KR102419759B1 - 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 - Google Patents
고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102419759B1 KR102419759B1 KR1020217030276A KR20217030276A KR102419759B1 KR 102419759 B1 KR102419759 B1 KR 102419759B1 KR 1020217030276 A KR1020217030276 A KR 1020217030276A KR 20217030276 A KR20217030276 A KR 20217030276A KR 102419759 B1 KR102419759 B1 KR 102419759B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- pharmaceutical composition
- present
- compositions
- surfactants
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 66
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 title abstract description 31
- 238000011068 loading method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 192
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 54
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 48
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 7
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 65
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 63
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 15
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- -1 caprylic triglycerides Chemical class 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 9
- 230000035861 hyperketonemia Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 7
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical group C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 5
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 230000020958 lipid digestion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000000385 Brassica napus var. napus Species 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000035976 Developmental Disabilities Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000012093 association test Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000011952 auditory verbal learning test Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011021 bench scale process Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000020930 dietary requirements Nutrition 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002361 ketogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/158—Fatty acids; Fats; Products containing oils or fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Composite Materials (AREA)
Abstract
본 발명은 중쇄 트리글리세라이드(MCT)의 고 약물 부하량 조성물, 및 신경 대사 저하와 관련된 상태, 예를 들어 알츠하이머 병을 치료하기 위해서 케톤체 농도를 상승시키는데 효과적인 양으로 상기 조성물을 처리하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고 약물 부하량(high drug loading)의 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라 이러한 조성물의 제조방법과 사용방법에 관한 것이다.
중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglycerides, MCTs)는 5 내지 12개의 탄소 사슬을 갖는 지방산으로 구성된다. MCT는 광범위하게 연구되어 왔으며, 영양학적 및 약제학적 용도가 알려져 있다. MCT는 상온에서 액체인 녹는점을 갖는다. 나아가, MCT는 상대적으로 작고, 생리학적 조건 하에서 이온화가 가능하며, 일반적으로 수용액에 녹는다.
약학 조성물로 사용되도록 의도될 때, 고체 투여 형태로서 MCT와 같이 실온에서 액체로 존재하는 활성 성분의 조성물을 제조하는 것이 종종 더 바람직하다.
이와 같이, 본 기술분야에서, 특히 활성 성분에서 약제학적 용도를 위해 충분히 높은 부형제 수준(여기서 약물 부하량을 의미함)으로 MCT의 고형 투여형 조성물이 필요하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 고 약물 부하량의 MCT, 예를 들어 카프릴릭 트리글리세라이드를 포함하는 활성 성분; 적어도 하나의 계면활성제; 흡착제; 및 필름 형성 고분자를 포함하는 고형 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 추가로 보조-계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고형 조성물은 적어도 2종의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 필수적으로 MCT, 예를 들어 카프릴릭 트리글리세라이드로 구성된다. 특정 구현예에서, 고형 조성물은 자가-유화, 분무 건조된 조성물이다.
특정 측면에서, 활성 성분은, 조성물 총 중량을 기준으로, 적어도 약 35 중량%, 적어도 약 40 중량%, 약 40 중량% 내지 약 65 중량% 등의 함량으로 존재하는 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된다. 특정 구현예에서, MCT는 카프릴릭 트리글리세라이드이다.
다른 측면에서, 적어도 하나의 계면활성제는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 고형 조성물은 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로부터 선택된, 적어도 2종의 계면활성제일 수 있다. 특정 구현예에서, 적어도 2종의 계면활성제의 적어도 하나는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 또는 폴리옥실 스테아레이트 계면활성제이다. 적어도 2종의 계면활성제는 각각에 대하여 상대적으로 2:1 내지 1:1의 비율로 존재할 수 있다.
특정 측면에서, 흡착제는 실리카 화합물, 예를 들어 콜로이달 실리콘 디옥사이드(AEROSIL®, CAB-O-SIL®), 비정질 실리카 겔(SYLOID®, SYLYSIA®), 과립 실리콘 디옥사이드(AEROPERL®), 실리카 에어로겔, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트(NEUILIN®), 칼슘 실리케이트(FLORITE®) 및 정렬된 메조다공성 실리케이트이다.
특정 측면에서, 필름 형성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 다양한 분자량(예를 들어, 10000, 40000, 70000, 500000 등)의 덱스트란 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 필름 형성 고분자는 PVP 또는 PVP-VA이고, 다른 구현예에서 필름 형성 고분자는 PVP-VA이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경 등의 평균 직경을 갖는 분무 건조된 입자를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 주변 환경(ambient condition)에서 적어도 약 4시간 동안 안정한 에멀전을 수성의 사용 환경에서 형성한다. 특정 구현예에서, 에멀전은 약 1000 nm 보다 작지만 약 100 nm 보다 큰, 예를 들어 약 100 nm 내지 500 nm, 약 200 nm 내지 약 300 nm, 약 160 nm 내지 약 190 nm 등의 평균 액적 직경을 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에서 케톤체 농도를 상승시키기 위한 유효량의 본 발명의 자가-유화, 분무 건조된 약학 조성물을 상기 대상체에 투여하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애는 알츠하이머 병 및 연령-관련 기억 저하로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 자가-유화, 분무 건조된 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 필름 형성 고분자는 흡착제를 첨가하기 전에 분무 건조된 약학 조성물을 형성하기 위한 용액에 첨가된다.
다수의 구현예가 개시되어 있지만, 본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명의 예시적인 구현예를 도시하고 설명하는 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 측면에서 변형될 수 있다. 따라서, 상세한 설명은 사실상 예시적인 것이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
도 1은 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위한 예시적인 공정을 보여준다.
도 2A 내지 2C는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 60%(패널 A), 50%(패널 B) 및 60%(패널 C) API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다.
도 3은 본 발명의 약학 조성물의 제조에서 성분 첨가의 예시적인 순서를 보여준다.
도 4A 및 4B는 본 발명의 구현예에 따른, 본 발명의 예시적인 조성물로부터 형성된 에멀전의 입자 크기 분포(패널 A)뿐만 아니라 45% API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전의 입자 크기 분포 및 pH 안정도(패널 B)를 보여준다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른, 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물의 DSC 온도기록도(thermogram) 오버레이를 보여준다.
도 6A 및 6B는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른, 몰번 레이저 회절(Malvern laser diffraction)에 의한 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른, 분석/정제 샘플의 대표적인 크로마토그램을 보여준다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따른, 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물, F-11(NADDs-11) 및 미글리올(Miglyol) 808 오일에 대한 소화 pH 적정 곡선을 보여준다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른, 0.1 gA/mL에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전의 액적 크기 분포를 보여준다.
도 11A 내지 11D는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다(패널 A, 초기; 패널 B, 5℃에서 2주 후; 패널 C, 25℃/60%RH에서 2주 후; 패널 D, 40℃/75%RH에서 2주 후).
도 12A 내지 12C는 본 발명의 구현예에 따른, 2주차에서 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 데이터 표(패널 C)와 함께 보여준다.
도 13A 내지 13D는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다(패널 A, 초기; 패널 B, 5℃에서 1개월 후; 패널 C, 25℃/60%RH에서 1개월 후; 패널 D, 40℃/75%RH에서 1개월 후).
도 14A 내지 14C는 본 발명의 구현예에 따른, 안정성 저장 1개월 후 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 데이터 표(패널 C)와 함께 보여준다.
도 15A 내지 15D는 본 발명의 구현예에 따른, 40%(패널 A, 초기; 패널 B, 주변 환경에서 4 내지 24시간 후) 및 45%(패널 C, 초기; 패널 D, 주변 환경에서 4 내지 24시간 후) API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전에 대한 액적 크기 분포를 보여준다.
도 2A 내지 2C는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 60%(패널 A), 50%(패널 B) 및 60%(패널 C) API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다.
도 3은 본 발명의 약학 조성물의 제조에서 성분 첨가의 예시적인 순서를 보여준다.
도 4A 및 4B는 본 발명의 구현예에 따른, 본 발명의 예시적인 조성물로부터 형성된 에멀전의 입자 크기 분포(패널 A)뿐만 아니라 45% API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전의 입자 크기 분포 및 pH 안정도(패널 B)를 보여준다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른, 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물의 DSC 온도기록도(thermogram) 오버레이를 보여준다.
도 6A 및 6B는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다.
도 7은 본 발명의 구현예에 따른, 몰번 레이저 회절(Malvern laser diffraction)에 의한 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른, 분석/정제 샘플의 대표적인 크로마토그램을 보여준다.
도 9는 본 발명의 구현예에 따른, 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물, F-11(NADDs-11) 및 미글리올(Miglyol) 808 오일에 대한 소화 pH 적정 곡선을 보여준다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른, 0.1 gA/mL에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전의 액적 크기 분포를 보여준다.
도 11A 내지 11D는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다(패널 A, 초기; 패널 B, 5℃에서 2주 후; 패널 C, 25℃/60%RH에서 2주 후; 패널 D, 40℃/75%RH에서 2주 후).
도 12A 내지 12C는 본 발명의 구현예에 따른, 2주차에서 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 데이터 표(패널 C)와 함께 보여준다.
도 13A 내지 13D는 본 발명의 구현예에 따른, 500X 배율에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 SEM 이미지를 보여준다(패널 A, 초기; 패널 B, 5℃에서 1개월 후; 패널 C, 25℃/60%RH에서 1개월 후; 패널 D, 40℃/75%RH에서 1개월 후).
도 14A 내지 14C는 본 발명의 구현예에 따른, 안정성 저장 1개월 후 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포를 데이터 표(패널 C)와 함께 보여준다.
도 15A 내지 15D는 본 발명의 구현예에 따른, 40%(패널 A, 초기; 패널 B, 주변 환경에서 4 내지 24시간 후) 및 45%(패널 C, 초기; 패널 D, 주변 환경에서 4 내지 24시간 후) API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전에 대한 액적 크기 분포를 보여준다.
배경으로서, 중쇄 트리글리세라이드(“MCT”s)는 보다 일반적인 장쇄 트리글리세라이드(long chain triglycerides, LCTs)와 다르게 대사된다. 특히, MCT는 증가된 문맥 흡수율을 보이는 중쇄 지방산(medium chain fatty acids, MCFAs)을 방출하도록 LCT에 비해 쉽게 소화되며 강제 산화된다. MCT의 작은 크기와 감소된 소수성은 LCT에 비해 소화율 및 흡수율을 높인다. MCT가 섭취될 때, 이들은 먼저 리파아제에 의해 처리되며, 글리세롤 백본으로부터 지방산 사슬이 잘린다. 전십이지장에서 몇몇 리파아제들은 LCT보다 MCT를 우선적으로 가수분해하고, 방출된 MCFA는 부분적으로 위 점막에 의해 직접 흡수된다. 위에서 흡수되지 않은 이러한 MCFA는 문맥 정맥으로 직접 흡수되고, 리포단백질로 포장되지 않는다. 림프보다 혈중 수송이 훨씬 빠르기 때문에, MCFA는 간에 빨리 도착한다. 간에서 MCFA는 강제 산화된다.
대조적으로, 정상 식이 지질로부터 유래된 장쇄 지방산(long chain fatty acids, LCFAs)은 LCT로 다시-에스테르화되고, 림프로 운반되기 위해 킬로미크론(chylomicron)으로 포장된다. 이것은 MCT에 비해 LCT의 대사를 매우 느리게 한다. 섭취 상태(fed state)에서 LCFA는 주로 말로닐 코엔자임 A(malonyl-CoA)의 억제 효과 때문에 간에서 거의 산화되지 않는다. 지방 저장에 유리한 조건에서, 말로닐 코엔자임 A는 지방 형성(lipogenesis) 과정의 중간 매개체로서 생성된다. 말로닐 코엔자임 A는 알로스테릭하게(allosterically) 카르티닌 팔미토일전이효소 I(palmotoyltransferase I)을 억제함으로써, LCFA의 미토콘드리아로의 수송을 억제한다. 이러한 피드백 메커니즘은 지방 분해 및 지방 형성의 공전 사이클(futile cycle)을 방해한다.
MCFA는 LCFA의 산화를 통제하는 조절에 크게 영향 받지 않는다. MCFA는 카르니틴 팔미토일전이효소 I을 사용하지 않고 미토콘드리아로 들어감으로써 상기 조절 단계를 건너 뛰며 개체의 대사 상태에 상관없이 산화된다. 중요한 것은 MCFA는 간으로 빠르게 유입되어 빠르게 산화되기 때문에, 많은 양의 케톤체들이 MCFA로부터 빠르게 생산된다. 이와 같이, 대량의 MCT 구강 용량(예를 들어, 약 20 mL 내지 40 mL)은 고케톤혈증을 지속시킬 것이다.
본 발명의 특정 측면에서, MCT의 생체이용률은 약학 조성물을 환자에게 전달하기 전 또는 전달할 때 MCT를 전달하는데 사용되는 약학 조성물의 유화에 의해 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 제한되는 의도 없이, 지질의 유화는 리파아제에 의한 활성 표면적을 증가시켜 생체 내에서 중쇄 지방산의 보다 신속한 가수분해와 방출을 야기한다.
전체적으로, 본 발명은 적어도 하나의 MCT를 함유하는 고 부하량의 활성 성분을 포함하는 고형 약학 조성물과 이러한 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, MCT는 본 명세서에 기재된 바와 같이 카프릴릭 트리글리세라이드이다.
특정 측면에서, 고형 약학 조성물은 예를 들어, 물과 같은 수성의 사용 환경 또는 수성의 사용 환경에 투여될 때 에멀전(“자가-유화(self-emulsifying)”)으로 재구성(reconstitution)하기 위해 분무 건조된 입자를 포함한다. 특정 구현예에서, 분무 건조된 입자는 분무 건조된 입자를 형성하는 동안 적어도 하나의 MCT를 포함하는 활성 성분에 대한 높은 표면적 고체 지지체를 제공하고, 그 후 유화되는 동안 용액으로 하나 이상의 MCT를 방출하는 나노-흡착제를 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 고 약물 부하량의 MCT(예를 들어, 카프릴릭 트리글리세라이드)를 포함하는 활성 성분, 적어도 하나의 계면활성제, 흡착제, 및 필름 형성 고분자를 포함하는 자가-유화의 분무 건조된 약학 조성물이다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 적어도 2종의 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 보조-계면활성제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 향미 강화제(flavor enhancer) 및/또는 맛 차폐제(taste masking agent)와 같은 추가의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학 조성물은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 함량으로 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 고형 약학 조성물은 수성의 사용 환경에서 재구성시 안정한 에멀전을 형성하는 작은 분무 건조된 입자를 제공한다. 약학 조성물은 약 50 ㎛ 미만의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛의 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛의 직경 등의 평균 입자 크기를 갖는 분무 건조된 입자를 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명의 약학 조성물은 유동성(flowable) 분말을 형성하는 분무 건조된 입자를 제공한다. 특정 구현예에서, 유동성 분말은 약 37% 미만의 카르 지수(Carr Index), 및/또는 약 1.59 미만의 하우스너 비(Hausner Ratio)를 나타낸다.
“수성의 사용 환경(aqueous use environment)”에 대한 언급은, 포유동물 및 특히 인간과 같은 동물의 위장관(gastrointestinal tract), 피하(subdermal), 비강 내(intranasal), 구강(buccal), 척추 강내(intrathecal), 안구 내(ocular), 귀 내(intraaural), 피하 공간(subcutaneous space), 질도(vaginal tract), 동맥 및 정맥 혈관, 폐관(pulmonary tract) 또는 근육 내 조직(intramuscular tissue)과 같은 생체 내(in vivo) 유체, 또는 물, 인산 완충 생리식염수(phosphate buffered saline, PBS), 절식시킨 모델의 십이지장(Model Fasted Cuodenal(MFD)) 용액, 또는 섭취 상태를 모델링하기 위한 용액과 같은 시험관 내(in vitro) 시험 용액을 의미할 수 있다. 적합한 PBS 용액은 NaOH를 이용하여 pH 6.5로 조정된, 20 mM 인산 나트륨(Na2HPO4), 47 mM 인산 칼륨 (KH2PO4), 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적합한 MFD 용액은 7.3 mM 소듐 타우로콜산과 5.6 mM의 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수성의 사용 환경으로의 “투여(administration)”는, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 위장관, 섭취(ingestion) 또는 삼킴(swallowing) 또는 약학 조성물을 전달하기 위한 다른 이러한 수단에 의한 전달과 같은 생체 내 사용 환경을 포함한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000)을 참고한다. 수성의 사용 환경이 시험관 내(in vitro)인 경우, “투여”는 시험관 내 시험 매개물(medium)에서 약학 조성물의 배치(placement) 또는 전달(delivery)을 의미한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 “자가-유화(self-emulsifying)”이다. 용어 “자가-유화”는 물 또는 다른 수성 매개물로 희석되어 부드럽게 혼합될 때, 약 5 ㎛ 보다 작지만 약 100 nm 보다 큰 평균 액적 직경을 갖고, 일반적으로 다분산성(polydisperse)인 안정한 오일/물 에멀전을 생산하는 조성물을 의미한다. 이러한 에멀전은 안정적이고, 이는 가시적으로 검출 가능한 상 분리가 없으며, 가시적으로 검출 가능한 결정화가 없음을 의미한다. 상기 사용된 바와 같은 “부드러운 혼합(gentle mixing)”은 표준 실험 혼합 기기에서 역순으로 되풀이하는 것과 같은 부드러운 손(또는 기기) 혼합에 의한 에멀전의 형성을 의미하는 것으로 본 기술분야에서 이해된다. 고전단 혼합(high shear mixing)은 에멀전 형성에 필요하지 않다. 이러한 자가-유화 조성물은 일반적으로 인간(또는 다른 동물)의 위장관에 도입될 때 거의 자발적으로 유화된다.
앞서 논의된 것과 같이, 본 발명의 약학 조성물은 예컨대 물과 같은 수성의 사용 환경에서 재구성될 때 또는 생체 내 투여될 때 안정한 에멀전을 형성한다. 예를 들어, 에멀전은 주변 환경에서 적어도 약 10분, 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 24시간 등의 시간동안 안정할 수 있다. 특정 구현예에서, 형성된 에멀전은 안정성 기간동안 상 분리되지 않는다. 특정 구현예에서, 에멀전은 약 1000 nm 보다 작지만 약 100 nm 보다 큰, 예를 들어 약 100 nm 내지 500 nm, 약 200 nm 내지 약 300 nm 등의 평균 액적 직경을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 형성된 에멀전은 위의 pH, 예를 들어, 약 1 내지 약 3, 약 1.2 내지 약 2.9 등의 pH 에서 안정할 수 있다. 특정 구현예에서, 형성된 에멀전은 장 및/또는 결장의 pH, 예를 들어, 약 5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 6.9 등의 pH에서 안정할 수 있다. 특정 구현예에서, 형성된 에멀전은 약 1/2 내지 1시간 후 위의 pH에서 분해 또는 상 분리가 시작될 수 있고, 장 또는 결장의 pH가 될 때까지 캡슐화된 MCT를 방출하지 않는다. 이와 관련하여, 이론에 의해 제한되는 의도 없이, 시험관 내 소화 분석은 캡슐화된 MCT가 지질 소화 효소의 주요 위치인 장 및/또는 결장 pH에서 에멀전으로부터 방출됨을 나타낸다. 본 발명의 특정 측면에 따르면, 위에서보다 장 및/또는 결장에서의 MCT의 우선적인 방출은 이들 영역에서 지질 소화 효소의 위치가 주어지면 MCT의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
다시, 이론에 의해 제한되는 의도 없이, 장 및/또는 결장에서 MCT의 우선적인 방출은 비-제제화된 MCT 오일의 표준 투여와 비교하여, 위장 장애 및 관련된 부작용의 감소를 제공할 수 있다. 나아가, MCT의 개선된 생체이용률은 비-제제화된 MCT 오일의 표준 투여와 비교하여, 일반적으로 증가된 생체 내 케톤체 생산을 야기할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 카프릴릭 트리글리세라이드와 같은 적어도 하나의 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 고 약물 부하량의 활성 성분을 전체 조성물의 적어도 약 30 중량%, 전체 조성물의 적어도 약 35 중량%, 전체 조성물의 적어도 약 40 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 65 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 60 중량%, 전체 조성물의 약 35 중량% 내지 전체 조성물의 약 60 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 55 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 50 중량% 등으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, “중량%”는 “전체 조성물의 중량%”를 의미한다.
특정 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 적어도 하나의 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 고 약물 부하량의 활성 성분, 적어도 하나 또는 2종의 계면활성제, 흡착제 및 필름 형성 고분자를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 보조-계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, MCT는 각각 5-12 탄소의 탄소 사슬을 갖는 세 개의 지방산 분자들이 에스터 결합된 임의의 글리세롤 분자를 의미한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 하기 일반 화학식에 의해 표현되는 MCT를 포함할 수 있다:
여기에서 R1, R2 및 R3는 탄소 백본에 5-12 탄소를 가지며 글리세롤 백본에 에스터화된 지방산이다.
본 발명의 MCT는 직접 에스터화, 재배열, 분별, 에스터교화 등과 같이 당업계에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. MCT의 공급원(source)은 반-합성, 합성 및 천연의 임의의 적합한 공급원을 포함한다. MCT의 천연 공급원의 예로는 코코넛 및 코코넛 오일, 팜핵(palm kernel) 및 팜핵유와 같은 식물 공급원, 및 염소 등 임의의 다양한 종으로부터 얻은 우유와 같은 동물 공급원을 포함한다. 예를 들어, 지질은 코코넛 오일과 같은 식물성 오일의 재배열에 의해 제조될 수 있다. 사슬의 길이 및 분포는 공급원 오일에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 1-10% C6, 30-60% C8, 30-60% C10, 1-10% C10을 포함하는 MCT는 보통 야자 또는 코코넛 오일로부터 유래된다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 고형 약학 조성물은 R1, R2 및 R3에서 약 95% 이상, 예를 들어 98%에서 C8을 갖는 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있고, 여기서 이를 카프릴릭 트리글리세라이드(“CT”)라고 한다. CT의 예시적인 공급원으로는 MIGLYOL®808 또는 NEOBEE®895을 포함한다. 특정 측면에서, CT는 코코넛 또는 팜핵유로부터 얻을 수 있고, 옥탄산의 글리세린으로의 반-합성 에스테르화 등에 의해 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 고형 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 60-탄소 백본을 포함하는 지방산(tri-C6:0)인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. Tri-C6:0 MCT는 많은 동물 모델 시스템에 있어서 위장관에 의해 매우 급격하게 흡수된다. 높은 흡수율은 간의 급격한 살포 및 강력한 케톤 반응을 야기한다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 8-탄소 백본을 포함하는 지방산(tri-C8:0)인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 10-탄소 백본을 포함하는 지방산(tri-C10:0)인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 C8:0 및 C10:0 지방산의 혼합인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 C6:0, C8:0, C10:0 및 C12:0 지방산의 혼합인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3의 95% 이상이 8 탄소 길이인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3의 탄소 사슬이 6-탄소 또는 10-탄소 사슬인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3의 약 50%가 8 탄소 길이를 가지며, R1, R2 및 R3의 약 50%가 10 탄소 길이인 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 약학 조성물은 R1, R2 및 R3가 6, 7, 8, 9, 10 또는 12 탄소 사슬 길이인 MCT 또는 이들의 혼합을 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 활성 성분을 포함할 수 있다.
앞서 논의된 바와 같이, 특정 구현예에서, 고형 약학 조성물은 적어도 하나 또는 2종의 계면활성제를 포함할 수 있다. 제한되는 의도 없이, 계면활성제는 일반적으로 고 약물 부하량의 MCT의 에멀전화를 촉진시킬 수 있다. 예로는, 계면활성제(들)는 적어도 하나의 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(예를 들어, KOLLIPHOR® RH 40), 폴리옥실 스테아레이트(예를 들어, Gelucire 48/16), 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린(예를 들어, PHOSPHOLIPON® 90G) 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 계면활성제는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일(예를 들어, 수소화 캐스터 오일로부터 유래된 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 및 KOLLIPHOR® RH 40와 같은 에틸렌 옥사이드) 또는 폴리옥실 하이드록시스테아레이트 계면활성제이다. MCT의 원하는 에멀전화를 달성하기 위해 임의의 적합한 함량의 계면활성제를 사용할 수 있다. 특정 구현예에서, 계면활성제는 적어도 약 2.0 중량%, 적어도 약 2.5 중량%, 약 2.0 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 6.0 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 3.0 중량% 등의 함량으로 각각 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 적어도 2종의 계면활성제가 존재할 때, 계면활성제는 1:1 내지 2:1의 비율, 1:1의 비율 등(서로 상대적으로)으로 각각 존재할 수 있다.
또한 특정 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 적어도 하나의 보조-계면활성제를 포함한다. 보조-계면활성제는 원하는 에멀전을 형성하고 안정화시키기 위해서 계면활성제의 활성을 촉진하기 위한 당업계에 잘 알려진 임의의 적합한 보조-계면활성제일 수 있다. 특정 구현예에서, 보조-계면활성제는 카프릴산, 라우르산, 또는 스테아르산의 글리세롤 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 에스테르, 예를 들어, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 및 이들의 조합과 같은 글리세롤 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 에스테르일 수 있다. 특정 측면에서, 보조-계면활성제는, 예를 들어, 약 80%의 모노에스테르 함량을 갖는 카프릴산의 글리세롤 에스테르(예를 들어, IMWITOR® 308 또는 CAPMUL® 808G) 와의 혼합일 수 있다. 계면활성제와의 원하는 활성을 달성하기 위해 임의의 적합한 함량의 보조-계면활성제가 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 보조-계면활성제는 3:1 내지 1:1의 비율, 2:1의 비율 등(각 계면활성제에 상대적으로)으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 보조-계면활성제는 약 2.0 중량% 내지 약 10.0 중량%, 약 2.5 중량% 내지 약 6.0 중량%, 약 3.0 중량% 내지 약 6.0 중량% 등의 범위 함량으로 각각 존재할 수 있다.
또한, 특정 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 흡착제를 포함한다. 특정 구현예에서, 흡착제는 실리카 화합물, 예를 들어 콜로이달 실리콘 디옥사이드(AEROSIL®, CAB-O-SIL®), 비정질 실리카겔(SYLOID®, SYLYSIA®), 과립 실리콘 디옥사이드(AEROPERL®), 실리카 에어로겔, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트(NEUILIN®), 칼슘 실리케이트(FLORITE®) 및 정렬된 메조다공성 실리케이트이다. 흡착제는 원하는 유동성을 제공하기 위해 임의의 적합한 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 흡착제는 적어도 약 2 중량%, 적어도 약 5 중량%, 적어도 약 10 중량%, 적어도 약 15 중량%, 적어도 약 20 중량% 및 적어도 약 30 중량%, 약 2.0 중량% 내지 약 30 중량%, 약 2.0 중량% 내지 약 20 중량% 등의 함량으로 존재할 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명의 고형 약학 조성물은 필름 형성 고분자를 포함한다. 필름 형성 고분자는 원하는 분무 건조된 입자의 형성을 제공하는 당업계에 알려진 임의의 적합한 필름 형성 고분자일 수 있다. 예로서, 필름 형성 고분자는 PVP(포비돈, 폴리비닐피롤리돈); PVA(폴리비닐알코올); 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA, 코포비돈); 다양한 분자량(예를 들어, 10000, 40000, 70000, 500000, 등, 1-70 등급)의 덱스트란; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, 하이프로멜로스), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS, 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트); 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP, 하이프로멜로스 프탈레이트); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP); 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC); 메틸셀룰로오스(MC); 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC); 카르복시메틸셀룰로오스(CMC); 에틸 셀룰로오스(GRAS 470); 아카시아; 키토산; 젤라틴; 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜(PEG); 다양한 분자량의 폴리에틸렌옥사이드(PEO); 잔탄검; 카라기난; 로커스트콩검; 알긴산 칼륨 또는 나트륨; 전분; 한천 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 필름 형성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 다양한 분자량(예를 들어, 10000, 40000, 70000, 500000 등)의 덱스트란 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 필름 형성 고분자는 PVP 또는 PVP-VA이고, 다른 구현예에서 필름 형성 고분자는 PVP-VA이다. 필름 형성 고분자는 원하는 분무 건조된 입자 형성을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 필름 형성 고분자는 적어도 약 5 중량%, 적어도 약 8 중량%, 적어도 약 10 중량%, 적어도 약 15 중량%, 적어도 약 20 중량%, 적어도 약 25 중량%, 적어도 약 30 중량%, 약 8 중량% 내지 약 30 중량% 등으로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 고형 약학 조성물은 카프릴릭 트리글리세라이드와 같은 적어도 하나의 MCT를 포함하거나 또는 필수적으로 구성된 고 약물 부하량의 활성 성분, 적어도 하나 또는 2종의 계면활성제, 흡착제, 및 필름 형성 고분자를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물은 본 명세서에서 기술된 것과 같은 보조-계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 계면활성제의 적어도 하나는, 적어도 2.5 중량%의 함량으로 존재하는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일 또는 폴리옥실 하이드록시스테아레이트일 수 있다. 특정 구현예에서, 흡착제는 콜로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 실리카 화합물일 수 있으며, 적어도 약 2 중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 필름 형성 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA)이고, 다른 구현예에서 필름 형성 고분자는 PVP-VA이며, 전체 조성물 총 중량의 적어도 약 8 중량%의 함량으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위한 임의의 적합한 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 제조 공정과 분무 건조 조건을 변형시킴으로써 재현성, 입자 크기 및 형태, 및 수율을 조절할 수 있음을 밝혔다.
예를 들어, 도 1을 참고하면, 본 발명의 약학 조성물의 제조를 위한 예시적인 분무 건조 공정 100을 도식화하였다. 단계 102에서, 적합한 지질 혼합물 제조 용기에 MCT와 적어도 2종의 계면활성제가 첨가된 지질 혼합물을 준비한다. 지질 혼합물을 휘젓고, 성분들을 용해시키기 위한 적절한 온도로, 예를 들어 실온에서 약 100℃로, 보다 바람직하게는 약 70℃로 가열하였다. 그 후, 임의의 보조-계면활성제를 첨가하고, 모든 성분들이 용해될 수 있도록 충분한 시간, 예를 들어 적어도 30-120분 동안, 보다 구체적으로는 약 90분 동안 온도를 유지하면서 지질 혼합물을 혼합할 수 있다. 모든 성분들이 용해되면 지질 혼합물을 실온으로 냉각시킨다.
단계 104에서, 분리된 용액 제조 용기에서, 용매, 예를 들어 정제수를 첨가하고 교반을 시작한다. 단계 106에서, 임의의 선택적인 필름 형성 고분자를 용액 제조 용기에서 용매에 첨가하고, 용매에서 필름 형성 고분자를 용해시키기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 적어도 30-120분 동안 교반하여 혼합한다. 단계 108에서, 흡착제를 용액 제조 용기에 첨가하고 흡착제가 모두 적셔질 때까지, 예를 들어 적어도 15-120분동안 교반하면서 혼합한다. 다른 구현예에서, 단계 106은 수행하지 않고(즉, 선택적인 필름 형성 고분자를 첨가하지 않는다), 단계 106과 108은 동시에 수행하거나, 단계 108은 단계 106 이전에 수행한다. 이와 관련하여, 특정 구현예에서, 용매에서 흡착제가 적셔지기 전에 임의의 선택적인 필름 형성 고분자가 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올에 용해되는 경우, 제조 가공성은 개선될 수 있다. 특정한 경우에, 유동제(flow agent)가 용매에 적셔진 후에 임의의 선택적인 필름 형성 고분자가 첨가되는 경우, 용액이 분무 건조하기 어려운 두꺼운 겔을 형성한다는 것을 알아내었다.
단계 110에서, 단계 108로부터 얻은 용액 용기에서 단계 102로부터 얻은 지질 혼합물을 혼합물과 교반하면서 첨가한다. 지질 혼합물 용기를 용매로 헹구어 모든 지질 혼합물이 용액 용기로 옮겨지도록 할 수 있다. 대안적으로, 용액 혼합물(흡착제/필름 형성 고분자)는 지질 혼합물 용기에 첨가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 용매, 선택적 필름 형성 고분자 및 흡착제는 지질 혼합물 용기에 직접 첨가될 수 있다. 모든 성분들이 최종 용액 제제/에멀전을 형성할 때까지, 예를 들어 적어도 10-120분동안 용액을 혼합한다. 이어서 단계 110으로부터 얻은 최종 용액 제제/에멀전은 단계 112에서 분무 건조된다.
임의의 적합한 분무 건조 조건은 원하는 입자 형태를 얻기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 벤치 스케일에서, 약 10-50 PSI의 분무 압력, 약 5-40 ml/min의 공급 속도, 및 약 15-25 중량% 또는 그 이상의 고형 부하량이 사용될 수 있다. 약 100℃ 내지 약 175℃의 주입구(inlet) 온도, 및 약 50℃ 내지 약 65℃의 배출구(outlet) 온도가 사용될 수 있다. 분무 건조동안 연속 혼합을 사용하여 흡착제를 현탁시킬 수 있다. 예시적인 방법으로는 150-kg/hr의 건조-가스 유량 용량을 갖는 실험실 규모의 분무 건조기를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 수율은 75-105%일 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에서 케톤체 농도를 상승시키기 위한 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 대상체에게 투여하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 케톤성 식이의 맥락 외에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서, 탄수화물은 여기서 개시된 약학 조성물과 동시에 소비될 수 있을 것이다.
본 발명의 특정 측면에 따르면, 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애는 연령-관련 기억 장애(AAMI), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 프레드라이 운동실조(FRDA), GLUT1-결핍 뇌전증, 레프리코니즘 및 랩슨-멘델홀 증후군, 관상동맥우회술(CABG) 치매, 마취제-유발성 기억 상실, 헌팅턴 병 및 다른 질병들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 환자는 신경 대사 저하에 기인하여 발달 장애와 관련된 인지 기능 저하를 갖거나 그러한 위험성이 있다. 예를 들어, 감소된 인지 기능은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 프리드라이 운동실조(FRDA), GLUT1-결핍 뇌전증, 레프리코니즘 및 랩슨-멘델홀 증후군, 관상동맥우회술(CABG) 치매, 마취제-유발성 기억 상실, 헌팅턴 병 및 많은 다른 질병들과 관련이 있다.
본 명세서에서 사용된, 신경 대사 저하는 신경 대사 저하를 초래할 수 있는 모든 가능한 메커니즘을 의미한다. 이러한 메커니즘은 미토콘드리아 기능 장애, 자유 라디칼 공격, 활성 산소종(ROS)의 발생, ROS-유도된 신경 세포사멸, 포도당 운송 또는 당분해(glycolysis)의 결함, 세포막 이온 포텐셜의 불균형, 칼슘 유입 장애 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 고 혈중 케톤 레벨은 포도당 대사와 절충하여 뇌 세포에 에너지 공급원을 제공할 것이며, 인지 기능의 향상으로 이어질 것이다. 본 명세서에서 사용된 “대상체” 및 “환자”는 상호교환적으로 사용되며, 신경 대사 저하에 기인한 질병 및 상태의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 인간을 포함한 임의의 포유동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “유효량”은 특정한 생물학적 결과를 성취하기에 효과적이라고 기술된 조성물, 물질 또는 화합물의 양을 의미한다. 전술한 질환들의 치료 효과는 적어도 하나의 신경심리학적 테스트의 향상된 결과에 의해 평가될 수 있다. 이러한 신경심리학적 테스트는 당업계에 공지되었으며, 그 중에서도 Clinical Global Impression of Change (CGIC), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT), First-Last Names Association Test (FLN), Telephone Dialing Test (TDT), Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale (MAC-S), Symbol Digit Coding (SDC), SDC Delayed Recall Task (DRT), Divided Attention Test (DAT), Visual Sequence Comparison (VSC), DAT Dual Task (DAT Dual), Mini-Mental State Examination (MMSE), 및 Geriatric Depression Scale (GDS)을 포함한다.
“인지 기능(cognitive function)”이라는 용어는 특별한, 정상적인, 또는 적절한 뇌의 생리학적 활성(physiologic activity)를 의미하며, 제한 없이 다음 중의 적어도 하나를 포함한다: 정신적 안정, 기억/회상 능력, 문제 해결 능력, 추론 능력, 사고 능력, 판단 능력, 학습 능력, 지각, 직감, 주의 및 의식. “향상된 인지 기능(enhanced cognitive function)” 또는 “개선된 인지 기능(improved cognitive function)”은 특별한, 정상적인, 또는 적절한 뇌의 생리학적 활성에서의 개선을 지칭하고, 제한 없이 다음 중의 적어도 하나를 포함한다: 당업계에서 적절한 수단을 이용하여 측정한 것으로서, 정신적 안정, 기억/회상 능력, 문제 해결 능력, 추론 능력, 사고 능력, 판단 능력, 학습 능력, 지각, 직감, 주의 및 의식.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가로 환자의 유전형 또는 특정 대립형질의 확인을 포함한다. 한 구현예에서, 환자의 아포리포단백질 E 유전자의 대립형질을 확인한다. MCT에 의해 케톤체 레벨의 상승이 유도되었을 때, E4 운반체가 없는 대립형질의 경우가 E4 대립형질을 가진 경우보다 더 잘 기능하는 것을 알아내었다. 또한, E4 대립형질을 가진 경우가 보다 높은 케톤체 단식 레벨 및 두 시간 간격으로 계속 상승하는 레벨을 가졌다. 따라서, E4 운반체는 보다 높은 케톤 레벨 또는 케톤체 사용 능력을 향상시키는 제제를 필요로 할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여된다. 치료제의 치료학적 유효량은 원하는 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 투여량일 수 있고, 부분적으로는 상태의 심각성 및 단계, 환자의 크기 및 상태뿐만 아니라 당업계에 잘 알려진 다른 요인들에 의존할 수 있다. 투여량은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 것처럼 일회량 또는 예를 들어 몇 주에 걸쳐 나누어 투여하는 수회량으로 주어질 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 AA, AAMI 등과 같이 임의의 질병- 또는 연령-연관된 인지 감소의 발생을 치료 및/또는 예방하기 위하여 요구되는 레벨로 혈중 케톤체의 농도를 증가시키는데 필요한 투여량으로 투여된다. 적절한 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 경구 투여는 고케톤혈증을 일으킨다. 한 구현예에서, 고케톤혈증은 포도당의 존재 하에서도 뇌의 에너지 공급에 케톤체가 이용되도록 한다. 부가적으로, 고케톤혈증은 뇌혈류량의 상당한 증가(39%)를 초래한다(Hasselbalch, S.G., et al., Changes in cerebral blood flow and carbohydrate metabolism during acute hyperketonemia, Am J Physiol, 1996, 270:E746-51). 고케톤혈증은 정상인의 전신 저혈당(systemic hypoglycemia)과 관련된 인지기능 장애를 감소시키는 것으로 보고되었다(Veneman, T., et al., Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms, cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in normal humans, Diabetes, 1994, 43:1311-7). 전신 저혈당은 AD, AAMI 등과 같이 질병- 또는 연령-연관된 인지 감소에서 발생하는 포도당 대사의 국소 결함과는 구별된다.
투여는 필요에 따라 또는 원하는 바에 따라, 예를 들어, 한 달에 한 번, 일주일에 한 번, 매일 또는 매일 한 번 이상할 수 있다. 마찬가지로, 투여는 2일, 2주, 또는 2개월에 한 번, 3일, 3주, 또는 3개월에 한 번, 5일, 4주, 또는 4개월에 한 번 등으로 할 수 있다. 투여는 하루에 수 회로 할 수 있다. 보통의 식이 요구량의 보충에 이용될 때, 조성물은 환자에게 직접 투여되거나 매일의 식사 또는 음식에 접촉 또는 혼합될 수 있다.
한 구현예에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은, 때로는 본 명세서에서 '연장된' 기간으로 언급된 “장기간” 소비가 의도된다. 본 명세서에서 사용된 “장기간” 투여는 일반적으로 한 달 이상의 기간을 의미한다. 2개월, 3개월, 4개월 이상의 기간은 본 발명의 한 구현예로 포함된다. 또한 구현예들은 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개월 이상을 포함하는 더 연장된 기간을 포함한다. 11개월 또는 1년을 초과하는 기간도 포함된다. 확장된 기간은 1, 2, 3년 이상 연장된 더욱 장기간들도 본 발명에서 예상된다. 본 명세서에서 사용된 “정기적으로(regular basis)”는 적어도 주 1회로 조성물을 복용 또는 소비하는 것을 말한다. 주 2회 또는 3회와 같이 보다 잦은 복용 또는 소비도 포함된다. 또한 매일 한 번 이상의 소비를 포함하는 식이요법도 포함된다. 획득한 케톤체들 또는 특정 케톤체의 혈중 레벨이 복용 횟수의 중요한 기준일 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에서 예시되었는지의 여부에 상관 없이, 기준이 되는 화합물의 혈중 레벨을 허용 범위 내로 유지하도록 하는 어떠한 복용 횟수도 유용하게 적용될 수 있다. 복용 횟수는 소비 또는 투여되는 조성물의 기능일 것이고, 몇몇 조성물들은 기준이 되는 화합물(예를 들어, 케톤체)의 원하는 혈중 농도를 유지하기 위하여 더 자주 또는 덜 투여될 필요가 있음을 당업자는 인식할 것이다.
투여는 정기적으로, 예를 들어 환자에게 식이 요법의 일부로서 수행될 수 있다. 식이요법은 환자로 하여금 환자의 인지 기능, 기억 및 행동을 향상시키기 위한 유효량의 본 발명의 조성물을 정기적으로 섭취하게 하는 것을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 정기적인 투여는 2일 또는 2주 마다, 3일 또는 3주 마다, 4일 또는 4주 마다, 5일 또는 5주 마다, 또는 6일 또는 6주 마다 할 수 있으며, 이러한 식이요법에서 투여는 하루에 수 회로 할 수 있다. 정기적인 투여의 목적은 여기에 예시된 것처럼 환자에게 본 발명의 조성물의 최적 용량을 제공하는 것이다.
예를 들어, MCT를 포함하는 조성물과 같은 본 발명의 조성물의 투여량은, AD, AAMI 등과 같이 질병- 또는 연령-연관된 인지 감소를 보이는 환자와 같이 신경 대사 저하 질병으로 고통받는 환자의 인지 능력을 향상시키기에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명 조성물은 체내에서 케톤 농도의 증가를 일으키며, 이러한 예에서, 조성물은 고케톤혈증을 유발하기에 유효한 양으로 투여된다. 한 구현예에서, 고케톤혈증은 케톤체가 뇌에서 에너지로서 이용되도록 한다.
한 구현예에서, 조성물은 포유동물 또는 환자에서 적어도 하나의 케톤체 유형의 순환 농도를 증가시킨다. 한 구현예에서, 순환 케톤체는 D-베타-하이드록시부티레이트이다. 순환 케톤체의 양은 투여 후 많은 시간에 걸쳐 측정될 수 있고, 한 구현예에서 혈중 피크 농도에 가까울 것으로 예측되는 시간에 측정되며, 또한 예측되는 혈중 피크 농도 레벨의 전후에서도 측정된다. 이렇게 피크 외의 시간에서 측정된 양은 예측된 피크 시간에서 예측된 레벨을 반영하도록 선택적으로 조절된다. 한 구현예에서, 예측된 피크 시간은 약 두 시간이다. 피크 순환 혈중 레벨 및 시간은 개인의 소화율, 음식, 음료의 공동 섭취 또는 전, 후 섭취를 포함하여 당업자에게 알려진 요인들에 따라 다양할 수 있다. 한 구현예에서, D-베타-하이드록시부티레이트의 도달된 피크 혈중 레벨은 약 0.05 mM 내지 약 50 mM 사이이다. D-베타-하이드록시부티레이트의 혈중 레벨이 약 0.05 내지 50 mM로 증가하였는지를 확인하는 또 다른 방법은 약 5 mg/dL 내지 약 160 mg/dL 범위에 있는 D-베타-하이드록시부티레이트의 소변 중 배설량을 측정하는 것이다. 다른 구현예에서, 피크 혈중 레벨은, 예를 들어 상술한 바와 같이 제제 및 숙주에 따라 필연적으로 변이가 일어나기는 하지만, 약 0.1 내지 50 mM, 약 0.1 내지 20 mM, 약 0.1 내지 10 mM, 약 0.1 내지 5 mM, 보다 바람직하게는, 약 0.15 내지 2 mM, 약 0.15 내지 0.3 mM, 약 0.2 내지 5 mM로 증가된다. 다른 구현예에서, D-베타-하이드록시부티레이트의 도달된 피크 혈중 레벨은 적어도 약 0.05 mM, 적어도 약 0.1 mM, 적어도 약 0.15 mM, 적어도 약 0.2 mM, 적어도 약 0.5 mM, 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM, 및 적어도 약 50 mM일 것이다.
본 발명 조성물에 대한 화합물, 즉 신경 대사 저하에 의해 유발된 인지 기능 상실의 치료 또는 예방을 위해 유효한 양으로 케톤체 농도를 증가시킬 수 있는 화합물의 투여 유효량은 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 이러한 유효량은 개시된 혈중 케톤 레벨에 비추어 결정할 수 있다. 케톤체 농도를 증가시킬 수 있는 화합물이 MCT일 때, MCT 투여량은, 한 구현예에서, 약 0.05 g/kg/day 내지 약 10 g/kg/day의 범위이다. 다른 구현예에서, MCT 투여량은 약0.25 g/kg/day 내지 약 5 g/kg/day의 범위일 것이다. 다른 구현예에서, MCT의 투여량은 약 0.5 g/kg/day 내지 약 2 g/kg/day의 범위일 것이다. 다른 구현예에서, MCT의 투여량은 약 0.1 g/kg/day 내지 약 2 g/kg/day의 범위일 것이다. 다른 구현예에서, MCT의 투여량은 적어도 약 0.05 g/kg/day, 적어도 약 0.1 g/kg/day, 적어도 약 0.15 g/kg/day, 적어도 약 0.2 g/kg/day, 적어도 약 0.5 g/kg/day, 적어도 약 1 g/kg/day, 적어도 약 1.5 g/kg/day, 적어도 약 2 g/kg/day, 적어도 약 2.5 g/kg/day, 적어도 약 3 g/kg/day, 적어도 약 4 g/kg/day, 적어도 약 5 g/kg/day, 적어도 약 10 g/kg/day, 적어도 약 15 g/kg/day, 적어도 약 20 g/kg/day, 적어도 약 30 g/kg/day, 적어도 약 40 g/kg/day, 및 적어도 약 50 g/kg/day의 범위일 것이다.
편리한 단위 용량 용기 및/또는 조성물은 그 중에서도, 분무 건조된 입자, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키제, 경질 캔디, 영양바, 영양 음료, 계량 스프레이, 크림 및 좌제의 샤세 또는 용기를 포함한다. 조성물은 젤라틴, 오일(들)과 같이 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 다른 약제학적으로 유효한 성분과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 유리하게 혼합되고/거나 상기 유효 화합물 이외의 다른 치료학적인 또는 예방학적인 제제와 혼합되어 사용될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 본 발명의 조성물과 함께 투여하는 것은 이러한 제제들의 효험을 향상시킨다. 예를 들어, 화합물은 항산화제, 포도당의 이용 효율을 증가시키는 화합물, 및 이들의 혼합물과 함께 유리하게 사용될 수 있다.
또한, MCT의 1일 투여량은 포유동물의 체중(body weight, BW)의 kg 당 MCT의 g으로 측정될 수 있다. MCT의 1일 투여량은 포유동물의 약 0.01 g/kg 내지 약 10.0 g/kg BW의 범위일 수 있다. 바람직하게는, MCT의 1일 투여량은 포유동물의 약 0.1 g/kg 내지 약 5 g/kg BW이다. 보다 바람직하게는, MCT의 1일 투여량은 포유동물의 약 0.2 g/kg 내지 약 3 g/kg이다. 더욱 더 바람직하게는, MCT의 1일 투여량은 포유동물의 약 0.5 g/kg 내지 약 2 g/kg이다.
일부 구현예에서, 본 발명 화합물은 탄수화물과 함께 병용 투여되거나, 또는 탄수화물과 함께 공동-제제화될 수 있다. 탄수화물은 하나 이상의 유형의 탄수화물을 포함할 수 있다. 적합한 탄수화물은 당업계에 공지되어 있고, 옥수수 시럽, 사탕무 등과 같은 통상적인 공급원으로부터 유래한 포도당, 과당, 자당 등과 같은 단당을 포함한다. 공동-제제화되는 경우, 사용하고자 하는 탄수화물의 함량은 적어도 약 0.1g, 적어도 약 1g, 적어도 약 10g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g, 적어도 약 150g, 적어도 약 200g, 적어도 약 250g, 적어도 약 300g, 적어도 약 400g을 포함할 수 있다. 카르니틴의 함량은 적어도 약 1g, 적어도 약 50g, 적어도 약 100g을 포함할 수 있다. 조성물은 건조 중량을 기준으로, 약 15 중량% 내지 40 중량%의 탄수화물을 포함할 수 있다. 이러한 탄수화물의 공급원은 곡식 낟알 또는 쌀, 옥수수, 수수, 알팔파, 보리, 콩, 카놀라, 귀리, 밀 또는 이들의 혼합물과 같은 곡류를 포함한다. 또한 조성물은 건조된 유청 및 다른 유제품 또는 부산물과 같은 탄수화물을 포함하는 다른 요소들을 선택적으로 포함한다.
실시예
하기 실시예는 오직 예시적인 목적으로 제공되는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 분무 건조된 분말 조성물
예시의 분무 건조된 분말 조성물을 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조하였고, 하기 표 1-1A 및 1-1B에 나타내었다.
[표 1-1A]
[표 1-1B]
도 2에 나타난 것과 같이, 예시적인 조성물에 대해 SEM을 수행하였다. 가공 조건에 상관 없이, 모든 60% 활성 분무에서 불규칙적인 응집 입자들이 관찰되었고; 50% 활성 분무에서 몇몇 입자 결합을 갖는 분리된 입자들이 관찰되었으며; 및 모든 40% 활성 분무에서 분리된 입자들이 관찰되었다.
하기 표 1-2A 및 1-2B에 기재된 것과 같이, 본 발명의 예시적인 조성물에 대해 본 명세서에서 기재한 것과 유사한 방법으로 비교의 조성물을 제조하였다.
[표 1-2A]
[표 1-2B]
상기 표에 나타난 바와 같이, 비교예가 낮은 필름 형성성을 갖는 표준 증량제를 사용하여 제조될 때, 조성물은 우수한 분무 건조된 조성물을 제공하지 못했다. 분무 건조된 물질은 오일이 빠져 나오거나 끈적한 고형을 형성하였고, 효과적으로 분무 건조될 수 없었다. 흡착제와 원하는 계면활성제의 비율을 사용한 조성물 조차도 분리된 입자를 형성하기 위해 효과적으로 분무 건조될 수 있는 조성물을 제공하지 못했다.
실시예 2 - 분무 건조된 분말 조성물의 예시적인 제조
본 발명의 분무 건조된 분말 조성물의 제조는 특정된 성분 첨가 순서로 개선될 수 있다. 구체적으로, 흡착제를 첨가하기 전에 필름 형성 고분자를 수성의 용매에 용해시킨다면 제조 가공성이 개선될 수 있음을 알 수 있다. 성분 첨가의 순서에 대한 추가의 설명은 도 3을 참고한다.
하기 표 2-1에 나타난 것과 같이, 흡착제가 수성의 용매에 의해 적셔진 후 필름 형성 고분자를 첨가하면 혼합물의 점도가 증가하여 그 후 분무 건조가 어려워지는 것을 알 수 있었다.
[표 2-1]
분무 건조 공정의 추가 특성을 하기 표 2-2에 나타내었다. 일반적으로, 분무 배출구 온도는 분말 특성에 크게 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다. 그러나, 더 높은 수율과 더 좋은 분말 특성을 갖는 것이 더 높은 분무를 갖는 것으로 관찰되었다.
[표 2-2]
실시예 3 - 분무 건조된 분말 조성물의 유화
본 발명에 따른 예시의 분무 건조된 분말 조성물의 유화는 액적 크기 분포 및 pH 안정성을 위해 제조되었고 특성화되었다. 원하는 비율로 성분들을 혼합함으로써 지질 혼합물을 제조하였다. 지질 혼합물을 원하는 농도로 제조하였고, 1:100 비율에서 물로 희석하였으며, 유백색 에멀전이 형성될 때까지 15초 동안 진탕시켰다.
임의의 침전물을 제거하기 위해 샘플들을 여과하였고, 물 중 0.1g 카프릴릭 트리글리세라이드/mL로 제조하였다. 초기 pH (4.6), pH 3.0, pH 2.0 및 pH 1.2에서 부분 표본(Aliquot)을 뽑았다. 부분 표본을 DLS 분석을 위해 물에 1:100으로 희석하였다.
시험된 모든 예시의 조성물의 액적 크기(F-3, F-9, F-10 및 F-11)은 주변 환경에서 4시간 후에 유의한 변화 없이 유사한 에멀전을 형성하였다(도 4A 참조). 나아가, 도 4B에 나타난 것과 같이, 45% API 에멀전은 평균 액적 직경이 약 200 nm 내지 약 300 nm인 에멀전과 함께 pH 1.2에서 안정하였다. 20시간 후, 액적 크기는 약간 감소했지만, 변화는 중요하지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 4 - 분무 건조 분말 조성물과 에멀전의 특성
본 발명의 3종의 예시적인 분무 건조된 조성물을 제조하였고, 분무 건조된 조성물과 생성된 에멀전의 특성을 나타내었다. 분무 건조된 조성물은 열적 특성(DSC), 형태학(SEM), 입자-크기 분포(PSD), 함수량(KF), 벌크/탭 밀도(BSV/TSV), HPLC-CAD에 의한 역가 및 순도에 의해 특성을 나타내었다. 분무 건조 조성물의 재현탁성은 시각적으로 0시간 및 4시간에 나타내었고, 생산된 에멀전에서 DLS 분석 및 API(카프릴릭 트리글리세라이드)의 회수율은 HPLC-CAD로 측정하였다. 추가로, DLS와 광학 현미경으로 분무-에멀전을 평가하였으며, HPLC-CAD로 개별의 가공되지 않은 부형제를 평가하였다.
수율에 대한 활성 부하량의 영향뿐만 아니라, 입자의 형태 및 품질을 평가하기 위해 3종의 조성물을 제조하였다. 표 4-1은 분무 건조 작업의 제조 요약을 보여준다. 작업은 활성 부하량을 증가시키기 위해 수행되었다. 모든 다른 공정 파라미터는 3개의 스프레이 사이에서 일정하게 유지되었다. 40% 및 45% API 조성물에 대해 비슷한 수율을 얻었지만, 50% API 조성물에서 낮은 수율이 관찰되었다. 50% API 조성물의 낮은 수율 때문에, 40%와 45% 활성 조성물만 추가로 특성화하였다.
[표 4-1] 분무 건조된 조성물의 제조 요약
40% 및 45% API 조성물의 특성은 두 조성물이 T0/초기에서 완료된 모든 분석 실험에 대해 유사한 특성을 나타내고 있음을 보여주었다. “스퀴즈 실험” - 분사 건조된 조성물은 장갑을 낀 손가락 사이에서 부드럽게 스퀴즈되는 - 에 의한 두 조성물의 정성 분석은 45% 조성물이 40% 조성물에 비해 약간 더 “끈적한” 것으로 나타났고, 이는 건조하고 고체 상태를 유지했다. 2주차 안정성 샘플들의 약식 분석 실험은 40℃/75%RH의 가혹한 조건을 포함한 임의의 조건에서 보관된 초기 샘플과 비교했을 때 유의한 변화가 없음을 보여주었다.
40% 및 45% API 조성물의 DSC 열 분석은 도 5에 나타내었으며, 두 조성물이 매우 유사한 것을 나타내고 있다. 표 4-2는 두 조성물에 대한 열적 사건을 요약한 것으로, 냉각되고 융해되는 동안 온도가 매우 유사함을 확인하였다. 엔탈피는 40% API 조성물에 비해 45% API 조성물에서 약간 높았다.
[표 4-2] 40% 및 45% API 분무 건조 조성물의 DSC 데이터 표
도 6A 및 6B는 SEM에 의한 초기 형태를 보여주는데, 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 조성물 모두 약간 덩어리가 있는, 대부분 분리된 구형 입자를 나타내고 있다. 2주차 안정성 샘플들의 약식 분석 실험은 40℃/75%RH를 포함한 임의의 조건에서 보관된 샘플의 초기보다 유의한 변화가 없음을 보여주었다(데이터는 나타내지 않음).
도 7은 40% 및 45% API 조성물 모두 입자 크기 분포가 매우 유사하고, 입자는 매우 작으며 약 1 내지 30㎛의 범위에 있음을 보여주고 있다. 표 4-3은 입자 크기, 특히 D50이 대략 8㎛이고 스팬(span)은 1.76-1.77㎛임을 보여주고 있다.
[표 4-3] 몰번 레이저 회절에 의한 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물 입자의 입자 크기 분포 요약
두 조성물의 BSV/TSV(벌크 및 탭 밀도) 분석을 표 4-4에 요약하였다. 45% API에 대한 낮은 카르 지수는 40% API에 비해 약간 개선된 흐름을 보여줄 수 있음을 나타내었다.
[표 4-4] 40%(BREC-1678-034) 및 45%(BREC-1678-054) API 분무 건조된 조성물의 벌크 및 탭 밀도
함수량은 하기 표 4-5에 나타내었고, 두 조성물은 매우 유사하고 매우 낮은 함수량을 가짐을 보여주었다.
[표 4-5] 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물의 KF-Oven에 의한 함수량
40% 및 45% API 분무 건조된 조성물에 대한 분석 및 순도를 요약하고 대조군 Miglyol 808 오일 샘플과 비교하였다. 표 4-6은 카프릴릭 트리글리세라이드 효능이 대략 96% 내지 99%였고, 대조군 조성물(오일 대조군, AC-1204)와 두 예시적인 조성물 모두에 대해 유사하다는 것을 보여주었다. 1차 불순물 C6:C8:C8은 모든 조성물에서, 대략 0.17% 평균으로 유사했지만, 레벨은 오일에 대해 상당히 낮았다. 총 불순물은 조성물에서 대략 4%였고, 오일에서 1.3%였다. 대표되는 크로마토그램 오버레이를 도 8에 나타내었다.
[표 4-6] 40% 및 45% 분무 건조된 조성물의 분석 및 순도
두 조성물뿐만 아니라 대조군 샘플 F-11 및 Miglyol 808 오일에 대한 소화 pH 적정 곡선을 도 9에 나타내었다. 모든 분무 건조된 조성물은 즉각적이고 완전한 소화를 갖는 반면, Miglyol 808 오일은 S자 모양의 적정 곡선을 나타냈으며, 종점에 느리게 도달하였다.
주변 환경에서 초기 및 24시간 후에 두 조성물의 에멀전 액적 크기를 도 10에 나타내었다. 표 4-7에 요약된 바와 같이, 두 조성물은 유사한 액적 크기를 가지며 24시간 후에도 크기가 크게 변하지 않았다.
[표 4-7] 0.1 gA/mL에서 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전의 액적 크기 분포
에멀전으로부터 얻은 API(카프릴릭 트리글리세라이드)의 회수율을 에멀전을 분석함으로써 측정하였다. 표 4-8에 나타난 바와 같이, 두 조성물의 회수율은 비슷했고 이론상의 대략 76-79%이었다.
[표 4-7] 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물에 대한 에멀전으로부터 API의 회수율(Recovery)
실시예 5: 분무 건조된 조성물과 에멀전의 안정성
실시예 4에 따라 생산된 대략 4 gm의 분무 건조된 조성물 분말은 PE 백에 넣어 무게를 쟀고, 건조제 없이 열-밀봉된 포일 파우치 안에 넣었다. 샘플들은 적합한 안정성 챔버에 로딩하였고, 시점 및 조건은 하기 표 5-1에 나타내었다. 분석 실험은 외관, SEM 형태, 몰번 PSD, 함수량, DSC 열 분석, 분석 및 순도, 및 DLS에 의한 에멀전의 재현탁성을 포함하였다.
[표 5-1] 40% 및 45% API 분무 건조된 조성물에 대한 안정성 프로토콜
2주차에서의 실험 결과
2주 안정성 샘플의 분석 실험은 40℃/75%RH를 포함한 임의의 조건에서 보관된 샘플의 초기보다 큰 변화가 없음을 보여주었다. 40% 및 45% API 조성물의 조성물 입자 형태를 도 11A 내지 11D에 나타내었고, 패널 A는 초기 시점을 보여주며; 패널 B는 5℃를 보여주고; 패널 C는 25℃/60% RH를 나타내며; 패널 D는 40℃/75% RH를 나타낸다. 2주차 및 임의의 조건에서 40% 및 45% API 조성물에서 형태가 크게 변하지 않았다.
도 12A 내지 12C에 나타난 것과 같이, 입자 크기 분포는 2주차 및 임의의 조건(패널 C에 제공된 데이터 표)에서 40%(패널 A) 및 45%(패널 B) API 조성물에서 초기와 매우 유사했다.
2주차에, 형성된 에멀전의 초기 액적 크기는 초기 분말에 대해 관찰된 것보다 컸다. 24시간 후, 에멀전 액적 크기는 초기와 동일한 범위로 감소되었다. 효과는 40% API 조성물 및 안정성 조건이 증가함에 따라 경향 변화의 규모가 보다 유리하게 나타났다. 표 5-2는 40% API 조성물에서 최대 24시간의 에멀전 액적 크기와 안정성을 요약한 것이고, 표 5-3은 45% API 조성물에서 최대 24시간의 에멀전 액적 크기와 안정성을 요약한 것이다.
[표 5-2] 안정성에 대해 2주 동안 보관된 40% API 분무 건조된 조성물에서 에멀전 액적 크기 데이터
[표 5-3] 안정성에 대해 2주 동안 보관된 45% API 분무 건조된 조성물의 에멀전 액적 크기 데이터
함수량은 표 5-4에 요약되어 있으며, 2주차에 모든 조성물 샘플 및 모든 조건에서 매우 낮았다. 2주차에 모든 조건에서 40% API 조성물에 대한 함수량은 초기보다 약간 높았지만 여전히 매우 건조하였다. 2주차에 5℃ 및 25℃/60%RH 조건에서 45% API 조성물에 대한 함수량은 초기와 유사했고, 2주차에 40℃/75%RH에서 보관한 45% API 조성물은 초기보다 약간 높았다.
[표 5-4] 안정성에 대한 샘플의 함수량
DSC 열적 사건은 모든 조건에서 2주 동안 40% 및 45% API 조성물이 매우 유사하다는 것을 입증하였다(데이터는 나타내지 않음). 냉각시 응고 온도는 모든 조건에서 두 조성물 모두 대략 -31℃이었지만, 엔탈피는 40% API 조성물에 비해 45% API 조성물에서 약간 더 높았다. 가열시 발열 2(Exotherm 2) 및 용융 온도(Melt temperature)는 모든 샘플에서 매우 유사했고, 다시 말하지만 엔탈피는 40% API 조성물에 비해 45% API 조성물에서 약간 더 컸다.
2주 보관한 40% API 조성물에 대해 측정된 분석 및 순도를 표 5-5에서 요약하고 초기와 비교하였으며, 2주 보관한 45% API 조성물에 대해서는 표 5-6에서 요약하고 초기와 비교하였다. 2주 및 모든 조건에서 보관한 두 조성물에 대한 분석은 초기와 유사했고, 100%LC 내지 106%LC의 범위였다. 저장 조건/온도가 증가함에 따라 약간의 증가가 있었음에도 불구하고, 임의의 조건에서 초기의 불순물에 비해 40% 또는 45% API 조성물에 대한 총 불순물의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 2주차에서 40% API 조성물에 대한 총 불순물은 대략 4.4%이고, 조건/온도에 따라 약간 증가하는 경향을 보였다. 2주차에서 45% API 조성물에 대한 총 불순물은 대략 4.5%이고, 역시 조건/온도에 따라 약간 증가하는 경향을 보였다.
[표 5-5] 2주 보관된 40% API 분무 건조된 조성물에 대한 분석 및 순도
[표 5-6] 2주 보관된 45% API 분무 건조된 조성물에 대한 분석 및 순도
1개월차에서 실험 결과
40% 및 45% API 조성물의 분무 건조된 분말 입자 형태는 도 13A 내지 13D에 나타내었고, 패널 A는 초기 시점을 보여주며, 패널 B는 5℃에서의 시점을 보여주고; 패널 C는 25℃/60% RH에서의 시점을 보여주며; 그리고 패널 D는 40℃/75% RH에서의 시점을 보여준다. 어떠한 조건에서도 1 개월차에서 40% 및 45% API 조성물에 대한 형태가 크게 변하지 않았다. 안정성에 대해 1개월 동안 보관한 후에 조성물 분말의 외관은 초기에 관찰된 것과 변화가 없었다. 분말은 덩어리가 없거나 전혀 없는 백색 내지 회백색(off-white)의 자유 유동 분말이었다(데이터는 나타내지 않음).
도 14A 내지 14C에 나타난 것과 같이, 입자 크기 분포는 1개월 및 임의의 조건에서(패널 C에 나타낸 데이터 표) 40%(패널 A)와 45%(패널 B) API 조성물에 대한 초기와 매우 유사했다.
오래된 조성물로부터 형성된 T=0 에멀전에 대한 액적 크기는 재현 가능한 증가였다. 24시간 후 에멀전은 초기 조성물과 매우 유사한 값으로 감소된 액적 크기로 형성되었다. 평형 액적 크기는 모든 샘플에 대해 대략 190 nm이었다. 도 15A 내지 15D는 40%(패널 A, 초기; 패널 B, 4 내지 24시간 후) 및 45%(패널 C, 초기; 패널 D, 4 내지 24시간 후) API 분무 건조된 조성물로부터 형성된 에멀전에 대한 액적 크기 분포를 보여준다. 24시간이 아닌 4시간 후에 액적 측정의 두 번째 세트를 수행하였다.
[표 5-7] 초기 및 2주차 시점과 비교하여 1개월 후의 안정성에 대한 조성물 샘플의 에멀전 액적 크기
함수량을 표 5-8에 요약하였고, 함수량은 모든 조성물 샘플과 1개월차에서 모든 조건에 대해 매우 낮게 나타났다. 1개월차 모든 조건에서 40% API 조성물에 대한 함수량은 초기보다 약간 높았지만 여전히 상대적으로 건조했다. 함수량은 표 5-4에 나타난 2주차 데이터에 비해 약간 증가했다(<0.1% 물).
[표 5-8] 1개월 동안의 초기 안정성에 대한 SDi 샘플의 함수량
DSC 열적 사건은 모든 조건에서 1개월 저장 후의 40% 및 45% API 조성물이 유사하다는 것을 보여주었다(데이터는 나타내지 않음). 냉각시 응고 온도는 모든 조건에서 두 조성물 모두 대략 -31℃이었지만, 엔탈피는 40% API 조성물에 비해 45% API 조성물에서 약간 더 높았다. 가열시 발열 2 및 용융 온도는 모든 샘플에서 매우 유사했고, 다시 말하지만 엔탈피는 40% API 조성물에 비해 45% API 조성물에서 약간 더 컸다. 2주차 데이터에는 큰 차이가 없었다.
1개월 보관한 40% API 조성물에 대해 측정된 분석 및 순도를 표 5-9에서 요약하고 초기와 비교하였으며, 1개월 보관한 45% API 조성물에 대해서는 표 5-10에서 요약하고 초기와 비교하였다. 1개월 및 모든 조건에서 보관한 두 조성물에 대한 분석은 이론상으로 거의 105.7% LC에서 가장 높은 분석 값에 가까웠고, 99.1% LC에서 가장 낮은 값에 가까웠다. 불순물은 안정성에 대해 시간이 지남에 따라 더 높은 수준으로 향하는 것을 보였지만, 5℃ 대조군 샘플은 거의 동일한 정도의 경향을 나타냈고, 이는 이러한 차이가 잠재적으로 정제 방법의 반응의 차이에 기인한 것일 수 있음을 시사한다.
[표 5-9] 1개월 저장한 40% API 조성물에 대한 분석 및 순도
[표 5-10] 1 개월 저장한 45% API 조성물에 대한 분석 및 순도
본 명세서에서 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌에 의해 포함되도록 명시된 것처럼 여기에 참고문헌에 의해 포함된다.
본 발명이 예시적인 구현예들에 대한 참고문헌과 함께 기재되어 있기는 하지만, 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 발명의 요소로 치환될 수 있음은 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 발명의 필수적인 범위를 벗어나지 않는 범위에서 특별한 상황 또는 물질을 채택하기 위하여 많은 변형이 이루어질 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 실행하기 위하여 생각할 수 있는 최적의 예로 기술된 특정한 구현예에 한정되지 않는 것을 해석되며, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 모든 구현예들을 포함할 수 있다.
Claims (22)
- 카프릴릭 트리글리세라이드 및 적어도 2종의 계면활성제를 포함하는 약학 조성물로서,
상기 카프릴릭 트리글리세라이드는 조성물 총 중량을 기준으로, 40 내지 65중량%의 함량으로 존재하고,
주변 조건(ambient condition)에서 적어도 4 시간 동안 수성의 사용 환경에서 안정한 에멀전을 형성하며,
에멀전은 200 nm 내지 300 nm의 평균 액적 크기를 갖는 액적을 형성하고,
상기 적어도 2종의 계면활성제는 독립적으로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 적어도 2종의 계면활성제 각각은 독립적으로 조성물 총 중량의 적어도 2.0 중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 2종의 계면활성제는, 각각 상대적으로, 1:1 내지 2:1의 비율로 존재하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 적어도 2종의 계면활성제의 적어도 하나는 폴리옥실 수소화 캐스터 오일을 포함하는 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 폴리옥실 수소화 캐스터 오일은 조성물 총 중량의 적어도 2.0중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 적어도 2종의 계면활성제는, 각각 상대적으로, 1:1 내지 2:1의 비율로 존재하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
보조-계면활성제(co-surfactant)를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 보조-계면활성제는 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 라우로글리콜 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약학 조성물. - 카프릴릭 트리글리세라이드 및 적어도 2종의 계면활성제를 포함하고, 대상체에서 케톤체 농도를 상승시키기 위한 유효량으로 대상체의 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 약학 조성물로서,
상기 카프릴릭 트리글리세라이드는 조성물 총 중량을 기준으로, 40 내지 65중량%의 함량으로 존재하고,
주변 조건(ambient condition)에서 적어도 4 시간 동안 수성의 사용 환경에서 안정한 에멀전을 형성하며,
에멀전은 200 nm 내지 300 nm의 평균 액적 크기를 갖는 액적을 형성하고,
상기 적어도 2종의 계면활성제는 독립적으로 폴리옥실 수소화 캐스터 오일, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물. - 제14항에 있어서,
상기 인지 기능 저하와 관련된 질환 또는 장애는 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) 및 연령-관련 기억 저하(Age-Associated Memory Impairment)로부터 선택되는 약학 조성물. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 대상체는 ApoE4 유전형이 결여되어 있는 약학 조성물. - 제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 조성물의 복용량은 0.05 g/kg/day 내지 10 g/kg/day 인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762471836P | 2017-03-15 | 2017-03-15 | |
US62/471,836 | 2017-03-15 | ||
KR1020197030206A KR102306138B1 (ko) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 |
PCT/US2018/022594 WO2018170235A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197030206A Division KR102306138B1 (ko) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210118255A KR20210118255A (ko) | 2021-09-29 |
KR102419759B1 true KR102419759B1 (ko) | 2022-07-12 |
Family
ID=63523828
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197030206A KR102306138B1 (ko) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 |
KR1020217030276A KR102419759B1 (ko) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197030206A KR102306138B1 (ko) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 고 약물 부하량의 중쇄 트리글리세라이드를 갖는 약학 조성물 및 이와 관련된 방법 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11559488B2 (ko) |
EP (1) | EP3595638A4 (ko) |
JP (1) | JP6908769B2 (ko) |
KR (2) | KR102306138B1 (ko) |
CN (2) | CN115364052A (ko) |
AU (2) | AU2018236349B2 (ko) |
BR (1) | BR112019019098A2 (ko) |
CA (1) | CA3056614C (ko) |
EA (1) | EA201992178A1 (ko) |
IL (2) | IL300825A (ko) |
PH (1) | PH12019502096A1 (ko) |
SG (1) | SG11201908457WA (ko) |
WO (1) | WO2018170235A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201906274B (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11857931B2 (en) * | 2020-01-07 | 2024-01-02 | WAKAMONO joint stock company | Process for production of nano-microemulsion system of plant oil triglycerides |
WO2021171068A1 (en) * | 2020-02-25 | 2021-09-02 | Inventia Healthcare Limited | Mct absorbate composition and process for preparation thereof |
KR20240049578A (ko) * | 2021-08-16 | 2024-04-16 | 세레신 인코포레이티드 | 트리카프릴린을 이용한 편두통 및 관련 두통 증상 치료 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080009467A1 (en) * | 2000-05-01 | 2008-01-10 | Accera, Inc. | Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
WO2016210180A2 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08505367A (ja) | 1992-10-16 | 1996-06-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 医薬用エマルジョン組成物 |
ATE153854T1 (de) | 1992-12-16 | 1997-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten |
US6169087B1 (en) | 1997-09-23 | 2001-01-02 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
US20030180235A1 (en) | 1998-02-27 | 2003-09-25 | Laboratoires Serobiologiques | Matrix for preparing microparticles or nanoparticles, method for making said particles and resulting particles |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2002544155A (ja) | 1999-05-07 | 2002-12-24 | ファルマソル ゲーエムベーハー | 流体および固体脂質の混合物を基礎とする脂質粒子、およびそれらを製造するための方法 |
US6835750B1 (en) * | 2000-05-01 | 2004-12-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
EP1292294B1 (en) | 2000-05-01 | 2009-03-18 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease |
US20070292461A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
ES2665744T3 (es) | 2005-12-15 | 2018-04-27 | Nestec S.A. | Composiciones y métodos para conservar la función cerebral |
KR20080047956A (ko) * | 2006-11-27 | 2008-05-30 | 주식회사 엠디바이오알파 | 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물 |
US10189957B2 (en) * | 2007-01-26 | 2019-01-29 | Isp Investments Llc | Formulation process method to produce spray dried products |
WO2009005519A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Accera, Inc. | Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
CA2722230C (en) * | 2008-04-21 | 2016-08-23 | Novo Nordisk Health Care Ag | Dry transglutaminase composition |
AU2010336921A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-07-26 | Baylor Research Institute | Anaplerotic therapy for Alzheimer's disease and the aging brain |
CA2792601C (en) * | 2010-03-10 | 2015-09-29 | Abbott Laboratories | Solid compositions of amorphous hcv inhibitors |
CN101919453B (zh) * | 2010-08-16 | 2013-04-10 | 苏州市佳禾食品工业有限公司 | 中碳链脂肪酸粉末油脂及其制备方法 |
CN102151268B (zh) * | 2011-03-28 | 2012-10-17 | 王义明 | 一种治疗阿尔茨海默症的复方制剂及其制备方法 |
MX341642B (es) * | 2011-06-14 | 2016-08-29 | Ipsen Pharma Sas | Composicion de liberacion sostenida que contiene peptidos como ingredientes activos. |
CN105120842B (zh) * | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
US20140271845A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cerovene, Inc. | Coated substrate compositions |
AR096628A1 (es) * | 2013-06-17 | 2016-01-20 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella |
SG11201606275WA (en) | 2014-02-11 | 2016-08-30 | Pharnext | Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders |
CN104054849A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-24 | 上海英莱腾医药研究有限公司 | 一种高含量中链甘油三酯粉末油脂及其制备方法 |
CN105395492B (zh) * | 2015-11-23 | 2018-05-25 | 河南大学 | 一种挥发油固体自乳化片剂及其制备方法 |
US20190070124A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-03-07 | Sharon Anavi-Goffer | Compositions of cb2 receptor selective agonists for treatment of mental disorders |
US11173138B2 (en) | 2016-04-19 | 2021-11-16 | Keto Patent Group, Inc. | Administration of butyrate, beta-hydroxybutyrate, and related compounds in humans |
US20210186915A1 (en) | 2018-03-15 | 2021-06-24 | Cerecin Inc. | Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto |
JP2021531738A (ja) | 2018-07-10 | 2021-11-25 | ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー | ケトン曝露を増加させるためのmct製剤、並びにかかる製剤の製造及び使用方法 |
US20220125925A1 (en) | 2019-03-04 | 2022-04-28 | Cerecin Inc. | Medium chain triglyceride formulations with improved bioavailability and methods related thereto |
-
2018
- 2018-03-15 WO PCT/US2018/022594 patent/WO2018170235A1/en active Application Filing
- 2018-03-15 CN CN202211036752.4A patent/CN115364052A/zh active Pending
- 2018-03-15 CA CA3056614A patent/CA3056614C/en active Active
- 2018-03-15 IL IL300825A patent/IL300825A/en unknown
- 2018-03-15 CN CN201880026708.0A patent/CN110769814B/zh active Active
- 2018-03-15 AU AU2018236349A patent/AU2018236349B2/en active Active
- 2018-03-15 EA EA201992178A patent/EA201992178A1/ru unknown
- 2018-03-15 EP EP18767476.7A patent/EP3595638A4/en active Pending
- 2018-03-15 US US16/493,963 patent/US11559488B2/en active Active
- 2018-03-15 KR KR1020197030206A patent/KR102306138B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-15 BR BR112019019098A patent/BR112019019098A2/pt unknown
- 2018-03-15 KR KR1020217030276A patent/KR102419759B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-15 JP JP2020500013A patent/JP6908769B2/ja active Active
- 2018-03-15 SG SG11201908457W patent/SG11201908457WA/en unknown
-
2019
- 2019-09-11 IL IL269296A patent/IL269296B2/en unknown
- 2019-09-13 PH PH12019502096A patent/PH12019502096A1/en unknown
- 2019-09-23 ZA ZA2019/06274A patent/ZA201906274B/en unknown
-
2021
- 2021-05-27 AU AU2021203468A patent/AU2021203468A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-19 US US18/098,981 patent/US20230277459A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080009467A1 (en) * | 2000-05-01 | 2008-01-10 | Accera, Inc. | Combinations of medium chain triglycerides and therapeutic agents for the treatment and prevention of alzheimers disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
WO2016210180A2 (en) * | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for treating neurological diseases or disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112019019098A2 (pt) | 2020-04-22 |
EP3595638A1 (en) | 2020-01-22 |
CN115364052A (zh) | 2022-11-22 |
WO2018170235A1 (en) | 2018-09-20 |
ZA201906274B (en) | 2022-03-30 |
IL269296B1 (en) | 2023-04-01 |
AU2018236349A1 (en) | 2019-10-10 |
SG11201908457WA (en) | 2019-10-30 |
JP6908769B2 (ja) | 2021-07-28 |
AU2021203468A1 (en) | 2021-06-24 |
IL269296A (en) | 2019-11-28 |
KR20190124310A (ko) | 2019-11-04 |
US20210220277A1 (en) | 2021-07-22 |
PH12019502096A1 (en) | 2020-03-16 |
US11559488B2 (en) | 2023-01-24 |
EP3595638A4 (en) | 2020-09-16 |
AU2018236349B2 (en) | 2021-03-11 |
US20230277459A1 (en) | 2023-09-07 |
KR20210118255A (ko) | 2021-09-29 |
CA3056614C (en) | 2023-09-26 |
JP2020510102A (ja) | 2020-04-02 |
IL300825A (en) | 2023-04-01 |
CA3056614A1 (en) | 2018-09-20 |
IL269296B2 (en) | 2023-08-01 |
CN110769814A (zh) | 2020-02-07 |
CN110769814B (zh) | 2022-10-18 |
EA201992178A1 (ru) | 2020-05-22 |
KR102306138B1 (ko) | 2021-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101190791B1 (ko) | 베타-알라닌의 지속적 방출을 위한 조성물 및 방법 | |
US20230277459A1 (en) | Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto | |
WO2016117621A1 (ja) | ω3脂肪酸の自己乳化組成物 | |
JP2003503440A (ja) | 清澄な油を含む薬学的組成物 | |
US10342797B2 (en) | Solubility of therapeutic agents | |
JP2024045146A (ja) | 高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを有する医薬組成物およびそれに関連する方法 | |
KR102393620B1 (ko) | 퀘세틴을 함유하는 나노에멀젼 조성물의 제조방법 및 이를 통해 제조된 퀘세틴을 함유하는 나노에멀젼 조성물 | |
JP2023518822A (ja) | pH依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法 | |
KR20240012539A (ko) | 중쇄 트리글리세라이드의 높은 약물 로딩을 갖는 안정한 액상 약학적 조성물 및 이에 관련된 방법 | |
EP4346802A1 (en) | Compositions and methods for treating hypertension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |