JP2009511467A - タンシンの根から単離の認知障害治療予防用タンシノン含有組成とその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
タンジンから単離した発明性のタンシノン化合物類は、以下の好ましい実施形態に従い生成できる。
本組成含有の医薬処方類は、経口投薬形状(粉末剤、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、水薬、シロップ剤、エリキシル薬、粉末剤、小袋、顆粒)、又は局所調剤(クリーム、軟膏、ローション、ゲル、芳香軟膏、パッチ、ペースト、噴霧溶液、エアロゾル及び類似体)、又は注入可能調剤(溶液、懸濁液、エマルジョン)のような任意の形状で調剤できる。
ソウルにあるキュンドン(Kyung-dong)市場で購入の乾燥タンジン15kgを小片に切断し、メタノール2.5Lと混合し、3時間の還流抽出を3回行った。残渣をろ過して上澄み液を得、濾液を真空エバポレーターにより40℃で乾燥して、メタノール可溶抽出物3.4kgを得た。
メタノール可溶抽出物3.4kgを蒸留水に懸濁し、それにジエチルエーテル溶媒を加えた。懸濁物を分別に3乃至4回かけ、水溶性抽出物とジエチルエーテル可溶抽出物を得た。ジエチルエーテル可溶抽出物を濃縮乾燥して、タンジンのジエチルエーテル可溶抽出物300gを得た。
図1に示すように、タンジンのジエチルエーテル可溶抽出物300gを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(シリカゲル60、70―230メッシュ)に負荷し、溶媒混合物(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で溶出して15の精製画分を得た。更に精製するために、該画分の中の第4画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(シリカゲル60、70―230メッシュ)に負荷し、溶媒混合物(ヘキサン:酢酸エチル=25:1)で溶出してミルチロンと1,2−ジジヒドロミルチロンを得た。該画分の中の第6画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(シリカゲル60、70―230メッシュ)に負荷し、溶媒混合物(ヘキサン:酢酸エチル=15:1)で溶出し、ジクロルメタンで再結晶してタンシノンIIAを得た。該画分の中の第11画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(シリカゲル60、70―230メッシュ)に負荷し、溶媒混合物(ヘキサン:アセトン=20:1)で溶出し、ジクロルメタンで再結晶してタンシノンIとジヒドロイソタンシノンIを得た。各化合物の測定物理化学物性を以下に示す。
ミルチロン
分子式:C19H22O2
分子量:282
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 7.59 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 3.18 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.02 (1H, sept, J=6.8 Hz), 1.79 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.30 (6H, s), 1.16 (6H, d J=6.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 182.5, 181.7, 149.8, 145.2, 144.4, 140.0, 134.6, 133.9, 128.4, 128.0, 38.0, 34.6, 31.9, 30.0, 27.0, 21.7, 19.2
1,2−ジジヒドロミルチロン
分子式:C19H20O2
分子量:280
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 7.85 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.09-7.49 (2H, ABq, J=7.7 Hz), 7.08 (1H, s), 6.31 (1H, td, J=5, 10 Hz), 3.01 (1H, sept, J=7.1 Hz), 2.26 (2H, d, J=4.5 Hz), 1.27 (6H, s), 1.15 (6H, d J=7 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 183.3, 181.6, 148.1, 145.0, 140.1, 137.3, 134.6, 134.4, 130.7, 129.4, 124.8, 38.5, 34.1, 29.8, 28.5, 27.0, 21.6
タンシノンIIA
分子式:C19H18O3
分子量:294
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 7.64 (1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=8 Hz), 7.23 (1H, d, J=1 Hz), 3.20 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.28 (3H, d, J=1 Hz), 1.80 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.32 (6H, s)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 183.6, 175.7, 171.7, 150.1, 144.1, 141.1, 133.3, 127.4, 126.5, 121.4, 120.8, 119.9, 37.8, 34.7, 31.2, 29.9, 19.1, 17.9
タンシノンI
分子式:C18H12O3
分子量:276
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 9.23 (1H, d, J=8 Hz), 8.27 (1H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz), 7.27-7.55 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.29 (3H, s)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 183.6, 175.8, 161.4, 142.3, 135.4, 133.8, 133.1, 132.9, 130.8, 129.8, 128.6, 125.0, 123.3, 121.9, 120.7, 120.7, 118.9, 20.1, 9.0
ジヒドロイソタンシノンI
分子式:C18H14O3
分子量:278
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, ppm): 9.28 (1H, d, J=8 Hz), 7.72-8.28 (2H, q, J=8 Hz), 7.39-7.58 (2H, m), 4.97 (1H, t, J=9 Hz), 4.43 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.63-3.68 (1H, m), 2.69 (3H, s), 1.42 (3H, d, J=7 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3, ppm): 184.5, 175.9, 170.7, 135.2, 134.9, 132.3, 132.1, 130.6, 129.0, 128.4, 126.3, 125.1, 120.5, 118.6, 81.8, 34.9, 20.0, 19.0
合成ベータアミロイド1−42(バッヘム社(BACHEM))をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して250μM溶液にし、黒色平底マイクロプレート(フルオレッセントブラックプレート)上で1/10にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈して、凝集を誘発した。実施例1で生成したタンシンノン化合物類のベータアミロイド凝集に対する阻害活性を比較して、10μg/mlで50%以上の阻害活性を示す試験サンプルを使用に選び、添加して室温で1時間反応した。チオフラビンT(ThT)を50mMグリシン緩衝液で希釈し、この希釈溶液を穴当たり150μlずつ各穴に添加した。マイクロプレートリーダー(サファイア(SAFIRE)、テカン社(TECAN))により、励起波長450nm/発光波長480nmで吸光度を測定し、ベータアミロイド凝集に対する試験サンプルの阻害活性を50%抑制濃度(IC50)に変換した。
マウス神経細胞株HT22を、10%ウシ胎児血清(FBS)(ハイクロン社(Hyclone))と1%ペニシリン/ストレプトマイシン(シグマ社(Sigma Co))を補給したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(ジブコ社(Gibco BRL))でインキュベートした。試験前にHT22細胞を、穴当たり5×103の密度で96個穴プレートでインキュベートし、更に試験サンプル処理前に無血清DMEM培地で1時間インキュベートした。試験サンプルとして用いる実施例1で生成した種々濃度のジエチルエーテル抽出物をこれに加え、1時間インキュベートした。凝集ベータアミロイド(USペプチド社(US Peptide))を25μMになるようにこれと処理し、18時間インキュベートし細胞壊死を誘発した。臭化3−(4,5−ジメチルー2−チアゾリル)−2,5−ジフェニルー2Hテトラゾリウム(MTT)の5mg/ml溶液を、各穴に穴当たり15μl加え、穴で4時間インキュベートした。溶解緩衝液(10%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、50%ジメチルフォルムアミド、pH4.7)を各穴に、穴当たり100μl加え一晩反応した。反応18時間後、溶液の吸光度をマイクロプレートリーダー(サファイア(SAFIRE)、テカン社(TECAN))により、570nm/630nm波長で測定した(ジルラドン、エフら(Gillardon、F, et al)、ブレインリサーチ(Brain Research)、706(1)巻、169−172頁、1996年)。
試験サンプルの細胞毒性を測定するために、1−1−2に開示と同様の方法に従いHT22細胞をインキュベートし、実施例1で生成した種々濃度の試験サンプルを細胞に加え18時間インキュベートした。MTT溶液と溶解緩衝液を細胞に連続に加え、吸光度をマイクロプレートリーダー(サファイア(SAFIRE)、テカン社(TECAN))により、570nmで測定した。
図2に示されるように、ミルチロン(化合物S−2−3)は、ベータアミロイド凝集に強力な阻害効果(0.72mg/ml)を示したが、ベータアミロイド毒性を阻害しなかった。
図3に示されるように、1,2−ジヒドロミルチロン(化合物S−2−6)はベータアミロイド凝集に強力な阻害効果(0.49mg/ml)を示したが、ベータアミロイド毒性を阻害しなかった。
図4に示されるように、タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)は、試験サンプルの中でベータアミロイド凝集にもっとも強力な阻害効果(0.14mg/ml)を示し、ベータアミロイド毒性に対し僅かしか阻害効果を示さなかった。
図5に示されるように、タンシノンI(化合物S−8−4)は、ベータアミロイド凝集に強力な阻害効果(0.19mg/ml)を示し、ベータアミロイド毒性に対し全く阻害効果を示さなかった。
図6に示されるように、ジヒドロタンシノンI(化合物S−8−11)は、ベータアミロイド凝集に強力な阻害効果(0.40mg/ml)を示し、ベータアミロイド毒性に対し全く阻害効果を示さなかった。
受動回避試験のために、サムタッコ社(Samtaco Co.)から購入の体重25gのICRオスマウスを、檻当たり5匹のマウスを飼育し、檻を以下の温度22±2℃と相対湿度50±5%の条件に維持し、12時間の間隔で規則的に制御した明暗条件に保った。
合成ベータアミロイド1−42(バッヘム社(BACHEM))をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して250μM溶液にし、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で10nMに希釈し、37℃で4日間(受動回避試験)又は6日間(Y字型迷路試験)で凝集した。
凝集ベータアミロイド1−42を文献に開示の方法に従いマウスに投与した(ローセン(Lausen)、ベルカンプ(Belknap)、ジャーナルオブファルマコロジカルメソッド(J. Pharmacol. Methods)、16巻、355−357頁、1986年)。
凝集ベータアミロイド1−42の50μlを、ゲージ26の針を備えた50μlハミルトン(Hamilton)マイクロシリンジで十字縫合領域に深さ2.4mmで投与した。ベータアミロイド投与後、行動試験をY字型迷路試験と受動回避(PA)試験に分割した。Y字型迷路試験を投与後2日間、PA試験を投与後3日間行った。各試験を10匹以上のマウスで行った。
実験終了持に、動物の脳を染色のために、10%フォルマリン溶液に運び保存した。
ベータアミロイド投与後、実施例1で生成のタンシノン化合物類を、Y字型迷路試験の場合には1日に一回の間隔でマウスに投与し、受動回避試験の場合には3日間継続的に試験サンプルに投与し、二つの群、即ち一つは50mg/kg処置群と、他の群は100mg/kg処置群に分けた。各試験を投与翌日に行った。
ベータアミロイド投与後2日目に、Y字型迷路試験を行った。黒色のY字型迷路ボックスは、互いに等しい角度を有する三本のアーム(長さ40cm;高さ10cm、幅5cm)からなる。迷路の中心にマウスを置き、この迷路で8分間自由に行動させた。マウスの通路へ入る順序を観察し、四肢が経路内に入る場合の進入待ち時間を測定した。空間記憶を測定するために、以下の経験式1により測定自発性進入岐路交替行動を計算し、マウスが持続的に三つの通路に進入した時を、一回の実際交替とした。
自発性進入岐路交替(%)=(実際交替/アームへの進入総数―2)×100
タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)が、試験サンプル中でベータアミロイド凝集に対しもっとも強力な阻害効果を示し、経口投与試験(2000mg/kg)で毒性を示さなかったので、この化合物50mg/kgをベータアミロイドを脳室内経路で直接処理したマウスに経口投与し、脳損傷に対するこの化合物の回復効果をY字型迷路試験で見いだした。タンシノンIIA100mg/kgの処置でも、又タンシノンIIAの100mg/kgと同様の効果を示した。図7に見られるように、マウスのベータアミロイド投与に起因する記憶学習障害が、タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)処置により回復が示された。
ベータアミロイド投与後3日目に、受動回避試験を行った。黒色の回避シャトル箱を、格納扉(長さ4cm×幅3.5cm)で分割した同じ大きさの二つの部屋(長さ18cm×幅9.5cm×高さ17cm)に分け、電気により暗室の床上を走れるようにした。明室は蝶番付きプレキシグラス蓋上に20ワットのランプを備え、マウスが格納扉を通して暗室に進入できるようにした。
実験は訓練セッションと試験セッションからなった。
訓練セッションでは、体重25gのオスマウスを最初明室に置き、慣れさせた。次いで扉を開け、マウスが暗さを好んで明室から出て、暗室に入るやいなや直ちにその扉を閉め、電気ショック(0.25mA、3秒間、一回)をグリッド床から3秒間マウスに送った。
訓練セッション後24時間で、同一実験を再度マウスに行い、明室に留まる待ち時間を測定した。データは、3秒間の0.25mAの電気ショックによる前回訓練の記憶を意味する指標と見なした。明室から暗室に進入する待ち時間を、待ち時間による段階として測定した。限界時間(300秒)以内に暗室に進入しない場合には、値300秒を待ち時間とした。実施例で生成の試験サンプルを経口投与したマウスを用いて、受動回避試験を行った。
図8に示すように、待ち時間の変化は記憶低下又は回復を意味し、待ち時間の延長は記憶の向上を意味する。偽手術の対照群では待ち時間の変化はなく、溶媒投与の媒体対照群では、タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)処置の待ち時間は、偽対照群に比べ有意に増加した(p<0.05)。
行動試験の終わりに、マウスの脳を10%フォルマリンに運び24時間保持し、30%サッカロース溶液に移した。この脳を固定後、クリオスタットを用いて、幅40μmに脳の冠状切断を行った。脳切片をクレシルバイオレット染色して脳神経細胞の損傷を確認し、アセチルトランスフェラーゼ(ChAT)染色してコリン作動性神経の損傷を確認し、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)染色してアストロサイトの活性化を確認した。
組織をゼラチン塗布スライド上に置きクレシルバイオレットで染色後、エタノールを用いて組織を脱水した。組織を約3分間インキュベートし、0.5%クレシルバイオレットに30分間浸漬した。この溶液をエタノールで再脱水した後に、切片をキシレンに3分間浸漬した。乾燥組織をカナダバルサム封入剤で固定した。
全ての抗体培養間の洗浄工程では、組織洗浄にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いた。内因性ペルオキダーゼの活性を低下するために、組織を0.5%過酸化水素で前処理後、室温で5%FBSで1時間処理して、非特異的結合を除去した。マウス抗GFAP(1:200)モノクロナル抗体と、ヤギ抗ChAT(1:200)ポリクローナル抗体を用いて、組織を一晩4℃でインキュベートした。西洋わさびペオキシダーゼ共役抗マウスIgGと抗ヤギIgG二次抗体(1:600)を、室温で1時間インキュベートし、培養後ジアミノベンジジン(DAB)キットで検出した。
図9に示されるように、ベータアミロイドに起因する記憶学習の損傷は、海馬の特定領域と緊密に相関し、タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)は記憶学習の損傷を有意に回復することが確認された。ChAT染色とGFAP染色の結果では、タンシノンIIA(化合物S−4−4−1)によりベータアミロイドに起因するコリン作用性神経の損傷を回復し、ベータアミロイドに起因する炎症反応と相関するアストロサイト活性の増加が減少した。
以下に賦形剤の処方法と種類を説明するが、本発明はこれらに限定されない。代表的調合例を以下に説明した。
ミルチロン 50mg
ラクトース 100mg
タルク 10mg
粉末調合は上記成分を混合し、封入包みに詰めて調合した。
1,2−ジジヒドロミルチロン 50mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
錠剤調合は上記成分を混合し、錠剤化して調合した。
タンシノンIIA 50mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
錠剤調合は上記成分を混合し、在来のゼラチン調合法によりゼラチンカプセルに詰めて調合した。
タンシノンI 50mg
注射用蒸留水 適量
pH制御剤 適量
注射調合は活性成分を溶解し、pHを約7.5に制御し、次いで全成分を2mlアンプルに詰め、在来の注射調合法により殺菌して調合した。
ジヒドロイソタンシノン 0.1−80g
砂糖 5−10g
クエン酸 0.05−0.3%
カラメル 0.005−0.02%
ビタミンC 0.1−1%
蒸留水 79−94%
炭酸ガス 0.5−0.82%
液体調合は活性成分を溶解し、全成分を詰め、在来の液体調合法により殺菌して調合した。
タンシノンIIA 1000mg
ビタミン混合物 適量
ビタミンA酢酸エステル 70μg
ビタミンE 1.0mg
ビタミンB1 0.13mg
ビタミンB2 0.15mg
ビタミンB6 0.5mg
ビタミンB12 0.2μg
ビタミンC 10mg
ビオチン 10μg
ニコチン酸アミド 1.7mg
葉酸 50μg
パンテニン酸カルシウム 0.5mg
ミネラル混合物 適量
硫酸第1鉄 1.75mg
酸化亜鉛 0.82mg
炭酸マグネシウム 25.3mg
第一リン酸カリウム 15mg
第二リン酸カルシウム 55mg
クエン酸カリウム 90mg
炭酸カルシウム 100mg
塩化マグネシウム 24.8mg
上述のビタミン混合物とミネラル混合物は、多くの形に変えられる。そのような変形は本発明の精神と範囲から逸脱するとは見なさない。
ミルチロン 1000mg
クエン酸 1000mg
オリゴ糖 100g
アンズ濃縮物 2g
タウリン 1g
蒸留水 900ml
健康飲料の調合は活性成分を溶解し、85℃で1時間撹拌し、濾過後全成分を1000mlアンプルの詰め、在来の健康飲料調合法で殺菌して調合した。
この発明をこのように説明したが、同じことが多くの形に変えられることは明白である。そのような変形は本発明の精神と範囲から逸脱するとは見なさなく、そのような修正の全ては当業者には明白であり、以下の特許の請求項の範囲内に含まれることを意図する。
Claims (6)
- 認知機能障害を治療予防するために、有効成分としてタンジンから単離のミルチロン、1,2−ジジヒドロミルチロン、タンシノンIIA、タンシノンI及びジヒドロタンシノンIからなる一群から選んだタンシノン化合物類と、医薬的に容認の担体、希釈剤又はアジュバントとを含む医薬組成物。
- 該認知機能障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管型認知症、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、頭部損傷又はパーキンソン病起因の認知症から選んだ、請求項1に記載の医薬組成物。
- 有効量のタンジンから単離のミルチロン、1,2−ジジヒドロミルチロン、タンシノンIIA、タンシノンI及びジヒドロタンシノンIからなる一群から選んだタンシノン化合物類と、その中の医薬的に容認の担体とを一緒に哺乳類に投与することを含む、該哺乳類の認知機能障害の治療又は予防法。
- 認知機能障害の治療予防用の治療薬製造にタンジンから単離のミルチロン、1,2−ジジヒドロミルチロン、タンシノンIIA、タンシノンI及びジヒドロタンシノンIからなる一群から選択のタンシノン化合物類の使用。
- 認知機能障害を治療予防するために、タンジンから単離のミルチロン、1,2−ジジヒドロミルチロン、タンシノンIIA、タンシノンI及びジヒドロタンシノンIからなる一群から選んだタンシノン化合物類を、食品学的に容認の添加物と一緒に含む健康食品。
- 該健康食品が粉末、顆粒、錠剤、咀嚼錠剤、カプセル剤又は飲料型として提供される、請求項5に記載の健康食品。
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