KR20090083393A - 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 - Google Patents

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곽태환
유상구
박명규
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Abstract

본 발명은 (a) 약리학적 유효량의 화학식 1 또는 2의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 발기부전 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.

Description

발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES INVOLVING IMPOTENCE}
본 발명은 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것으로서, 상기 약제 조성물은 AMPK activator로 작용하여 발기부전 치료 및 예방에 우수한 효과를 나타낸다.
발기부전의 의학적 정의는 '만족스러운 성행위를 이루기 위해 필수적인 음경 발기 상태를 획득하거나 유지할 수 있는 능력이 반복, 지속적으로 결여된 상태'이다. 다시 말해, 발기 부전은 남성 성기능 장애의 일종으로서, 남성의 성기가 발기되지 않거나 발기 상태가 지속되지 않아 성행위를 할 수 없는 현상이다. 이러한 발기부전은 원만한 성생활을 방해하여 가정불화의 원인이 될 수 있고, 심한 경우 사회생활에서 무기력증으로까지 나타날 수 있다는 점에서 조기 치료와 지속적인 치료가 요구된다.
발기부전의 원인은 크게 심인성 원인과 기질성 원인으로 구별된다. 상기 심인성 원인은 심리적, 정신적 영향에 의한 교감신경의 과다한 작용으로 인한 노아드레날린이 과다하게 분비 및 음경해면체 평활근 긴장도 증가와 신경전달물질의 분비 억제에 기인한다. 상기 기질성 발기 부전은 그 원인에 따라, 신경인성, 혈관성, 내 분비성 발기부전으로 분류된다.
상기 신경인성 발기부전은 발기 신경이나 섬유가 손상되어 발기 신경의 말단에서 발기를 위한 아세틸콜린, NO 등의 이완성 신경전달물질 등의 분비가 원활하지 않아 생기는 장애로서, 척추손상, 다발경 경화증 등의 중추신경질환, 당뇨병, 골반수술 등의 말초신경질환 등에 의해 유발될 수 있다. 발생 빈도가 가장 높은 신인경성 발기부전의 원인은 당뇨병으로서, 당뇨병의 합병증으로 말초신경질환이 있는 경우 발기부전이 된다.
상기 혈관성 발기부전은, 동맥성 원인에 의한 충만장애와, 정맥성 원인에 의한 저장 장애로 분류될 수 있고, 상기 동맥성 원인은 동맥경화증 등으로 발기동맥의 내경이 좁아지거나 막히게 되어 음경해면체내로 혈액의 유입이 불충분하여 발생되는 것으로서, 이는 고혈압, 당뇨병, 고지질혈증, 흡연 등에 의해 유발될 수 있다.
상기 정맥성 원인은 정맥의 폐쇄 기능이 장애를 일으켜 해면체 내 혈액이 저장되지 못하고 누출되어 발기가 완전하지 못하거나 유지되지 못하는 경우이다. 이는, 음경의 발기 조직인 음경해면체 평활근이 손상되었거나, 당뇨병, 심한 동맥 질환 또는 음경지속발기증의 후유증으로 섬유성 증식을 일으켜 해면체 평활근이 섬유성 조직으로 대치된 경우를 들 수 있다.
상기 내분비성 발기부전은 시상하부 - 뇌하수체 - 성선축의 이상, 고프로락틴혈증, 갑상선, 부신질환, 칼슘대사이상 등의 원인으로 발기부전이 올 수 있고, 내분비질환 중 가장 많은 것은 당뇨병으로 알려져 있다.
최근 연구는 기질성 원인에 더 비중을 두고 있고, 기질성 발기 부전의 치료방법으로는, 남성의 주사로 음경해면체내에 발기 유발제를 주입하는 방법, 외과적으로 보형물을 삽입하는 방법, 내분비 장애가 있을 때 혈중 남성 호르몬을 유지시켜서 성욕을 증진시키는 내분비 요법, 및 약물 요법이 이용되고 있고, 기질적 발기부전 치료에는 대개 심리적 요법이 병행된다.
상기 약물 요법으로는, 요힘빈(Yohimbine) 등이 임상적으로 이용되고 있고, 아포몰핀(Apomorphine) 등의 도파민 계통의 약물이 계발 중에 있으며, 특히 최근에는 비아그라와 같은 실데나필(Sildenafil) 유도체의 개발로 발기부전 치료제에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
한편, 남성 생식기의 발기조직은 크게 음경해면체와 요도 해면체(corpus spongiosum) 두 부분으로 구성되어 있다. 스폰지와 비슷한 해면 조직에는 해면 동맥에서 뻗어나온 많은 나선동맥들이 분포하고 있다. 발기는 해면체 평활근이 이완되면서 해면 동맥으로 혈액이 공급되어 나선동맥 안으로 혈액이 흘러 들어갈 때 일어난다. 해면 조직이 부풀어 오르면서 성행위를 가능하게 하는 강직도를 가진 상태가 된다.
따라서, 혈관 자체가 손상되지 않는 한 발기는 해면체 평활근의 이완에 직접적으로 관련되고, 해면체 평활근의 이완은 산화질소(NO)라는 물질에 의해 매개된다고 알려져 있다 (Burnet AL, 1997). 즉, 발기부전과 높은 연관성을 지닌 노화, 죽상동맥경화, 고혈압, 당뇨 등의 질병 모델에 대한 연구 결과, NO의 작용으로 발생하는 비아드레날린성-비콜린성 음경해면체 평활근의 이완 장애, NOS(nitric oxide synthase) 활성의 감소, 음경 내 NOS 발현의 장애 등을 나타냄으로써 NO의 생리적 활성 감소가 발기부전의 원인으로 작용되는 것이 확인되었다.
NO는 혈관의 내피세포 등에서 분비 확산되는 기체 상의 신경전달물질로서, 과거에는 EDRF(Endothelial Derived Releasing Factor)로 알려졌던 물질이다. 이 물질은 부교감신경의 자극에 의해 활성화된 NOS에 의해 알지닌(argine)으로부터 합성되며, 합성된 NO는 혈관 평활근(vascular smooth muscle)으로 확산되어 GC(Guanyl cyclase)라는 효소를 자극하게 된다. 이때 활성화된 GC는 GTP(guanosine triphosphate)를 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)로 변화시킨다 (Ignarro LJ, 1981).
이러한 과정을 통해 생성된 cGMP는 세포 내의 칼슘 농도를 낮추어서 액틴과 미오신을 이완시킴으로써 해면체 평활근을 이완(relaxation)시킨다. cGMP는 PDE(phosphodiesterase)에 의해 GMP로 분해되어 그 활성이 저해되는데, 남성 생식기에는 PDE 5가 존재한다고 알려져 있다 (Boolell M, et al. 1996).
이와 관련하여, 상기 비아그라와 같은 실데나필 유도체는 cGMP의 인산에스테르 결합을 가수분해하는 효소인 PDE 5의 활성을 선택적(4000배 이상)으로 저해함으로써 cGMP의 분해를 억제하여 음경해면체내의 cGMP의 농도를 유지, 평활근을 이완시켜 더 많은 혈액이 음경으로 가도록 함으로써, 발기를 유지하는 역할을 한다.
그러나, 실데나필은 두통, 안면홍조, 위경련, 심근경색, 심부전, 혈압강하, 뇌경색 등 다양한 부작용이 보고되고 있어, 이를 대체할 수 있는 안전한 발기부전 치료제로서의 유효 물질의 개발이 절실한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 특정한 나프토퀴논계 화합물이 AMPK를 활성화시킴으로써 탁월한 발기부전 치료효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다.
AMPK는 도 1에서 보는 바와 같이, 세포의 영양 상태나 운동, 스트레스 등에 의해 변화하는 세포의 에너지 상태(energy status: ATP/AMP ratio)에 반응하여 그 활성이 조절되는 인산화 효소이다. AMPK가 활성화되면 그 하위기전에서 다양한 생리현상이 영향을 받게 됨으로써 in vitro 및 in vivo에서 당, 단백질, 지방 등의 에너지 대사에서 중추적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 근래 AMPK 활성화제가 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아 기능이상으로 인한 질병 등을 포함하는 대사 증후군에 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 주목되고 있다.
Genevieve 등(J. Biol. Chem. 279,20767-74, 2004)은 AMPK를 활성화시켜 비만 관련 당뇨 질환을 포함한 만성적인 염증상태 또는 엔도톡신 쇼크에서 염증매개체인 iNOS 효소의 활성을 저해함으로 새로운 인슐린 민감도를 높이는 기작의 약물 개발에 유효하다고 보고하였다. 또한, iNOS의 활성을 저해함으로 패혈증과 같은 질환, 다발성경화증(multiple sclerosis), 심근경색, 염증성장 질환, 그리고 췌장베타세포의 이상기능 등의 임상에도 적용할 수 있을 것으로 보고하였다.
Zing-ping 등(FEBS Letters 443, 285-289, 1999)은 AMPK가 쥐의 근육 및 심장세포에서 ca-calmodulin의 존재 하에 내피세포의 NO synthase 인산화를 통하여 활성화시킨다고 보고하였다. 이는 협심증을 포함한 심장 질환에 AMPK가 관여하는 것을 뜻한다.
한편, 종래 나프토퀴논계 화합물들을 유효 성분으로 하는 약제 조성물이 일부 알려져 있다. 그 중 β-lapachone은 남미에서 자생하는 라파초(laphacho) 나무(Tabebuia avellanedae)에서, dunnione과 α-dunnione 또한 남미에서 자생하는 Streptocarpus dunnii의 잎에서 각각 얻어진다. 이들 천연의 tricyclic naphthoquinone 유도체들은 남미 지역에서는 오래전부터 항암제를 비롯하여 남미 지역의 대표적인 풍토병인 샤가스병(Chagas disease)을 치료하기 위한 약으로 널리 사용되었고, 그 효과 또한 뛰어난 것으로 알려져 있다. 특히, 이들의 항암제로서의 약리 작용이 서방세계에 알려지기 시작하면서 사람들의 주목을 받기 시작했고, 미국특허(US) 5,969,163에 개시되고 있듯이 이들 tricyclic naphtoquinone 유도체들은 실제로 다양한 연구 집단에 의해서 각종 항암제로 개발되고 있다.
그러나, 각종 연구에도 불구하고 이들 나프토퀴논계 화합물들이 발기부전의 치료 또는 예방을 위한 약리학적 효능을 가진다는 사실은 알려져 있지 않다.
기술적 과제
본 출원의 발명자들은 다양한 연구와 실험을 거듭한 끝에, 소정의 나프토퀴논계 화합물이 AMPK 활성화를 통해 음경의 발기에 관여하는 신경전달물질 및 효소의 발현을 유도함으로써, 발기부전의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 새롭게 확인하였다. 또한, 상기 물질이 소정의 부위에서 흡수될 수 있도록 제형화 되었을 때 소망하는 약리효과를 발휘할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
기술적 해결방법
따라서, 본 발명에 따른 발기부전 치료 및 예방용 약제 조성물은, (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 구성되어 있다.
Figure 112009030544728-PCT00041
Figure 112009030544728-PCT00042
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 ∼ 20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ∼ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬이고;
Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ∼ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에, 상기와 같은 특정한 나트토퀴논계 화합물들이 세포 및 조직에서 AMPK를 활성화시키며, 발기부전 등의 치료에 탁월한 효과가 있음을 확인하였다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은, AMPK를 활성화시킴으로써 eNOS 활성화 및 cGMP의 생성을 촉진하고, 그에 따라 내피 의존성의 NO 생성 경로 및 NO-cGMP 경로에 관여할 뿐만 아니라, 내피 비의존성의 CO(carbon monoxide) 생성 경로에도 관여함으로써 음경해면체 평활근을 이완시킨다. 그에 따라, 해면체 동맥에의 혈액 공급량 및 나선 동맥으로의 유입량이 증가됨으로써 우수한 발기 부전 치료 및 예방 효과를 나타낸다.
상기 CO는 NO와 같이 신경전달물질의 일종으로서, HO(hemo oxygenase)에 의한 헤모(hemo)를 통해 체내에서 생산된 혈관 확장제이다. HO로는 inducible type인 HO-1와 constitutive type인 HO-2가 있고, HO-2 단백질은 주골반 신경절(major pelvic ganglion)에만 분포되어 있고, 신경은 생식기, 요도, 방광경(bladder neck), 정관(vas deferens) 및 전립선으로 분포된다. 이들 신경절 및 신경의 신경전달물질은 HO에 의해 생산된 CO일 것으로 생각되어 왔으나, 현재까지 발기에 대한 CO의 역할은 충분히 실험되지 않았다.
이와 관련하여, 본 발명자들이 수행한 실험에 따르면 상기 조성물은 AMPK 활성화를 통해, eNOS 인산화와 세포간 칼슘 방출을 통한 Ca2+-calmodulin binding에 의한 eNOS의 활성을 촉진할 뿐만 아니라, CO 의존성 경로를 통해 CO 생성을 촉진하여 우수한 음경 해면체 평활근의 이완 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 당뇨 유발 쥐의 경우에도 본 발명에 따른 조성물에 의해 음경해면체 내압 증가에 유의적인 효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 유효성분으로 하는 본 발명의 약제 조성물은 발기부전, 특히, 당뇨병성 발기부전의 치료 및 예방에 유용하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수고산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 활성성분으로서 하기 화학식 1a의 프로드럭을 포함할 수 있다.
Figure 112009030544728-PCT00043
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서와 동일하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 I로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
Figure 112009030544728-PCT00044
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬이고,
R13은 하기 치환체 ⅰ) 내지 ⅷ)로 이루어진 군에서 선택되며,
ⅰ) 수소;
ⅱ) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬;
ⅲ) 치환 또는 비치환의 아민;
ⅳ) 치환 또는 비치환의 C3∼C10 시클로알킬 또는 C3∼C10 헤테로시클로알킬;
ⅴ) 치환 또는 비치환의 C4∼C10 아릴 또는 C4∼C10 헤테로아릴;
ⅵ) -(CRR'-NR"CO)1-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1∼C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 1은 1∼5 중에서 선택되며;
ⅶ) 치환 또는 비치환의 카르복실;
ⅷ) -OSO3 -Na+;
k는 0∼20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
용어 "용매화물(solvate)"이란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"이란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "화학식 1 또는 2의 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)"은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 2에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다. 또한, 상기 화학식 1a에서 R11, R12 및 R13의 치환체들 역시 상기 정의한 바와 같이 치환된 구조일 수 있으며, 이 경우 상기와 같은 치환체들로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 및 4의 화합물을 들 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(furan 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨란 화합물' 또는 'furano-o-naphthoquinone 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030544728-PCT00004
하기 화학식 4의 화합물은 n이 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '피란(pyran) 화합물' 또는 'pyrano-o-naphthoquinone'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030544728-PCT00005
상기 화학식 1에서 R1 및 R2 는 특히 바람직하게는 각각 수소이다.
상기 화학식 3의 퓨란 화합물들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009030544728-PCT00045
Figure 112009030544728-PCT00046
또한, 상기 화학식 4의 피란 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이루는 하기 화학식 4b 또는 4c의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112009030544728-PCT00047
Figure 112009030544728-PCT00048
Figure 112009030544728-PCT00049
상기 화학식 2의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 2a 및 2b의 화합물일 수 있으나 이것만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 화학식 2a의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오펜-1,4-나프토퀴논 (Thiophen- naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030544728-PCT00008
하기 화학식 2b의 화합물은 화학식 2에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,4-나프토퀴논(Thiopyrano-1,4-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
Figure 112009030544728-PCT00009
상기 식 2a 또는 2b에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 2에서 정의된 바와 동일하다.
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다. 본 발명에서 발기부전의 치료 또는 예방에 약리학적 효과를 내는 유효 물질은 상기 언급된 화학식으로 표현된 화합물을 모두 포괄하는 것으로, 이하 '활물질'이라 부르기로 한다.
상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 공지된 방법 및/또는 유기합성 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
제조방법 1: 산 촉매 고리화 반응에 의한 활성물질의 합성
일반적으로 비교적 간단한 구조의 tricyclic naphthoquinone(pyrano-o-naphthoquinone과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 황산을 촉매로 사용하는 고리화 반응을 통해서 비교적 좋은 수율로 합성되는데, 이 방법에 기초하여 화학식 1의 다양한 화합물들을 합성할 수 있다.
이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
Figure 112009030544728-PCT00010
즉, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 염기 존재 하에서 다양한 allylic bromide 또는 그 등가물과 반응시키면 C-alkylation(C-알킬화)과 O-alkylation(O-알킬화) 반응이 일어난 물질이 함께 얻어지는데, 반응 조건에 따라서는 한쪽 유도체만 합성하는 것도 가능하다. 여기서 O-알킬화된 유도체는 톨루엔이나 자일렌과 같은 용매를 사용하여 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 또 다른 유형의 C-알킬화된 유도체로 전환되기 때문에 다양한 유형의 3-substituted-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 다양한 형태의 C-알킬화 유도체들은 황산을 촉매로 사용하여 고리화 반응을 유도함으로써, 상기 화학식 1의 화합물들 중 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체들을 합성할 수 있다.
제조방법 2: 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 사용한 Diels-Alder 반응
V.Nair 등 {Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549∼4551}이 고지하고 있듯이, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 포름알데히드와 함께 가열할 때 생성되는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 다양한 올레핀 화합물과의 Diels-Alder 반응을 유도함으로써 비교적 쉽게 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있음을 보고하고 있다. 이 방법은 황산 촉매 조건에서의 고리화 반응을 유도하는 반응에 비해서 비교적 간단하게 다양한 형태의 pyrano-o-naphtho-quinone 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
Figure 112009030544728-PCT00011
제조방법 3: Radical 반응에 의한 Haloakylation 및 고리화 반응
크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro-tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 방법 또한 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성하는데 편리하게 사용할 수 있다. 즉, A. C. Baillie 등(J. Chem. Soc. (C) 1968, 48∼52)이 고지하고 있듯이, 3-halopropanoic acid 또는4-halobutanoic acid 유도체로부터 유도한 2-haloethyl 또는 3-haloethyl radical 화학종을 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone과 반응시킴으로 3-(2-haloethyl 또는 3-halopropyl)-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 합성할 수 있는데, 이를 적절한 산성 촉매 조건에서 고리화 반응을 유도함으로써 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
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제조방법 4: 4,5-Benzofurandione의 Diels-Alder 반응에 의한 고리화 반응
크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro-tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 또 다른 방법으로는 J. K. Snyder 등(Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427∼3430)이 고지하고 있는 방법이 있다. 이 방법은 4,5-Benzofurandione 유도체와 다양한 디엔(diene) 유도체와의 Diels-Alder 반응에 의한 Cycloaddition을 유도함으로써 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
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또한, 상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있는 바, 이들의 구체적인 예는 하기 표 1에서와 같다. 이들에 대한 구체적인 제조방법들은 이하 실시예에 기재되어 있다.
[표 1]
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본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 상기 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다.
상기 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우되며, 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990"에서 확인할 수 있다.
활성성분을 인체에 투여하기 위해 약학적으로 제형화하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 경우에 따라서는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
약학적 제형화는 공지의 방법으로 수행할 수 있고, 바람직하게는, 약제학적으로 가능한 경구, 외용, 경피, 경점막 제형 및 주사용 제형의 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 경구용 제형일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은, 특히 바람직하게는, 장 표적용으로 제형화된 경구 투여용 약제 조성물일 수 있다.
일반적으로, 경구용 약제는 경구 투여시 위를 통과하고 소장에서 주로 흡수되어 전체 조직에 확산됨으로써 표적조직 등에 대해 약리 효과를 발휘한다.
이와 관련하여, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은 장 표적용 제형화에 의해 활물질인 화학식 1 또는 2의 화합물의 체내 흡수량 및 생체 이용률을 높인다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질이 위장, 소장 상부 등에서 주로 흡수되는 경우에는, 체내로 흡수된 활물질이 바로 간(liver) 대사를 거치면서 적지 않은 양이 분해되어 소망하는 정도의 약리효과를 발휘할 수 없지만, 소장 하부 이후에서 주로 흡수되는 경우에는 흡수된 활물질이 림프 등을 통해 표적조직으로 이동하여 높은 약리효과를 발휘하는 것으로 예상된다.
또한, 소화 단계의 최종 경로인 결장까지를 표적으로 함으로써, 체내 지속 시간을 증대시킬 수 있고, 체내 투여시 대사작용으로 인한 약물의 분해를 최소화할 수 있다. 이를 통해, 약물의 동력학적 특성을 개선하고, 질환의 치료에 필요한 활물질 유효량의 임계적 투여량을 유의적으로 낮출 수 있으며, 활물질을 미량 투여하는 것만으로도 소망하는 약리학적 효과를 획득할 수 있다. 더욱이, 경구 투여용 약제 조성물에 있어서, 개인내 또는 개인간의 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 생체내 이용률 차이를 줄임으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 장 표적용 제형은 활물질이 소장과 대장에서 흡수됨을 의미하지만, 더욱 바람직하게는 공장(jejunum), 소장 하부인 회장(ileum)과 결장(colon), 특히 바람직하게는 회장 또는 결장에서 주로 흡수되도록 구성된다.
상기 장 표적용 제형은 소화관의 다양한 생리학적 매개변수를 이용하여 다양한 방법에 의해 설계될 수 있다. 하나의 바람직한 예에서, 장 표적용 제형은, (1) pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)에 기반한 제형 방식, (2) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자에 기반한 제형 방식, (3) 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 기반한 제형 방식, 또는 (4) 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 제형 방식, 및 이들의 조합에 의하여 만들어질 수 있다.
구체적으로, 상기 pH 감응성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(1)은 소화관의 pH 변화에 기초한 약물 전달 시스템이다. 위(stomach)의 pH는 1 내지 3이고, 소장 및 장에서의 pH는 위의 pH에 비해 증가하여 7 이상을 유지하는데, 이러한 사실을 토대로 소화관의 상기 pH의 변화를 겪지 않고, 약제 조성물이 장 하부에 도달하도록 하기 위하여 pH 감응성 고분자를 이용할 수 있다. 상기 pH 감응성 고분자는, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 감응성 고분자는 바람직하게는 코팅을 통해 부가될 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자를 용매에 혼합하여 수성 코팅 현탁액을 형성하고, 이 코팅 현탁액을 분무하여 필름 코팅을 형성한 뒤, 필름 코팅을 건조시키는 과정을 통해 이루어질 수 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(2)은, 장에 존재하는 미생물 균에 의하여 생산 가능한 특이적 효소의 화합물 분해 능력을 이용한 것으로서, 상기 특이적 효소는, 예를 들어, 아조 환원 효소(azoreductase) 또는 박테리아 가수분해효소인 글리코시다제(glycosidase), 에스테라제(esterase) 또는 폴리사카리다제(polysa ccharidase) 등일 수 있다.
상기 아조 환원 효소를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 고분자일 수 있으며, 예를 들어, 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체일 수 있다. 상기 고분자를 활물질을 포함하는 제형에 부가하는 경우, 장에 존재하는 균, 예를 들어, Bacteroides fragilis과 Eubacterium limosum 등이 특이적으로 분비하는 아조 환원 효소에 의해 고분자의 아조기를 환원시킴으로써, 활물질을 장에 유리시킬 수 있다.
상기 글리코시다제, 에스테라제 또는 폴리사카리다제를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체일 수 있으며, 예를 들어, 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 상기 고분자를 활물질에 부가하는 경우, 장 내에 존재하는 균, 예를 들어, Bifidobacteria와 Bacteroides spp. 등이 특이적으로 분비하는 각각의 효소에 의해 가수분해 반응이 일어남으로써 활물질이 장으로 유리될 수 있다. 이들 고분자는 천연물질이고, 체내 독성을 일으킬 우려가 적다는 장점이 있다.
상기 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스를 이용한 장 표적형 제형(3)은, 생분해 가능한 고분자가 서로 가교결합(cross-link)되어 활물질 또는 그것을 포함하는 제형에 부가된 형태일 수 있다. 상기 고분자는, 예를 들어, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 구아 고무(guar gum), 키토산 또는 펙틴 등의 천연 고분자일 수 있으며, 매트릭스를 구성하는 고분자의 가교결합 정도에 따라 약물의 방출량이 달라질 수 있다.
상기 천연 고분자 외에도 N-substituted acrylamide에 기초한 합성 하이드로겔 일 수 있으며, 예를 들어, N-tert-butylacryl amide와 acrylic acid의 가교결합을 통해 합성 제조된 하이드로겔 또는 2-hydroxyethyl methacrylate와 4-methacryloyl-oxyazobenzene의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔 등이 매트릭스로 이용될 수도 있다. 상기 가교결합은, 예를 들어, 상기 언급한 아조 결합일 수 있으며, 가교결합의 밀도(density)는 장(Intestine)에 약물을 적절히 운반하기 위한 최적의 조건을 유지하고 있으며, 장에 운반되는 경우에 결합이 분해되어 장의 점막과 상호작용 가능한 형태일 수 있다.
더욱이, 상기 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 시스템에 의한 장 표적형 제형(4)은, pH 환경 변화에 상관없이 미리 정해진 지연시간 후에 활물질의 방출이 허용되도록 하는 기작을 이용한 약물 전달 시스템으로서, 장에서 활물질을 방출하기 위하여, 위의 산(acid) 환경에 저항하여야 하고, 장에 활성 성분을 방출하기 전에는 인체에서 장까지의 운반 시간에 상응하는 5-6 시간 동안 사일런트 페이스(silent phase) 상태에 있어야 한다. 상기 지연시간형 제형은, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물과 폴리우레탄의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어질 수 있다.
구체적으로, 불용성 고분자에 약물을 담지한 후 상기 조성의 하이드로겔을 부가하면, 위 및 소장의 상부 소화관내에 머무르는 동안 수분 흡수를 통해 스웰링 되고 하부 소화관인 소장 하부로 이동하여 약물을 유리시킬 수 있으며, 약물의 지연시간은 상기 하이드로겔의 길이에 따라 결정되는 구조일 수 있다.
또 다른 예로서, 에틸셀룰로우즈(ethylcellulose: EC)가 지연시간형 제형에 사용될 수 있다. 상기 EC는 불용성 고분자로서, 수분 침투에 의한 스웰링 매개체의 스웰링 또는 연동운동에 의한 장 내부의 압력 변화에 의한 영향에 따라 약물 방출시간을 지연시키는 요소(factor)로 작용할 수 있으며, 지연시간은 EC의 두께에 의하여 조절될 수 있다. 기타 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈(hydroxypropylmethylcellulose: HPMC) 역시 고분자의 두께 조절을 통하여 일정한 시간 후에 약물을 방출시킬 수 있도록 하는 지연 매개체(retarding agent)로 사용될 수 있으며, 상기 지연시간은 5∼10 시간 정도일 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서 상기 활물질은 높은 결정화도의 결정구조를 가질 수도 있고 또는 낮은 결정화도의 결정구조를 가질 수도 있다. 바람직하게는, 낮은 결정화도의 결정구조로 이루어져 있어서, 화학식 1 또는 2의 화합물의 난용성 문제를 해결하고, 용출률 및 체내 흡수율을 더욱 높일 수 있다.
상기 "결정화도"는 결정성 화합물 전체에 대한 결정 부분의 무게 분율로서, 결정화도의 측정은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 결정 부분과 비결정 부분 각각의 밀도에서 가감한 정도의 설정치를 미리 가정하여 구하는 밀도법 또는 정침법에 의해 수행될 수 있고, 융해열에 의한 측정 방법에 의해 결정화도를 정할 수 있으며, X선 회절상의 강도 분포를 비결정 부분에 의한 회절과 결정 부분에 의한 회절로 분리하여 구하는 X선법, 또는 적외선 흡수 스펙트럼의 결정성 띠간 폭의 피크로부터 구하는 적외선법에 의해 결정화도를 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물에서 활물질의 결정화도는 바람직하게는 50％ 이하이며, 더욱 바람직하게는 물질 고유의 결정성이 완전히 소실된 상태의 무정형의 결정구조일 수 있다. 상기 무정형의 화합물은 결정성의 화합물에 비해 상대적으로 높은 용해도를 나타내고, 용출률 및 체내 흡수율을 유의적으로 향상시킬 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법이 사용될 수 있다. 반면에, 기계적 분쇄법에 의한 활물질의 미세입자화는 무정형의 구조가 아니더라도, 즉, 결정성 결정구조나 반결정성 결정구조라 하더라도, 큰 비표면적에 의해 용해도 향상에 기여하여 결과적으로 용출률과 체내 흡수율의 향상을 도모할 수 있다.
상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.
상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄하는 방법으로서, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40℃ 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.
한편, 결정구조에 관계없이 미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률, 용해도 등이 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.
바람직하게는, 미세입자화 과정에서 입자들의 응집현상을 방지할 수 있도록 계면활성제와, 및/또는 정전기 발생을 방지할 수 있도록 대전방지제를 추가로 첨가할 수 있다.
경우에 따라서는, 분쇄 과정에서 소정의 흡습제가 추가로 포함될 수도 있다. 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 수분에 의해 결정화되는 경향이 있으므로, 흡습제를 추가함으로써, 화합물이 경시적으로 재결정화 되는 현상을 억제하고, 미세입자화로 인해 증가된 용해도를 유지할 수 있게 한다. 또한, 상기 흡습제는 활물질의 약리적 효과에 영향을 미치지 않으면서 약제 조성물의 엉김 및 응집을 억제하는 역할을 한다.
상기 계면활성제의 예로는, 나트륨 도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(Gelucire™))류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 예로는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 일부는 대전방지제로도 사용될 수 있다.
상기 계면활성제, 대전방지제, 흡습제 등은 앞서 설명한 효과를 발휘할 수 있는 정도의 소정량으로 첨가되며, 미세화 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들이 활물질 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량％의 범위에서 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구 투여용으로 제형화하는 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제를 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여 제형화할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 미세입자 형태의 활물질들이 응집되는 것을 방지하고, 화학식 1 또는 2의 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시키며, 바람직하게는 활물질인 화학식 1 또는 2의 화합물의 무정형 물질 상태를 유지시키는데 도움을 준다.
이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내 위장관의 고유 pH 변동 하에서도 활물질의 결정성 소실을 유도하고, 친수성을 증대시키는 효과를 가질 수 있다.
상기 수용성 고분자의 하나의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로우즈, 히드록시메틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로우즈 등의 셀룰로우즈 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체;로 이루이진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에서 상기 수용성 고분자의 함량은 일정 정도 이상에서는 더 이상 용해도를 증가시키지 못할 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤되어 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다. 따라서, 화학식 1 또는 2의 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어 제형의 용해도를 극대화하기 위하여 가용화제를 포함시키는 것이 바람직하다.
그러한 측면에서, 상기 가용화제는 난용성인 화학식 1 또는 2의 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 하며, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다. 이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 그것의 구체적인 예는 앞서 설명한 계면활성제의 예들을 참조할 수 있다.
상기 붕해 촉진제는 약물 방출속도를 개선시키고, 약물이 표적 부위에서 빠른 속도로 용출될 수 있도록 하여 약물의 체내 이용률을 높이는 역할을 한다.
이러한 붕해 촉진제의 바람직한 예로는, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것이 바람직하다.
경우에 따라서는, 상기 성분들 이외에 제형과 관련하여 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들이 선택적으로 더 첨가될 수 있음은 물론이다.
상기 분무건조를 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 5 내지 50 중량％인 것이 바람직하다.
앞서 설명한 장 표적용 제형화는 바람직하게는 상기와 같이 제조된 제형 입자에 대해 행해질 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은,
(a) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;
(b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자에 대해 장 표적용 코팅을 행하는 단계;
을 포함하는 과정으로 제형화 될 수 있다.
상기 계면활성제, 흡습제, 수용성 고분자, 가용화제, 붕해 촉진제 등은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 가소제는 코팅의 경직화를 방지하기 위한 첨가제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜류의 고분자 등이 사용될 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 단계(a)에서 제트 밀로 분쇄한 활물질 입자를 시드(seed)로 하여, 여기에 상기 단계(b)의 부형제 등과 단계(c)의 장 표적용 코팅 물질들을 순차적으로 또는 동시에 분사하여 제형화 할 수도 있다.
한편, 주사용으로 제형화하는 경우, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수와 같은 약리학적으로 적합한 버퍼로 제형화 할 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 상기 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
화합물들은 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해 비경구 투입용으로도 제형화할 수 있다. 또한, 주사용 제형은 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용 전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물은 유효량의 활성성분들을 함유한 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 치료될 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 활성성분으로서 화학식 1 또는 2의 화합물은 약 0.1 내지 1,000 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다.
본 발명은 또한 발기부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 화학식 1 또는 2의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
도 1은 AMPK(AMP-activated Protein Kinase)의 활성에 영향을 미치는 인자 및 AMPK의 활성으로 인하여 나타나는 결과들을 나타내는 도면이다;
도 2는 기존의 발기부전 치료제의 약리학적 유효성분 및 AMPK activator로 작용하는 화합물과 화합물 1을 각각 처리한 경우에 나타나는 음경해면체 평활근의 이완 효과를 비교한 도면이다;
도 3은 화합물 1이 eNOS의 인산화에 미치는 영향을 나타낸 도면이다;
도 4는 화합물 1로 음경해면체 평활근을 이완한 후, 메틸렌블루 또는 L-NAME을 처리한 경우, 이완 억제 효과를 나타내는 도면이다;
도 5 및 도 6은 화합물 1로 음경해면체 평활근을 이완한 후, 10-4M 농도의 CHAPS를 투여한 경우 및 CHAPS와 zinc-protoporphyrin-IX(ZnPP)를 모두 투여한 경우의 이완 억제 효과를 나타내는 도면이다;
도 7은 AICAR 와 화합물 1을 경구 복용시킨 당뇨 유발쥐에서 음경해면체 내압의 증가치를 측정하여 각 군에서의 차이를 비교한 결과를 나타내는 도면이다.
발명의 실시를 위한 형태
이하 실시예를 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 베타 라파촌(β-Lapachone)의 합성 (화합물 1)
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (17.4 g, 0.10M)을 DMSO (120 ㎖)에 녹이고, LiH (0.88 g, 0.11M)을 천천히 가한다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요한다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분 더 교반시킨 다음, Prenyl bromide (1-Bromo-3-methyl-2-butene) (15.9 g, 0.10M) 과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음 (76 g)을 가하고 이어서 물(250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH＞1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 EtOAc (200 ㎖)을 가한 상태에서 세차게 교반시키면 EtOAc에 녹지 않는 하얀색 고체가 생성된다. 이들 고체는 여과하여 걸러낸 다음, EtOAc 층을 분리하였다. 물 층은 EtOAc (100 ㎖)을 사용하여 한 번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층은 5％ NaHCO3 (150 ㎖)로 씻은 다음, 유기층을 농축하였다. 농축물을 CH2Cl2 (200 ㎖)에 녹이고 2N NaOH 수용액 (70 ㎖)로 세차게 흔들어서 분리하였다. CH2Cl2 층을 2N NaOH 수용액(70 ㎖ x 2)으로 처리하여 두 번 더 분리하였다. 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 pH＞2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성된다. 이를 여과하여 분리함으로써 Lapachol을 얻었다. 여기서 얻은 Lapachol은 75％ EtOH을 사용하여 재결정하였다. 이렇게 얻은 Lapachol을 황산 (80 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (200 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축함으로써 불순한 상태의 β-Lapachone을 얻었다. 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 β-Lapachone (8.37 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7.64 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.50 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 2.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.86 (2H, t, J=6.5 Hz) 1.47 (6H, s)
실시예 2: 듀니온(Dunnione)의 합성 (화합물 2)
실시예 1에서 Lapachol을 얻는 과정에서 EtOAc에서 녹지 않고 분리된 고체는 C-Alylation 물질인 Lapachol과는 달리 O-Akylation 된 2-Prenyloxy-1,4-maphthoquinone이다. 이를 먼저 EtOAc를 사용하여 한번 더 재결정함으로써 깨끗이 정제하였다. 이렇게 정제한 고체 (3.65 g, 0.015M)를 톨루엔에 녹이고 5 시간 동안 톨루엔을 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement를 유도하였다. 톨루엔을 감압 증류함으로써 농축시키고, 이를 더 이상의 정제 과정 없이 황산(15 ㎖)와 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (100 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (50 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (20 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조하여 농축한 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 상태의 Dunnione (2.32 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, m), 4.67 (1H, q, J=7Hz), 1.47 (3H, d, J=7Hz), 1.45(3H, s) 1.27 (3H, s)
실시예 3: 알파 듀니온(α-Dunnione)의 합성 (화합물 3)
실시예 2에서 정제한 2-Prenyloxy-1,4-maphthoquinone (4.8 g, 0.020M)을 자일렌(Xylene)에 녹이고 15 시간 동안 자일렌을 환류시킴으로써 실시예 2 보다 훨씬 높은 온도 조건과 장시간 반응 조건에서 Claisen Rearrangement를 유도하였다. 이 과정에서 Claisen Rearrangement는 물론 두 개의 Methyl 기 중에서 하나가 이동한 Lapachol 유도체와 함께 고리화 반응까지 진행된 상태의 알파 듀니온(α-Dunnione)이 얻어진다. 자일렌을 감압 증류함으로써 농축한 다음 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 상태의 알파 듀니온(α-Dunnione) (1.65 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.06 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, m), 7.57 (1H, m), 3.21 (1H, q, J=7Hz), 1.53 (3H, s), 1.51(3H, s) 1.28 (3H, d, J=7Hz)
실시예 4: 화합물 4의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone(17.4g, 0.10M)을 DMSO(120 ㎖)에 녹이고, LiH(0.88 g, 0.11M)을 천천히 가하였다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요하였다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분간 더 교반시킨 다음, Methallyl bromide(1-Bromo-2-methylpropene) (14.8 g, 0.11M)과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음 (80 g)을 가하고 이어서 물 (250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH ＞ 1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물로 CH2Cl2 (200 ㎖)을 가하고 세차게 흔들어서 분리하였다. 물 층으로 CH2Cl2 (70 ㎖)을 가하여 한 번 더 추출하여 앞서 분리한 유기층과 합쳤다. 이때, TLC에서 두 개의 물질이 새로 형성되어 있음을 확인할 수 있는데, 이들은 특별히 분리하지 않고 그대로 사용하였다. 유기층을 갑압 증류함으로써 농축한 다음, 이를 다시 자일렌에 녹인 상태에서 8 시간 환류시켰다. 이 과정에서 TLC 상에서의 두 물질은 하나로 합쳐져서 비교적 순수한 Lapachol 유도체를 얻었다. 이렇게 얻은 Lapachol 유도체를 황산 (80 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (200 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(80 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (50 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축함으로써 불순한 상태의 Lapachone 유도체(화합물 4)를 얻었다. 이를 다시 이소프로판올을 사용하여 재결정함으로써 순수한 상태의 화합물 4 (12.21 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.08 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, m), 7.57 (1H, m), 2.95 (2H, s), 1.61 (6H, s)
실시예 5: 화합물 5의 합성
실시예 4와 동일한 방법에 준하여 반응시키되 Methallyl bromide 대신에 Allyl bromide를 사용하여 화합물 5를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.07 (1H, d, J=7Hz), 7.65 (2H, m), 7.58 (1H, m), 5.27 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=10, 15Hz), 2.75(1H, dd, J=7, 15Hz), 1.59 (3H, d, J=6Hz)
실시예 6: 화합물 6의 합성
3-Chloropropionyl chloride (5.08 g, 40mM)을 에테르 (20 ㎖)에 녹이고 -78℃로 냉각시킨 상태에서 반응용액을 세차게 교반하면서 Sodium peroxide (Na2O2) (1.95 g, 25mM)을 천천히 가한 다음, 30 분간 더 세차게 교반시켰다. 반응용액을 0℃까지 가열한 상태에서 얼음 (7 g)을 가하고 10분간 더 교반시켰다. 유기층을 분리한 다음, 0℃의 차가운 물 (10 ㎖)로 한 번 더 씻어주고, 다시 0℃의 NaHCO3 수용액으로 씻어 주었다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조한 후에 0℃ 이하에서 감압 증류함으로써 농축함으로써 3-Chloropropionic peracid를 준비하였다.
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (1.74 g, 10mM)을 아세트산 (20 ㎖)에 녹이고, 앞서 준비한 3-Chloropropionic peracid를 상온에서 천천히 가하였다. 반응 혼 합물을 교반하면서 2 시간 동안 환류시킨 후, 감압 증류함으로써 아세트산을 제거하였다. 이 농축물을 CH2Cl2 (20 ㎖)에 녹이고 5％ NaHCO3 (20 ㎖)로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (20 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 말린 다음, 농축함으로써 2-(2-Chloroethyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone과의 혼합물 상태로 화합물 6을 얻었다. 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 상태의 Lapachone 유도체(화합물 6) (0.172 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.56∼7.68 (3H, m), 4.89 (2H, t, J=9.2Hz), 3.17 (2H, t, J=9.2Hz)
실시예 7: 화합물 7의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (17.4 g, 0.10M)을 DMSO (120 ㎖)에 녹이고, LiH (0.88 g, 0.11M)을 천천히 가하였다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요하였다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30 분간 더 교반시킨 다음, Cinnamyl bromide (3-페닐에프린nylallyl bromide) (19.7 g, 0.10M)과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음(80 g)을 가하고 이어서 물 (250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH ＞ 1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물 을 CH2Cl2 (200 ㎖)에 녹여서 세차게 흔들어서 분리하였다. 물 층은 폐수처리하고, CH2Cl2 층은 2N NaOH 수용액 (100 ㎖×2)으로 처리하여 물 층을 두 번 분리하였다. 이때, 2N NaOH 수용액으로 추출하고 남은 CH2Cl2 층은 실시예 8에서 다시 사용하였다. 여기서 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 pH＞2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성된다. 이를 여과하여 분리함으로써 Lapachol 유도체를 얻었다. 여기서 얻은 Lapachol 유도체는 75％ EtOH을 사용하여 재결정하였다. 이렇게 얻은 Lapachol 유도체를 황산 (50 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (150 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2(60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 농축한 다음, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 7 (2.31 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.09(1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.83 (1H, d, J=7.6Hz), 7.64 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.52 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.41 (5H, m), 5.27 (1H, dd, J=2.5, 6.0Hz), 2.77 (1H, m) 2.61 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.08 (1H, m), 0.87 (1H, m)
실시예 8: 화합물 8의 합성
실시예 7에서 2N NaOH 수용액으로 추출하고 남은 CH2Cl2 층을 감압 증류하여 농축하였다. 이를 자일렌 (30 ㎖)에 녹인 다음, 10 시간 동안 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement를 유도하였다. 자일렌을 감압 증류함으로써 농축시키고, 이를 더 이상의 정제 과정 없이 황산 (15 ㎖)와 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (100 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (50 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (20 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조하여 농축한 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 8 (1.26 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.12 (1H, dd, J=0.8, 8.0Hz), 7.74 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.70 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.62 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.27 (3H, m), 7.10 (2H, td, J=1.2, 6.4Hz), 5.38 (1H, qd, J=6.4, 9.2Hz), 4.61 (1H, d, J=9.2Hz), 1.17 (3H, d, J=6.4Hz)
실시예 9: 화합물 9의 합성
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (3.4 g, 22mM)과 2-Methyl-3-butyn-2-ol (1.26 g, 15mM)과 을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각시켰다. 반응용액을 교반시키면서 Trifluoroacetic anhydride (3.2 g, 15mM)을 천천히 가한 다음, 0℃에서 계속해서 교반시켰다. 또 다른 플라스크에 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (1.74 g, 10mM)과 Cupric chloride (CuCl2) (l35 mg, 1.0mM)을 아세토니트릴 (10 ㎖)에 녹이고 교반시켰다. 앞서 정제한 용액을 이 반응용액으로 천천히 가한 다음, 반응용액을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류하여 농축한 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 9 (0.22 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.11 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.69 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.60 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 4.95 (1H, d, J=3.2Hz), 4.52 (1H, d, J=3.2Hz), 1.56 (6H, s)
실시예 10: 화합물 10의 합성
화합물 9 (0.12 g)를 MeOH (5 ㎖)에 녹인 다음, 5％ 팔라듐 (5％ Pd/C) (10㎎)을 넣고 상온에서 3 시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응용액을 실리카겔을 사용하여 여과함으로써 5％ 팔라듐 (5％ Pd/C)을 제거한 다음, 감압 증류하여 농축함으로써 화합물 10을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, td, J=1.2, 7.6Hz), 7.64 (2H, m), 7.54 (1H, m), 3.48 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.29 (3H, s)
실시예 11: 화합물 11의 합성
β-Lapachone (화합물 1) (1.21 g, 50mM)과 DDQ (2,3-Dichloro-5,6-dicyano- 1,4-benzoqinone) (1.14 g, 50mM)을 사염화탄소 (50 ㎖)에 녹이고 72 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류하여 농축한 다음, 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 11 (1.18 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.08 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.85 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.68 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.55 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 6.63 (1H, d, J=10.0Hz), 5.56 (1H, d, J=10.0Hz), 1.57 (6H, s)
실시예 12: 화합물 12의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (1.74 g, 10mM), 2-Methyl-1,3-butadiene (Isoprene) (3.4 g, 50mM), paraformaldehyde (3.0g, 100mM)을 1,4-dioxane (20 ㎖)을 압력용기에 넣고 100℃에서 48 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응용기를 상온으로 냉각시킨 다음, 압력 용기를 열고 내용물을 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 β-Lapachone의 2-Vinyl 유도체인 화합물 12 (238㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.07 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.88 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.66 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.52 (1H, dt, J=0.8, 7.6Hz), 5.87 (1H, dd, J=10.8, 17.2Hz), 5.18 (1H, d, J=10.8Hz), 5.17 (1H, 17.2Hz), 2.62 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.00 (1H, m), 1.84 (1H, m)
실시예 13: 화합물 13의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (1.74 g, 10mM), 2,4-Dimethyl-1,3-pentadiene (4.8 g, 50mM), paraformaldehyde (3.0 g, 100mM)을 1,4-dioxane (20 ㎖)에 녹이고 10 시간 동안 세차게 교반하면서 환류 시켰다. 반응용기를 상온으로 냉각시킨 다음, 내용물을 여과함으로써 고체의 파라포름알데히드(paraformaldehyde)를 제거하였다. 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 β-Lapachone 유도체인 화합물 13 (428㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.06 (1H, dd,J=1.2, 7.6Hz), 7.83 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.65 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.50 (1H, dt, J=0.8, 7.6Hz), 5.22 (1H, bs), 2.61 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.80 (3H, d, J=1.0Hz), 1.75 (1H, m), 1.72 (1H, d, J=1.0Hz), 1.64 (3H, s)
실시예 14: 화합물 14의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (5.3 g, 30mM), 2,6-Dimethyl-2,4,6-octatriene (20.4 g, 150mM), paraformaldehyde (9.0 g, 300mM)을 1,4-dioxane (50 ㎖)에 녹이고 10 시간 동안 세차게 교반하면서 환류 시켰다. 반응용기를 상온으로 냉각시킨 다음, 내용물을 여과함으로써 고체의 paraformaldehyde를 제거하였다. 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 β-Lapachone 유도체인 화합물 14(1.18 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.07 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.87 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.66 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.51 (1H, dt, J=0.8, 7.6Hz), 6.37 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz), 5.80 (1H, broad d, J=11.2Hz), 5.59 (1H, d, J=15.2Hz), 2.67 (1H, dd, J=4.8, 17.2Hz), 2.10 (1H, dd, J=6.0, 17.2Hz), 1.97 (1H, m), 1.75 (3H, bs), 1.64 (3H, bs), 1.63 (3H, s), 1.08 (3H, d, J=6.8Hz)
실시예 15: 화합물 15의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (5.3 g, 30mM), Terpinen (20.4 g, 50mM), paraformaldehyde (9.0 g, 300mM)을 1,4-dioxane (50 ㎖)에 녹이고 10 시간 동안 세차게 교반하면서 환류 시켰다. 반응용기를 상온으로 냉각시킨 다음, 내용물을 여과함으로써 고체의 paraformaldehyde를 제거하였다. 여과액을 감압 증류하여 농축시킨 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 Tetracyclic o-quinone 유도체인 화합물 15 (1.12 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.06 (1H, d, J=7.6Hz), 7.85 (1H, d, J=7.6Hz), 7.65 (1H, t, J=7.6Hz), 7.51 (1H, t, J=7.6Hz), 5.48 (1H, broad s), 4.60 (1H, broad s), 2.45 (1H, d, J=16.8Hz), 2.21 (1H, m), 2.20 (1H, d, J=16.8Hz), 2.09 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.07 (3H, s), 1.03 (3H, d, J=0.8Hz), 1.01 (3H, d, J=0.8Hz), 0.96 (1H, m)
실시예 16: 화합물 16과 화합물 17의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (17.4 g, 0.10M)을 DMSO(120 ㎖)에 녹이고, LiH (0.88 g, 0.11M)을 천천히 가하였다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요한다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30분간 더 교반시킨 다음, Crotyl bromide (16.3 g, 0.12M)과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음 (80 g)을 가하고 이어서 물 (250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH＞1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 ㎖)에 녹여서 세차게 흔들어서 분리하였다. 물 층은 폐수처리하고, CH2Cl2 층은 2N NaOH 수용액 (100 ㎖× 2)으로 처리하여 물 층을 두 번 분리하였다. 이때, 2N NaOH 수용액으로 추출하고 남은 CH2Cl2 층은 실시예 17에서 사용하였다. 여기서 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 pH＞2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성된다. 이를 여과하여 분리함으로써 Lapachol 유도체를 얻었다. 여기서 얻은 Lapachol 유도체는 75％ EtOH을 사용하여 재결정하였다. 이렇게 얻은 Lapachol 유도체를 황산 (50 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (150 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 농 축한 다음, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 16 (1.78 g)과 화합물 17 (0.43 g)을 얻었다.
화합물 16의 1H-NMR (CDCl3, δ): δ8.07 (1H, dd, J=0.8, 6.8Hz), 7.64 (2H, broad d, J=3.6Hz), 7.57 (1H, m), 5.17 (1H, qd, J=6.0, 8.8Hz), 3.53 (1H, qd, J=6.8, 8.8Hz), 1.54 (3H, d, 6.8Hz), 1.23 (3H, d, 6.8Hz)
화합물 17의 1H-NMR (CDCl3, δ): δ8.06 (1H, d, J=0.8, 7.2Hz), 7.65 (2H, broad d, J=3.6Hz), 7.57 (1H, m), 4.71 (1H, quintet, J=6.4Hz), 3.16 (1H, quintet, J=6.4Hz), 1.54 (3H, d, 6.4Hz), 1.38 (3H, d, 6.4Hz)
실시예 17: 화합물 18과 화합물 19의 합성
실시예 16에서 2N NaOH 수용액으로 추출하고 남은 CH2Cl2 층을 감압 증류하여 농축하였다. 이를 자일렌 (30 ㎖)에 녹인 다음, 10 시간 동안 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement를 유도하였다. 자일렌을 감압 증류함으로써 농축시키고, 이를 더 이상의 정제 과정 없이 황산(15 ㎖)와 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (100 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (50 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (20 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조하여 농축한 다음, 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 18 (0.62 g)과 화합물 19 (0.43 g)을 얻었다.
화합물 18의 1H-NMR (CDCl3, δ): 8.06 (1H, dd, J=0.8, 7.2Hz), 7.81 (1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 7.65 (1H, dt, J=0.8, 7.6Hz), 7.51 (1H, dt, J=0.8, 7.2Hz), 4.40 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.54 (3H, d, 6.4Hz), 1.52 (1H, m)
화합물 19의 1H-NMR (CDCl3, δ): 8.08 (1H, d, J=0.8, 7.2Hz), 7.66 (2H, broad d, J=4.0Hz), 7.58 (1H, m), 5.08 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J=9.6, 15.2Hz), 2.80 (1H, dd, J=7.2, 15.2Hz), 1.92 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.09 (3H, t, 7.6Hz)
실시예 18: 화합물 20의 합성
2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone (17.4 g, 0.10M)을 DMSO (120 ㎖)에 녹이고, LiH (0.88 g, 0.11M)을 천천히 가하였다. 이때, 수소가 발생하므로 주의를 요한다. 반응용액을 교반하면서 더 이상 수소가 발생하지 않는 것을 확인한 상태에서 30분간 더 교반시킨 다음, Geranyl bromide (21.8 g, 0.10M)과 LiI (3.35 g, 0.025M)을 천천히 가하였다. 반응용액을 45℃까지 가열한 상태에서 12 시간 세차게 교반시켰다. 반응용액을 10℃ 이하로 냉각시킨 상태에서 먼저 얼음 (80 g)을 가하고 이어서 물 (250 ㎖)을 가한 다음, 진한염산 (25 ㎖)을 천천히 가함으로써 용액을 pH＞1의 산성으로 유지하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 ㎖)에 녹여서 세차게 흔들어서 분 리하였다. 물 층은 폐수처리하고, CH2Cl2 층은 2N NaOH 수용액 (100 ㎖×2)으로 처리하여 물 층을 두 번 분리하였다. 여기서 분리한 수용액을 합친 다음, 진한 염산을 사용하여 pH＞2 이상의 산성으로 조정하면 고체가 생성된다. 이를 여과하여 분리함으로써 2-Geranyl-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 얻었다. 이를 더 이상 정제 과정 없이 황산(50 ㎖)과 혼합한 상태에서 상온에서 10 분간 세차게 교반한 다음, 얼음 (150 g)을 가함으로써 반응을 종결하였다. 반응물로 CH2Cl2 (60 ㎖)을 가한 다음 세차게 흔들어준 후에 CH2Cl2 층을 분리하여 5％ NaHCO3으로 씻어 주었다. 물 층은 CH2Cl2 (30 ㎖)를 사용하여 한번 더 추출하여 5％ NaHCO3으로 씻어 준 다음, 앞서 추출한 유기층과 합쳤다. 유기층을 농축한 다음, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피함으로써 순수한 화합물 20 (3.62 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (1H, d, J=7.6Hz), 7.63 (1H, t, J=7.6Hz), 7.49 (1H, t, J=7.6Hz), 2.71 (1H, dd, J=6.0, 17.2Hz), 2.19 (1H, dd, J=12.8, 17.2Hz), 2.13 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.63 (1H, dd, J=6.0, 12.8Hz), 1.59 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.93 (3H, s)
실시예 19: 화합물 21의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone 대신 6-Chloro-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 을 사용하여 화합물 21 를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.02 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, dd, J=2, 8Hz), 2.60 (2H, t, J=7Hz), 1.87(2H, t, J=7Hz) 1.53 (6H, s)
실시예 20: 화합물 22의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone 대신 2-Hydroxy-6-methyl-1,4-naphthoquinone 을 사용하여 화합물 22를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.98 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (1H, dd, J=2, 8Hz), 2.58 (2H, t, J=7Hz), 1.84(2H, t, J=7Hz) 1.48 (6H, s)
실시예 21: 화합물 23의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 2-Hydroxy-1,4-naphthoquinone 대신 6,7-Dimethoxy-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 을 사용하여 화합물 23를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.56 (1H, s), 7.25 (1H, s), 3.98 (6H, s), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 1.83(2H, t, J=7Hz) 1.48 (6H, s)
실시예 22: 화합물 24의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 1-Bromo-3-methyl-2-butene 대신 1-Bromo-3-methyl-2-pentene 을 사용하여 화합물 24를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.30∼8.15 (4H, m), 2.55 (2H, t, J=7Hz), 1.83(2H, t, J=7Hz), 1.80(2H, q, 7Hz) 1.40 (3H, s), 1.03(3H, t, J=7Hz)
실시예 23: 화합물 25의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 1-Bromo-3-methyl-2-butene 대신 1-Bromo-3-ethyl-2-pentene 을 사용하여 화합물 25를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.30∼8.15 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 1.83(2H, t, J=7Hz), 1.80(4H, q, 7Hz) 0.97(6H, t, J=7Hz)
실시예 24: 화합물 26의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 1-Bromo-3-methyl-2-butene 대신 1-Bromo-3-페닐에프린nyl-2-butene 을 사용하여 화합물 26을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.15∼8.15 (9H, m), 1.90∼2.75 (4H, m), 1.77 (3H, s)
실시예 25: 화합물 27의 합성
실시예 1와 같은 방법에 준하여 1-Bromo-3-methyl-2-butene 대신 2-Bromo-ethylidenecyclohexane 을 사용하여 화합물 27을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.30∼8.25 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=7Hz), 1.35∼2.15 (12H, m)
실시예 26: 화합물 28의 합성
실시예 1와 동일한 방법에 준하여 반응시키되 1-Bromo-3-methyl-2-butene 대신에 2-Bromo-ethylidenecyclopentane을 사용하여 화합물 28를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.28∼8.20 (4H, m), 2.59 (2H, t, J=7Hz), 1.40∼2.20 (10H, m)
실시예 27: 화합물 29의 합성
실시예 5에서 합성한 화합물 5 (8.58 g, 20mM)을 사염화탄소 (1000 ㎖)에 녹이고 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoqinone (11.4 g, 50mM)을 놓고 96 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압 증류하여 농축한 다음, 붉은 색의 고체를 이소프로판올을 사용하여 재결정하여 순수한 화합물 29(7.18 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.62 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 7.42 (1H, dt, J=1.2, 7.6Hz), 6.45 (1H, q, J=1.2Hz), 2.43 (3H, d, J=1.2Hz)
실시예 28: 화합물 30의 합성
{J. Org. Chem., 55 (1990) 4995∼5008}에서 제시하고 있는 합성방법에 준하여 p-Benzoquinone과 1-(N-morpholine)propene을 사용하여 4,5-Dihydro-3-methylbenzo[1,2-b]furan-4,5-dione {Benzofuran-4,5-dione}을 합성하였다. 이렇게 준비한 Benzofuran-4,5-dione (1.5 g, 9.3mM)과 1-Acetoxy-1,3-butadiene (3.15 g, 28.2mM)을 벤젠(200 ㎖)에 녹이고 12 시간 동안 환류 시켰다. 반응 용액을 상온으로 냉각시킨 다음 감압 증류함으로써 농축시켰다. 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 화합물 30 (1.13 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 8.05 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.64 (1H, td, J=1.2, 7.6Hz), 7.43 (1H, td, J=1.2, 7.6Hz), 7.26 (1H, q, J=1.2Hz), 2.28 (3H, d, J=1.2Hz)
실시예 29: 화합물 31과 화합물 32의 합성
실시예 28의 4,5-Dihydro-3-methylbenzo[1,2-b]furan-4,5-dione {Benzofuran-4,5-dione} (1.5 g, 9.3mM)과 2-Methyl-1,3-butadiene (45 g, 0.6M)을 벤젠 (200 ㎖)에 녹이고 5 시간 동안 환류 시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감암 증류함으로써 철저하게 농축시켰다. 이를 다시 사염화탄소 (150 ㎖)에 녹이고, 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoqinone (2.3 g, 10mM)을 추가한 후에 15 시간 더 환류 시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 상태에서 감압 증류하여 농축시켰다. 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 순수한 화합물 23 (0.13 g)과 화합물 24 (0.11 g)을 얻었다.
화합물 31의 1H-NMR (CDCl3, δ): 7.86 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.1Hz), 7.42(1H, d, J=8.1Hz), 7.21 (1H, q, J=1.2Hz), 2.40 (3H, s), 2.28 (1H, d, J=1.2Hz)
화합물 32의 1H-NMR (CDCl3, δ): δ7.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48 (1H, s), 7.23 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.28 (1H, d, J=1.2Hz)
실험예 1: AMPK 활성화에 의한 음경해면체 평활근 이완 효과
a)음경해면체 평활근 절편의 준비 및 이완 효과의 측정 방법
뉴질랜드 흰 토끼(New Zealand white rabbit, 2.5∼3.0 kg)를 마취시키고, 음경 전체를 절제하여 95％ 산소와 5％ 이산화탄소의 혼합기체가 공급되는 저온의 티로드(tyrode) 용액 내에서 해부용 현미경 하에 백막으로부터 음경해면체 평활근을 분리하여 절편을 준비하였다. 음경 절편을 티로드 용액이 들어있는 10cc의 organ bath에 고정하였다. 절편의 일 단부는 organ bath의 아랫부분에 고정하고 타 단부는 음경해면체 평활근의 등력성 수축(isometric tension)의 변화를 force displacement transducer로 기록하였다. 음경 절편이 평형 상태(equilibrium state)에 도달한 후 페닐에프린(phenylephrine) 10-4 M로 처리하여 수축시켰다. 여기에, AMPK 활성화제 및 비교 약물을 10-9∼10-4 M의 농도로 점차적으로 증가시키면서 처리하여 의한 이완 효과를 관찰하였다.
b)이완 효과의 측정 결과
본 실험에서 사용된 실험군은 음경 절편에 처리된 약물에 따라 ⅰ) NO donor인 SNP 투여군, ⅱ) c-GMP의 가수분해 효소인 PDE-5 inhibitor로 작용하는 Zaprinast 투여군, ⅲ) 신경계 작용 물질인 아세틸콜린(Acetylcholine) 투여군, ⅳ) 공지의 AMPK 활성화제인 메트포르민(Metformin) 투여군, ⅴ) AICAR(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofu ranoside), 및 ⅵ) 본 발명의 화합물 1 투여군으로 구별되고, 이들에서 음경해면체 평활근의 이완율을 비교 관찰하였다. 10-4 M 농도로 처리된 경우의 이완 효과 결과를 하기 표 2에 나타내었고, 10-9∼ 10-4 M의 농도로 달리하면서 이완 효과의 변화를 도 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112009030544728-PCT00024
상기 표 2에 따르면, 10-4 M의 농도로 처치된 경우, 해면체 평활근의 이완 효과가 메트포르민 ＜ AICAR ＜ 아세틸콜린 ＜ Zaprinast ＜ SNP ＜ 화합물 1의 순으로 높게 나타남을 알 수 있다. 또한, 도 2에 따르면, 본 발명의 화합물 1을 제외하고는, 10-9∼10-7 M의 농도로 처리시에는 이완 효과가 거의 발휘되지 않는 반면에, 화합물 1 처리군의 경우 이완율이 SNP 처리군의 대략 2 배 정도로서 매우 높을 뿐만 아니라, 10-9∼10-4 M의 모든 농도 범위에서 우수한 이완 효과를 발휘함을 알 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 약제 조성물에 의한 음경해면체 평활근의 이완 효과가 공지의 약제 조성물의 유효 성분이나 기존의 AMPK 활성화제에 비하여 현저히 우수하고, 상대적으로 미량을 첨가한 경우에도 효과를 발휘할 수 있음을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 발기부전의 새로운 치료제로서 사용할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2: eNOS의 인산화에 미치는 영향
AMPK의 활성화제인 화합물 1이 NO 생성에 관여하는 지를 알아보기 위해 eNOS (endothelial nitric oxide synthase) 활성을 증가시키는 인산화를 측정하였다. 화합물 1에 의한 eNOS의 인산화를 알아보기 위해 HUVEC 세포를 EBM2+5％ FBS배지로 60 mm plate에 1x105 개로 분주한 다음 24 시간 동안 키운 뒤 EBM2 무혈청 배지로 교체한 뒤 화합물 1(10 uM)을 정한 시간 동안 각각 처치하였다. 인산화된 eNOS를 관찰하기 위해 Anti-pS1177 eNOS를 사용하였다.
도 3에서 eNOS의 인산화(p-eNOS)는 화합물 1 처리 후 30 분에 최대로 증가하였고 이후 감소하여 2 시간에는 관찰할 수 없었으며, eNOS의 활성은 2 시간 내내 관찰되었다. 따라서, 내피 세포 내에서 AMPK 활성의 작용 결과, 인산화와 eNOS 활성으로 인해 적어도 부분적으로 NO의 형성이 촉진됨을 알 수 있다.
실험예 3: NO 경로를 통한 이완 효과
NO 경로를 차단하는 경우 평활근의 이완 효과를 확인하기 위해, 페닐에프린으로 음경해면체 평활근 절편을 수축시킨 후 화합물 1을 처리하여 이완시키고, 여기에 c-GMP의 생성을 돕는 구아닐레이트 시클라제(guanylate cyclase)의 억제제인 메틸렌블루(methylene blue), 및 eNOS의 활성을 막아 NO의 생성을 억제하는 L-NAME(L-nitroarginine methyl ester)을 각각 첨가하였다.
10-4 M 농도의 화합물 1을 투여하여 이완된 음경해면체 평활근은 10-3 M의 L-NAME과 10-4 M의 메틸렌 블루에 의해 이완 효과가 일부 저해되었으며, 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 10-3 M의 L-NAME를 처치한 경우, 이완 효과가 미처치군, 즉, 화합물 1을 처치한 경우에 비해 이완 효과가 저해되었는 바, 본 발명에 따른 화합물 1은 eNOS를 활성화시킴으로써 NO가 활발하게 생성되어 해면체 평활근의 이완이 유도됨을 확인할 수 있다.
또한, 10-4 M의 메틸렌블루를 처치한 경우에는 L-NAME를 처치한 경우에 비해 해면체 평활근의 이완이 더욱 감소되었는 바, 본 발명에 따른 화합물 1은 주로 NO-cGMP 경로에서 cGMP의 생성이 촉진됨으로써 평활근 이완 효과를 발휘함을 알 수 있다.
따라서, 화합물 1은 eNOS 활성화 및 cGMP의 생성을 촉진함으로써 내피 의존성의 NO 생성 경로 및 NO-cGMP 경로에 관여하여 음경해면체 평활근의 이완을 유도함을 알 수 있다.
실험예 4: CO 생성 경로를 통한 이완 효과
화합물 1이 뉴질랜드 흰 토끼들의 음경해면체 평활근의 이완에 작용하는 약리기전을 알아보기 위하여, 화합물 1로 음경해면체 평활근 절편을 이완하고, 여기에 lysis buffer인 10-4 M의 CHAPS(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate, 0.3％ in buffer solution; Sigma)를 이용하여 내피세포를 제거하였다. 그런 다음, 또 다른 신경전달물질로서, 혈액를 통해 체내에서 생산되며 혈관 확장제로서의 역할을 하는 CO(carbon monoxide)을 생성시키는 Heme oxygenase- 2(HO-2)의 작용을 불활성화 시키는 zinc-protoporphyrin-IX(ZnPP)를 투여하였다. 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
이들 도면을 참조하면, 화합물 1 처치군의 경우, SNP 처리군에 비해 현저히 우수한 이완 효과를 나타내고, NO 경로를 차단하는 것만으로는 이완 효과를 완전히 불활성화시키지 못함을 알 수 있다. NO 경로와 CO 경로를 모두 차단한 후에야 비로소 이완 효과가 거의 완전히 차단되었다. 또한, CHAPS 처치군(no Znpp)의 경우, 화합물 1 처치군(도시되지 않음)에 비해 음경해면체 평활근의 이완률이 약 45％ 정도로 감소하였는 바, 음경해면체 평활근의 이완 효과가 일부 저해되었음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 다른 화합물 1은 내피 비의존성으로도 작용함을 알 수 있다. ZnPP 처치군의 경우, 음경해면체 평활근의 이완이 거의 완전히 저해되었는 바, 화합물 1은 HO-2를 활성화시켜 혈관 확장제인 CO 생성을 제한하는 내피 비의존성의 CO 생성 경로에 관여함을 알 수 있다.
결론적으로, 화합물 1을 처리하고 내피 의존성의 NO 생성 경로만을 차단한 경우에, 음경해면체 평활근의 이완이 일부 저해되었고, 내피 비의존성의 CO 생성 경로를 차단한 경우에는 음경해면체 평활근의 이완이 완전히 저해되었는 바, 화합물 1은 내피 의존성의 NO 생성 경로 및 내피 비의존성의 CO 생성 경로에 모두 관여하는 약리기전을 통해 음경해면체 평활근의 이완을 유도하는 것으로 보인다.
실험예 5: 당뇨 유발쥐의 발기시 음경해면체 내압의 변화에 미치는 영향
당뇨 유발쥐의 발기시 음경해면체 내압의 변화에 미치는 영향을 in vivo에서 알아보기 위하여, 300 g 내외의 Sprqgue-Dawley 흰 쥐 23 마리를 정상 대조군(Ⅰ 군, 6 마리), 당뇨 대조군(Ⅱ 군, 4 마리), 당뇨 유발 후 AICAR 투여군(Ⅲ 군, 6 마리), 및 화합물 1 투여군(Ⅳ 군, 7 마리)으로 분류하였다.
당뇨의 유발은 STZ(streptozotocin)을 이용하였고, AICAR와 화합물 1을 각각 500 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏ 용량으로 5 주간 경구 복용시켰다. 각 실험군을 전신마취시키고, 혈압을 측정하기 위하여 일측 경동맥에 삽관한 후, 골반강 내 음경해면체 신경을 확보하여 전기자극용 도자를 설치하였으며, 음경해면체 내압을 측정하였다. 전기자극을 1 분간(fequency: 10Hz, delay: 4ms, duration: 5ms, volt: 3V) 가한 후 음경해면체 내압의 증가치를 측정하여 각 군에서의 차이를 비교하였다.
내압 증가치에 대한 결과는 도 7에 나타내었으며, 각 군은 음경해면체 신경에 전기 자극을 가하기 전에 측정한 음경해면체 내압은 각 군간에 유의한 차이는 없었으며, 전기자극을 가하는 동안 전신 혈압의 변화는 없었다.
도 8을 참조하면, 전기자극을 가한 후 최대 음경해면체 내압의 증가치의 평균은 Ⅰ 군, Ⅱ 군, Ⅲ 군, 및 Ⅳ 군에서 각각 8.5±4.7, 3.0±1.0, 4.3±1.0, 9.7±5.1 mmHg로 나타났고, 화합물 1을 투여한 Ⅳ 군의 경우 Ⅱ 군 및 Ⅲ 군에 비해 유의적으로 높게 나타남을 확인하였다 (p=0.022). Ⅳ 군의 경우, 음경해면체 압력의 증가는 Ⅰ 군과는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았고 (p=0.670), Ⅲ 군에 비해서는 유의적으로 높게 나타남을 확인하였다 (p=0.027).
따라서, 이를 통해 화합물 1이 당뇨병이 유발된 흰 쥐의 음경해면체 내압을 유의하게 증가시키는 것을 확인하였는 바, 이를 유효물질로 하는 약제 조성물은 당뇨병성 발기부전을 포함한 발기부전의 새로운 치료 물질로 기대할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 약제 조성물은 AMPK를 활성화를 통해 내피 의존성의 NO 경로와 내피 비의존성의 HO-2 경로에서 각각 작용하여 신경 전달 물질인 NO와 CO의 형성을 촉진시킴으로써 소량을 첨가한 경우에도 현저히 우수한 음경 해면체 평활근의 이완 효과가 있고, 그에 따라, 이 발기부전의 치료 및 예방에 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (21)

  1. (a) 약리학적 유효량의 하기 화학식 1 및 2 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 발기부전 치료 및 예방용 약제 조성물:
    Figure 112009030544728-PCT00025
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬 또는 알콕시이고, 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1∼20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4 ∼ 20의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
    X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬이고;
    Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ∼ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
    n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
  2. 제 1 항에서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로드럭은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
    Figure 112009030544728-PCT00026
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 I로 표현되는 치환체 또는 이의 염이며,
    Figure 112009030544728-PCT00027
    상기 식에서,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬이고,
    R13은 하기 치환체 ⅰ) 내지 ⅷ)로 이루어진 군에서 선택되며,
    ⅰ) 수소;
    ⅱ) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1∼C20 알킬;
    ⅲ) 치환 또는 비치환의 아민;
    ⅳ) 치환 또는 비치환의 C3∼C10 시클로알킬 또는 C3∼C10 헤테로시클로알킬;
    ⅴ) 치환 또는 비치환의 C4∼C10 아릴 또는 C4∼C10 헤테로아릴;
    ⅵ) -(CRR'-NR"CO)1-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1∼C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 1은 1∼5 중에서 선택되며;
    ⅶ) 치환 또는 비치환의 카르복실;
    ⅷ) -OSO3 -Na+;
    k는 0∼20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3과 4의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 약제 조성물:
    Figure 112009030544728-PCT00028
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2 및 R4가 각각 수소인 하기 화학식 3a의 화합물, 또는 R1, R2 및 R6가 각각 수소인 하기 화학식 3b인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112009030544728-PCT00029
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a 내지 4c 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 약제 조성물:
    Figure 112009030544728-PCT00030
    Figure 112009030544728-PCT00031
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화학식 2a의 화합물 또는 n이 1이고 Y가 C인 화학식 2b의 화합물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물:
    Figure 112009030544728-PCT00032
    Figure 112009030544728-PCT00033
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 결정성 결정구조로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 무정형의 결정구조로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 미세입자의 형태로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 미세입자의 형태로의 제형화는 기계적 분쇄법, 분무건조법, 침전법, 고압유화법 또는 초임계법으로 행해지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 제형화는 제트 밀에 의한 기계적 분쇄법 및/또는 분무건조법에 의해 행해지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 미세입자는 그것의 입경이 5 nm 내지 500 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 장 표적형의 경구용 제제로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 매트릭스(matrix)에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 장 표적용 제형화는 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 구성으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 발기부전은 당뇨병성 발기부전인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  21. 발기부전의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 제 1 항에 따른 화학식 1 또는 2의 화합물을 사용하는 방법.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
KR101468449B1 (ko) 2007-04-26 2014-12-04 주식회사 케이티앤지생명과학 신규한 페난스렌퀴논계 화합물 및 이를 포함하는대사증후군 질환의 치료 또는 예방용 약제 조성물
JP2011500557A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 マゼンス インコーポレイテッド ナフトキノン系化合物の微粒化粒子を含有する医薬組成物
KR101405823B1 (ko) * 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090071829A (ko) * 2007-12-28 2009-07-02 주식회사 머젠스 신장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
KR20090073381A (ko) * 2007-12-31 2009-07-03 주식회사 머젠스 심장질환의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
US20120289577A1 (en) * 2009-12-28 2012-11-15 Kt&G Life Sciences Corporation Composition for treating or preventing hearing loss comprising naphthoquinone-based compounds
AU2011285619B2 (en) * 2010-08-06 2016-12-01 Ptc Therapeutics, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones
EP2632437A4 (en) * 2010-10-29 2014-03-19 Univ Western Health Sciences TERNARY MIX FORMULATIONS
CN103261206B (zh) * 2010-12-17 2016-05-11 东曹精细化学股份有限公司 二乙基锌组合物、热稳定化方法及热稳定化用化合物
JP5828646B2 (ja) * 2010-12-17 2015-12-09 東ソー・ファインケム株式会社 ジエチル亜鉛の熱安定化の方法及びジエチル亜鉛組成物
EP2540712A1 (de) * 2011-06-30 2013-01-02 Basf Se Verfahren zu Herstellung cyclischer Enolether
EP2786989B1 (en) * 2011-11-30 2018-12-26 Bensen Pharmaceutical (Shanghai) Corp. Ltd. 2-alkyl-or-aryl-substituted tanshinone derivatives, and preparation method and application thereof
DK2786990T3 (en) * 2011-11-30 2018-11-19 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd 2-AMINED METHYLE OR 2-ESTERIFIED METHYLENE-TANSHINON DERIVATIVES, AND METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF
WO2014039917A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
DE102013003107A1 (de) 2013-02-25 2014-09-11 Thomas Rühl Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und Verfahren zu deren Herstellung
US10240358B2 (en) 2013-03-18 2019-03-26 R&R Regester Enterprises, Inc. Water treatment and purification system and methods thereof
EP3091005B1 (en) * 2013-12-30 2020-11-11 HUEN Co., Ltd. 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
CA2935317C (en) * 2013-12-30 2022-11-22 Kt&G Life Sciences Corporation 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US10182993B2 (en) 2015-04-06 2019-01-22 Patheon Softgels Inc. Compositions for colonic delivery of drugs
CN107771083A (zh) 2015-04-23 2018-03-06 卡莱多生物科技有限公司 聚糖治疗剂和治疗方法
CN106478567B (zh) * 2015-08-28 2019-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备手性2-亚甲基-2，3-二氢萘并[2，1-b]呋喃类化合物的方法
WO2017106624A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Napthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof
WO2018013871A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Kaleido Biosciences, Inc. Glycan compositions and methods of use
SG11201908457WA (en) * 2017-03-15 2019-10-30 Cerecin Inc Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto
CN111867580B (zh) * 2018-01-18 2023-05-26 （株）娜迪安生物公司 用于预防或改善脱发的包含有效成分董尼酮的组合物
EP3782620B1 (en) 2018-04-09 2023-12-20 Huen Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia
WO2020246807A2 (ko) * 2019-06-04 2020-12-10 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 화합물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
CN111925347B (zh) * 2020-07-17 2022-01-25 江西中医药大学 从灰枝紫菀中分离的二萜苷类化合物、制备及其保肝用途
CN112225713B (zh) * 2020-11-16 2023-02-28 华东理工大学 一种5-羟基苯并呋喃类化合物的合成工艺

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
GB8723896D0 (en) * 1987-10-12 1987-11-18 Aps Research Ltd Controlled-release formulation
AU654483B2 (en) * 1990-04-18 1994-11-10 University Of Utah Research Foundation Crosslinked hydrogels containing azobonds
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
JPH04230625A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6245807B1 (en) * 1995-08-24 2001-06-12 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease
US5824700A (en) * 1996-02-20 1998-10-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Ortho-quinone derivatives novel synthesis therefor and their use in the inhibition of neoplastic cell growth
KR19990087339A (ko) * 1996-02-27 1999-12-27 가와무라 요시부미 이속사졸 유도체
JP4748839B2 (ja) * 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EP2000136A3 (en) * 2000-02-28 2008-12-31 The University of British Columbia Compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases using topoisomerase inhibitors
IL152116A0 (en) * 2000-04-05 2003-05-29 Vi Technologies Inc Prion-binding ligands and methods of using same
KR100521841B1 (ko) * 2001-01-15 2005-10-17 재단법인서울대학교산학협력재단 새로운 오르토-나프토피라노퀴논 유도체 및 이를 포함하는항균 및 항진균제
CN1369276A (zh) * 2001-02-12 2002-09-18 徐秀荣 有效减轻体重的组合物和方法
WO2003090710A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
DE10224352A1 (de) * 2002-06-01 2003-12-11 Mueller Schulte Detlef Thermosensitive Polymerträger mit veränderbarer physikalischer Struktur für die biochemische Analytik, Diagnostik und Therapie
CN1415303A (zh) * 2002-10-24 2003-05-07 成都浦泓生物科技开发有限公司 丹七缓释制剂和制备方法及其在血管性痴呆中的医学应用
US20040191334A1 (en) * 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
CN1631364A (zh) * 2003-12-24 2005-06-29 昆明希捷医药研发有限公司 丹参酮ⅱa在制药中的应用
CN102579460B (zh) * 2003-12-30 2015-04-29 麦仁斯有限公司 用增强代谢活性的丹参衍生物治疗肥胖和代谢综合症
EP1740094A4 (en) * 2004-03-29 2008-09-03 Inotek Pharmaceuticals Corp PYRIDYL-SUBSTITUTED PORPHYRIN COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US8614228B2 (en) * 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
CA2583700A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
UY29185A1 (es) * 2004-11-02 2006-05-31 Schering Ag Formas de dosificación oral sólidas que contienen una dosis baja de estradiol
EA013214B1 (ru) * 2005-02-16 2010-04-30 ЭмДи БАЙОАЛЬФА КО., ЛТД. Применение фармацевтической композиции для лечения диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний и ожирения
CN100435783C (zh) * 2005-08-12 2008-11-26 广州市医药工业研究所 含丹参脂溶性成分的口服组合物
US20090215145A1 (en) * 2006-02-15 2009-08-27 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
WO2008066295A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Pharmaceutical composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
WO2008066301A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Anticancer composition containing naphthoquinone-based compound for intestine delivery system
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
JP2011500557A (ja) * 2007-10-11 2011-01-06 マゼンス インコーポレイテッド ナフトキノン系化合物の微粒化粒子を含有する医薬組成物

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