KR20150023292A

KR20150023292A - 신경학적 질환의 예방 방법

Info

Publication number: KR20150023292A
Application number: KR20147033073A
Authority: KR
Inventors: 로돌포 곤잘레츠; 이본 가리타오난디아; 루슬란 세멕킨
Original assignee: 인터내셔날 스템 셀 코포레이션
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2015-03-05
Also published as: CA2875330A1; MX2014014993A; CN104379136A; AU2013271841A1; HK1201741A1; EP2841060A1; EP2841060A4; US10258632B2; AU2013271841B2; RU2014153894A; JP2015518887A; US20150094289A1; IL235736A0; WO2013184591A1; IL235736B; SG11201407412QA

Abstract

신경계에서 신경보호 또는 조절 작용을 갖는 소분자가 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공된 소분자는 도파민성 뉴런 활성을 조절한다. 파킨슨병(PD)의 진행의 예방책 또는 예방을 위한 방법이 본 명세서에서 또한 제공된다.

Description

신경학적 질환의 예방 방법{METHOD OF PREVENTION OF NEUROLOGICAL DISEASES}

본 발명은 일반적으로 신경학적 장애의 치료를 위한 소분자, 더 구체적으로, 파킨슨병(Parkinson's disease: PD)을 예방하거나 PD를 앓는 대상체에서의 그의 진행을 예방하는 방법에 관한 것이다.

파킨슨병은 임상적으로는 서동, 경직도, 진정 및 보행 기능장애를 특징으로 하고, 병리학적으로는 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta: SNc)에서의 도파민 뉴런의 퇴행 및 선조체로의 돌출(피곡 포함)을 특징으로 하는 일반 신경퇴행성 장애이다.

PD에 대한 공지된 치유법은 없다. 환자는 증상을 제어하기 위해 약물 및 신체 치료로 치료되지만, 질환은 진행성 장애이고, 증상은 삶에 걸쳐 계속해서 악화된다. 레보도파, 직접적인 도파민 효현제, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 저해제 및 항콜린제의 PD를 치료하기 위해 사용되는 4가지 주요 카테고리의 약물이 존재한다. 다른 유형의 약물은 셀레길린(MAO-B 저해제), 아만타딘(항바이러스제), 비타민 E 및 호르몬 대체 치료제를 포함한다. 이 치료가 PD의 증상으로부터 약간의 경감을 제공할 수 있지만, 이 비치유성 약물 치료는 대개 저혈압, 오심, 변비 및 다양한 정신의학 또는 거동 장애(예를 들어, 환각, 우울증 및 수면 장애)와 같은 부작용을 수반한다. 현재의 치료는 대부분의 환자에 대해, 특히 초기 단계에서 만족스러운 질환 제어를 제공한다. 그러나, 치료는 계속되는 이 뉴런 퇴행을 보호하지 못하고, 시간이 지남에 따라 모든 치료가 실패한다. 만성 레보도파 치료는 운동 합병증과 관련되고, 잠재적으로 장애가 되는 특징, 예컨대 낙상(falling) 및 치매를 제어하지 못하고, 질환 진행을 예방하지 못한다. (Olanow et al., Neurology 72: suppl 4:S1-S136 (2009)). 따라서, 많은 환자가 이용 가능한 의학 및 수술 치료에도 불구하고 기능장애를 겪는다. 임상 질환 제어를 개선하고 진행을 느리게 하는 더 효과적인 치료가 시급히 필요하다.

본 발명은 거걸스테론(guggulsterone), 키뉴렌산(kynurenic acid) 및 켄파울론(kenpaullone)이 도파민성 뉴런 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다는 중대한 발견에 기초한다. 켄파울론은, GSK-3β의 저해를 통해, 신경퇴행성 질환에 대해 신경계에서 보호 효과를 가질 수 있고, 그러므로 뉴런의 아폽토시스 또는 퇴행을 예방할 수 있다. 추가로, 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase: iNOS) 저해제인 거걸스테론은 CNS의 허혈 부위에서 일산화질소(NO)의 존재를 감소시키고, NO에 의해 야기된 독성 효과의 위험을 감소시킬 수 있다.

파킨슨병(PD)을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법은 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

PD의 진행을 예방하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다. 상기 방법은 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 이러한 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정한 양상에서, 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론을 경구로 또는 주사로 투여한다. 예의 방식으로, 거걸스테론을 정맥내로 투여할 수 있다.

도파민성 뉴런 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 도파민성 뉴런을 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종과 접촉시켜 도파민성 뉴런 활성을 조절하는 단계를 포함한다. 특정한 양상에서, 도파민성 뉴런 활성은 촉진되거나 증가된다. 도파민성 뉴런 활성의 예는 뉴런 기능, 뉴런 생존 또는 신경돌기 성장을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 양상에서, 도파민 방출은 증가되거나 자극된다.

특정한 양상에서, 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론은 신경퇴행성 질환, 예컨대 PD에 대해 신경계에서 신경보호 효과를 가질 수 있다.

특정한 양상에서, 거걸스테론의 E-이성질체(E-거걸스테론)는 본 명세서에 기재된 방법에 사용된다. 다른 양상에서, 거걸스테론의 Z-이성질체(Z-거걸스테론)는 본 명세서에 기재된 방법에 사용된다. 또 다른 양상에서, E-이성질체와 Z-이성질체 둘 다의 혼합물은 본 명세서에 기재된 방법에 사용된다.

상기 양상의 특정한 실시형태에서, 상기 방법은 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 유효량을 치료의 제2 형태와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 실시형태에서, 치료의 제2 형태는 파킨슨병을 치료하기 위한 물질이고, 레보도파, 카르비도파, 시네메트(Sinemet), 도파민 효현제(예를 들어, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel)), 항콜린제(예를 들어, 아르테인(Artane), 코젠틴(Cogentin)), 엘데프릴(Eldepryl), 아질렉트(Azilect) 및 COMT 저해제(예를 들어, 타스마(Tasmar), 콤탄(Comtan))를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 다른 실시형태에서, 치료의 제2 형태는 알츠하이머병을 치료하기 위한 물질이고, 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 및 타크린을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

하기 용어, 정의 및 약어가 적용된다. 본 명세서에 사용되는 약어는 화학 및 생물 분야 내에 이의 종래 의미를 갖는다.

용어 "환자"는 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 유기체를 의미한다. 이 유기체는 인간을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 맥락에서, 용어 "대상체"는 일반적으로 하기 기재된 치료(예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 치료제의 투여)를 받으려 하거나 받은 개인을 의미한다.

본 개시내용은 또한 장애를 치료하기에 효과적인 양의 적어도 1종의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 하기 기재된 다른 치료제를 포함할 수 있고, 약제학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기법과 같은 기법에 따라 예를 들어 종래 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 원하는 투여 방식에 적절한 유형의 약제학적 첨가제(예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 천연 또는 염 형태로서 치료학적 조성물로 제제화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염은 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화제2철 등, 및 유기 염기, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노-에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래할 수 있는 (유리 카복시 또는 다른 음이온성 기로 형성된) 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 또한 임의의 유리 양이온성 기와의 산 부가염으로서 형성될 수 있고, 일반적으로 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 등 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성된다. 본 개시내용의 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 등에 의한 아미노기의 양성자화에 의해 형성된 아민 염을 포함한다. 본 개시내용의 염은 적합한 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 아세트산 등에 의한 아미노기의 양성자화에 의해 형성된 아민 염을 또한 포함할 수 있다. 본 개시내용의 실행 시 사용에 고려되는 추가의 부형제는 당해 분야의 보통 기술의 당업자에 이용 가능한 부형제, 예를 들어, 미국 약전(United States Pharmacopeia) XXII판 및 미국 약국방(National Formulary) XVII판, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc.(미국 메릴랜드주 록필드), (1989)(이의 관련 내용은 본 명세서에 참조문헌으로 포함됨)에서 발견되는 부형제이다. 또한, 화합물의 다형, 수화물 및 용매화물은 본 개시내용에 포함된다.

임의의 적합한 수단으로, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립제, 시럽, 엘릭시르 또는 산제의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 낭내 주사 또는 주입 기법으로(예를 들어, 무균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강으로, 예컨대 흡입용 스프레이로서; 국소로, 예컨대 약물 방출 피부 패취, 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로; 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 단위 제형으로 개시된 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 속방 방출 또는 서방 방출에 적합한 형태로 본 화합물을 예를 들어 투여할 수 있다. 본 화합물을 포함하는 적합한 약제학적 조성물을 사용하여, 또는 특히 서방 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치를 사용하여 속방 방출 또는 서방 방출을 성취할 수 있다. 리포솜으로 본 화합물을 또한 투여할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 구절 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여한다"는 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사를 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내, 진피내, 복강내, 기관지경, 피하, 표피하, 관절내(inimarticulare), 낭하(subcapsular), 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

인간과 같은 영장류 이외에, 본 개시내용의 방법에 따라 다양한 다른 포유동물을 치료할 수 있다. 예를 들어, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥣과 종(이들로 제한되는 것은 아님)을 포함하는 포유동물을 치료할 수 있다. 그러나, 다른 종, 예컨대 조류 종(예를 들어, 닭)에서 상기 방법은 또한 실행될 수 있다.

용어 "치료학적 유효량"은 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학 반응, 예를 들어, 혈관항상성(vasculostasis)의 복구 또는 유지, 또는 손상 또는 소실 또는 혈관항상성의 예방; 종양 부담 감소; 이환율 및/또는 사망률 감소를 발생시키는 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 의미한다.

"약제학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 것을 의미하도록 이해되어야 한다.

단독의 또는 다른 물질, 예를 들어 화학치료제와 조합된 이 실시형태의 화합물의 투여를 위한 약제학적 조성물은 편리하게는 단위 제형으로 제시되고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합하고, 이후, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 약제학적 조성물을 제조한다. 약제학적 조성물에서 활성 대상 화합물은 질환의 진행 또는 병증 시 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다. 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀션, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다.

경구 용도에 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 세련되고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 포함한다. 이 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시키고 이로써 장기간 동안 지속 작용을 제공하기 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트를 사용할 수 있다. 이는 제어 방출을 위한 삼투 치료학적 정제를 형성하도록 또한 코팅될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합됨) 또는 연질 젤라틴 캡슐(여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합됨)로서 또한 제시될 수 있다.

수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라간칸스 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래의 부분 에스터 및 헥시톨과의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 유래의 부분 에스터 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트일 수 있다. 가용화제로서 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜이 또한 유용하다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향료, 및 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 포함할 수 있다.

식물성 오일, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁하여 오일 현탁액을 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 감미료, 예컨대 상기 기재된 것 및 향료를 첨가할 수 있다. 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 이 조성물을 보존할 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미료, 향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미료, 예를 들어 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 솔비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 항료 및 착색제를 또한 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 분야에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 또는 공용매 또는 착화제 또는 분산제 또는 부형제 또는 이들의 조합, 예를 들어 1,3-뷰탄 다이올, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜, 에탄올 또는 다른 알코올, 포비돈, 트윈(Tween), 황산 도데실 나트륨, 나트륨 데옥시콜레이트, 다이메틸아세트아마이드, 폴리솔베이트, 폴록사머, 사이클로덱스트린, 예를 들어, 설포부틸 에터 β-사이클로덱스트린, 지질, 및 부형제, 예컨대 무기 염(예를 들어, 염화나트륨), 완충제(예를 들어, 시트르산나트륨, 인산나트륨), 및 당(예를 들어, 사카로스 및 덱스트로스) 중의 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 덱스트로스 용액, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글라이세라이드 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.

치료하고자 하는 병증에 따라, 이 약제학적 조성물은 제제화되고 전신으로 또는 국소로 투여될 수 있다. 제제화 및 투여를 위한 기법은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.)]의 최신판에서 발견될 수 있다. 적합한 경로는 예를 들어 경구, 경피 또는 경점막 투여; 및 근육내, 피하, 골수내, 척추강내, 심실내, 정맥내, 복강내 또는 비강내 투여를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다. 주사의 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 수용액, 예를 들어 생리학적 상용성 완충제, 예컨대 행크(Hank)액, 링거액 또는 생리학적 완충 식염수 중에 제제화될 수 있다. 조직 또는 세포 투여의 경우, 침투하고자 하는 특정 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용형 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 적절한 오일 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트라이글라이세라이드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조를 허용하는 화합물의 용해도를 증가시키는 물질을 또한 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물을 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 또한 투여할 수 있다. 보통 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 이 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글라이콜이다. 국소 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 이 적용의 목적을 위해, 국소 적용은 구강청정제 및 가글을 포함해야 한다.

임의로 다른 전달 시스템과 함께 경피 패취 디바이스를 사용하여 본 개시내용의 화합물을 환자에게 또한 투여할 수 있다. 경피제는 저장소(reservoir), 매트릭스, 하이드로겔을 포함하는 겔 및 부직을 포함하는 당해 분야에 공지된 모든 다양한 유형을 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법에서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 일마다 환자 체중 1㎏당 약 0.01 내지 500㎎이고, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 용량 수준은 1일당 약 0.01 내지 약 250㎎/㎏, 예컨대 1일당 0.01 내지 약 100㎎/㎏, 예를 들어, 1일당 0.01 내지 약 10㎎/㎏, 예컨대 1일당 0.04 내지 약 5㎎/㎏ 또는 1일당 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏일 수 있다. 적합한 용량 수준은 또한 1일당 약 0.05 내지 100㎎/㎏ 또는 1일당 약 0.1 내지 50㎎/㎏ 또는 1일당 1.0㎎/㎏일 수 있다. 이 범위 내에, 용량은 예를 들어 1일당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50㎎/㎏일 수 있다. 실시예 부문은 예시적인 화합물 중 하나가 0.1㎎/㎏/일로 투여되는 반면 다른 하나는 약 1.0㎎/㎏/일에서 유효하다는 것을 나타낸다. 경구 투여의 경우, 치료하고자 하는 환자에 대한 용량의 증상 조정을 위해 1.0 내지 1000밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0밀리그램의 활성 성분을 포함하는 정제 형태로 조성물이 제공될 수 있다. 1일 1회 내지 4회 또는 1일 1회 또는 2회의 요법으로 화합물을 투여할 수 있다. 무투여 기간 후 다른 투여 요법이 존재할 수 있다. 화합물의 투여는 투여의 제2 물질의 스케줄과 밀접하게 관련될 수 있다.

그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 용량 빈도가 변할 수 있고 사용되는 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식, 투여 시간, 배설률, 약물 병용, 특정 병증의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다.

콜린성 시스템은 파킨슨병과 같은 신경 장애를 치료하기 위해 사용되는 몇몇 약물에 의해 표적화된다. 흡연과 PD 사이의 널리 입증된 역상관관계가 존재하고, 도파민(DA) 약물로 치료될 수 있는 다른 장애(ADHD, 정신분열병)는 높은 흡연 발생률과 관련된다. 이 발견은 DA 전달에서 콜린성 시스템이 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다.

특이적 효현제 또는 길항제는, 내생 콜린성 기전을 표적화함으로써, 신경학적 질환, 예컨대 파킨슨병, 니코틴 의존성 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD)에서 DA 전달을 조작하기 위한 새로운 방법을 제공할 수 있다.

일산화질소(NO)는 내생 신경독소이다. NO가 뉴런 간 연결 및 신호전달에서 신경계에 의해 흔히 사용되지만, 이는 대뇌에서 허혈을 발생시키는 기전에서 활성일 수 있다. NO가 글루타메이트 매개 NMDA 활성화에 응답하여 칼슘 의존 방식으로 생성되면서(높은 글루타메이트 흥분세포독성률로 발생함), NO의 신경독성은 글루타메이트 흥분세포독성에서의 이의 중요성에 기초한다. NO가 잠재적으로 뇌의 허혈 부위로의 혈류 증가를 촉진하지만, 이는 DNA 손상 및 아폽토시스를 포함하는 산화 스트레스를 또한 증가시킬 수 있다. 따라서, CNS의 허혈 부위에서의 NO의 존재 증가는 유의적인 독성 효과를 생성할 수 있다.

거걸스테론[4,17(20)-프레그나다이엔-3,16-다이온]은 나무 콤미포라 무쿨(Commiphora mukul)의 검 수지(거걸(guggulu))로부터 유래한 식물 스테롤이고 E-이성질체 및 Z-이성질체 둘 다로서 존재한다. E-거걸스테론 및 Z-거걸스테론을 포함하는 알켄의 E-이성질체 및 Z-이성질체를 분리하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 이 수지는 비만도, 골절, 관절염, 염증, 심혈관 질환 및 지질 장애를 포함하는 다양한 질병을 치료하기 위해 수세기 동안 아유르베다 의술에서 사용되어 왔다. 무릎의 골관절염을 치료하기 위한 거걸의 유효성은 또한 입증되었다. 최근의 연구는 거걸스테론이 담즙 산 수용체 파르네소이드(farnesoid) X 수용체에 대한 길항제라는 것을 나타낸다. 다른 연구는 거걸스테론이 담즙 염 수송 펌프의 전사를 증대시켜 콜레스테롤 항상성을 조절한다는 것을 나타낸다. 거걸스테론이 기초한 분자 기전의 이해는 바로 현재 나타나고 있다. 거걸스테론이 대식세포에서 지질다당류에 의해 유도된 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS) 발현을 억제함으로써 염증을 억제할 수 있다는 것이 나타났다.

키뉴렌산(KYNA)(4-하이드록시퀴놀린-2-카복실산)은 아미노산 L-트립토판의 정상 대사의 생성물이다. 키뉴렌산이 신경자극 활성을 보유한다는 것이 나타났다. 이는 아마도 흥분성 아미노산 수용체에서 길항제로서 작용함으로써 항흥분세포독성제 및 항경련제로서 작용한다. 이의 활성 때문에, 이는 중요한 신경생리학 및 신경병리학 과정에 영향을 미칠 수 있다. 그 결과, 키뉴렌산은 특정한 신경생물학적 장애에서 치료에서 사용하도록 고려된다. 반대로, 키뉴렌산의 수준 증가는 또한 특정한 병리학적 병증과 연관된다.

뉴런 아폽토시스 및 신경퇴행의 과정에서 GSK-3의 주요 연관을 제시하는 다수의 증거가 존재한다. 예는 진행 동안 발생하는 아폽토시스의 생리학적으로 적절한 형태로부터 뇌졸중 및 허혈의 다른 사례로부터 발생하는 원치 않는 조직 손상에 이른다. 인간 건강에 대한 이러한 사건의 약물학적 조작의 영향은, 리튬의 신경보호 특성과 연관된 효과인, 양극성 환자에서 리튬 치료와 용적 회백질의 증가와의 연관으로 증명된다.

진행 동안, 표적에서의 영양 인자를 성장하는 구심성 섬유에서 이의 수용체와 일치시킴으로써 적절한 표적 신경분포는 부분적으로 지배된다. 따라서, 부적절한 표적 필드로 이의 주요 과정을 전송하는 뉴런은 이의 바람직한 영양 인자에 대해 기아상태가 되고, 뉴런은 사망하여 부적절한 연결을 정성적으로 제거한다. 유사하게, 영양 인자의 제한 공급에 대해 도달한 섬유 사이의 경쟁에 의해 표적으로의 과도한 성장은 정량적으로 조절될 수 있다. 이 사건은 영양 인자의 제거를 통해 뉴런 배양(생존능력에 대해 상기 인자에 따라 달라짐)으로부터 세포 배양에서 모델링된다. Wnt 신호전달 경로와 관련하여, 리간드의 충분한 공급은 GSK-3 및 β-카테닌의 이의 인산화를 억제하여 β-카테닌이 분해가 없게 하고 이것이 유전자의 전사에 영향을 미치게 한다는 것이 다소 명확하다. β-카테닌은 일반적으로 생존촉진 유전자의 전사를 증대시키고 아폽토시스 유전자의 발현을 저해하는 것으로 나타났다. 뉴런 세포사에서의 GSK-3의 주요 역할은 인간 신경모세포종 세포주에서의 GSK-3β의 과발현을 통해 입증되고, 이는 스타우로스포린 또는 열 쇼크의 아폽토시스촉진 효과에 대해 이 세포를 감수화시킨다. 유사하게, 생체내 GSK-3β의 유사한 과발현은 노골적인 신경퇴행을 발생시킨다.

켄파울론(9-브로모-7,12-다이하이드로-인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온)은 글라이코겐 합성효소 키나제 3(GSK-3β)을 저해하고 β-카테닌 활성을 증가시키는 것으로 나타났다.

본 발명의 실시형태에 따르면, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환 또는 장애(예를 들어, 만성 신경퇴행성 질환 또는 장애), 예컨대 비바이러스성 뇌병증, 알츠하이머병, 파킨슨병, ALS, 헌팅턴병, 다발성 경화증(MS) 또는 희귀 유전 질환이거나 이들을 포함하다.

바람직하게는, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 비바이러스성 질환 또는 장애, 더 바람직하게는 비박테리아성 및 비바이러스성 질환 또는 장애, 훨씬 더 바람직하게는 비미생물 장애이다.

본 발명의 실시형태에 따르면, 병증은 신경퇴행성 병증, 예컨대 노화이거나 이들을 포함한다. 본 발명의 실시형태에 따르면, 질환, 장애 또는 병증은 신경계의 신체 또는 허혈 손상, 예컨대, 발작, 뇌졸중, 외상, 간질이거나 이들을 포함한다.

본 발명은 상기 실시예를 참조하여 기재되어 있지만, 본 발명의 정신 및 범위 내에 변형 및 변경이 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims

파킨슨병(Parkinson's disease: PD)의 예방 또는 치료 방법으로서, 거걸스테론(guggulsterone), 키뉴렌산(kynurenic acid) 또는 켄파울론(kenpaullone) 중 적어도 1종의 치료학적 유효량을 파킨슨병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 거걸스테론을 경구로 또는 주사로 투여하는, 파킨슨병의 예방 또는 치료 방법.
제1항에 있어서, 거걸스테론을 정맥내로 투여하는, 파킨슨병의 예방 또는 치료 방법.
파킨슨병(PD)의 진행을 예방하는 방법으로서, 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종의 치료학적 유효량을 파킨슨병 진행의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 진행의 예방 방법.
제4항에 있어서, 거걸스테론을 경구로 또는 주사로 투여하는, 파킨슨병 진행의 예방 방법.
제4항에 있어서, 거걸스테론을 정맥내로 투여하는, 파킨슨병 진행의 예방 방법.
도파민성 뉴런 활성의 조절을 필요로 하는 대상체에서 도파민성 뉴런 활성을 조절하는 방법으로서, 도파민성 뉴런을 거걸스테론, 키뉴렌산 또는 켄파울론 중 적어도 1종과 접촉시켜 도파민성 뉴런 활성을 조절하는 단계를 포함하는, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제7항에 있어서, 상기 도파민성 뉴런 활성은 촉진되거나 증가되는 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제7항에 있어서, 상기 도파민성 뉴런 활성은 뉴런 기능, 뉴런 생존 또는 신경돌기 성장인 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제7항에 있어서, 도파민 방출은 증가되거나 자극되는 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제7항에 있어서, 상기 대상체는 신경퇴행성 질환 또는 장애를 앓는 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제11항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 비바이러스성 뇌병증, 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD), 근위축성 축삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 헌팅턴병, 다발성 경화증(multiple sclerosis: MS), 희귀 유전 질환, 노화, 또는 상기 신경계의 신체 또는 허혈 손상인 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.
제12항에 있어서, 상기 신경계의 신체 또는 허혈 손상은 발작, 뇌졸중, 외상 또는 간질인 것인, 도파민성 뉴런 활성의 조절 방법.