KR20080047975A - 전립선 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물, 및 이를포함하는 장 표적형 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 및 이를 포함하는 장 표적형 약제 조성물을 제공한다.
상기 식에서, R1 , R2 , R3, R4, R5, R6, R7 , R8 , X, Y 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 특정한 나프토퀴논계 화합물, 및 이를 활물로 포함하는 장 표적형 약제 조성물에 관한 것이다.
전립선은 호두모양의 기관으로 남성에서 요도가 시작되는 주위를 둘러싸고 있고, 방광의 아래에 있는 점액성 물질을 생성하는 기관으로서, 전립선의 유일한 기능은 번식을 위하여 정자를 보호하고 활발하게 하는 정액을 생성하는 것이다. 전립선은 나이가 들면서 자라고 커지는 특성을 갖고 있으며, 대부분의 포유동물들은 방광으로부터 소변을 배출하는 통로인 요도가 전립선을 통과하는 특성을 가지고 있다. 이러한 전립선의 해부학적 특성으로 인해 남성에게는 나이가 들어갈수록 소변 배출과 관련된 문제가 종종 초래될 수 있으며, 전립선 관련 질환을 포함한 각종 질병이 유발되기도 한다.
상기 전립선 관련 질환은 전립선염(Prostatitis) 및 전립선 비대증(Benign prostatic hyperplasia)을 포괄하는 용어이다.
상기 전립선염은 전립선의 감염 또는 염증으로 정의된다. 전립선염으로 인한 고열, 몸살, 및 경직은 비록 급성인 경우도 있기는 하지만 대부분이 만성적이어서, 표준치료법에도 불구하고 비교적 재발률이 높은 일종의 불치의 질환이라고 할 수 있다. 통계적으로 살펴보면, 20에서 50대 남성의 30% 이상이 전립선 질환을 앓고 있으며, 비뇨기과 외래 환자의 25% 이상을 차지하는 흔한 질병이지만 완치율이 매우 낮아, 상기 환자들 중 80 ~ 90%가 재발성으로서 매우 심각한 문제를 갖고 있다.
전립선염은 전립선 조직의 염증에 의해 유발되고, 그 증상으로는 소변을 유난히 자주 보고 소변 줄기가 가늘어지며 배뇨통과 하복부, 회음부에 불쾌한 통증과 극심한 고환통 또는 요통 등이 나타난다. 또한 이러한 증상은 음주나 과로 후에 더욱 심해져 성기능 저하, 조루증상 및 피로 등의 전신증상을 나타내기도 한다.
특히, 만성 전립선염은 성인 남성에게서 매우 흔한 질병이다. 전립선염은 모든 전립선암과 실질적으로 연관이 있으며 다른 특이사항이 없는 경우에도 조직검사에 의하면 염증이 존재할 수 있다. 만성 전립선염에 걸린 경우, 공통적으로 골반의 통증으로 시작하여 소변불리, 임포텐스 그리고 불임과 같은 증상이 뒤따른다. 전립선염에 의하여 야기되는 전형적인 증상인 '소변불리'는 야간에 잦은 소변불리로 인한 수면부족, 소변줄기의 약화 및 소변의 단락 등의 증상을 나타내는 것이다.
상기 전립선 비대증은 전립선이 커지는 질환을 말한다. 남성의 배뇨 장애 질환 중에서 가장 높은 빈도를 차지하는 이 질환은 남성이 나이가 들어감에 따라 발생빈도가 증가하며, 60세 이상의 노인에게서는 비교적 흔하게 나타나는 질환으로, 고령화됨에 따라 상기 질환의 발생이 급증하고 있다.
상기 전립선 비대증은 전립선이 커지면서, 빈뇨 특히 야간빈뇨(자다가 2 내지 4 회 가량 배뇨를 위해 일어나는 것), 배뇨 시작의 지연 및 방뇨력의 감퇴 현상을 보인다. 가끔 회음부의 불쾌감이나 중압감, 하복부의 긴장감을 느끼기는 것을 경과하면서, 초기에 보이던 자극 증상 및 배뇨 증상이 심해지고 갑자기 소변을 보지 못하는 경우도 생기게 된다. 이후, 배뇨량은 더욱 감소하고 잔뇨량은 늘어나게 되며 신장에 무리한 영향을 주는 경우에 이르게 된다.
상기 만성 전립선염 및 전립선 비대증은 많은 남성들에게 있어서 심각한 증상을 보이지는 않을 수 있지만, 삶의 질에 심각하게 영향을 주는 고질적인 질병이며, 진단이 어렵고 완치 역시 어렵다. 또한, 상기 전립선 암은 평균 수명의 증가 및 식생활 양식의 서구화 등으로 발병률이 증가하고 있는 추세이며, 상기 암으로 인한 사망률 역시 빠르게 증가하고 있다.
따라서, 이러한 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환을 근본적으로 치료할 수 있는 약제에 대한 개발이 절실한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어 온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 발명자들은 특정한 나프토퀴논계 화합물이 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료에 탁월한 효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이러한 약리효과는 지금껏 알려져 있지 않은 전혀 새로운 사실이다.
또한, 본 발명은 상기 나프토퀴논계 화합물을 유효성분으로 포함하는 장 표적형 약제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체를 제공한다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 탄소수 1~6의 저 급알킬 또는 알콕시이고, R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1~20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4~10의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;
X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 O이며, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이고;
Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;
n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
용어 "프로드럭(prodrug)"이란 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
이러한 프로드럭의 예로서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 하기 화학식 1a의 프로드럭을 포함할 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 2로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,
상기 식에서,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,
R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,
i) 수소;
ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;
iii) 치환 또는 비치환의 아민;
iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;
v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;
vi) -(CRR'-NR"CO)l-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;
vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;
viii) -OSO3 -Na+;
k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다.
용어 "용매화물(solvate)"이란 비공유적 분자 사이의 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric)인 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그 것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있으며, 상기 용매가 물인 경우 이는 수화물(hydrate)을 의미한다.
용어 "이성질체(isomer)"이란 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 상기 화학식 1에서 R1~R16 치환기 종류의 선택에 따라 D형과 L형 광학 이성질체가 존재할 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 "나프토퀴논계 화합물"은, 화합물 그 자체, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 및 이성질체를 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
용어 "알킬(alkyl)"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명에서 알킬은 어떠한 알켄이나 알킨 부위를 포함하고 있지 않음을 의미하는 "포화 알킬(saturated alkyl)"과, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하고 있음을 의미하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다. "알켄(alkene)" 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨(alkyne)"은 부위는 적어도 두 개의 탄소원자가 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 분지형, 직쇄형 또는 환형일 수 있으며, 치환 또는 비치환 구조일 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalky)"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 치환되어 있는 치환체로서, 예를 들어, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피퍼리딘, 모르포린, 티오모르포린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피퍼라진, 트리아진 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있고 카르보시클릭 아릴(예를 들어, 페닐)과 헤테로시클릭 아릴기(예를 들어, 피리딘)를 포함하는 방향족치환체를 의미한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합 링 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹들을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 적어도 하나의 헤테로시클릭 환을 포함하고 있는 방향족 그룹을 의미한다.
상기 아릴 또는 헤테로아릴의 예로는 페닐, 퓨란, 피란, 피리딜, 피리미딜, 트리아질 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16는 임의적으로 치환된 구조일 수 있으며, 그러한 치환체들의 예로는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르켑토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르 바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 시릴, 트리할로메탄술포닐, 모노- 및 디-치환 아미노 그룹들을 포함한 아미노, 및 이들의 보호 유도체들로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 3 및 4의 화합물일 수 있다.
하기 화학식 3의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조(furan 고리)를 형성하는 화합물로서, 이하에서는 때때로 '퓨란 화합물' 또는 'furano-o-naphthoquinone 유도체'로 칭하기도 한다.
하기 화학식 4의 화합물은 n이 1인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '피란(pyran) 화합물' 또는 'pyrano-o-naphthoquinone'로 칭하기도 한다.
상기 화학식 3의 퓨란 화합물들 중에서 특히 바람직한 예로는, R1, R2 및 R4가 각각 독립적으로 수소이거나 R1, R2 및 R6가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이루는 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있으나, 이들만으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 4의 피란 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이루는 하기 화학식 4b의 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 하기 화학식 5로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체를 제공한다.
상기 식에서, R1 , R2 , R3, R4, R5, R6, R7 , R8, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.
상기 화학식 5의 화합물들 중 바람직한 예로는 하기 화학식 5a 및 5b의 화합물일 수 있으나 이것만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 5의 화합물들 중 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 경우 하기 화학식 5a의 화합물일 수 있으며, 이하에서는 때때로 '티오펜-1,4-나프토퀴논 (Thiophen- naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
하기 화학식 5b의 화합물은 화학식 1에서 n이 1이고 Y가 C인 화합물로서, 이하에서는 때때로 '티오피란-1,4-나프토퀴논(Thiopyrano-1,4-naphthoquinone) 유도체'로 칭하기도 한다.
본 발명에서 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효과를 내는 상기 물질들을 이하에서는 때때로 '활물질'로 약칭하기도 한다.
화합물의 제조
상기 화합물들은, 이후 설명하는 바와 같이, 이후 설명하는 바와 같이 제조될 수 있고, 하기의 제조방법들은 일부 예시에 지나지 않으며, 그 이외의 방법들도 존재할 수 있음은 물론이다.
일반적으로 tricyclic naphthoquinone (pyrano-o-naphthoquinone 과 furano-o-naphthoquinone) 유도체들은 크게 두 가지 방법으로 합성할 수 있다. 첫 번째 방법은 하기의 β-lapachone의 합성방법과 같이 3-알릴-2-히드록시-1,4-나프토퀴논(3-allyl-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone)을 사용하여 산을 촉매조건 에서 고리화 반응을 유도하는 방법이다.
즉, 2-알릴옥시-1,4-벤조퀴논을 스티렌(Styrene) 또는 1- 비닐시클로헥산 유도체와 Deils-Alder 반응을 유도하고, 이때 생성된 중간체를 공기 중의 산소 또는 NaIO4, DDQ 등과 같은 산화제를 사용하여 탈수소화(dehydrogenation) 반응을 유도함으로써 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다. 이는 다시 가열함으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 Lapachole 형태의 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 얻을 수 있다.
이렇게 얻은 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논은 최종적으로 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이 때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 또는 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
또한, 3-알릴옥시-1,4-페난스렌퀴논은 산(H+) 촉매 또는 알칼리(OH-) 촉매 조건하에서 3-옥시-1,4-페난스렌퀴논으로 가수분해되는데, 이를 각종 알릴 할라이드(Allyl halide)와 반응시킴으로써 C-알킬화(alkylation)에 의한 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논을 합성할 수 있다. 이렇게 얻어진 2-알릴-3-히드록시-1,4-페난스렌퀴논 유도체는 산 촉매 조건에서 고리화 반응을 통해서 각종 3,4-페난스렌퀴논 또는 5,6,7,8-테트라히드로-3,4-나프토퀴논계 화합물을 합성할 수 있다. 이때, 상기 반응식에 표현된 치환기(상기 반응식에서의 R21, R22, R23, R24)의 종류에 따라서 5환 고리화 반응 혹은 6환 고리화 반응이 진행될 뿐만 아니라 그에 상응하는 적절한 치환기(하기 반응식에서의 R11, R12, R13, R14, R15, R16)로 전환된다.
그러나, 상기 반응식에서의 치환기인 R11과 R12이 동시에 수소인 화합물의 경우에는 산 촉매조건의 고리화 반응을 통해서는 얻을 수 없다. 이들 유도체는 J. K. Snyder (Tetrahedron Letters, 28, 3427~3430, 1987; Journal of Organic Chemistry, 55, 4995~5008, 1990) 가 보고한 방법에 따라, 먼저 고리화 반응을 통해서 퓨란(furan) 고리를 도입한 퓨라노벤조퀴논(furanobenzoquinone)을 먼저 얻고, 이를 1-Vinylcyclohexene 유도체와 고리화 반응을 통해서 tricyclic phenanthroquinone을 얻은 다음, 이를 수소 첨가 반응을 통해서 환원하여 얻었다. 이들 과정을 보다 일반적인 화학 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
즉, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 염기 존재 하에서 다양한 allylic bromide 또는 그 등가물과 반응시키면 C-alkylation(C-알킬화)과 O-alkylation(O-알킬화) 반응이 일어난 물질이 함께 얻어지는데, 반응 조건에 따라서는 한쪽 유도체만 합성하는 것도 가능하다. 여기서 O-알킬화된 유도체는 톨루엔이나 자일렌과 같은 용매를 사용하여 환류시킴으로써 Claisen Rearrangement 반응을 통해서 또 다른 유형의 C-알킬화된 유도체로 전환되기 때문에 다양한 유형의 3-substituted-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone 유도체를 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 다양한 형태의 C-알킬화 유도체들은 황산을 촉매로 사용하여 고리화 반응을 유도함으로써, 상기 화합물들 중 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체들을 합성할 수 있다.
두 번째는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 사용한 Diels-Alder 반응으로서, V. Nair 등 {Tetrahedron Lett. 42 (2001), 4549~4551}이 고지하고 있듯이, 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 포름알데히드와 함께 가열할 때 생성되는 3-methylene-1,2,4-[3H]naphthalenetrione을 다양한 올레핀 화합물과의 Diels-Alder 반응을 유도함으로써 비교적 쉽게 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있음을 보고하고 있다. 이 방법은 황산 촉매 조건에서의 고리화 반응을 유도하는 반응에 비해서 비교적 간단하게 다양한 형태의 pyrano-o-naphtho-quinone 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
세 번째 방법은 Radical 반응에 의한 Haloakylation 및 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 방법 또한 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성하는데 편리하게 사용할 수 있다. 즉, A. C. Baillie 등(J. Chem. Soc. (C) 1968, 48~52)이 고지하고 있듯이, 3-halopropanoic acid 또는4-halobutanoic acid 유도체로부터 유도한 2-haloethyl 또는 3-haloethyl radical 화학종을 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone과 반응시킴으로 3-(2-haloethyl 또는 3-halopropyl)-2-hydroxy-1,4-naphthoquinone을 합성할 수 있는데, 이를 적절한 산성 촉매 조건에서 고리화 반응을 유도함으로써 다양한 pyrano-o-naphthoquinone 또는 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
네 번째는 4,5-Benzofurandione의 Diels-Alder 반응에 의한 고리화 반응으로서, 크립토탄신온(Cryptotanshinone), 15,16-디히드로탄신온(15,16-Dihydro- tanshinone) 등의 합성에 이용되었던 또 다른 방법으로는 J. K. Snyder 등(Tetrahedron Letters 28 (1987), 3427~3430)이 고지하고 있는 방법이 있다. 이 방법은 4,5-Benzofurandione 유도체와 다양한 디엔(diene) 유도체와의 Diels-Alder 반응에 의한 Cycloaddition을 유도함으로써 furano-o-naphthoquinone 유도체를 합성할 수 있다.
상기 방법들을 기초로 치환체의 종류에 따라 적절한 합성방법을 사용하여 다양한 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들 중 특히 바람직한 예로는 하기 표 1의 것들을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, (a) 약리학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 5의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 장 표적형 약제 조성물을 제공한다.
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"은 화학식 1 또는 5의 화합물과 장 표적형 제형화에 필요한 기타 성분들의 혼합물을 의미한다.
상기 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 화합물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감 또는 줄이거나, 예방을 요하는 질병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키는 효과, (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과, 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 질병에 대한 공지된 생채 내(in vivo) 및 생체 외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
상기 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내부로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내부로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990"에서 확인할 수 있다.
그러나, 상기 나프토퀴논계 화합물은 CH2Cl2, CHCl3, CH2ClCH2Cl, CH3CCl3, Monoglyme, Diglyme 등과 같이 용해도가 뛰어난 용매에서만 소량(대략 2~4%) 녹을 뿐이고 기타 일반 극성 또는 비극성 용매에서는 잘 녹지 않는 난용성 물질로서, 뛰어난 약리학적 효과에도 불구하고 생체 투여를 위한 제형화에 많은 어려움이 있다.
이러한, 난용성이 강한 상기 나프토퀴논계 화합물의 특성으로 인해, 제형화가 현저하게 제한되고 있는 실정이며, 나프토퀴논계 화합물의 생리 활성이 밝혀졌음에도 불구하고, 제형의 형태는 복강 또는 혈관주사로의 체내 투여로 한정되어 있다.
그러나, 약물을 지속적 또는 장기적으로 투여하여야 하는 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환 환자들에게 주사 제형을 통한 약물 투여는 고통을 가중시키고, 약물 투여시 감염과 통증 및 과민반응 등이 우려된다는 문제점이 있다.
또한, 난용성 약물인 나프토퀴논계 화합물의 특성상 그 자체 또는 일반적인 단순 제형으로 주사하는 경우에는 체내에 약물이 거의 흡수되지 않으므로, 즉, 생물학적 이용률이 대단히 낮기 때문에, 약물 고유의 약효를 보여주지 못한다.
상기 나프토퀴논계 화합물을 활물질로 하는 약물은 일정 농도 이상의 양이 체내로 흡수되었을 때에야 비로소 약효를 제대로 발휘함에도 불구하고, 최근 Jing 등의 연구에 따르면 퀴논계 화합물인 크립토탄시논의 경구 투여에 의한 흡수율이 2.05%로 매우 낮은 것으로 보고되었다.
이와 관련하여, 생물학적 이용률 즉, 복용 후 체내 흡수를 통해 표적조직에서 이용될 수 있는 약물의 정도에 많은 인자가 관여함을 알 수 있는데, 현재 그 원인은 난용성의 약물 특성과 PgP의 기질로 사용됨으로 first-pass의 문제 등이 흡수에 많은 영향을 미치기 때문인 것으로 알려져 있다. (Journal of pharmacology & Experimental Therapeutics 23, 2006)
따라서, 나프토퀴논계 화합물의 고유한 약학적 성질을 제대로 활용하기 위해서는 이들 약물의 생물학적 이용률에 관련된 인자들의 영향을 최소화하고, 체내에서 약물의 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방 효과를 최대로 발휘할 수 있도록 함으로써 생물학적 이용률을 극대화할 수 있는 방법의 도입이 절실한 실정이다.
이에, 본 발명은 상기 나프토퀴논계 화합물의 난용성의 문제 및 생물학적 이용률을 향상시킬 수 있는 경구용 약제 조성물을 제공한다.
일반적으로, 경구용 약제 조성물은 경구 투여시 위를 통과하고 소장에서 흡수되어 전체 조직에 확산됨으로써 표적 조직 등을 치료한다. 반면에, 본 출원의 발명자들은 다양한 실험을 거듭한 끝에 경구 투여용 약제 조성물을 장(Intestine)에서 주로 흡수될 수 있도록 장 표적형으로 제형화하는 경우, 특정 나프토퀴논계 화합물의 체내 흡수량 및 생체 이용률을 높일 수 있어서 기존의 제형에 비하여 더욱 우수한 약리 및 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 활물질이 위장, 소장상부 등에서 흡수되는 경우에는, 체내로 흡수된 활물질이 바로 간(liver) 대사를 거치면서 그것의 상당수가 분해되어 소망하는 약리효과를 발휘할 수 없지만, 소장 하부 이후에서 흡수되는 경우에는 흡수된 활물질이 림프 등을 통해 표적조직으로 이동하여 약리효과를 발휘할 수 있음을 확인하였다.
또한, 소화 단계의 최종 경로인 결장까지를 표적으로 함으로써, 체내 지속 시간을 증대시킬 수 있고, 체내 투여시 대사작용으로 인한 약물의 분해를 최소화할 수 있다. 이를 통해, 약물의 동력학적 특성을 개선하고, 질환의 치료에 필요한 활물질 유효량의 임계적 투여량을 유의적으로 낮출 수 있으며, 활물질을 미량 투여하는 것만으로도 소망하는 약리학적 효과를 획득할 수 있다. 더욱이, 경구 투여용 약제 조성물에 있어서, 개인내 또는 개인간의 위 내 고유 pH 변동과 음식물 섭취에 따른 생체내 이용률 차이를 줄임으로써 흡수 편차도 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 장 표적형 약제 조성물('장 표적형 제형')에서 활물질은 주로 대장, 결장 등에서 흡수됨을 의미하지만, 위, 소장 등에서도 일부 흡수될 수 있음을 배제하는 것은 아니다.
장 표적형 제형은 소화관의 다양한 생리학적 매개변수를 이용하여 다양한 방법에 의해 설계될 수 있다. 하나의 바람직한 예에서, 장 표적형 제형은, (1) pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)에 기반한 제형 방식, (2) 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자에 기반한 제형 방식, (3) 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 메트릭스(matrix)에 기반한 제형 방식, 또는 (4) 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 제형 방식, 및 이들의 조합에 의하여 만들어질 수 있다.
구체적으로, 상기 pH 감응성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(1)은 소화관의 pH 변화에 기초한 약물 전달 시스템이다. 위(stomach)의 pH는 1 내지 3이고, 소장 및 장에서의 pH는 위의 pH에 비해 증가하여 7 이상을 유지하는데, 이러한 사실을 토대로 소화관의 상기 pH의 변화를 겪지 않고, 약제 조성물이 장 하부에 도달하도록 하기 위하여 pH 감응성 고분자를 이용할 수 있다. 상기 pH 감응성 고분자는, 예를 들어, 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 pH 감응성 고분자는 바람직하게는 코팅을 통해 부가될 수 있으며, 예를 들어, 상기 고분자를 용매에 혼합하여 수성 코팅 현탁액을 형성하고, 이 코팅 현탁액을 분무하여 필름 코팅을 형성한 뒤, 필름 코팅을 건조시키는 과정을 통해 이루어질 수 있다.
상기 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자를 이용한 장 표적형 제형(2)은, 장에 존재하는 미생물 균에 의하여 생산 가능한 특이적 효소의 화합물 분해 능력을 이용한 것으로서, 상기 특이적 효소는, 예를 들어, 아조 환원 효소(azoreductase) 또는 박테리아 가수분해효소인 글리코시다제(glycosidase), 에스테라제(esterase) 또는 폴리사카리다제(polysa ccharidase) 등일 수 있다.
상기 아조 환원 효소를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지는 고분자일 수 있으며, 예를 들어, 스티렌과 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)의 공중합체일 수 있다. 상기 고분자를 활물질을 포함하는 제형에 부가하는 경우, 장에 존재하는 균, 예를 들어, Bacteroides fragilis과 Eubacterium limosum 등이 특이적으로 분비하는 아조 환원 효소에 의해 고분자의 아조기를 환원시킴으로써, 활물질을 장에 유리시킬 수 있다.
상기 글리코시다제, 에스테라제 또는 폴리사카리다제를 타겟으로 하여 장 표적형 제형을 설계하는 경우, 상기 생분해성 고분자는 천연 물질인 폴리사카라이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체일 수 있으며, 예를 들어, 덱스트란 에스테르, 펙틴, 아밀로스 및 에틸셀룰로우즈 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 상기 고분자를 활물질에 부가하는 경우, 장 내에 존재하는 균, 예를 들어, Bifidobacteria와 Bacteroides spp. 등이 특이적으로 분비하는 각각의 효소에 의해 가수분해 반응이 일어남으로써 활물질이 장으로 유리될 수 있다. 이들 고분자는 천연물질이고, 체내 독성을 일으킬 우려가 적다는 장점이 있다.
상기 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 메트릭스를 이용한 장 표적형 제형(3)은, 생분해 가능한 고분자가 서로 가교결합(cross-link)되어 활물질 또는 그것을 포함하는 제형에 부가된 형태일 수 있다. 상기 고분자는, 예를 들어, 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 구아 고무(guar gum), 키토산 또는 펙틴 등의 천연 고분자일 수 있으며, 메트릭스를 구성하는 고분자의 가교결합 정도에 따라 약물의 방출량이 달라질 수 있다.
상기 천연 고분자 외에도 N-substituted acrylamide에 기초한 합성 하이드로겔 일 수 있으며, 예를 들어, N-tert-butylacryl amide와 acrylic acid의 가교결합을 통해 합성 제조된 하이드로겔 또는 2-hydroxyethyl methacrylate와 4-methacryloyl-oxyazobenzene의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔 등이 메트릭스로 이용될 수도 있다. 상기 가교결합은, 예를 들어, 상기 언급한 아조 결합일 수 있으며, 가교결합의 밀도(density)는 장(Intestine)에 약물을 적절히 운반하기 위한 최적의 조건을 유지하고 있으며, 장에 운반되는 경우에 결합이 분해되어 장의 점막과 상호작용 가능한 형태일 수 있다.
더욱이, 상기 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 시스템에 의한 장 표적형 제형(4)은, pH 환경 변화에 상관없이 미리 정해진 지연시간 후에 활물질의 방출이 허용되도록 하는 기작을 이용한 약물 전달 시스템으로서, 장에서 활물질을 방출하기 위하여, 위의 산(acid) 환경에 저항하여야 하고, 장에 활성 성분을 방출하기 전에는 인체에서 장까지의 운반 시간에 상응하는 5-6 시간 동안 사일런트 페이스(silent phase) 상태에 있어야 한다. 상기 지연시간형 제형은, 예를 들어, 폴리에틸렌 산화물과 폴리우레탄의 혼성중합에 의해 제조된 하이드로겔(hydrogel)의 부가에 의해 이루어질 수 있다.
구체적으로, 불용성 고분자에 약물을 담지한 후 상기 조성의 하이드로겔을 부가하면, 위 및 소장의 상부 소화관내에 머무르는 동안 수분 흡수를 통해 스웰링 되고 하부 소화관인 소장 하부로 이동하여 약물을 유리시킬 수 있으며, 약물의 지연시간은 상기 하이드로겔의 길이에 따라 결정되는 구조일 수 있다.
또 다른 예로서, 에틸셀룰로우즈(ethylcellulose: EC)가 지연시간형 제형에 사용될 수 있다. 상기 EC는 불용성 고분자로서, 수분 침투에 의한 스웰링 매개체의 스웰링 또는 연동운동에 의한 장 내부의 압력 변화에 의한 영향에 따라 약물 방출시간을 지연시키는 요소(factor)로 작용할 수 있으며, 지연시간은 EC의 두께에 의하여 조절될 수 있다. 기타 예로서, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈(hydroxypropylmethylcellulose: HPMC) 역시 고분자의 두께 조절을 통하여 일정한 시간 후에 약물을 방출시킬 수 있도록 하는 지연 매개체(retarding agent)로 사용될 수 있으며, 상기 지연시간은 5~10 시간 정도일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서 상기 활물질은, 바람직하게는, 낮은 결정화도의 결정구조로 이루어져 있어서, 화학식 1 또는 화학식 5의 나프토퀴논계 화합물의 난용성 문제를 해결하고, 용출률 및 체내 흡수율을 크게 높일 수 있다.
상기 "결정화도"는 결정성 화합물 전체에 대한 결정 부분의 무게 분율로서, 결정화도의 측정은 공지의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 결정 부분과 비결정 부분 각각의 밀도에서 가감한 정도의 설정치를 미리 가정하여 구하는 밀도법 또는 정침법에 의해 수행될 수 있고, 융해열에 의한 측정 방법에 의해 결정화도를 정할 수 있으며, X선 회절상의 강도 분포를 비결정 부분에 의한 회절과 결정 부분에 의한 회절로 분리하여 구하는 X선법, 또는 적외선 흡수스펙트럼의 결정성 띠간 폭의 피크로부터 구하는 적외선법에 의해 결정화도를 측정할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서 활물질의 결정화도는 바람직하게는 50% 이하이며, 더욱 바람직하게는 물질 고유의 결정성이 완전히 소실된 상태의 무정형의 결정구조일 수 있다. 상기 무정형의 나프토퀴논계 화합물은 결정성의 나프토퀴논계 화합물에 비해 상대적으로 현저히 높은 용해도를 나타내고 용출률 및 체내 흡수율을 유의적으로 향상시킬 수 있다. 또한, 약물 자체의 가용화 정도 및 젖음성을 증대시키고, 생체 내에서 발생할 수 있는 pH 변동 하에서도 상대적으로 균일한 용해도 값을 유지하는 효과를 가지는 바, 약물의 생체 내 흡수를 최대화할 수 있으며, 흡수 편차를 최소화할 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 무정형의 결정구조는 활물질을 미세입자로 제조하는 과정에서 만들어질 수 있다. 상기 미세입자는, 예를 들어, 활물질의 분무건조법, 고분자와 용융물을 형성시키는 용융법, 용매에 녹여 고분자 등과 공침물을 형성시키는 공침법, 포접체 형성법, 용매 휘발 또는 기계적 분쇄법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 분무건조법과 기계적 분쇄법이 사용될 수 있다.
상기 분무건조법은 활물질을 소정의 용매에 용해시킨 후 분무하면서 건조하여 미세입자를 제조하는 방법으로서, 분무건조 과정에서 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정성이 상당량 소실되어 무정형이 되면서 미세분말의 분무건조물이 얻어진다.
상기 기계적 분쇄법은 활물질 입자에 강한 물리력을 가하여 미세입자로 분쇄하는 방법으로서, 높은 충격 에너지가 활물질의 결정구조에 인가되면서 무정형으로 변화시키게 된다.
상기 기계적 분쇄법으로는, 제트 밀, 볼 밀, 진동 밀, 햄머 밀 등의 분쇄 공정이 사용될 수 있으며, 공기압을 사용하여 40도 이하의 조건에서 분쇄를 수행할 수 있는 제트 밀이 특히 바람직하다.
미세입자 형태의 활물질은 그것의 입경이 감소할수록 비표면적 증가로 인해 용출률 또는 용해도가 증가하지만, 너무 작은 입경은 그러한 크기의 미세입자를 제조하기가 용이하지 않을 뿐만 아니라 입자간 응집현상(agglomeration or aggregation)으로 인해 오히려 용해도를 저하시킬 수 있으므로, 하나의 바람직한 예에서 활물질의 입경은 5 nm 내지 500 ㎛의 범위 내일 수 있다. 이러한 범위에서 상기 응집현상을 최대한 억제하고, 높은 비표면적에 의해 용출률 및 용해도가 최대화된다고 할 수 있다.
바람직하게는, 미세입자화 과정에서 입자들의 응집현상을 방지할 수 있도록 계면활성제와, 및/또는 정전기 발생을 방지할 수 있도록 대전방지제를 추가로 첨가할 수 있다.
경우에 따라서는, 분쇄 과정에서 소정의 흡습제가 추가로 포함될 수도 있다. 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물은 수분에 의해 결정화되는 경향이 있으므로, 흡습제를 추가함으로써, 나프토퀴논계 화합물이 경시적으로 재결정화 되는 현상을 억제하고, 미세입자화로 인해 증가된 용해도를 유지할 수 있게 한다. 또한, 상기 흡습제는 활물질의 약리적 효과에 영향을 미치지 않으면서 약제 조성물의 엉김 및 응집을 억제하는 역할을 수행한다.
상기 계면활성제의 예로는, 염화도쿠세이트(Docusate Sodium), 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate) 등의 음이온성 계면활성제; 염화벤잘코늄(Benzalkonium Chloride), 염화벤제토늄(Benzethonium Chloride), 세트리미드(Cetrimide) 등의 양이온성 계면활성제; 모노올레인산 글리세린(Glyceryl Monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Ester)류, 소르비탄 에스테르(Sorbitan Ester)류 등의 비이온성 계면활성제; 폴리에틸렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머, Poloxamer), 기타 젤루시어(GelucireTM))류 등의 양성 친화성 고분자; 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate), 올레오일 마크로골-6-글리세라이드(Oleoyl Macrogol-6 Glyceride), 리놀레오일 매크로골-6-글리세라이드(Linoleoyl Macrogol-6-Glyceride), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(Caprylocaproyl macrogol-8 Glyceride), 모노라우릴산 프로필렌 글리콜(Propylene Glycol Monolaurate), 폴리글리세릴-6-디올리에이트(Polyglyceryl-6 Dioleate) 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 예로는, 콜로이달 실리카, 경질 무수규산, 중질 무수규산, 염화나트륨, 칼슘 실리케이트, 칼륨 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수도 있다.
상기 흡습제의 일부는 대전방지제로도 사용될 수 있다.
상기 계면활성제, 대전방지제, 흡습제 등은 앞서 설명한 효과를 발휘할 수 있는 정도의 소정량으로 첨가되며, 미세화 조건에 따라 적절히 결정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 첨가제들이 활물질 전체 중량을 기준으로 0.05 내지 20 중량%의 범위에서 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 경구 투여용으로 제형화하는 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제를 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 소정의 용매에 상기 첨가 물질들과 미세입자 형태의 활물질을 혼합한 후 분무건조하여, 무정형의 결정구조를 유지한 상태로 제형화할 수 있다.
상기 수용성 고분자는 활물질인 나프토퀴논계 화합물의 무정형 물질 상태를 유지시키고, 미세입자 형태의 활물질들이 응집되는 것을 방지하며, 나프토퀴논계 화합물 분자 또는 입자 주위를 친수성으로 전환시켜 궁극적으로 물에 대한 용해도를 증대시킨다.
이러한 수용성 고분자는 바람직하게는 pH 비의존성 고분자로서, 개인간 또는 개인내 위장관의 고유 pH 변동 하에서도 활물질의 결정성 소실을 유도하고, 친수성을 증대시키는 효과를 가질 수 있다.
상기 수용성 고분자의 하나의 바람직한 예로는, 메틸셀룰로우즈, 히드록시메틸셀룰로우즈, 히드록시에틸셀룰로우즈, 에틸셀룰로우즈, 히드록시에틸메틸셀룰로우즈, 카르복시메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로우즈나트륨, 카르복시메틸에틸셀룰로우즈 등의 셀룰로우즈 유도체; 폴리비닐알코올; 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 또는 이를 포함하는 중합체; 폴리알켄옥사이드 또는 폴리알켄글리콜 및 이를 포함하는 중합체;로 이루이진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로우즈일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에서 상기 수용성 고분자의 함량은 일정 정도 이상에서는 더 이상 용해도를 증가시키지 못할 뿐만 아니라, 전반적으로 제형의 경도가 증가되고, 용출액에 노출시 수용성 고분자가 지나치게 팽윤되어 제형 주위에 막을 형성함으로써 용출액의 제형내 침투를 차단하는 문제점이 있는 것으로 확인되었다. 즉, 수용성 고분자의 함량 증가가 나프토퀴논계 화합물의 무정형화에 있어서 일정한 한계점에 도달하게 되면, 약물의 결정성 소실에 의한 용해도 상승 또한 한계점에 이를 수 밖에 없기 때문에, 제형의 용해도를 그 이상으로 극대화하기 위해서는, 일부 결정성을 띠고 있는 나프톤퀴논계 화합물의 물리적인 성질에 변화를 주어야 한다.
그러한 측면에서, 상기 가용화제는 난용성인 나프토퀴논계 화합물의 가용화(solubilization)를 촉진시키고 젖음성(wettability)을 향상시키는 역할을 하며, 음식물 및 음식물 섭취 후 약물투여 시간차에서 기인하는 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률 편차를 크게 완화시킬 수 있다. 이러한 가용화제로는 일반적으로 널리 사용되고 있는 계면활성제 또는 양성친화성 물질(amphiphile)이 선택될 수 있으며, 그것의 구체적인 예는 앞서 설명한 계면활성제의 예들을 참조할 수 있다.
상기 붕해 촉진제는 약물 방출속도를 개선시키고, 약물이 표적 부위에서 빠른 속도로 용출될 수 있도록 하여 약물의 체내 이용률을 높이는 역할을 한다.
이러한 붕해 촉진제의 바람직한 예로는, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로우즈 칼슘, 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로우즈로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스나트륨일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같은 다양한 요소들을 고려할 때, 활물질 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것이 바람직하다.
경우에 따라서는, 상기 성분들 이외에 제형과 관련하여 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들이 선택적으로 더 첨가될 수 있음은 물론이다.
상기 분무건조를 위한 용매는 이들 물질들의 물성을 변화시키지 않으면서 높은 용해도를 나타내고 분무건조 과정에서 쉽게 휘발되는 물질로서, 바람직하게는, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단독 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 분무액의 농도는 전체 중량을 기준으로 고형분 함량이 대략 5 내지 50 중량%인 것이 바람직하다.
본 출원의 발명자들이 행한 실험에 따르면, 상기 활물질은 분무건조 전의 수용성 고분자 및 가용화제의 첨가에 의해 소폭 상승하기는 하였으나, 분무건조 후에 무정형을 유지하면서 용출률 및 용해도가 크게 상승하는 것으로 확인되었다. 이는 이들 첨가물의 친용매화 효과만으로는 활물질인 나프토퀴논계 화합물 자체의 결정화 에너지를 낮추는데 한계가 있기 때문인 것으로 판단된다. 반면에, 친수성 고분자 및 가용화제 이외에 일반적인 제형에 사용되는 물질을 첨가한 후 분무건조한 경우 역시 소망하는 수준의 용해도가 얻어지지 않는 것으로 확인되었다. 즉, 상기 화학식 1에서와 같은 나프토퀴논계 화합물은, 본 발명에 따른 특정한 조합의 첨가물과 분무건조에 의해 제형화될 때 더욱 바람직하다.
앞서 설명한 장 표적형 제형화는 바람직하게는 상기와 같이 제조된 제형 입자에 대해 행해질 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 경구 투여용 약제 조성물은,
(a) 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물 단독, 또는 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1의 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 활물질 미세입자를 제조하는 단계;
(b) 상기 활물질 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 장 표적용 코팅을 행하는 단계;
을 포함하는 과정으로 제형화 될 수 있다.
상기 계면활성제, 흡습제, 수용성 고분자, 가용화제, 붕해 촉진제 등은 앞서 설명한 바와 동일하고, 상기 가소제는 코팅의 경직화를 방지하기 위한 첨가제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜류의 고분자 등이 사용될 수 있다.
경우에 따라서는, 상기 단계(a)에서 제트 밀로 분쇄한 활물질 입자를 시드(seed)로 하여, 여기에 상기 단계(b)의 부형제 등과 단계(c)의 장 표적용 코팅 물질들을 순차적으로 또는 동시에 분사하여 제형화 할 수도 있다.
본 발명의 약제 조성물에는 활물질이 그것의 의도된 목적, 즉, 치료 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있다. 구체적으로, 치료적 유효한 양은 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 활물질의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구 투여용 조성물들은, 상기 정의된 바와 같이, 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 특히 유용하다. 상기 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환은 바람직하게는 전립선염 또는 전립선비대증을 포함한다.
상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질환의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
이하 실시예를 참조하여 본 발명의 내용을 상술하지만, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
1]
제트밀(Jet Mill)을
사용한 활물질의 미세화
활물질의 미세화는 Jet mill(Nisshin, SJ-100)을 사용하여 달성하였다. 운전조건은 supply pressure 0.65 Mpa, feed rate 16-20 kg/hr의 조건에서 수행하였다. 소듐 라우릴설페이트(SLS) 0.2 g와 나프토퀴논계 화합물(표 1의 화합물 21) 10 g을 넣어 혼합한 후 분쇄하였다. 미세화된 입자를 회수하여 입자 측정기인 zeta potential을 이용하여 입자의 크기를 측정하였다. 입자의 평균 입경은 1500 nm 이었다.
[
실시예
2] 분무 건조물의 제조
합성된 나프토퀴논 화합물(표 1의 화합물 21) 또는 상기 실시예 1에서 미세 화한 나프토퀴논계 화합물을 메탄올에 첨가한 후, 염화나트륨 등의 염류, 백당, 유당 등의 당류 또는 미결정 셀룰로우즈, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨 등의 부형제, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 글리세릴 베헤네이트 등의 활제, 폴록사머(Poloxamer) 등의 가용화제 등을 소정량 가한 후 잘 분산시켜 분무건조 액을 준비하고, 이를 분무건조 하였다.
[
실험예
1]
분무건조
제형의 용출
상기 실시예 2의 분무 건조물에, 활물질 대비 대략 동량의 수용성 고분자(히드록시프로필메틸셀룰로우즈)와, 크로스카멜로스나트륨, 경질무수규산 등의 부형제를 선택하여 붕해에 지장이 없도록 제형한 다음, pH 6.8 완충액에서 용출시험을 시행한 결과, 전조성에서 6 시간 경과시 90% 이상의 용출률을 보였다.
[
실험예
2]
제형들의 상대적 생체 이용률(
Relative
Bioavailibility
)의 평가
스프라그돌리 랫드 수컷 10 수를 대상으로 다양한 제형들을 사용하여 절식(fasted) 상태에서의 상대 생체 이용률을 평가하고자 하였다. 구체적으로, 나프토퀴논계 화합물을 대략 분쇄하여 2 중량%의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄전 제제), 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 미립자로 만든 후 2 중량%의 SLS와 함께 수용액에 첨가한 제제(분쇄후 제제), 상기 실시예 2의 분무 건조물과 상기 실험예 1의 부형제로 이루어진 제형을 수용액에 첨가한 제제(분무건조 제제), 및 나프토퀴논계 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 미립자로 만든 후 상기 실험예 1의 부형제 등으로 제형화 한 후 수용액에 첨가한 제제(고체분산 제제)을 사용하였다.
각각의 군에 활물질을 50 mg/kg으로 하여 교차(cross-over) 평가법으로 투여 시험한 결과, 하기 표 2에서와 같은 혈중농도양상을 얻었다.
[표 2]
상기 표 2의 결과에서 보는 바와 같이, 수용액에 부가된 분무건조형 제형와 고체분산형 제형은, 동일한 양의 활물질을 함유하는 비교 제형, 특히, 분쇄전 제형에 비해, 절식상태에서 약 3 배 이상의 생체내 이용률 향상 효과를 보임을 알 수 있다.
[
실시예
3]
장 표적형 제형의 제조
상기 실험예 1에서 제조된 분무건조 제형을, pH 민감성 고분자로서 약 20 중량%의 유드라짓트 S-100과 가소제로서 약 2 중량%의 PEG#6,000을 포함하는 에탄올 용액에 첨가한 후, 분무건조하여 장 표적형 제형을 제조하였다.
[
실험예
3]
내산성의
연구
실시예 3에서 제조된 장 표적형 제형을 pH 1.2 및 pH 6.8에 노출시켰다. 6 시간 후에, 장 표적형 제형을 제거 및 세척하고 HPLC를 이용하여 활물질의 함량을 분석하였다. 유효한 활물질의 양을 내산성의 척도로서 평가하였으며, 내산성은 90-100%로 매우 우수한 결과를 보였는 바, 위 또는 소장에서 화학적으로 안정한 것으로 판단된다.
[
실험예
4]
용출량의 측정
실험예 3에서와 같이 pH 1.2의 산 환경하에 노출시킨 후, 인공 환경에서 pH 6.8로 전환시켰다. 이때 용출된 활물질의 잔류양을 HPLC로 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
[
실험예
5]
나프토퀴논계
화합물의 전립선 비대증 치료 효과
8 주령의 SHR(Spontaneous Hypertensive Rat) 마우스(본태성 고혈압 유발 마우스; Japan SLC Inc. 사) 와 WKY(Wistar-Kyoto Rat) 마우스(정상 혈압 마우스; Kurea, Osaka, Japan)를 사용하였으며, 온도 23℃ 습도 55% 조도 300-500 lux, 명암주기 12 시간, 배기 10-18회/hr의 사육환경이 유지된 사육장에서 사육하였다. 사료는 ㈜ 퓨리나의 실험동물 고형사료(Purina Rodent Laboratory Chow 5001, Purina Mills, USA)를 구입하여 자유로이 공급하였으며, 음용수는 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다. 2 주간의 순화과정을 거치고, 2 주간의 혈압측정을 위한 예비과정을 거친 뒤, 13 주령된 SHR 마우스 및 WKY 마우스 각각 한 그룹에는 본 발명에서 합성한 실시예 3에서 제조된 장 표적형 제형을 10 주간 경구 투여하였다. 두번째 그룹은 대조군(control)으로서, 생리 식염수 외의 여타의 다른 약물은 투여하지 않 았다.
10 주 후에 각 개체군의 동물을 해부하여 전립선을 적출하여 전엽과 후측엽을 분리하였으며 전립선막을 완전히 제거하여 전립선만을 획득하였다. 각 군에서 전엽과 후측엽의 시료를 10% 중성 포르말린에서 고정시킨 후 파라핀에 담궈 H & E(hematoxylin-eosin) 염색하여 광학 현미경을 사용하여 관찰하였다.
그 결과를 도 1 내지 4에 나타내었다 (도 1: 대조군 SHR 마우스, 도 2: 실시예 3 화합물 투여군 SHR 마우스, 도 3: 대조군 WKY 마우스, 도 2: 실시예 3 화합물 투여군 WKY 마우스).
이들 도면을 참조하면, SHR 마우스 및 WKY 마우스 모두에서 대조군에 비하여 실시예 3 화합물 투여군에서 전립선 섬유모세포 조직(fibroblastic tissue)의 크기가 현저히 작아졌음을 확인할 수 있다. 특히, SHR 마우스의 전립선 비대의 치료에 미치는 영향이 훨씬 크다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 전립선 비대증 등 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 근본적인 치료제로도 이용할 수 있을 것으로 보인다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 특정한 나프토퀴논계 화합물은 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환, 특히 전립선 암, 전립선 비대증 및 전립선 염의 치료에 약리학적 효능을 나타내고, 특히 장 표적형 경구 투여용 약제 조성물의 경우 활물질의 체내 흡수량을 높이고, 체내 지속 시간을 증대시킴으로써 약물의 동력 학적 특성을 개선시키는 효과가 있어서, 결과적으로 나프토퀴논계 화합물의 생체내 이용률을 높여 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환, 특히 전립선 암, 전립선 비대증 및 전립선 염의 치료에 탁월한 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 가하는 것이 가능할 것이다.
도 1 및 도 2는 각각 실험예 5에서 대조군 및 실시예 3 화합물 투여군 SHR 마우스의 전립선 조직 염색 사진이다;
도 3 및 도 4는 각각 실험예 5에서 대조군 및 실시예 3 화합물 투여군 WKY 마우스의 전립선 조직 염색 사진이다.
Claims (26)
- 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(1)
상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 또는 탄소수 1~6의 저급알킬 또는 알콕시이고, R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구조일 수 있고;R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1~20의 알킬, 알켄 또는 알콕시, 탄소수 4~10의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 이들 중 두 개의 치환기가 상호 결합에 의해 환형 구조를 이룰 수 있으며, 여기서 환형 구조는 포화 구조 또는 부분적 또는 전체적 불포화 구 조일 수 있고;X는 C(R)(R'), N(R"), O 및 S로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6의 저급알킬이고;Y는 C, S 또는 N이고, 여기서 Y가 S인 경우 R7 및 R8는 어떠한 치환기도 아니며, N인 경우 R7은 수소 또는 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이고, R8은 어떠한 치환기도 아니며;n은 0 또는 1이고, n이 0인 경우에 그것의 인접 탄소원자들은 직접결합에 의해 환형 구조를 이룬다. - 제 1 항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 것을 특징으로 하는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(1a)
상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 동일하고;R9 및 R10은 각각 독립적으로 -SO3 -Na+이거나 또는 하기 화학식 2로 표현되는 치환체 또는 그것의 염이며,(2)
상기 식에서,R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬이고,R13은 하기 치환체 i) 내지 viii)로 이루어진 군에서 선택되며,i) 수소;ii) 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형 C1~C20 알킬;iii) 치환 또는 비치환의 아민;iv) 치환 또는 비치환의 C3~C10 시클로알킬 또는 C3~C10 헤테로시클로알킬;v) 치환 또는 비치환의 C4~C10 아릴 또는 C4~C10 헤테로아릴;vi) -(CRR'-NR"CO)l-R14, 여기서, R, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환의 선형 또는 가지형의 C1~C20 알킬이고, R14는 수소, 치환 또는 비치환의 아민, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, l은 1~5 중에서 선택되며;vii) 치환 또는 비치환의 카르복실;viii) -OSO3 -Na+;k는 0~20 중에서 선택되고, k가 0인 경우, R11 및 R12는 존재하지 않고 R13은 카르보닐기에 직접 결합된다. - 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3 또는 4의 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(3)
(4)
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다. - 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 R1, R2 및 R4가 각각 수소이거나 R1, R2 및 R6가 각각 수소이거나 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이루는 하기 화합물들 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:,
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- 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 R1, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소인 하기 화학식 4a의 화합물 또는 R1 및 R2가 상호 연결되어 치환 또는 비치환의 환구조를 이루는 하기 화학식 4b의 화합물인 것을 특징으로 하는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(4a)
(4b)
- 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및 예방에 약리학적 효능을 갖는 물질로서, 하기 화학식 5로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(5)
상기 식에서, R1 , R2 , R3, R4, R5, R6, R7 , R8, X, Y 및 n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다. - 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물은 n이 0이면서 인접 탄소원자들이 직접 결합에 의해 환형 구조를 형성하고 Y가 C인 화학식 5a의 화합물 또는 n이 1이고 Y가 C인 화학식 5b의 화합물인 것을 특징으로 하는 나프토퀴논계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 프로드럭, 용매화물 또는 이성질체:(5a)
(5b)
- (a) 약리학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 제 7 항에 따른 화학식 5의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 전립선 및/또는 고환(정소) 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 약제 조성물은 경구용 제형인 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 장 표적형 제형화는 pH 감응성 고분자(pH sensitive polymer)의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 pH 감응성 고분자는 메타크릴산-아크릴산에틸계 공중합체(유드라짓트(Eudragit: 등록상표))인 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 pH 감응성 고분자는 코팅을 통해 부가되는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 장 표적형 제형화는 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 고분자의 부가에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 고분자는 아조 방향족 결합(link)을 가지고 있거나, 또는 천연 물질인 폴리사카라 이드(polysaccharide) 또는 그것의 치환체인 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 장 표적형 제형화는 대장 특이적 박테리아 효소에 의한 생분해성 메트릭스(matrix)에 의해 이루어진 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 장 표적형 제형화는 일정한 지연시간(lag time)을 경과한 후 약물이 방출되는 구성으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 화합물이 결정화도 50% 이하의 결정구조를 이루고 있는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 화합물은 무정형의 결정구조를 가지는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 상기 무정형 결정구조는 화합물을 5 nm 내지 500 ㎛ 입경의 미세입자로 만드는 과정에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 상기 미세입자는 화합물의 분무건조 또는 기계적 분쇄에 의해 만들어지는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 상기 미세입자화 과정에서 계면활성제, 대전방지제 및 흡습제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질이 첨가되는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 약제 조성물의 제조 과정에서, 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제가 첨가되는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 화합물 100 중량부를 기준으로, 상기 수용성 고분자는 10 내지 1000 중량부로, 상기 붕해 촉진제는 1 내지 30 중량부로, 상기 가용화제는 0.1 내지 20 중량부로 각각 첨가되는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 장 표적형 제형은,(a) 계면활성제와 흡습제를 첨가한 상태에서 상기 화학식 1의 화합물을 제트 밀로 분쇄하여 화합물의 미세입자를 제조하는 단계;(b) 상기 화합물들의 미세입자를 수용성 고분자, 가용화제 및 붕해 촉진제와 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 제조하는 단계;(c) 상기 제형 입자를 pH 감응성 고분자 및 가소제 함께 소정의 용매에 용해한 후 분무건조 하여 제형 입자를 장 표적용 코팅을 행하는 단계;를 포함하는 과정을 거쳐 제조되는 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 전립선 관련 질환은 전립선염 또는 전립선비대증(BPH)인 것을 특징으로 하는 장 표적형 약제 조성물.
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