 수 있으며, 매트릭스를 구성하는 고분자의 가교결합 정도에 따라 약물의 방출량이 달라질 수 있다.
상기 천연 고분자 외에도 N-substituted acrylamide에 기초한 합성 하이드로겔 일 수 있으며, 예를 들어, N-tert-butylacryl amide와 acrylic acid의 가교결합을 통해 합성 제조된 하이드로겔 또는 2-hydroxyethyl methacrylate와 4-methacryloyl-oxyazobenzene의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔 등이 매트릭스로 이용될 수도 있다. 상기 가교결합은, 예를 들어, 상기 언급한 아조 결합일 수 있으며, 가교결합의 밀도(density)는 장(Intestine)에 약물을 적절히 운반하기 위한 최적의 조건을 유지하고 있으며, 장에 운반되는 경우에 결합이 분해되어 장의 점막과 상호작용 가능한 형태일 수 있다.
더욱이, 상기 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 시스템에 의한 장 표적형 제형(4)은, pH 환경 변화에 상관없이 미리 정해진 지연시간 후에 활물질의 방출이 허용되도록 하는 기작을 이용한 약물 전달 시스템으로서, 장에서 활물질을 방출하기 위하여, 위의 산(acid) 환경에 저항하여야 하고, 장에 활성 성분을 방출하기 전에는 인체에서 장까지의 운반 시간에 상응하는 5-6 시간 동안 사일런트 페이스(silent phase) 상태에 있어야 한다. 상기 지연시간형 제형은, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물과 폴리우레탄의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어질 수 있다.
구체적으로, 불용성 고분자에 약물을 담지한 후 상기 조성의 하이드로겔을 부가하면, 위 및 소장의 상부 소화관내에 머무르는 동안 수분 흡수를 통해 스웰링 되고 하부 소화관인 소장 하부로 이동하여 약물을 유리시킬 수 있으며, 약물의 지연시간은 상기 하이드로겔의 길이에 따라 결정되는 구조일 수 있다.
또 다른 예로서, 에틸셀룰로우즈(ethylcellulose: EC)가 지연시간형 제형에 사용될 수 있다. 상기 EC는 불용성 고분자로서, 수분 침투에 의한 스웰링 매개체의 스웰링 또는 연동운동에 의한 장 내부의 압력 변화에 의한 영향에 따라 약물 방출시간을 지연시키는 요소(factor)로 작용할 수 있으며, 지연시간은 EC의 두께에 의하여 조절될 수 있다. 기타 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈(hydroxypropylmethylcellulose: HPMC) 역시 고분자의 두께 조절을 통하여 일정한 시간 후에 약물을 방출시킬 수 있도록 하는 지연 매개체(retarding agent)로 사용될 수 있으며, 상기 지연시간은 5∼10 시간 정도일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서, 상기 활물질은 높은 결정화도의 결정성 결정구조를 가진 형태일 수도 있고, 또는 낮은 결정화도의 결정구조를 가진 형태일 수도 있다.
상기 "결정화도"는 화합물 전체에 대한 결정 부분의 무게 분율로서, 결정화도의 측정은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 결정 부분과 비결정 부분 각각의 밀도에서 가감한 정도의 설정치를 미리 가정하여 구하는 밀도법 또는 정침법에 의해 수행될 수 있고, 융해열에 의한 측정 방법에 의해 결정화도를 정할 수 있으며, X선 회절상의 강도 분포를 비결정 부분에 의한 회절과 결정 부분에 의한 회절로 분리하여 구하는 X선법, 또는 적외선 흡수 스펙트럼의 결정성 띠간 폭의 피크로부터 구하는 적외선법에 의해 결정화도를 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서 활물질의 결정화도는 바람직하게는 50％ 이하이며, 더욱 바람직하게는 물질 고유의 결정성이 완전히 소실된 상태의 무정형의 결정구조일 수 있다. 상기 무정형의 나프토퀴논계 화합물은 결정성의 나프토퀴논계 화합물에 비해 상대적으로 높은 용해도를 나타내고, 용출률 및 체내 흡수율을 유의적으로 향상시킬 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법이 사용될 수 있다. 반면에, 기계적 분쇄법에 의한 활물질의 미세입자화는 무정형의 구조가 아니더라도, 즉, 결정성 결정구조나 반결정성 결정구조라 하더라도, 큰 비표면적에 의해 용해도 향상에 기여하여 결과적으로 용출률과 체내 흡수율의 향상을 도모할 수 있다.
상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.
상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄하는 방법으로서, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40℃ 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.
한편, 결정구조에 관계없이 미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률, 용해도 등이 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.
바람직하게는, 미세입자화 과정에서 입자들의 응집현상을 방지할 수 있도록 계면활성제와, 및/또는 정전기 발생을 방지할 수 있도록 대전방지제를 추가로 첨가할 수 있다.
경우에 따라서는, 분쇄 과정에서 소정의 흡습제가 추가로 포함될 수도 있다. 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 수분에 의해 결정화되는 경향이 있으므로, 흡습제를 추가함으로써, 나프토퀴논계 화합물이 경시적으로 재결정화 되는 현상을 억제하고, 미세입자화로 인해 증가된 용해도를 유지할 수 있게 한다. 또한, 상기 흡습제는 활물질의 약리적 효과에 영향을 미치지 않으면서 약제 조성물의 엉김 및 응집을 억제하는 역할을 한다.
상기 계면활성제의 예로는, 나트륨 도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(Gelucire™))류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 예로는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 일부는 대전방지제로도 사용될 수 있다.
상기 계면활성제, 대전방지제, 흡습제 등은 앞서 설명한 효과를 발휘할 수 있는 정도의 소정량으로 첨가되며, 미세화 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들이 활물질 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량％의 범위에서 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구 투여용으로 제형화하는 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제를 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여 제형화할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 미세입자 형태의 활물질들이 응집되는 것을 방지하고, 나프토퀴논계 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시키며, 바람직하게는 활물질인 나프토퀴논계 화합물의 무정형 물질 상태를 유지시키는데 도움을 준다.
이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내 위장관의 고유 pH 변동 하에서도 활물질의 결정성 소실을 유도하고, 친수성을 증대시키는 효과를 가질 수 있다.
상기 수용성 고분자의 하나의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로우즈, 히드록시메틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로우즈 등의 셀룰로우즈 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체;로 이루이진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에서 상기 수용성 고분자의 함량은 일정 정도 이상에서는 더 이상 용해도를 증가시키지 못할 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤되어 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 나프토퀴논계 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어 제형의 용해도를 극대화하기 위하여 가용화제를 포함시키는 것이 바람직하다.
그러한 측면에서, 상기 가용화제는 난용성인 나프토퀴논계 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 하며, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다. 이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 그것의 구체적인 예는 앞서 설명한 계면활성제의 예들을 참조할 수 있다.
상기 붕해 촉진제는 약물 방출속도를 개선시키고, 약물이 표적 부위에서 빠른 속도로 용출될 수 있도록 하여 약물의 체내 이용률을 높이는 역할을 한다.
이러한 붕해 촉진제의 바람직한 예로는, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것이 바람직하다.
경우에 따라서는, 상기 성분들 이외에 제형과 관련하여 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들이 선택적으로 더 첨가될 수 있음은 물론이다.
상기 분무건조를 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 5 내지 50 중량％인 것이 바람직하다.
앞서 설명한 장 표적용 제형화는 바람직하게는 상기와 같이 제조된 제형 입자에 대해 행해질 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은,
(a) 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;
(b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자에 대해 장 표적용 코팅을 행하는 단계;
을 포함하는 과정으로 제형화 될 수 있다.
상기 계면활성제, 흡습제, 수용성 고분자, 가용화제, 붕해 촉진제 등은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 가소제는 코팅의 경직화를 방지하기 위한 첨가제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜류의 고분자 등이 사용될 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 단계(a)에서 제트 밀로 분쇄한 활물질 입자를 시드(seed)로 하여, 여기에 상기 단계(b)의 부형제 등과 단계(c)의 장 표적용 코팅물질들을 순차적으로 또는 동시에 분사하여 제형화 할 수도 있다.
본 발명에서 사용된 경구 투여용 약제 조성물에는 활물질이 그것의 의도된 목적, 즉, 치료 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구 투여용 조성물들은, 대사성 질환, 퇴행성 질환, 및 미토콘드리아 이상 질환의 치료 또는 예방에 특히 유효하다. 상기 대사성 질환은 비만, 비만 합병증, 간질환, 동맥경화, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관 질환, 허혈성 질환, 당뇨병, 당뇨병 관련 합병증, 염증 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 비만 합병증의 예로는, 고혈압, 심근경색, 정맥류증, 폐색전증, 관상동맥 질환, 뇌출혈, 치매, 파킨슨, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 뇌졸중, 암(자궁, 유방, 전립선, 대장암 등), 심장병, 담낭 질환, 수면 중 무호흡, 관절염, 불임증, 정맥궤양, 돌연사, 지방간, 비대심장 근육병증, 혈전색전증, 식도염, 복벽 탈장, 요실금, 심혈관 질환, 고혈압, 내분비 질환 등을 들 수 있다.
상기 당뇨병 관련 합병증의 예로는, 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 등을 들 수 있다.
상기 퇴행성 질환의 예로는, 알츠하이머, 파킨슨 질환, 또는 헌팅톤 질환 등을 들 수 있다.
상기 미토콘드리아 이상 질환의 예로는, 다발성경화증, 뇌척수염, 뇌신경근염, 말초신경변증, 라이증후군, 프리드리히 보행실조, 알퍼증후군, MELAS, 편두통, 정신병, 우울증, 발작과 치매, 중풍성 에피소드, 시신경위축, 시신경병증, 망막색소변성, 백내장, 고알도스테론혈증, 부갑상선기능저하증, 근육병증, 근육위축, 미오글로빈뇨, 근육긴장저해, 근육통, 운동내성저하, 세뇨관증, 신부전, 간부전, 간기능부전, 간비대, 철적혈구빈혈, 호중성백혈구 감소증, 저혈소판증, 설사, 융모위축, 다발성구토, 연하곤란, 변비, 감각신경난청, 정신지체, 간질 등을 들 수 있다.
상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
도 1은 실험예 4에 따라 일회통과 장 관류법을 수행하였을 때, 공장, 회장 및 대장에 각각 잔존하는 나프토퀴논계 화합물의 양을 측정한 결과를 도시한 그래프이다;
도 2는 실험예 4에서 출구에서의 관류 정상상태 농도를 계산한 결과를 도시한 그래프이다.
발명의 실시를 위한 형태
이하 실시예를 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1]분배계수 측정
옥탄올과 pH 7.4 포스페이트 버퍼를 상대 용매로 24 시간 이상 포화시켰다. 포화시킨 옥탄올에 나프토퀴논계 화합물(표 1의 화합물 1) 일정량을 녹인 뒤 3차 증류수와 섞고 13 시간 이상 자석 교반기(Magnetic stirrer)를 이용하여 200 rpm으로 교반시켰다. 각각의 시료를 취하여 0.45 ㎛ RC Membrane 필터로 여과 후 메탄올로 희석한다. 이를 HPLC로 분석하였다. 화합물 1의 양에 따른 분배계수를 측정하여 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112009030399816-PCT00019
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 분배계수가 2.299로 상대적으로 지용성임을 확인할 수 있다. 이는 물에서 보다 옥탄올에서 100배 정도 더 용해성이 있으며, 충분히 세포막 내부의 소수성 층을 통과하여 흡수될 수 있음을 의미한다.
[실시예 1]제트밀(Jet Mill)을 사용한 활물질의 미세화
활물질의 미세화는 Jet mill(Nisshin, SJ-100)을 사용하여 달성하였다. 운전조건은 supply pressure 0.65 Mpa, feed rate 50-100 g/hr의 조건에서 수행하였다. 소듐 라우릴설페이트(SLS) 0.2 g와 나프토퀴논계 화합물(표 1의 화합물 1) 10 g을 넣어 혼합한 후 분쇄하였다. 미세화된 입자를 회수하여 입자 측정기인 zeta potential을 이용하여 입자의 크기를 측정하였다. 입자의 평균 입경은 1500 nm 이었다.
[실시예 2]분무 건조물의 제조
합성된 나프토퀴논 화합물(표 1의 화합물 1) 또는 상기 실시예 1의 (미세화한 것과 하지 않은 것을 포함함) 나프토퀴논계 화합물을 염화메칠렌에 첨가한 후, 염화나트륨 등의 염류, 백당, 유당 등의 당류, 또는 미결정 셀룰로우즈, 인산일수 소칼슘, 전분, 만니톨 등의 부형제, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등의 활제, 폴록사머(Poloxamer) 등의 가용화제 등을 소정량의 에탄올에 가한 후 잘 분산시켜 분무건조 액을 준비하고, 이를 분무건조하였다.
[실험예 2]분무건조 제형의 용출
상기 실시예 2의 분무 건조물에, 활물질 대비 대략 동량의 수용성 고분자(히드록시프로필메틸셀룰로우즈)와, 크로스카멜로스나트륨, 경질무수규산 등의 부형제를 선택하여 붕해에 지장이 없도록 제형화한 다음, pH 6.8 완충액에서 용출시험을 시행한 결과, 전조성에서 6 시간 경과시 90％ 이상의 용출률을 보였다.
[실험예 3]제형들의 상대적 생체 이용률(Relative Bioavailibility)의 평가
스프라그돌리 래트 수컷 10 수를 대상으로 다양한 제형들을 사용하여 절식(fasted) 상태에서의 상대 생체 이용률을 평가하고자 하였다. 구체적으로, 나프토퀴논계 화합물을 대략 분쇄하여 2 중량％의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄전 제제), 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 미립자로 만든 후 2 중량％의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄후 제제), 상기 실시예 2의 분무 건조물과 상기 실험예 2의 부형제로 이루어진 제형을 수용액에 첨가한 제제(분무건조 제제), 및 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 미립자로 만든 후 상기 실험예 2의 부형제 등으로 제형화 한 후 수용액에 첨가한 제제(고체분산 제제)을 사용하였다.
각각의 군에 활물질을 50 mg/kg으로 하여 교차(cross-over) 평가법으로 투여 시험한 결과, 하기 표 3에서와 같은 혈중농도양상을 얻었다.
[표 3]
Figure 112009030399816-PCT00020
상기 표 3의 결과에서 보는 바와 같이, 수용액에 부가된 분무건조형 제형와 고체분산형 제형은, 동일한 양의 활물질을 함유하는 비교 제형, 특히, 분쇄전 제형에 비해, 절식상태에서 약 3 배 이상의 생체내 이용률 향상 효과를 보임을 알 수 있다.
[실험예 4]장에서의 흡수율 비교
나프토퀴논계 화합물의 장에서의 흡수율을 측정하기 위하여, 래트(rat)의 장기에서 공장(jejunum), 회장(ileum) 및 대장(large intestinal)을 대상으로, 일회통과 장 관류법(Single-pass intestinal perfusion technique)을 수행하였다.
정상 상태(steady state)의 장 유효 투과율(intestinal effective permeability: Peff)은 하기 식과 같이 표현될 수 있다.
Peff = [ -Qin·ln (Cout/Cin)] / A
- Peff : Steady state intestinal effective permeability (cm/s)
- Qin : Perfusion flow rate (0.4 mL/min)
- Cin, Cout : Inlet and fluid-transport-corrected outlet solution concentrations
- A : Mass transfer surface area within intestinal segment (2πrL),
- r, L : Radius and length of intestinal segment
실험에 사용한 공장, 회장 및 대장의 반경(r)과 길이(L)는 다음과 같다: (r: 공장, 0.21 cm; 회장, 0.22 cm; 대장, 0.23 cm, L: 10 cm).
정상 상태는 시간 대비로 입구(inlet) 농도에 대한 출구(outlet) 농도의 비율(Cout/Cin)에 의해 확인하였다. 나프토퀴논게 화합물의 Cout/Cin이 일정한 값(n = 3, error bars respect S.D.)을 유지할 때 정상 상태가 만들어진다.
시간별로 상기 3 개의 장 부위들에 잔존하는 나프토퀴논계 화합물을 측정한 결과가 도 1에 개시되어 있다.
도 1에서 보는 바와 같이, 처음 20 분 동안 상대적으로 많은 양의 나프토퀴논계 화합물이 장 조직을 투과하였고, 그 이후에는 거의 투과하지 않은 상태로 남아 있었다. 또한, 장 투과율은 대장이 가장 높고, 회장과 공장의 순서로 투과율이 낮았다.
출구에서의 관류 정상상태 농도를 계산한 결과가 하기 표 4와 도 2에 각각 개시되어 있다. 유효 투과율은 장 조직 각각의 4 곳에서 측정되었다. 표 4와 도 2에서 보는 바와 같이, 대장에서 가장 높은 투과율을 나타냄을 알 수 있다.
[표 4]
Figure 112009030399816-PCT00021
[실시예 3]장 표적용 제형의 제조
상기 실험예 2에서 제조된 분무건조 제형을, pH 민감성 고분자로서 약 20 중량％의 유드라짓트 S-100과 가소제로서 약 2 중량％의 PEG＃6,000을 포함하는 에탄올 용액에 첨가한 후, 분무건조하여 장 표적용 제형을 제조하였다.
[실험예 5]내산성의 연구
실시예 3에서 제조된 장 표적용 제형을 pH 1.2 및 pH 6.8에 노출시켰다. 6 시간 후에, 장 표적용 제형을 제거 및 세척하고 HPLC를 이용하여 활물질의 함량을 분석하였다. 유효한 활물질의 양을 내산성의 척도로서 평가하였으며, 내산성은 90-100％로 매우 우수한 결과를 보였는 바, 위 또는 소장에서 화학적으로 안정한 것으로 판단된다.
[실험예 6]용출량의 측정
실험예 4에서와 같이 pH 1.2의 산 환경하에 노출시킨 후, 인공 환경에서 pH 6.8로 전환시켰다. 이때 용출된 활물질의 잔류양을 HPLC로 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112009030399816-PCT00022
[실험예 7]장 표적용 제형의 효력
활물질의 함량을 기준으로 각각 200 mg/kg을 ob/ob 마우스에 1 일 1 회 주입하고 체중변화를 관찰하였다.
10 주령된 비만, 2형 당뇨 모델인 수컷의 ob/ob mice (Jackson Lab)를 (주)오리엔트에서 구입하여 10 일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험식이는 고형사료(P5053, Labdiet)를 기본식이로 사용하였다. ob/ob mice는 온도 22ㅁ2℃, 습도 55ㅁ5％ 환경의 사육실에서 오전 8 시와 오후 8 시를 기준으로 하여 12 시간 주기로 명암을 바꾸어주며 10 일간 적응기간을 가졌다. 환경에 적응시킨 ob/ob mice는, 난괴법에 따라, 10 mg/kg 라우릴황산나트륨 투여 대조군과, 200 mg/kg 나프토퀴논계 화합물의 단순 미세분말 투여군, 제트 밀(jet-mill) 분쇄 나프토퀴논계 화합물 투여군, 및 분쇄 과정을 거친 나프토퀴논계 화합물의 장 표적형 약제 투여군으로 나누어, 200 mg/kg의 용량으로 군당 7 마리씩 나눈 후 경구투여(PO) 하였고, 물과 사료는 자유로이 섭취하도록 하였다. 체중감소 결과가 하기 표 6에 나타난 바와 같이 분쇄 과정을 거친 나프토퀴논계 화합물의 장 표적형 약제 투여군에서 유의 적으로 체중감소 효과가 있음을 확인하였다.
[표 6]
Figure 112009030399816-PCT00023
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 장 표적형 약제 투여군에서 가장 큰 체중 감소율을 나타냄으로써, 우수한 생체 이용률이 얻어졌음을 알 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은 활물질의 체내 흡수량을 높이고, 체내 지속 시간을 증대시킴으로써 약물의 동력학적 특성을 개선시키는 효과가 있어서, 결과적으로 활물질로서 특정한 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률을 높여 소망하는 약리효과를 발휘할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (39)

  1. 활물질로서 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체가 장 표적용으로 제형화 되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112009030399816-PCT00024
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 히드록시 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1∼20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬이며;
    n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드럭은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
    Figure 112009030399816-PCT00025
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3-Na+이거나 또는 하기 화학식 2로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,
    Figure 112009030399816-PCT00026
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬이고,
    R13은 하기 치환체 ⅰ) 내지 ⅷ)로 이루어진 군에서 선택되며,
    ⅰ) 수소;
    ⅱ) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬;
    ⅲ) 치환 또는 비치환의 아민;
    ⅳ) 치환 또는 비치환의 C3∼C10 시클로알킬 또는 C3∼C10 헤테로시클로알킬;
    ⅴ) 치환 또는 비치환의 C4∼C10 아릴 또는 C4∼C10 헤테로아릴;
    ⅵ) -(CRR'-NR"CO)1-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1∼C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 1은 1∼5 중에서 선택되며;
    ⅶ) 치환 또는 비치환의 카르복실;
    ⅷ) -OSO3-Na+;
    k는 0∼20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3과 4의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112009030399816-PCT00027
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112009030399816-PCT00028
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112009030399816-PCT00029
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 pH 감응성 고분자는 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 pH 감응성 고분자는 코팅을 통해 부가되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 아조 방향족 결합을 가진 고분자는 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 폴리사카라이드 또는 그것의 치환체는 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 매트릭스는 질소-치환 아크릴아미드(N-substituted acrylamide)에 기초한 합성 하이드로겔인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 구성으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 지연시간형 제형은 하이드로겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 활물질은 결정성 결정구조를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 활물질은 결정화도 50％ 이하의 결정구조를 이루고 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 활물질은 무정형의 결정구조를 가지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 활물질은 미세입자 형태로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 미세입자는 5 nm 내지 500 um의 입경을 가지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 상기 미세입자는 활물질의 분무건조 또는 기계적 분쇄에 의해 만들어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 기계적 분쇄는 제트 밀로 행해지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 미세입자화 과정에서 계면활성제, 대전방지제 및 흡습제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질이 첨가되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 계면활성제는, 나트륨 도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트 리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(Gelucire ™)류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 및 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 흡습제는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 및 칼슘 알루미노실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 경구 투여용 제형의 제조 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제가 첨가되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성 물.
  31. 제 30 항에 있어서, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여 제형화 하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 메틸셀룰로우즈, 히드록시메틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 및 카르복시메틸에틸셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  34. 제 30 항에 있어서, 상기 붕해 촉진제는 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨, 및 저치환 히드록시프로필셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 붕해 촉진제는 크로스카멜로스나트륨인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  36. 제 30 항에 있어서, 상기 가용화제는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  37. 제 30 항에 있어서, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  38. 제 1 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는,
    (a) 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;
    (b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;
    (c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자에 대해 장 표적용 코팅을 행하는 단계;
    를 포함하는 과정을 거치는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  39. 제 1 항에 있어서, 상기 활물질은 대사성 질환, 퇴행성 질환, 및 미토콘드리아 이상 질환의 치료 또는 예방에 약리적 효과를 발휘하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
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