KR20110076793A - 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물 {Composition for Treating or Preventing Hearing Loss Comprising Naphthoquinone-based Compounds}
본 발명은 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.
내이의 달팽이관(와우관) 기저막 위에 배열된 청각상피군인 코르티기관은 모든 감각 조직 중 가장 적은 숫자의 감각 수용세포인 청각 유모세포로 기능을 한다. 인간 와우각은 137,000,000개의 시력 감각 수용세포를 가진 망막에 비해 단지 20,000개의 감각 수용세포만을 가지고 있다. 포유류에서 청각 유모세포는 단지 배아 발생 동안에만 만들어지고 출생 후에 소실되면 다시 만들어지지 않는다. 따라서 유모세포의 손실은 분명하고 비가역적인 청력손상을 일으킨다.
청력손상은 외상, 노화, 과도한 소음 및 공해, 항생제(예를 들어, 젠타마이신), 루우프이뇨제 및 백금계 항암제(예를 들어, 시스플라틴)와 같은 이독성 약물, 감염, 자가 면역질환 및 유전질환과 같은 다양한 원인에 의해 유발된 청각 유모세포의 세포죽음이 주요한 원인으로 밝혀져 있다.
최근, 난청의 예방 및 치료에 효과적인 물질을 찾기 위한 여러 연구가 진행되어, 항산화제, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 길항제, 세포사멸 억제제 등에 대한 연구가 보고되었으나, 아직까지 난청의 예방 및 치료와 관련하여 승인된 약물은 없다.
한편, 나프토퀴논계 화합물은 일부 약제학적 조성물의 유효성분으로 알려져 있다. 그 중 베타-라파콘(β-lapachone)은 남미에서 자생하는 라파코(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)에서, 듀니온(dunnione)과 알파-듀니온(alpha-dunnione)은 남미에서 자생하는 스트렙토카르푸스 듀니(Streptocarpus dunnii)의 잎에서 얻어진다. 이와 같은 천연의 삼환성(tricyclic) 나프토퀴논(naphthoquinone) 유도체들은 남미 지역에서는 오래 전부터 항암제를 비롯하여 남미 지역의 대표적인 풍토병인 샤가스병(Chagas disease)을 치료하기 위한 약으로 널리 사용되었고, 그 효과 또한 뛰어난 것으로 알려져 있다. 특히, 이들의 항암제로서의 약리 작용이 서방세계에 알려지기 시작하면서 사람들의 주목을 받기 시작했고, 미국특허 제5,969,163호에 개시된 바와 같이 이들 삼환성 나프토퀴논 유도체들은 실제로 다양한 연구 집단에 의해서 각종 항암제로 개발되고 있다.
본 발명자들은 노화, 이독성 약물 등에 의한 청력손상을 치료 또는 예방할 수 있는 약물을 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 나프토퀴논계 화합물이 청력손상의 치료 또는 예방에 효과가 있음을 알아내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 (prodrug), 용매화물 또는 이성질체를 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 관한 것이다.
Figure pat00001
(1)
Figure pat00002
(2)
상기 식에서,
R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 디알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 아실, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들 중 두 개의 치환기가 상호 연결되어 이루어진 이중결합이거나 치환 또는 비치환된 C3-C6의 환구조일 수 있으며, 상기 환구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며;
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 디알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 아실, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들 중 두 개의 치환기가 상호 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-C6의 환구조일 수 있으며, 상기 환구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며;
X는 O, S 또는 NR'이고, 여기서 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 C, S, N 또는 O이고, 여기서 Y가 S 또는 O인 경우 R5 및 R6는 어떠한 치환기도 아니며, Y가 N인 경우 R5은 수소 또는 C1-C6 알킬이고 R6은 어떠한 치환기도 아니며;
m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우 그의 인접 탄소원자들은 직접 결합에 의해 환형구조를 이루며,
n은 0 내지 10의 정수이다.
바람직하게는, 상기 X는 O 또는 S이고, Y는 C 또는 O일 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 및 -(CH2)n-페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, R1 및 R4 또는 R2 및 R3가 상호 연결되어 이루어진 이중결합 또는 C4-C6의 환구조일 수 있고, 여기서 치환기는 C1-C10 알킬일 수 있다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 2 의 화합물 중 바람직한 예로는 X가 O이고 Y가 C인 하기 화학식 1-1 또는 2-1의 화합물, 또는 X가 S인 하기 화학식 1-2 또는 2-2의 화합물을 들 수 있다.
Figure pat00003
(1-1)
Figure pat00004
(2-1)
Figure pat00005
(1-2)
Figure pat00006
(2-2)
상기 식에서, R1 내지 R10, Y 및 m은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 m이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형구조(furan 고리)를 형성하는 하기 화학식 1-3 또는 2-3의 화합물일 수 있다. 이하에서는 때때로 '퓨란 화합물' 또는 '퓨라노-o-나프토퀴논(furano-o-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure pat00007
(1-3)
Figure pat00008
(2-3)
상기 식에서, R1 내지 R10, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 m이 1인 하기 화학식 1-4 또는 2-4의 화합물일 수 있다. 이하에서는 때때로 '피란(pyran) 화합물' 또는 '피라노-o-나프토퀴논(pyrano-o-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure pat00009
(1-4)
Figure pat00010
(2-4)
상기 식에서, R1 내지 R10, X, 및 Y는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 R7 및 R8이 상호 연결되어 환구조를 형성한 하기 화학식 1-5 또는 1-6의 화합물 또는 하기 화학식 2-5 또는 2-6의 화합물일 수 있다.
Figure pat00011
(1-5)
Figure pat00012
(1-6)
Figure pat00013
(2-5)
Figure pat00014
(2-6)
상기 식에서,
R1 내지 R10, X, Y, 및 m은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
R11 내지 R18은 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴이다.
바람직하게는 R11 내지 R18은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 상기 나프토퀴논계 화합물의 범위에는 상기 화학식 1 또는 2의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체가 모두 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.　 상기 약제학적으로 허용되는 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.　 한편, 염기부가염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다.　 본 발명에 따른 화학식 1 또는 2의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환될 수 있다.
용어 "프로드럭"이란 생체 내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생리활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 약제 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩타이드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있다. 본 발명의 프로드럭은 국제특허공개 WO06/020719호에 기재되어 있는 화합물들을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 "용매화물(solvate)"란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.　 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "화학식 1 또는 2의 화합물" 또는 "나프토퀴논계 화합물"은 화합물 그 자체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용된다.
용어 "알킬"은 불포화기가 없고 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 직쇄(선형) 또는 분지쇄(가지형)일 수 있다. 예시적인 알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸 등이 포함되며 이에 한정되지 않는다.
C1-C10 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 주쇄에 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다. 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환될 경우, 알킬기는 임의의 특정 결합 포인트에서(임의의 소정 탄소원자에서) 치환기가 4 개 이하로 치환될 수 있다.
한편, 알킬기가 알킬기로 치환되는 경우, 이것은 "분지쇄형 알킬기"와 같은 의미로 사용된다.
용어 "알케닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, "알케닐"에는 직쇄 알케닐기(예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐기, 및 시클로알케닐기(예컨대, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐)가 포함된다. 또한, "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 더 포함할 수 있다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 주쇄에 6개 이하의 탄소원자를 가질 수 있다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 유사하게, 시클로알케닐기는 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기한 알킬과 길이 및 치환 가능성에서 유사하지만, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다. 예컨대, "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지쇄 알키닐기(알킬 또는 알케닐 치환된 알키닐기 포함)를 포함한다. 또한, "알키닐"은 하나 이상의 탄화수소 주쇄 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 더 포함할 수 있다. 구체적인 예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 주쇄에 6개 이하의 탄소원자를 가진다(예컨대, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6).
상기 알킬, 알키닐 및 알케닐이 각각 치환된 경우, 치환기는 예를 들어, 히드록시, 카르복실레이트, 옥소, 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I), C1-C6 할로알킬(예를 들어, CCl3 또는 CF3), 카바모일(-NHCOOR 또는 -OCONHR), 우레아(-NHCONHR), 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1-C10 알킬티오, C4-C10 아릴티오, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 아릴옥시, C1-C10 알킬카르보닐옥시, C4-C10 아릴카르보닐옥시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬옥시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C4-C10 아릴, 아미노카르보닐, C1-C10 알킬카르보닐, C3-C8 시클로알킬카르보닐, C3-C8 헤테로시클로알킬카르보닐, C4-C10 아릴카르보닐, C4-C10 아릴옥시카르보닐, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬옥시카르보닐, C3-C8 헤테로시클로알킬옥시카르보닐, C1-C10 알킬설포닐, C4-C10 아릴설포닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 헤테로아릴 등일 수 있다.
바람직하게는, 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C4-C10 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 탄소원자들 사이에 교번 또는 공명 이중결합 없이 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬 종이다. 시클로알킬은 1 내지 4개의 고리를 포함할 수 있다. 예시적인 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이 포함된다. 시클로알킬의 예시적인 치환기로는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올, C1-C10 알킬티오 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 환 탄소가 질소, 황, 산소 등의 헤테로원자로 치환되어 있는 치환체로서, 포화 또는 불포화 7 내지 11원 이환식 복소환식 고리 또는 안정한 비방향족 3 내지 8원 단환식 복소환식 고리를 의미하며, 융합, 스피로 또는 가교되어 추가의 고리를 형성할 수 있다. 각각의 복소환은 1개 이상의 탄소원자와 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로시클로알킬은 안정한 구조를 창출하는 임의의 내향 고리에 결합될 수 있다. 바람직한 예로는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴(예를 들어, 피리딘)을 포함하는 방향족 치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다. 아릴기는 탄소환식이거나 또는 방향족 고리 내에 임의로 1 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어, 질소, 황 또는 산소)를 함유할 수 있으며, 이를 "헤테로아릴"이라고도 한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티오페닐 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있으며, 치환기의 예로는 히드록시, 할로겐, 티올, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, C1-C10 알킬티오, C4-C10 아릴티오, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C4-C10 아릴옥시, C1-C10 알킬카르보닐옥시, C4-C10 아릴카르보닐옥시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬옥시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C4-C10 아릴, 카르복실레이트, 아미노카르보닐, C1-C10 알킬카르보닐, C3-C8 시클로알킬카르보닐, C3-C8 헤테로시클로알킬카르보닐, C4-C10 아릴카르보닐, C4-C10 아릴옥시카르보닐, C1-C10 알콕시카르보닐, C3-C8 시클로알킬옥시카르보닐, C3-C8 헤테로시클로알킬옥시카르보닐, C4-C10 아릴옥시카르보닐, C1-C10 알킬설포닐, C1-C10 알킬아미노, C4-C10 아릴설포닐, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 헤테로아릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기 표 1의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
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본 발명에 따른 조성물에 사용되는 상기 나프토퀴논계 화합물들은 국제특허공개 WO06/088315호 및 WO06/020719호에 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 기타 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법들을 기초로 치환기의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체들을 합성할 수 있다.
본 명세서에서, "난청"은 전음성 난청과 감각신경성 난청을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 달팽이관의 소리를 감지하는 기능에 이상이 생기거나 소리에 의한 자극을 뇌로 전달하는 청신경 또는 중추신경계의 이상으로 발생하는 감각신경성 난청을 포함하며, 특히 노화에 의한 노인성 난청 및 이독성 약물에 의한 난청을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 상기 나프토퀴논계 화합물들은 노인성 난청 및 이독성 약물에 의한 난청 동물모델에서 청상뇌간반응 역치의 회복 효과를 나타내었으며, 청각 유모세포의 세포고사를 억제하고 HMGB1(high-mobility group box-1)의 발현증가를 억제하여 노화 또는 이독성 약물에 의한 청력손상을 보호하는데 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 난청의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 (예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로 (예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하는 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 나프토퀴논계 화합물을 약 0.01 내지 100 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.001 내지 500 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.001 내지 1000 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
다른 태양에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 난청의 개선 또는 예방을 위한 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등식품학적으로 허용되는 담체를 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 상기 나프토퀴논계 화합물의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.01 내지 100 중량%의 농도이다.
본 발명에 따른 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 원인에 의한 난청, 특히 노화에 의한 노인성 난청 및 이독성 약물에 의한 난청의 치료 또는 예방에 유용하다.
도 1은 2개월과 12개월 실험동물의 청성뇌간반응의 역치를 나타낸 그래프이다.
도 2는 15개월 실험동물에서 실험군 간의 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 그래프이다.
도 3은 18개월 실험동물에서 실험군 간의 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 그래프이다.
도 4는 21개월 실험동물에서 실험군 간의 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 그래프이다.
도 5는 24개월 실험동물에서 실험군 간의 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 그래프이다.
도 6은 노화에 의한 청각 유모세포의 세포고사에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 7은 노화에 의한 HMGB1의 발현 증가에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 8은 6주령 실험동물에서 실험군 간의 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 그래프이다.
도 9는 시스플라틴(CDDP)에 의한 청각 유모세포의 세포고사에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 시스플라틴(CDDP)에 의한 염증 매개분자들의 발현 증가에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 11은 쥐에서 시스플라틴(CDDP)에 의한 HSP60의 방출 증가에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 HEI-OC1 세포에서 시스플라틴(CDDP)에 의한 HSP60의 방출 증가에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 시스플라틴(CDDP)에 의한 청각 유모세포의 세포고사에서 HSP60의 역할을 나타낸 그래프이다.
도 14는 시스플라틴(CDDP)에 의한 HMGB1의 방출 증가에 대한 β-라파콘(βL)의 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실험예 1: 노인성 난청 동물모델 실험
실험예 1-1: 실험동물의 준비
본 실험에는 연령에 따른 청력손상 모델로 잘 알려진 C57BL/6 쥐를 사용하였다. 12개월 된 C57BL/6 쥐를 중앙실험동물사에서 직접 구입하여 24개월까지 사육하면서 3개월마다 청력을 측정하였다. 실험에 사용한 모든 쥐들은 항온(22~26℃) 및 항습(55~60%)이 되는 무균 동물실에서 사육하였다.
실험군은 정상적인 사료를 자유롭게 먹인 군(대조군), 식이를 70%로 제한한 군(칼로리 제한군(caloric restriction): CR군)과 0.06%의 β-라파콘(화합물 1)을 포함한 사료를 먹인 군(βL군)으로 나누어 모든 실험을 진행하였다.
실험예 1-2: 청성뇌간반응(Auditory Brainstem Response: ABR)의 역치변화
본 실험에서는 청성뇌간반응검사를 위하여 모든 실험동물을 자일라진(xylazine)(5 mg/kg)과 케타민(30 mg/kg)의 혼합액으로 근육마취를 시행하고, 방음실에서 TDT 시스템(Tucker-Davis Technologies, FL, USA)을 사용하여 청성뇌간반응의 역치변화를 측정하였다.
삽입형 이어 팁(ear tip)(3.5 mm, Nicolet Biomedical, Inc.)을 외이도에 위치시키고, 전극은 활동전극을 두정부에, 기준전극은 측정할 귀의 후외부에, 접지전극은 반대측 귀의 후외부에 위치시킨 후, 4, 8, 16 및 32 kHz에서 90 dB HL의 강도부터 10 dB씩 낮추면서 역치를 측정하였다.
ABR 검사 중 각성 소견을 보이거나 호흡억제로 사망한 경우는 없었으며, 그룹간의 ABR 역치의 비교는 일원변량분석(one-way analysis of variance) (ANOVA) 검정을 시행하였고, P값 0.05 이하를 의미 있는 것으로 받아들였다.
도 1에 나타낸 바와 같이 12개월 실험동물의 기준청력은 2개월 실험동물의 청력에 비해 전반부에서 청성뇌간반응의 역치가 평균 10 dB SPL 이상 통계적으로 유의하게 상승하였다.
이후 15개월 실험동물에서 세 실험군별로 청성뇌간반응의 역치변화를 측정하였다. 그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 4, 8, 16 및 32 kHz에서 측정한 청성뇌간반응의 역치가 각각 70±10, 33.33±5.77, 40±10 및 50±10 dB SPL이었고, βL군에서는 각각 63.33±11.55, 33.33±15.28, 46.67±5.77 및 53.33±5.77 dB SPL이었으며, CR군에서는 각각 53.33±11.55, 33.33±5.77, 26.67±11.55 및 36.67±5.77 dB SPL로 대조군에 비하여 32 kHz에서만 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였다(p<0.05).
18개월 실험동물에서 세 실험군별로 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 4, 8, 16 및 32 kHz에서 측정한 청성뇌간반응의 역치가 각각 80±10, 63.33±5.77, 76.67±5.77 및 80±10 dB SPL이었고, βL군에서는 각각 80±0, 46.67±11.55, 56.67±11.55 및 66.67±11.55 dB SPL이었으며, CR군에서는 각각 73.33±5.77, 43.33±5.77, 43.33±5.77 및 56.67±5.77 dB SPL로 대조군에 비하여 8~32 kHz에서 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였다(p<0.05).
이후 21개월 실험동물에서 세 실험군별로 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 4, 8, 16 및 32 kHz에서 측정한 청성뇌간반응의 역치가 각각 86.67±5.77, 73.33±5.77, 73.33±5.77 및 80±0 dB SPL이었고, βL군에서는 각각 56.67±5.77, 46.67±5.77, 53.33±15.28 및 46.67±5.77 dB SPL로 대조군에 비하여 16 kHz를 제외한 나머지 영역에서 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였으며(p<0.05), CR군에서는 각각 73.33±5.77, 56.67±5.77, 56.67±5.77 및 73.33±11.55 dB SPL로 대조군에 비하여 32 kHz를 제외한 나머지 영역에서 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였다(p<0.05).
24개월 실험동물에서 세 실험군별로 청성뇌간반응의 역치변화를 측정한 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 대조군에서는 4, 8, 16 및 32 kHz에서 측정한 청성뇌간반응의 역치가 각각 86.67±5.77, 83.33±5.77, 83.33±5.77 및 90±0 dB SPL이었고, βL군에서는 각각 73.33±5.77, 43.33±5.77, 53.33±5.77 및 53.33±11.55 dB SPL로 대조군에 비하여 모든 영역에서 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였으며(p<0.05), 4 kHz를 제외한 8~32 kHz에서는 대조군에 비하여 30 dB SPL 이상 청성뇌간반응 역치가 회복되었다. 반면 CR군에서는 각각 83.33±5.77, 63.33±5.77, 83.33±5.77 및 83.33±11.55 dB SPL로 대조군에 비하여 오직 8 kHz 영역에서만 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였다(p<0.05).
실험예 1-3: 유모세포 및 미토콘드리아의 손상 확인
유모세포의 손상을 확인하기 위하여 실험동물의 내이를 적출한 후 와우첨부로부터 중간회전 부분을 대상으로 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제(TdT)-매개 dUTP 닉 엔드-라벨링(terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end-labeling) (TUNEL) 염색을 한 후 형광 현미경상에서 TUNEL 양성 세포들을 분석하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 24개월 된 실험동물의 대조군에서는 외유모세포 및 내유모세포를 비롯한 주변세포들의 세포고사가 관찰된 반면, βL군에서는 내이 전반부에서 노화에 따른 세포고사가 현저히 억제됨을 관찰할 수 있었다.
또한, β-라파콘에 의해서 노화에 따른 미토콘드리아의 손실이 억제되는지를 확인하기 위하여 24개월 된 실험동물의 세 실험군에서 투과전자현미경(transmission electron microscope: TEM)을 통하여 미토콘드리아의 형태적 변형 검사를 시행하였다.
그 결과, 24개월 된 실험동물의 대조군과 CR군에서는 2개월 된 실험동물과 비교해서 확연하게 많은 수의 미토콘드리아가 소실되거나 손상된 반면, 24개월 된 βL군에서는 다른 실험군들과 달리 2개월 된 실험동물과 비슷한 수와 형태의 미토콘드리아를 관찰할 수 있었다.
이러한 결과들은 β-라파콘이 노화에 따른 유모세포 및 미토콘드리아의 손상을 억제함을 명확히 보여준다.
실험예 1-4: HMGB1의 발현 분석
미토콘드리아의 손상 및 형태 변형에 중요하다고 알려진 HMGB1의 발현에 미치는 β-라파콘의 효과를 알아보기 위하여 조직염색을 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 21개월 된 실험동물의 대조군과 CR군에서는 2개월 된 실험동물과 비교해서 확연하게 HMGB1의 발현이 내이 전반부에 걸쳐 확연히 증가한 반면, 21개월 된 βL군에서는 다른 실험군들보다 HMGB1의 발현이 현저히 감소되어 있음을 관찰할 수 있었다.
따라서 β-라파콘은 노화에 따른 HMGB1의 발현증가를 억제함으로써 내이조직에 있는 세포들의 세포고사와 미토콘드리아의 수 및 형태 변형을 억제하여 노화에 따른 청력손상을 보호하는데 우수한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 이독성 약물(시스플라틴)에 의한 난청 동물모델 실험
실험예 2-1: 실험동물의 준비
본 실험에는 6주령의 C57BL/6 쥐를 사용하였다. 실험에 사용한 모든 쥐들은 항온(22~26℃) 및 항습(55~60%)이 되는 무균 동물실에서 사육하였다.
실험군은 PBS만을 주사한 군(대조군), 시스플라틴(4mg/kg/일)을 4일 동안 복강에 주사한 군(CDDP군), β-라파콘(10mg/kg, 20mg/kg 및 40mg/kg)과 시스플라틴을 4일 동안 주사한 군 및 β-라파콘(40mg/kg)만을 주사한 군(βL군)으로 나누어 실험을 진행하였다.
실험에 2-2: 청성뇌간반응의 역치변화
ABR 검사는 실험예 1-2와 동일한 방법으로 모든 약물을 주사하기 전과 약물을 준 후의 역치의 변화량을 측정하였으며, 그룹간의 ABR 역치변화의 비교는 일원변량분석(one-way analysis of variance) (ANOVA) 검정을 시행하였고, P값 0.05 이하를 의미 있는 것으로 받아들였다.
도 8에 나타낸 바와 같이 시스플라틴만을 투여한 군(CDDP군)에서는 모든 영역에서 청성뇌간반응의 역치가 평균 30 dB SPL 이상 상승한 반면, β-라파콘과 시스플라틴을 같이 준 실험군들에서는 모든 영역에서 CDDP군에 비하여 통계적으로 유의하게 청성뇌간반응 역치의 회복을 보였다(p<0.05). 또한 대조군은 모든 영역에서 뚜렷한 청성뇌간반응 역치의 변화가 보이지 않았으며, βL군에서도 대조군과 마찬가지로 모든 영역에서 미미한 청성뇌간반응 역치의 변화만이 관찰되었다.
실험예 2-3: 청각 유모세포의 손상 확인
β-라파콘의 시스플라틴에 의한 청력손상 보호효과가 직접적으로 청각 유모세포의 세포죽음을 억제하는 것인지를 확인하기 위하여 청각 유모세포주인 HEI-OC1 세포에 다양한 농도의 β-라파콘을 30분 전 처리한 후 시스플라틴에 대한 세포생존율을 MTT 방법에 의해 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 β-라파콘 단독처리는 2μM 농도까지 HEI-OC1 세포의 생존율에 영향을 미치지 않으며, β-라파콘이 시스플라틴 처리에 의한 세포죽음을 농도의존적으로 보호함을 확인할 수 있었다(p<0.05).
또한 코르티 기관의 체외이식편(explant)들에서도 시스플라틴 처리시 외유모세포들과 내유모세포들의 형태와 배열의 변화가 발견된 반면, β-라파콘을 시스플라틴과 같이 처리한 실험군에서는 청각 유모세포들의 형태와 배열이 대조군과 비슷하게 μ유지가 되는 것을 확인하였다.
실험예 2-4: 염증 매개분자들의 발현 분석
시스플라틴에 의한 청력손상에 중요한 인자로 알려진 염증 매개분자들의 발현을 PCR 방법으로 확인해 보았다. 다양한 농도의 β-라파콘을 30분 전 처리한 후 시스플라틴에 의한 염증 매개분자들의 발현을 PCR 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이 시스플라틴을 처리한 HEI-OC1 세포에서는 TNF-α, IL-6 및 HSP60과 같은 염증을 유발하는 사이토카인들과 TLR2 및 TLR4와 같은 염증 매개수용체들의 발현이 증가됨을 확인하였으며, 이들 또한 β-라파콘의 농도의존적으로 억제됨을 확인하였다.
일반적으로 미토콘드리아에 존재하고 있는 HSP60은 세포외부로 방출되면 TLR2나 TLR4와 결합하면서 강력한 염증반응을 유발한다고 알려져 있다. 따라서, 쥐와 HEI-OC1 세포들에서 HSP60의 방출량을 ELISA 방법을 통해 확인한 결과, 각각 도 11 및 12에 나타낸 바와 같이 시스플라틴을 처리한 쥐와 HEI-OC1 세포들에서는 HSP60의 방출이 현저히 증가하였다(p<0.05). 그러나, β-라파콘을 같이 처리해 준 쥐와 HEI-OC1 세포들에서는 β-라파콘의 농도의존적으로 HSP60의 방출이 감소하였다.
또한, 세포염색을 통하여 HSP60의 위치변화를 확인해 본 결과, 정상세포(대조군)에서는 HSP60이 거의 모두 미토콘드리아에서 발현하는 반면, 시스플라틴을 처리한 세포에서는 HSP60이 대부분 세포질에서 발현됨을 확인할 수 있었으며, β-라파콘과 시스플라틴을 같이 처리한 세포에서는 HSP60이 정상세포와 같이 미토콘드리아에서만 발현됨을 확인할 수 있었다.
다음으로 이러한 HSP60이 직접적으로 시스플라틴에 의한 청각세포의 죽음에 영향을 미치는지를 확인하기 위하여 HSP60 항체를 시스플라틴과 같이 처리하고 세포생존율을 MTT 방법으로 측정한 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이 시스플라틴에 의한 HEI-OC1 세포의 죽음이 HSP60 항체의 처리에 의해 억제됨을 확인하였다(p<0.05).
HMGB1은 HSP60과 더불어 TLR들의 활성과 그에 따른 염증반응에 중요한 매개체로 알려져 있다. 따라서, HMGB1의 세포외 방출을 ELISA 방법으로 확인해 본 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이 시스플라틴을 처리한 HEI-OC1 세포에서는 과량의 HMGB1이 세포외로 방출됨을 확인할 수 있었으며, 이 또한 β-라파콘의 농도의존적으로 감소됨을 확인할 수 있었다(p<0.05).
따라서, β-라파콘은 여러 염증반응 매개체들의 발현을 억제함으로써 시스플라틴에 의한 청각 유모세포의 죽음과 청력손상을 보호하는데 우수한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 (prodrug), 용매화물 또는 이성질체를 포함하는 난청의 치료 또는 예방을 위한 조성물:
    Figure pat00024
    (1)
    Figure pat00025
    (2)
    상기 식에서,
    R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 디알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 아실, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들 중 두 개의 치환기가 상호 연결되어 이루어진 이중결합이거나 치환 또는 비치환된 C3-C6의 환구조일 수 있으며, 상기 환구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며;
    R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 디알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 아실, 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-아릴로 이루어진 군에서 선택되거나, 이들 중 두 개의 치환기가 상호 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-C6의 환구조일 수 있으며, 상기 환구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고, 여기서 치환기는 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 및 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며;
    X는 O, S 또는 NR'이고, 여기서 R'는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 C, S, N 또는 O이고, 여기서 Y가 S 또는 O인 경우 R5 및 R6는 어떠한 치환기도 아니며, Y가 N인 경우 R5은 수소 또는 C1-C6 알킬이고 R6은 어떠한 치환기도 아니며;
    m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우 그의 인접 탄소원자들은 직접 결합에 의해 환형구조를 이루며,
    n은 0 내지 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 C 또는 O인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알케닐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시, 및 -(CH2)n-페닐로 이루어진 군에서 선택되거나, R1 및 R4 또는 R2 및 R3가 상호 연결되어 이루어진 이중결합 또는 C4-C6의 환구조일 수 있고, 여기서 치환기는 C1-C10 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 및 치환 또는 비치환된 C1-C10 알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1-1 또는 2-1의 화합물, 또는 하기 화학식 1-2 또는 2-2의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pat00026
    (1-1)
    Figure pat00027
    (2-1)
    Figure pat00028
    (1-2)
    Figure pat00029
    (2-2)
    상기 식에서, R1 내지 R10, Y 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1-3 또는 2-3의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pat00030
    (1-3)
    Figure pat00031
    (2-3)
    상기 식에서, R1 내지 R10, 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1-4 또는 2-4의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pat00032
    (1-4)
    Figure pat00033
    (2-4)
    상기 식에서, R1 내지 R10, X, 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 1-5 또는 1-6의 화합물 또는 하기 화학식 2-5 또는 2-6의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pat00034
    (1-5)
    Figure pat00035
    (1-6)
    Figure pat00036
    (2-5)
    Figure pat00037
    (2-6)
    상기 식에서,
    R1 내지 R10, X, Y, 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R11 내지 R18은 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C1-C10 알콕시카르보닐, C1-C10 알킬아미노, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, C4-C10 아릴, 또는 C4-C10 헤테로아릴이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R11 내지 R18은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    R1 및 R2는 C1-C10 알킬이고,
    R3 내지 R10은 수소이며,
    X는 O이고,
    Y는 C인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 난청이 노화에 의한 노인성 난청인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 난청이 이독성 약물에 의한 난청인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 식품학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 건강기능식품인 것을 특징으로 하는 조성물.
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