JP2007517025A - 代謝活性を上昇させるタンシノン誘導体を用いる、肥満およびメタボリックシンドロームの治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
1)男性では40インチ(102cm)以上、女性では35インチ(88cm)以上のウェスト寸法(ウェスト近辺で測定した中心性肥満)
2)150mg/dlを超えるトリグリセリドレベル
3)40mg/dl未満(男性)または50mg/dl未満(女性)の高比重リポ蛋白(HDL)レベル
4)130/85mmHg以上の血圧
5)110mg/dlを超える空腹時血中グルコース(糖質)レベル
東洋人に対しては、中心性肥満に関する基準が若干修正され、男性では90cm以上、女性では80cm以上となっている。最近の調査では、そのような基準に従うと、韓国人の25%程度がメタボリックシンドロームであると報告されている。インスリン抵抗性とは、in vivoにおいてインスリンが正常に分泌されているにもかかわらず、インスリンが細胞に対する十分なグルコース供給を誘起しない、という現象をいう。従って、グルコースが細胞に入っていかず、高血糖を引き起こす。またその結果、グルコースの不足により細胞が正常に機能できず、メタボリックシンドロームの発症(manifestation)に至る。
筋肉および心筋組織においては、AMPKが筋収縮を増進してグルコース取り込みを促進し、次いでこのことが、GLUT1を活性化、またはGLUT4の細胞膜への遊走を誘起して、インスリンの作用と関係なく、細胞へのグルコース輸送増加をもたらす(非特許文献1、非特許文献2)。グルコース取り込みが増加した後、AMPKがヘキソキナーゼを活性化して、糖代謝プロセスの流入を増加させると同時に、グリコーゲン合成を阻害する。心筋組織においては、虚血時、AMPKがリン酸化プロセスを介して6−ホスホフルクト−2−キナーゼ(PFK−2)を活性化して、代謝カスケードの活性化をもたらし、糖代謝の流入に至らせることが知られている(非特許文献3)。加えて、肝臓におけるAMPKの活性化が、肝細胞からのグルコース放出を阻害する。その間、糖新生の酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)およびグルコース−6−ホスファターゼの活性が、AMPKにより抑止されることが確かめられている(非特許文献4)。このことは、AMPKがインスリンと関係なく、肝細胞からのグルコース放出を独立に阻害して、血中グルコースレベルの調節に関与することを示している。
ミトコンドリアの一つの重要な機能は、グルコース、脂肪酸等の燃料代謝物(fuel metabolites)から生成したエネルギーを、ATPに変換する酸化的リン酸化を行うことである。ミトコンドリアの機能的変質は、老化に関連する変性疾患、例えば糖尿病、循環器疾患、パーキンソン病、老年痴呆等の病因をもたらすことがある(非特許文献5)。Petersonらは、年配者では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化機能が約40%低下していると報告している(非特許文献6)。このことは、ミトコンドリアの低下した機能が、インスリン抵抗性症候群の発症原因である可能性を示唆している。Leeらは、糖尿病の進行に先んじて、抹消血におけるミトコンドリア性DNA含量の減少が起こることを確認している(非特許文献7)。筋肉におけるミトコンドリア生合成は、筋細胞における酸化的リン酸化の代謝活性が、継続的なエネルギー欠乏および運動によって増加するという適応反応(adaptive reaction)により増進されることが知られている。
AMPKが脂肪代謝に関与している機構を参照すると、AMPKがアセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化を誘起し、次いでこのことが脂肪酸合成を阻害し、マロニルCoA(脂肪酸合成の中間体であり、またカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT1)の阻害剤でもある)の細胞内濃度低下をもたらし、脂肪酸酸化の増進に至らせることが知られている。CPT1は、脂肪酸がミトコンドリアに入り酸化されるプロセスに必須の酵素であり、マロニルCoA細胞内濃度による調節を受けることが知られている。加えて、コレステロールおよびトリアシルグリセロール合成に関与するHMG−CoAレダクターゼおよびグリセロールリン酸アシルトランスフェラーゼ(GPAT)の活性を、AMPKがリン酸化を通じて阻害することが知られている(非特許文献10、非特許文献11)。一方、肝臓におけるAMPKの活性化が、炭水化物応答因子結合タンパク(carbohydrate−response−element−binding protein)(ChREBP)のリン酸化を通じてピルビン酸キナーゼ、脂肪酸シンターゼおよびACCの活性を阻害することが見出されている(非特許文献12)。
従って本発明は、上記課題、即ち、以前から解決が望まれていた技術的課題を解決することを目的としてなされたものである。
(i)クリプトタンシノンを主成分として含む組成物
(ii)タンシノンIIAを主成分として含む組成物
(iii)タンシノンIを主成分として含む組成物
(iv)15,16−ジヒドロタンシノンIを主成分として含む組成物
(v)クリプトタンシノンを必須成分として含み、タンシノンIIA、タンシノンIおよび15,16−ジヒドロタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含む組成物
(vi)タンシノンIIAを必須成分として含み、クリプトタンシノン、タンシノンIおよび15,16−ジヒドロタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含む組成物
(vii)タンシノンIを必須成分として含み、クリプトタンシノン、タンシノンIIAおよび15,16−ジヒドロタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含む組成物
(viii)15,16−ジヒドロタンシノンIを必須成分として含み、クリプトタンシノン、タンシノンIIAおよびタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含む組成物
・クリプトタンシノンおよび15,16−ジヒドロタンシノンIを含む組成物
・クリプトタンシノンおよびタンシノンIIAを含む組成物
・タンシノンIIAおよび15,16−ジヒドロタンシノンIを含む組成物
・タンシノンIIAおよびタンシノンIを含む組成物
・15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIを含む組成物
・タンシノンIおよびクリプトタンシノンを含む組成物
本発明の組成物は、メタボリックシンドロームに関連する臨床症状(clinical conditions)の予防および治療に有用である。これらの臨床症状には、通常肥満(common obesity)、内臓肥満(abdominal obesity)、高血圧、動脈硬化症、高インスリン血症、高血糖、2型糖尿病および異脂肪血症(インスリン抵抗性において特徴的に現れる)が含まれるが、これらに限定されない。異脂肪血症(表現型Bのアテローム産生性リポタンパクプロファイル(atherogenic lipoprotein profile of phenetype B)としても知られる)は、有意に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低密度リポタンパク(VLDL)、トリグリセリドリッチな粒子、高いApoB値、微小・高密度な低密度リポタンパク(LDL)粒子の存在、表現型Bの存在下における高いApoB値、および低いApoA1粒子値に関連する低い高密度リポタンパク(HDL)値により特徴付けられる。
タンシノン誘導体を有効成分として含む、メタボリックシンドロームを予防および治療するための組成物は、代謝の活性化を通じてメタボリックシンドロームを予防および治療することができるので、それら誘導体を、種々のメタボリックシンドローム関連疾患用の種々の薬物として開発することができると考えられる。本発明の、メタボリックシンドロームを予防および治療するための組成物は、上記タンシノン誘導体を有効成分として含み、必要に応じて薬学的に許容される担体と組み合わせて、メタボリックシンドローム予防薬および治療薬として処方することができる。
a)丹参を水または有機溶媒による抽出に付して、粗抽出物を得る工程;
b)前記粗抽出物をろ過し、次いで(減圧)濃縮する工程;および
c)任意に、溶媒を除去する工程
を含む。
材料の丹参(Salvia miltiorrhiza)は、5kgを漢方薬店(Chinese medicinal herb shop)にて購入した。それ以上の必要な材料は、原野(field)または山中にて採集、或いは前記漢方薬店にて購入した。50リットルのメタノールを用いて丹参を24時間溶出し、減圧下で濃縮した。得られた物質に、水1500mlを添加した。次いで、同量のn−ヘキサン、ジクロロメタン()および酢酸エチル(EtOAc)を順次添加して2回ずつ抽出し、赤色ゼラチン様の抽出物を得た。得られた各層につき活性を測定したところ、ジクロロメタン層において活性が最も高かった。
NMR解析を行って、実施例1において分離されたクリプトタンシノン、タンシノンI、タンシノンIIAおよび15,16−ジヒドロタンシノンIの構造を各々決定した。
1H−NMR(CDCl3):δ7.42(2H、ABq、J=8.0Hz)、4.83(1H、t、J=9.2Hz)、4.31(1H、dd、J=9.2および6.0Hz)、3.55(1H、m)、3.17(2H、brt)、1.65(4H、m)、1.40(3H、d、J=6.8Hz)、1.28(6H、s)
13C−NMR(CDCl3):δ9.58(C−1)、19.00(C−2)、37.73(C−3)、34.76(C−4)、143.57(C−5)、132.48(C−6)、122.43(C−7)、128.30(C−8)、126.19(C−9)、152.28(C−10)、184.16(C−11)、175.59(C−12)、118.21(C−13)、170.66(C−14)、81.38(C−15)、34.54(C−16)、18.74(C−17)、31.85(C−18)、31.80(C−19)
1H−NMR(CDCl3、300.40MHz):δ7.63(1H、d、J=8.2Hz)、7.54(1H、d、J=8.2Hz)、7.22(1H、s)、3.18(2H、t、J=6.6Hz)、2.26(3H、s)、1.78(2H、m)、1.65(2H、m)、1.31(6H、s)
13C−NMR(CDCl3、75.45MHz):δ184.29、176.43、162.38、150.80、145.14、141.96、134.13、128.12、127.16、121.81、120.91、120.57、38.52、35.33、32.51、30.56、19.79、9.46
1H−NMR(CDCl3、300.40MHz):δ9.24(1H、d、J=10.6Hz)、8.24(1H、d、J=10.3Hz)、7.69(1H、d、J=10.3Hz)、7.54(1H、dd、J=10.6および8.4Hz)、7.41(1H、d、J=8.4Hz)、4.95(1H、t、J=11.3Hz)、4.41(1H、dd、J=11.3および7.5Hz)、3.62(1H、m)、2.66(3H、s)、1.38(3H、d、J=8.1Hz)
13C−NMR(CDCl3、75.45MHz):δ184.26、175.67、170.56、142.00、134.95、134.72、132.06、131.90、130.38、128.81、128.18、126.01、124.99、120.28、118.32、114.06、81.62、34.68、19.85、18.81
1H−NMR(CDCl3、300.40MHz):δ9.19(1H、d、J=10.6Hz)、8.23(1H、d、J=10.3Hz)、7.73(1H、d、J=10.3Hz)、7.50(1H、dd、J=10.6および8.5Hz)、7.30(1H、d、J=8.5Hz)、7.26(1H、q、J=1.3Hz)、2.64(3H、s)、2.25(3H、d、J=1.3Hz)
13C−NMR(CDCl3、75.45MHz):δ183.38、175.55、161.13、142.00、135.18、133.58、132.90、132.69、130.63、129.57、128.31、124.73、123.03、121.72、120.43、118.69、19.84、8.79
筋芽細胞C2C12を、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。細胞密度が約85〜90%に達したら、培地を1%仔ウシ血清培地に変えて、細胞の分化を誘発した。AMPKの酵素活性は、以下のようにして測定した。C2C12細胞を溶解してタンパク抽出物を得、最終濃度30%となるように硫酸アンモニウムを添加して、タンパク質を沈殿させた。タンパク質沈殿物を緩衝液(62.5mM Hepes、pH7.2、62.5mM NaCl、62.5mM NaF、1.25mMピロリン酸Na、1.25mM EDTA、1mM DTT、0.1mM PMSFおよび200μM AMP)に溶解した。その後、これに200μM SAMSペプチド(HMRSAMSGLHLVKRR:下線を付けたセリン残基は、アセチルCoAカルボキシラーゼのAMPKリン酸化部位としてのリン酸化部位である)および[γ−32P]ATPを添加し、反応物を30℃で10分間反応させた。この後、得られた反応液をp81ホスホセルロース紙にスポットした。p81ホスホセルロース紙を3%リン酸溶液で洗浄し、放射活性を測定した。各反応条件において、SAMSペプチドを含まない反応も行い、合計の数値からベースの数値を差し引いた。
筋芽細胞C2C12を、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。細胞密度が約85〜90%に達したら、培地を1%仔ウシ血清培地に変えて、細胞の分化を誘発した。分化した細胞を、30mMのタンシノン誘導体それぞれで処理した。AMPKの酵素活性は、C2C12細胞を溶解してタンパク抽出物を得、得られたタンパク抽出物をウェスタンブロット分析に付して、総AMPK、p−AMPK(リン酸化AMPK)、p−ACC(リン酸化アセチルCoAカルボキシラーゼ)およびGLUT4(グルコース輸送体4)タンパクの量を測定することにより測定した。
筋芽細胞C2C12を、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。細胞密度が約85〜90%に達したら、培地を1%仔ウシ血清培地に変えて、細胞の分化を誘発した。分化した細胞を、30mMのタンシノン誘導体それぞれで処理した。細胞からRNAを抽出し、RT−PCRを行って、ACC−1(アセチルCoAカルボキシラーゼ−1)、ACC−2、CPT1(カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1)、PGC−1α(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベータ1α)、GLUT1(グルコース輸送体1)および脱共役タンパク質2(UCP−2)の遺伝子発現に対する各タンシノン誘導体の作用を観察した。
筋芽細胞C2C12を、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。細胞密度が約85〜90%に達したら、培地を1%仔ウシ血清培地に変えて、細胞の分化を誘発した。十分分化した細胞を、5mMグルコースを含むKrebs−Ringer緩衝液(KRB)中で更に2時間培養した。細胞を所定の時間タンシノン誘導体で処理し、これに0.2μCiの2−デオキシグルコースを添加して2分間静置した。KRB緩衝液を除去した後、氷冷した生理食塩水で細胞を洗浄し、0.5NNaOHを用いて細胞を溶解し、次いで放射線計数管を用いてカウント/分(cpm)を測定した。この場合、10μMサイトカラシンBを含むKBR緩衝液を用いて非特異的グルコース取り込みを測定し、合計の数値から差し引いた。
前脂肪細胞3T3−L1およびF442Aを、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。各前脂肪細胞の細胞密度が約90%に達したら、3T3−L1細胞をデキサメサゾン、IBMXおよびインスリンで約48〜55時間処理し、脂肪細胞の分化を誘発した。その後2日毎に、培地をウシ胎児血清およびインスリンを含む培地に変えた。F442A細胞については、前脂肪細胞の細胞密度が約90%に達したら、培地を10%ウシ胎児血清およびインスリンを含む培地に変え、2日毎に培地を変えて、脂肪細胞の分化を誘発した。脂肪細胞分化阻害作用を測定するため、脂肪細胞分化の初期段階にある細胞を丹参から抽出したタンシノン誘導体(濃度5〜30μM)で処理し、対照群と比較した。90%を超える細胞が脂肪細胞に分化するには約12〜15日を要する。各画分の活性を検討するため、細胞を対照群と同じ時間処理して顕微鏡下で観察し、タンシノン誘導体処理の効果を調べた。
筋芽細胞C2C12を、10%仔ウシ血清を含むDMEM中で細胞培養した。細胞密度が約85〜90%に達したら、培地を1%仔ウシ血清培地に変えて、細胞の分化を誘発した。分化した細胞を、インスリンおよびタンシノン誘導体で別個に、または両者を組み合わせて処理することにより、種々の濃度のタンシノン誘導体に対してのグルコース取り込み度を測定し、インスリン感受性に対するタンシノン誘導体の作用を調べた。
最もよく用いられる食餌誘導肥満(DIO)のマウスモデルとして、4週齢のC57BL/6雄性マウスに高脂肪食(D12451、脂肪45%kcal、Research Diets社製、New Brunswick、ニュージャージー州)を与えた。
肥満の特性を有する10週齢のC57BL/6JL Lep ob/Lep ob雄性マウスは、Deahan Biolink Co.,Ltd.(Chungchongbuk−do、大韓民国)より購入した。温度23℃、湿度55%、照度300〜500ルクス、明暗サイクル12:12時間、換気10〜18回/時に維持した飼育室で動物を飼育した。動物には、Purina Rodent Laboratory Chow 5001(Purina Mills Inc.社(ミズーリ州セントルイス、アメリカ合衆国)より購入)のペレットおよび水(自由に飲める)を与えた。2週間かけて飼育室の新たな環境にマウスを順応させ、300mg/kgのタンシノン誘導体を26日間投与した。投与の時点において、体重、血中グルコースおよび食餌摂取の変動を観察した。投与完了後、コンピュータ断層写真撮影(CT)を行い、動物における脂肪組織分布の変動、各種臓器における組織の脂肪分布の変動、脂肪細胞サイズの変動、血液および肝臓中のグルコース並びに脂質および酵素の変動を確認した。図9の表は、タンシノン誘導体投与による体重減少作用を示す。
Lepr db/Lepr db雄性マウスは、レプチン受容体を欠失しており、食欲が制御されないので、連続的かつ過剰に食餌を摂取する。その結果、動物体内に脂肪が過剰に蓄積し、また血中グルコースレベルが上昇して、生後約10〜11ヶ月で、血中グルコースレベルは約350〜400mg/dlとなる。タンシノン誘導体による糖尿病予防・治療作用を調べるため、血中グルコースレベル約350〜400mg/dlの成体Lepr db/Lepr db雄性マウスを2群に分けた。一方が実験群、他方が対照群であり、各々10匹ずつである。実験群のマウス10匹に、濃度300mg/kgのタンシノン誘導体を、12日間投与した。一方、対照群のマウス10匹には、タンシノン誘導体に代えて、同量の蒸留水のみを投与した。図16は、タンシノン誘導体の投与期間についての血中グルコースの変動を示す表である。タンシノン誘導体による血中グルコース低下作用が見られることがわかる。
筋細胞を用いて、タンシノンI、タンシノンIIA、クリプトタンシノンおよび15,16−ジヒドロタンシノンIを主成分として含む誘導体間の組み合わせ比に対しての、AMPK活性に対する相乗効果を確認すべく、本実施例を行った。即ち本発明者らは、実施例5に示す遺伝子発現に従い、誘導体間の相補的な(inter−complementary)機能、またその結果としての、AMPK活性を通じたタンシノン誘導体の何らかの組み合わせによる相乗効果を確認するための努力を行った。
肥満の特性を有する10週齢のC57BL/6JL Lep ob/Lep ob雄性マウスは、Deahan Biolink Co.,Ltd.(Chungchongbuk−do、大韓民国)より購入した。温度23℃、湿度55%、照度300〜500ルクス、明暗サイクル12:12時間、換気10〜18回/時に維持した飼育室で動物を飼育した。動物には、Purina Rodent Laboratory Chow 5001(Purina Mills Inc.社(ミズーリ州セントルイス、アメリカ合衆国)より購入)のペレットおよび水(自由に飲める)を与えた。2週間かけて飼育室の新たな環境にマウスを順応させ、タンシノン誘導体を投与した。丹参抽出物に含まれるタンシノン誘導体を2群に分け(テトラヒドロフェナントレン誘導体群(クリプトタンシノンおよびタンシノンIIA、比率1:1)およびフェナントレン誘導体群(タンシノンIおよび15,16−ジヒドロタンシノンI、比率2:1))、タンシノン誘導体間の比を任意に調節した。本発明者らはこのようにして、体重に対する成分比変動の作用を調べるための努力を行い、相補的な作用の効果を確認した。テトラヒドロフェナントレン誘導体群とフェナントレン誘導体群の組み合わせ比を10:1〜1:10で変化させ、投与量300mg/kgで動物に26日間投与した。誘導体投与による体重の変動を測定した。成分比変動に対しての体重減少作用を、図20に示す。図20からわかるように、テトラヒドロフェナントレン誘導体群/フェナントレン誘導体群間の組み合わせ比の変動は、体重減少(%)の変動をもたらした。特に、組み合わせ比(テトラヒドロフェナントレン誘導体:フェナントレン誘導体)が5:1〜1:5、より好ましくは2.5:1〜1:2.5のときに、優れた相乗効果が確認された。
1.経口投与
ICRマウス(体重23±2g)およびSprague−Dawleyラット(体重250±7g)(Jung−Ang Lab Animal Inc.,ソウル、大韓民国)を各10匹の4群に分け、本発明のタンシノン誘導体を各々投与量100、500および1000mg/kgで経口投与した。経口投与の後、毒性を示すか否か2週間に亘り観察したところ、4群のいずれにも死亡した動物はなく、また対照群と比較して、視覚的に観察できる症状は感知されなかった(体重の減少を除く)。
ICRマウス(体重25±3g)およびSprague−Dawleyラット(体重255±6g)(Jung−Ang Lab Animal Inc.,ソウル、大韓民国)を各10匹の4群に分け、本発明のタンシノン誘導体を各々投与量10、50および100mg/kgで腹腔内投与した。腹腔内投与の後、毒性を示すか否か2週間に亘り観察したところ、4群のいずれにも死亡した動物はなく、また対照群と比較して、視覚的に観察できる症状は感知されなかった(体重の減少を除く)。
タンシノン誘導体 200g
乳清タンパク 640g
結晶セルロース 140g
ステアリン酸マグネシウム 10g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g
タンシノン誘導体 10g
大豆タンパク 50g
カルボキシセルロース 40g
合計 100g
牛乳 99.9%
タンシノン誘導体 0.1%
液状果糖 5%
ポリデキストロース 1%
クエン酸 5%
ビタミンC 0.02%
タンシノン誘導体 0.1%
オレンジ果汁濃縮物 25%
ショ糖脂肪酸エステル 0.2%
水 63%
乳酸カルシウム 50mg
クエン酸 5mg
ニコチン酸アミド 10mg
塩酸リボフラビンナトリウム 3mg
塩酸ピリドキシン 2mg
アルギニン 10mg
ショ糖脂肪酸エステル 10mg
タンシノン誘導体 10mg
水 200ml
1,3−ブチレングリコール 5%
グリセリン 5%
EDTA−2Na 0.02%
トリメチルグリシン 2.0%
セタノール 1.0%
グリセリルモノステアレート乳化剤 1.0%
ポリソルベート60 1.2%
ソルビタンセスキオレエート 0.3%
2−エチルヘキサン酸セチル 4.0%
スクワラン 5.0%
ジメチコン 0.3%
グリセリルステアレート 0.5%
カルボマー 0.15%
トリエタノールアミン 0.5%
イミダゾリジニル尿素 0.2%
タンシノン誘導体 1%
精製水 71.8%
1,3−ブチレングリコール 4.0%
ジプロピレンレングリコール 5.0%
EDTA−2Na 0.02%
オクチルドデセス−16 0.3%
PEG60水素化ヒマシ油 0.2%
タンシノン誘導体 0.1%
精製水 90%
Claims (41)
- 治療および/または予防有効量の丹参(Salvia miltiorrhiza)抽出物を有効成分として含む、肥満およびメタボリックシンドローム疾患を予防または治療するための組成物。
- 前記丹参抽出物は、テトラヒドロフェナントレン誘導体およびフェナントレン誘導体よりなる群から選ばれる1種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロフェナントレン誘導体は、クリプトタンシノンおよびタンシノンIIAよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 前記フェナントレン誘導体は、タンシノンIおよび15,16−ジヒドロタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 前記丹参抽出物は、クリプトタンシノン、タンシノンIIA、15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 1β−ヒドロキシクリプトタンシノン、1−オキソクリプトタンシノン、タンシノールB、タンシノールIIB、プルゼワキノンA、ジヒドロイソタンシノンI、タンシノンIIAスルフォネート、1,2−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンVIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を更に含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロフェナントレン誘導体:前記フェナントレン誘導体の重量比は、10:1〜1:10であることを特徴とする請求項2〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記テトラヒドロフェナントレン誘導体:前記フェナントレン誘導体の重量比は、5:1〜1:5であることを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロフェナントレン誘導体:前記フェナントレン誘導体の重量比は、2.5:1〜1:2.5であることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 前記テトラヒドロフェナントレン誘導体は、クリプトタンシノンおよびタンシノンIIAを含み、両者の重量比は、1:5〜5:1であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 前記フェナントレン誘導体は、15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIを含み、両者の重量比は、1:5〜5:1であることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- クリプトタンシノンを主成分として含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 15,16−ジヒドロタンシノンIを主成分として含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- タンシノンIIAを主成分として含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- タンシノンIを主成分として含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- クリプトタンシノンを必須成分として含み、タンシノンIIA、15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- タンシノンIIAを必須成分として含み、クリプトタンシノン、15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 15,16−ジヒドロタンシノンIを必須成分として含み、クリプトタンシノン、タンシノンIIAおよびタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- タンシノンIを必須成分として含み、クリプトタンシノン、タンシノンIIAおよび15,16−ジヒドロタンシノンIよりなる群から選ばれる1種以上の化合物を任意に含むことを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- クリプトタンシノンおよび15,16−ジヒドロタンシノンIの両者を含むことを特徴とする請求項16または18に記載の組成物。
- クリプトタンシノンおよびタンシノンIIAの両者を含むことを特徴とする請求項16または17に記載の組成物。
- タンシノンIIAおよび15,16−ジヒドロタンシノンIの両者を含むことを特徴とする請求項17または18に記載の組成物。
- タンシノンIIAおよびタンシノンIの両者を含むことを特徴とする請求項17または19に記載の組成物。
- 15,16−ジヒドロタンシノンIおよびタンシノンIの両者を含むことを特徴とする請求項18または19に記載の組成物。
- タンシノンIおよびクリプトタンシノンの両者を含むことを特徴とする請求項16または19に記載の組成物。
- 前記両成分の重量混合比は、10:1〜1:10であることを特徴とする請求項20〜25のいずれかに記載の組成物。
- 前記混合比は、5:1〜1:5であることを特徴とする請求項26に記載の組成物。
- 前記メタボリックシンドローム疾患は、肥満、糖尿病、動脈硬化症、高血圧、高脂血症、肝臓疾患、脳卒中、心筋梗塞、虚血性疾患および循環器疾患よりなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 5’−AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性を上昇させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- AMPKの活性を上昇させて、細胞性血中グルコース取り込みを促進し、血中グルコースレベルを低下させることを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- AMPKの活性を上昇させて、肥満阻害作用を示すことを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- AMPKの活性を上昇させて、血中脂質低下作用を示すことを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- AMPKの活性を上昇させて、肝細胞障害および脂肪肝形成に対する阻害作用を示すことを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- AMPKの活性を上昇させて、動脈硬化症、高血圧、脳卒中、虚血性疾患および循環器疾患に対する治療作用を示すことを特徴とする請求項29に記載の組成物。
- 有効成分としての請求項1の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む肥満およびメタボリックシンドローム疾患を予防または治療するための医薬処方物。
- 前記有効成分の含有量は、0.0001〜10重量%であることを特徴とする請求項35に記載の処方物。
- 錠剤、散剤、硬および軟カプセル、懸濁剤、注射剤並びに乳剤を含む、経口または非経口投与用の複数回用量形態または単位用量形態であることを特徴とする請求項35に記載の処方物。
- 前記処方物中の前記有効成分は、成人に対し、体重1kgあたり、1日0.1〜6000mg投与されることを特徴とする請求項35に記載の処方物。
- 前記担体または賦形剤を、前記処方物が飲料、食料または化粧品の形態で投与されうるように含むことを特徴とする請求項35に記載の処方物。
- 丹参(Salvia miltiorrhiza)を水または有機溶媒による抽出に付して、粗抽出物を得る工程;
前記粗抽出物をろ過し、次いで(減圧)濃縮する工程;および
任意に、溶媒を除去する工程
を含む丹参抽出物の調製方法。 - 前記丹参は、乾燥医薬品原料または未乾燥医薬品原料であることを特徴とする請求項40に記載の調製方法。
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