JP5564118B2 - ナフトキノン系化合物を含む難聴の治療又は予防のための組成物 - Google Patents
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Description
R1〜R6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルキルアミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルキル、置換若しくは非置換されたC2‐C10アルケニル、置換若しくは非置換されたC2‐C10アルキニル、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルコキシ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換されたC1‐C10アシル、置換若しくは非置換されたC3‐C8シクロアルキル、置換若しくは非置換されたC3‐C8ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換されたC4‐C10アリール、置換若しくは非置換されたC4‐C10ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換された‐(CH2)n‐アリールからなる群より選択され、若しくはこれらのうち2つの置換基が相互連結されてなる二重結合、又は置換若しくは非置換されたC3‐C6の環構造であってよく、前記環構造は、飽和構造又は部分的若しくは全体的不飽和構造であってよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C2‐C10アルキニル、C1‐C10アルコキシ、C1‐C10アルコキシカルボニル、C1‐C10アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C3‐C8ヘテロシクロアルキル、C4‐C10アリール、及びC4‐C10ヘテロアリールからなる群より選択された一つ以上であってよく;
R7〜R10は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルキルアミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10ジアルキルアミノ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルキル、置換若しくは非置換されたC2‐C10アルケニル、置換若しくは非置換されたC2‐C10アルキニル、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルコキシ、置換若しくは非置換されたC1‐C10アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換されたC1‐C10アシル、置換若しくは非置換されたC3‐C8シクロアルキル、置換若しくは非置換されたC3‐C8ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換されたC4‐C10アリール、置換若しくは非置換されたC4‐C10ヘテロアリール、及び置換若しくは非置換された‐(CH2)n‐アリールからなる群より選択され、若しくはこれらのうち2つの置換基が相互連結されて置換若しくは非置換されたC3‐C6の環構造であってよく、前記環構造は、飽和構造又は部分的若しくは全体的不飽和構造であってよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C2‐C10アルキニル、C1‐C10アルコキシ、C1‐C10アルコキシカルボニル、C1‐C10アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C3‐C8ヘテロシクロアルキル、C4‐C10アリール、及びC4‐C10ヘテロアリールからなる群より選択された一つ以上であってよく;
Xは、O、S又はNR’であり、ここで、R’は、水素又はC1‐C6アルキルであり;
Yは、C、S、N又はOであり、ここで、YがS又はOである場合、R5及びR6はいかなる置換基でもなく、YがNである場合、R5は、水素又はC1‐C6アルキルであり、R6は、いかなる置換基でもなく;
mは、0又は1であり、mが0である場合、その隣接炭素原子は、直接結合により環状形構造を成し、
nは、0〜10の整数である。
R1〜R10、X、Y、及びmは、前記化学式1において定義されたとおりであり、
R11〜R18は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C2‐C10アルキニル、C1‐C10アルコキシ、C1‐C10アルコキシカルボニル、C1‐C10アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C3‐C8ヘテロシクロアルキル、C4‐C10アリール、又はC4‐C10ヘテロアリールである。
〔実験例1‐1:実験動物の準備〕
本実験には、年齢に伴う聴力損傷モデルとしてよく知られているC57BL/6マウスを使用した。12ヶ月のC57BL/6マウスを中央実験動物社(韓国)から直接購入して24ヶ月まで飼育しつつ、3ヶ月ごとに聴力を測定した。実験に使用したすべてのマウスは、恒温(22〜26℃)及び恒湿(55〜60%)となる無菌動物室で飼育した。
本実験では、聴性脳幹反応検査のために、すべての実験動物をキシラジン(xylazine)(5mg/kg)とケタミン(30mg/kg)の混合液で筋肉麻酔を施行し、防音室でTDTシステム(Tucker‐Davis Technologies、FL、USA)を使用して聴性脳幹反応閾値の変化を測定した。
有毛細胞の損傷を確認するために実験動物の内耳を摘出した後、蝸牛の尖部から中間回転部分を対象に、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)‐媒介dUTPニック末端標識(terminal deoxynucleotidyl transferase‐mediated dUTP nick end‐labeling)(TUNEL)染色を行った後、蛍光顕微鏡でTUNEL陽性細胞を分析した。
ミトコンドリアの損傷及び形態変換に重要であると知られているHMGB1の発現に及ぼすβ‐ラパコンの効果を調べるために、組織染色を行った。
〔実験例2‐1:実験動物の準備〕
本実験には、6週齢のC57BL/6マウスを使用した。実験に使用したすべてのマウスは、恒温(22〜26℃)及び恒湿(55〜60%)となる無菌動物室で飼育した。
ABR検査は、実験例1‐2と同一の方法ですべての薬物を注射する前と薬物を与えた後の閾値の変化量を測定し、グループ間のABR閾値変化の比較は、一元配置分散分析(one‐way analysis of variance)(ANOVA)検定を実施し、P値0.05以下を有意なものとして受け入れた。
β‐ラパコンのシスプラチンによる聴力損傷保護効果が直接的に聴覚有毛細胞の細胞死を抑制するのかを確認するために、聴覚有毛細胞株であるHEI‐OC1細胞に、多様な濃度のβ‐ラパコンを30分前に処理した後、シスプラチンに対する細胞生存率をMTT方法により測定した。
シスプラチンによる聴力損傷に重要な因子として知られている炎症媒介分子の発現をPCR方法により確認してみた。多様な濃度のβ‐ラパコンを30分前に処理した後、シスプラチンによる炎症媒介分子の発現をPCR方法により測定した。
Claims (8)
- 下記化学式1で示される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含む、老化による老人性難聴及び耳毒性薬物による難聴から選択される難聴の治療又は予防のための薬剤学的組成物:
R1〜R6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C1‐C10アルコキシ、及び‐(CH2)n‐フェニルからなる群より選択され、若しくはR1及びR4若しくはR2及びR3が相互連結されてなる二重結合又はC4‐C6の環構造であってよく;
R7〜R10は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1‐C10アルキル、及びC1‐C10アルコキシからなる群より選択され;
Xは、O又はSであり;
Yは、C又はOであり;
mは、0又は1であり、mが0である場合、その隣接炭素原子は、直接結合により環状構造を成し;
nは、0〜10の整数である。 - R1及びR2は、C1‐C10アルキルであり、
R3〜R10は、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、Cであることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。 - 難聴が老化による老人性難聴であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 難聴が耳毒性薬物による難聴であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- R1及びR2は、メチルであり、
R3〜R10は、水素であり、
Xは、Oであり、
Yは、Cであることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
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