JP2009523730A - タンシノンを用いた炎症性サイトカイン産生の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2006年1月13日付けで出願された、米国仮出願第60/759,237号の利益を主張するものである。
合衆国政府は本発明における一括払いライセンスを有し、限られた状況において、特許権者に、国立総合医科学研究所により与えられている助成金番号R01GM063075及びR01GM070817の観点から提供されるように、適当な条件で他の者に使用許諾するように要求する権利を有する。
実施例の要約
セプシスの病因は細菌内毒素により部分的に媒介されるが、細菌内毒素はマクロファージ/単球を刺激することで、初期(early)炎症誘発性サイトカイン(例えばTNF、IL−1、及びIFN−γ)、及び後期(late)炎症誘発性サイトカイン(例えばHMGB1)を順次に放出させる。致死性セプシスの後期メディエータとしてのHMGB1の最近の発見は、新しい実験的治療法の開発に関する研究を促してきた。本発明者らは、薬理学的濃度を超える(at superpharmacological concentrations)(最大10〜25μM)場合でも、多くのステロイド性抗炎症薬(例えばデキサメタゾン及びコルチゾン)、及び非ステロイド性抗炎症薬(例えばアスピリン、イブプロフェン、及びインドメタシン)が内毒素誘導性HMGB1放出に影響しないことを見出した。しかしながら、有名な漢方薬であるタンジン(Saliva miltiorrhizae)の幾つかのステロイド様色素(タンシノンI、タンシノンIIA、及びクリプトタンシノン)は、マクロファージ/単球培養物における内毒素誘導性HMGB1放出を用量依存的に抑制した。漢方薬として心臓血管疾患の患者に広く用いられてきた、水溶性タンシノンIIA誘導体(スルホン酸ナトリウム)である、TSNIIA−SSは、内毒素誘導性HMGB1の細胞質トランスロケーション、及び糖質コルチコイド受容体に非依存的な放出を選択的に抑制する。TSNIIA−SSの投与は致死性内毒素血症からマウスを有意に防御し、初回投与がセプシスの発症から24時間後に行われた場合であっても、致死性セプシスからマウスを救った。この治療効果は、セプシスの動物における、1)HMGB1(TNF及び酸化窒素ではない)の全身貯留の抑制、2)肝損傷の予防、及び3)心血管の生理的パラメータの向上(例えば全末梢血管抵抗の低下、及び心臓の1回拍出量の上昇)に部分的に起因する。総合すると、これらのデータは致死性セプシスにおけるHMGB1の病原性役割を強調し、ヒトセプシスの治療におけるTSNIIA−SSの治療可能性を支持する。
以下で実証されているように、タンジン抽出物、同様に幾つかの成分(タンシノンI、タンシノンIIA、及びクリプトタンシノン)は、細菌内毒素刺激マクロファージ培養物からのHMGB1放出を有意に抑制した。水溶性タンシノンIIA誘導体(タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム)で動物の処置は、内毒素血症及びセプシスにおけるHMGB1の全身貯留を有意に抑制し、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムが、セプシスの発病後24時間に初回投与された場合でも、致死性の内毒素血症及びセプシスの用量依存的な予防を受けた。
細胞培養
マウスマクロファージ様RAW264.7細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC, Rockville, MD)から入手し、先述のように、初代腹膜マクロファージをBalb/Cマウス(雄、7〜8週、20〜25グラム)から、2mlのチオグリコール酸ブロス(4%)の腹腔内注入の2〜3日後に単離した(Chen et al. 2004; Rendon-Mitchell et al. 2003)。10%ウシ胎仔血清(FBS)及び2mmol/Lのグルタミンで補充した、RPMI1640培地(Gibco BRL, Grand Island, NY)で、マウスマクロファージを前培養した。ヒト末梢血単核細胞(HuPBMC)を健康なドナーの血液(Long Island Blood Bank, Melville, NY)から、Ficoll(Ficoll-Paque PLUS, Pharmacia, Piscataway, NJ)で、密度勾配遠心分離により単離し、先述のように、10%加熱不活性化ヒト血清/0.2mM L−グルタミンで補充したRPMI1640培地で培養した(Rendon-Mitchell et al. 2003)。
接着性マクロファージ又は単球を、細菌内毒素(リポ多糖体、LPS、大腸菌0111:B4、Sigma-Aldrich)での刺激の2時間前に、無血清OPTI−MEMI培地で静かに洗い、培養した。LPS刺激の16時間後、培養培地におけるHMGB1レベルを先述のように決定した(Chen et al. 2004; Rendon-Mitchell et al. 2003; Wang et al. 1999)。
様々な漢方薬をNY-Tongrentang,Inc.(Flushing, New York, USA)から入手し、水中で(85℃)4時間抽出した。水溶性画分を遠心分離(3300g、20分、4℃)、及び(0.2μmのフィルターを通した)濾過により順次に除去し、濾液画分をHMGB1抑制活性について検査した。
デキサメタゾン、コルチゾン、及びRU486はSigma(St. Louis, MO)から入手し、10mMの原液を100%エタノールで調製した。アスピリン(カタログ番号:A0819)、イブプロフェン(カタログ番号:I0481)、インドメタシン(カタログ番号:I5315)はLKT Laboratories Inc.(St. Paul, MN, USA)から入手し、10mMの原液を水(20mM)で調製した。タンシノンI(カタログ番号:T0153、98.6%のHPLC純度)、タンシノンIIA(カタログ番号:T0154、93.0%のHPLC純度)、及びクリプトタンシノン(カタログ番号:C7097、98.8%のHPLC純度)はLKT Laboratories Inc.から入手し、20mMの原液をジメチルスルホキシド(DMSO)で調製した。タンシノンIIAスルホン酸ナトリウム(TSNIIA−SS)はShanghai No. I Biochemical & Pharmaceutical Co., LTD(Shanghai, P. R. China)から入手し、Nova−pak C18カラム(3.9×150mm)及び0.065%トリフルオロ酢酸(TFA、v/v、水中)を用いた、HPLCによる移動相として、その純度を決定した。0〜59%アセトニトリル(v/v、0.065%TFA中)の直線勾配(流量1.0ml/分、12分間)により、試料を溶出し、452.2nmの波長で測定した。各々のHPLCピークを、液体クロマトグラフィー質量分析計(LC−MS、LCQ DECA XPPLUS、Thermo Electron Corporation)を用いて分析した。大きなピーク(8.3分の保持時間)は、HPLCピーク下の全面積の80%を超える割合を占め(図1D)、且つm/z=373.07(100.0%)の赤色色素を含み、これは実験式 Cl9H17O6S−(タンシノンIIAスルホネート)に相当する。
この実験は、Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New Yorkの実験動物の世話及び使用のガイドラインに従って、許可され実行された。先述のように、Balb/Cマウス(雄、7〜8週)に、細菌内毒素(LPS、15mg/kg)を腹腔内注入により、内毒素血症を誘導した(Chen et al. 2005; Wang et al. 1999; Wang et al. 2006)。先述のように、雄のBalb/Cマウス(7〜8週、20〜25g)又はSprague−Dawleyラット(290〜310g)において、盲腸結紮穿孔(CLP)によりセプシスを誘導した(Wang et al. 2006; Yang et al. 2002b)。薬草成分を指示された用量及び時点で、マウスに腹腔内投与し、マウスが2週間まで生存することを観察した。並行実験では、血液を採取するために、内毒素血症後28時間(−0.5及び+24時間の2回の薬草成分投与の後)、及びCLP後52時間(+24及び+48時間の2回の薬草成分投与の後)にマウスを安楽死させた。
先述のように、市販の酵素免疫測定(ELISA)キット(カタログ番号:MTA00、R & D Systems, Minneapolis, MN)を用いて、様々な希釈度での精製組換えTNFの検量線に準拠して、培養培地又は血清中のTNFレベルを決定した(Chen et al. 2004; Rendon-Mitchell et al. 2003; Wang et al. 2006)。
NO2-産生をグリース反応(Rendon-Mitchell et al. 2003)に基づき、比色分析で測定することにより、培養培地中の酸化窒素レベルを間接的に決定した。様々な希釈度で亜硝酸ナトリウムを用いて作成した検量線に準拠して、NO2-濃度を決定した。
先述のように、ウエスタンブロット分析により、培養培地又は血清中のHMGB1レベルを決定した(Chen et al. 2004; Rendon-Mitchell et al. 2003; Wang et al. 1999)。相対バンド強度をNIHイメージ1.59ソフトウェアを用いて定量し、精製HMGB1で作成した検量線に準拠して、HMGB1レベルを決定した。
1つのメンブレンで62種のサイトカインを検出する、マウスサイトカイン抗体アレイ(カタログ番号:M0308003、RayBiotech Inc., Norcross, GA, USA)を用いて、メーカーの取扱説明書に従って、培養培地中のサイトカインのプロファイルを決定した。簡潔に述べると、メンブレンを等量の細胞馴化培養培地、ビオチン結合一次抗体、及びセイヨウワサビペルオキシダ−ゼ結合ストレプトアビジンと順にインキュベートした。X線フィルムに曝した後、NIHイメージ1.59ソフトウェアを用いて、メンブレン上の陽性対照を基準に相対シグナル強度を決定した。
先述のように、LPS刺激の16時間後、細胞のHMGB1を抗HMGB1ポリクローナル抗体で免疫染色し、蛍光顕微鏡(Carl Zeiss Microimaging, Inc., Thornwood, NY)を用いて、画像を得た(Chen et al. 2004; Rendon-Mitchell et al. 2003)。 また、先述のように、細胞分画/ウエスタンブロット法により、HMGB1の局在を検査した(Tang et al. 2006)。細胞分画は、原形質膜及び核膜の、非イオン洗剤(NP−40)による溶解の差異に基づく。簡潔に述べると、低塩濃度緩衝液(10mM HEPES、pH7.9;10mM KCI;0.1mM EDTA;0.1mM EGTA;1mM DTT;0.5mM PMSF、1%NP−40)中での原形質膜の選択的溶解後、上清中の細胞質画分を取り除く、迅速な遠心分離工程(7000g、1分間、4℃)により、無傷核を収集した。核沈殿物をNP−40高塩濃度緩衝液(20mM HEPES、pH7.9;0.4M NaCl;11mM EDTA;1mM EGTA;1mM DTT;1mM PMSF、1%NP−40)中に再懸濁し、短時間音波破砕し、核画分を生成した。分画後、種々の画分のタンパク質含有量をブラッドフォード法により定量し、また、各画分について、様々なタンパク質レベルをウエスタンブロット分析により、HMGB1に特異的な一次抗体、細胞質タンパク質(β−アクチン、Santa Cruz Biotechnology)、及び核タンパク質(PCNA、BD Biosciences)を用いて分析した。
細胞の生存を、先述のように、トリパンブルー排除分析により評価した(Rendon-Mitchell et al. 2003)。簡潔に述べると、トリパンブルーを0.08%の終末濃度で細胞培地に添加した。25℃で5分間のインキュベーション後、細胞の生存を5箇所の40倍顕微鏡の視野における、色素排除細胞の割合により評価した。
CLPの48時間後に、CO2室でマウスを安楽死させて、直ちにリン酸緩衝生理食塩水及び4%パラホルムアルデヒドを(心臓を介して)灌流した。形態評価のために、多様な組織を摘出し、切片にし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。
先述のように、放射標識ミクロスフェア技法を用いて、CLP又は疑似手術の20時間後に心拍出量を測定した(Yang et al. 2002b)。簡潔に述べると、141Ce−標識ミクロスフェア(4.0μCi、DuPont NEN, Boston, MA)を左心室にボーラス注入したが、これは大動脈起始部で酸化血液と均一に混合し、続いて大動脈血流を介して各々の臓器の毛細血管床へと分散する。対照血液試料を、ポンプ(Harvard Apparatus, Holliston, MA)を用いて大腿動脈カテーテルから(0.7ml/分の速度で)回収した後、生理食塩液を手動で注入し、失血量を補った。CLPの20時間後に、様々な臓器を摘出するために動物を致死させ、自動ガンマカウンター(1470 Wizard;Wallac, Gaithersburg, MD)を用いて放射能を測定した。心拍出量及び臓器血流量は以下の式に従って算出した:心拍出量=[(RBF×CT)/Cr]×1/100、及び臓器血流量=[(RBF×Ct)/Cr]×1/100。式中、RBFは対照血液試料回収速度(0.7ml/分)であり、CTは全注入量のカウント毎分であり、Ctは組織1グラム当たりのカウント毎分であり、Crは対照血液試料におけるカウント毎分である。1回拍出量(SV)及び全末梢血管抵抗(TPR)は、先述のように算出した(Yang et al. 2002b)。
データは2つの独立した、三連の(in triplicates)実験の平均±SDとして表す(n=2)。全ての異なる群間の比較のために、一元分散分析(One-way ANOVA)を用いた。ANOVAが有意である場合、群間の差異のポストホック試験(post-hoc testing)を、テューキー検定を用いて実行した。カプラン・マイヤー法を用いて、群間の死亡率の差異を比較した。0.05未満のP値を統計的に有意であると見なした。
タンジン(Saliva miltiorrhizae)抽出物及び成分が、内毒素誘導性HMGB1放出を抑制する
熱及び痛みを低減する、ヤナギの樹皮の有効成分としてのサリチル酸の同定の成功は、最初の合成非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、すなわちアスピリンを生み出した。多くのNSAID(例えばアスピリン、イブプロフェン、及びインドメタシン)はシクロオキシゲナーゼを阻害することができるが、動物を致死性セプシスから防御することはできない(Hasselgren et al. 1985; Noronha-Blob et al. 1993; Villa et al. 1995)。どの試験済みのシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アスピリン、イブプロフェン、及びインドメタシン)も、薬理学的濃度を超える(1〜25μM、データは示さない)場合であっても、LPS誘導性HMGB1放出に有意に影響しなかった。25種の薬草を同様に試験した。タンジン(Saliva miltiorrhizae)抽出物は、内毒素誘導性HMGB1放出を用量依存的に抑制した(図1A)。
大抵のタンシノンは、生理的温度でほとんど水溶性でなく、この難溶性がin vivoでの生物学的利用能に悪影響を及ぼし得る。そのため、本発明者らは、水溶性タンシノンIIA誘導体である、TSNIIA−SS(図1B)のHMGB1阻害活性について検査した。TSNIIA−SSは、心臓血管疾患の患者に汎用される漢方薬であり(Ji et al. 2000)、Shanghai No. 1 Biochemical & Pharmaceutical Co., LTDから入手した。HPLC分析(図1D)は、m/z=373.07の赤色色素を含む、大きなピーク(>80%、8.3分の保持時間)を明らかにしたが、これは実験式 C19H17O6S−(タンシノンIIAスルホネート)に対応する。小さなHPLCピーク(<20%、6.8分の保持時間)は、実験式 C19H17O7S−(タンシノンIIAスルホネートの未知の類似体)に対応する、m/z=389.11の赤色色素を含んでいた。高精製TSNIIA−SS(>99.0%、HPLCによる)は、HMGB1放出を、およそIC50<5μMで、用量依存的に阻害した(図2A)。同様に、初代ヒト末梢血単核細胞(図2B)、及びマウス腹膜マクロファージ(データは示さない)の培養物において、LPS誘導性HMGB1放出を効果的に阻害した。
早期炎症誘発性サイトカイン(例えばTNF)と比較すると、HMGB1は内毒素刺激後、遅延的に放出される。TSNIIA−SSをLPS刺激後に添加した場合に、HMGB1放出が阻害されるか否かを検討するのは興味深い。TSNIIA−SSをLPSと併用投与することで、HMGB1放出の抑制に最大限に効果を与えたのに対し、LPS後2〜6時間に添加した場合に、有意な阻害が保持された(図3)。したがって、後期に作用する炎症誘発性メディエータ(例えばHMGB1)を薬理学的に抑制することは、TSNIIIA−SSを戦略的に、遅延的に投与することによって、実現可能であろう。
HMGB1放出のタンシノン媒介性抑制の機構を研究するために、HMGB1放出の重要な段階である(Chen et al. 2004; Gardella et al. 2002; Rendon-Mitchell et al. 2003)、内毒素誘導性HMGB1細胞質トランスロケーションについて、その効果を決定した。これまでの報告(Chen et al. 2004)と一致して、静止マクロファージはHMGB1を構成的に発現し、主に核内において細胞内のHMGB1の「プール」を維持した(図4A、左の顕微鏡写真)。LPS刺激の16時間後、細胞質小胞においてHMGB1の有意な染色が観察され(図4A、中央の顕微鏡写真)、LPSがマクロファージを刺激し、核HMGB1を細胞外環境に放出する前に、能動的に細胞質へとトランスロケーションすることが確認された。TSNIIA−SSは、静止細胞においてHMGB1の核局在性に影響しなかったが(データは示さない)、ほとんどの内毒素刺激細胞において、LPS誘導性HMGB1細胞質トランスロケーションをほぼ完全に抑止し(図4A、右の顕微鏡写真)、TSNIIA−SSは、細胞質トランスロケーションを妨げることにより、HMGB1放出を抑制することを示した。
タンシノンとステロイド性抗炎症薬(図5A)との構造的類似(すなわち、4員縮環構造の存在)を踏まえて、1)コルチコステロイドも同様にLPS誘導性HMGB1放出を抑制するか否か、及び2)TSNIIA−SSは、糖質コルチコイド受容体依存性の機構においてHMGB1放出を抑止するか否か、について評価した。最大10μMの濃度でも、デキサメタゾン及びコルチゾンは、LPS媒介性TNF分泌を効果的に抑制したものの(図5C)、LPS誘導性HMGB1放出を低減しなかった(図5B)。ステロイド性抗炎症薬は、細胞内糖質コルチコイド受容体への結合を介してサイトカインを阻害するが(Waage et al. 1990)、これは特異的糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト(例えばRU486)により無効にされ得る。実際、RU486は、TNF分泌のデキサメタゾン媒介性抑制をほぼ完全に抑止するが(図5C)、TNFのTSNIIA−SS媒介性阻害(図5C)、又はHMGB1放出(データは示さない)に影響しない。総合すると、これらのデータは、TSNIIA−SS及びデキサメタゾンが、内毒素誘導性サイトカイン放出の抑制に別個の機構を利用することを示す。
TSNIIA−SSのLPS誘導性HMGB1放出を抑制する能力の観点から、致死性内毒素血症の動物モデルにおけるその有効性を評価した。L.D.75のLPS投与の30分後にTSNIIA−SSを単回投与したが、動物の生存率を有意に改善しなかった(食塩水を与えられた対照(n=20マウス/群)の25%に対して、15mg/kgのTSNIIA−SSを与えられた実験群(N=20マウス/群)は37.5%、P>0.05)。TSNIIA−SSのさらなる3回の投与(+24、+48、及び72時間)で動物を処置することにより、動物の生存率における用量依存的な改善が観察された(20%〜80%、図6A)。さらに、TSNIIA−SSの投与は、循環HMGB1レベルを用量依存的に抑制したが(LPS+媒体の140±20ng/mlに対して40±25ng/ml、n=10、p<0.01)、これはTSNIIA−SSが、全身HMGB1貯留の抑制を部分的に介して、致死性内毒素血症から動物を防御することを示唆している。
内毒素血症は複雑なサイトカインカスケードを研究するために有用であるが、より臨床的に適切な動物モデルが、ヒトセプシスの治療に対する治療薬の探求に必要である。十分に特性化された、標準化されたセプシスの動物モデルが、CLPによりもたらされた。実験的セプシスにおけるHMGB1蓄積の、遅発性の(late)、長期にわたる動態(Yang et al. 2004)を踏まえて、TSNIIA−SSをセプシスの発症後に投与した場合でも致死性セプシスからマウスを救うことが可能であり得ると推論された。TSNIIA−SSの初回投与を、マウスがセプシスの明らかな兆候(例えば、昏睡状態、下痢、立毛)を発現する時点である、セプシスの発症から24時間後に行った。セプシスの発症から24時間後にTSNIIA−SSを腹腔内に単回投与したが、生存率は改善しなかった(食塩水を受けた対照(n=24マウス/群)の33%に対して、15mg/kgのTSNIIA−SSを受けた実験群(n=24マウス/群)は50%、P>0.05)。しかしながら、セプシスの発症から24時間後に開始したTSNIIA−SSの連続投与(セプシスの48、72、及び96時間後に追加投与が続く)は、致死性セプシスに対する用量依存的防御(N=30マウス/群、図6B)をもたらし、動物の生存率を33%から73%に有意に上昇した(P<0.05)。
その防御機構の洞察を得るために、TSNIIA−SSのTNF、酸化窒素、及びHMGB1の全身貯留に対する影響を評価した。初期の報告(Villa et al. 1995)と一致して、全身のTNFはセプシスの後期においてほとんど検出できなかった。TSNIIA−SSの遅延投与は、セプシスの発症から52時間後の循環TNFレベルを抑制しなかった(賦形剤対照群(N=10マウス/群)のTNF=65+15ng/Lに対して、TSNIIA−SS群(N=10マウス/群)はTNF=85+23ng/L、P>0.05)。同様に、TSNIIA−SSの遅延投与は、セプシスの発症から52時間後の循環酸化窒素レベルを抑制しなかった(賦形剤対照群の18.0±4.5μmol/Lに対して、TSNIIA−SS群は15.5±3.3μmol/L、n=3、P>0.05)。対照的に、TNSIIA−SSの連続投与は、セプシスのマウスにおいて循環HMGB1レベルを用量依存的に、且つ有意に抑制し(図7A、P<0.05)、TSNIIA−SSは、部分的には全身HMGB1貯留を抑制することによって、致死性セプシスに対する防御をもたらすことを示した。
TSNIIA−SSは、心臓血管疾患の患者に成功裏に使用されており(Ji et al. 2000)、本発明者らはまた、セプシスの動物において心臓血管機能を改善するか否かを評価した。心筋障害がないにもかかわらず(Zhou et al. 1998)、セプシスの後期(例えば、発症から20時間後)における、心拍出量の有意な低下により、心臓血管機能における、低拍出性の(hypodynamic)変化が明らかにされた(Yang et al. 2002b)。TSNIIA−SSの投与は、平均動脈圧に有意に作用しないが(CLP群の106.1±4.7mmHgに対して96.4±8.7mmHg、n=6、p>0.05)、心拍数を若干低下させた(CLP群の378.3±25.1拍数/分に対して、CLP+TSNIIA−SS(15mg/kg)は334.1±25.8拍数/分、n=6、p<0.05)。より重要なことには、これは全末梢血管抵抗(図8A)を用量依存的に低減し、さらに心臓の1回拍出量(図8B)及び心拍出量(図8C)を有意に上昇した。総合すると、これらのデータは、中国において心臓血管疾患の患者に使用される効果的な薬剤であるTSNIIA−SSが、セプシスの動物モデルにおいて、セプシス誘導性心臓血管疾患を防ぐであろうことを示す。
致死性セプシスの病因は不明瞭であるが、異常調節された炎症反応、組織損傷、及び多臓器機能不全に関連する。炎症反応は細菌内毒素によって部分的に媒介され(Ayala et al. 2000)、マクロファージ/単球を刺激し、初期炎症誘発性サイトカイン(例えば、TNF及びIL−1)及び後期炎症誘発性サイトカイン(例えばHMGB1)を連続的に放出させる。初期サイトカインは感染を防ぐが(Eskandari et al. 1992)、後期に作用するメディエータ(例えばHMGB1)により異常調節された炎症反応は、致死性セプシスの後期において組織損傷及び臓器機能不全の発現をもたらし得る。そのため、全身HMGB1貯留を選択的に抑制する能力のある薬剤は、致死性セプシスの処置において可能性を有し得る。
Claims (73)
- 哺乳類細胞からの炎症誘発性サイトカインの放出を抑制する方法であって、該細胞からの該炎症誘発性サイトカインの放出を抑制するために有効な量の水溶性タンシノンと、前記細胞を接触させることを含む、該方法。
- 前記水溶性タンシノンが、天然に存在するタンシノンのスルホン酸ナトリウム誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞がマクロファージである、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインがHMGB1である、請求項1に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインがTNFである、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、炎症誘発性サイトカインにより媒介される症状を有するか、又はその危険性がある哺乳類のものである、請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項7に記載の方法。
- 前記症状が、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性若しくは虚血性の大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、クローン病、腸閉塞症、腸炎、ホイップル病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、免疫複合体疾患、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、花粉症、セプシス、敗血症、内毒素性ショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、肺気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウィルス感染、ヘルペス感染、HIV感染、B型肝炎ウィルス感染、C型肝炎ウィルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、じんま疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心外膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳卒中、ギラン−バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎疹、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、リウマチ様関節炎、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、I型糖尿病、強直性脊椎炎、バーガー病、ライター病、又はホジキン病である、請求項7に記載の方法。
- 前記症状が、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、潰瘍性、偽膜性、急性若しくは虚血性の大腸炎、リウマチ様関節炎、肝炎、クローン病、喘息、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器の虚血、再灌流傷害、臓器の壊死、花粉症、セプシス、敗血症、内毒素性ショック、悪液質、敗血性流産、播種性菌血症、火傷、アルツハイマー病、セリアック病、鬱血性心不全、成人呼吸窮迫症候群、脳梗塞、脳卒中、脊髄損傷、麻痺、同種移植の拒絶反応、及び移植片対宿主病である、請求項7に記載の方法。
- 前記症状が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックである、請求項7に記載の方法。
- 第2の抗炎症剤を前記哺乳類に投与することをさらに含む、請求項7に記載の方法。.
- 前記第2の抗炎症剤が、NSAID、サリチル酸塩、COX阻害剤、COX−2阻害剤、又はステロイドである、請求項12に記載の方法。
- 前記症状が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックであり、且つ前記第2の処置が、ムスカリン作動薬、アドレノメデュリン、アドレノメデュリン結合タンパク質、乳脂肪球上皮成長因子VIII、活性プロテインC、又はα2A−アドレナリン拮抗薬の投与である、請求項12に記載の方法。
- 哺乳類の炎症性サイトカインカスケードを阻害する方法であって、該炎症性サイトカインカスケードを阻害するために有効な量の水溶性タンシノンで、前記哺乳類を処置することを含み、該哺乳類が、炎症性サイトカインカスケードで媒介される症状を有する、該方法。
- 前記水溶性タンシノンが、天然に存在するタンシノンのスルホン酸ナトリウム誘導体である、請求項15に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項15に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項15に記載の方法。
- 前記症状が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックであり、前記哺乳類がヒトであり、且つ前記タンシノンがタンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項15に記載の方法。
- 哺乳類の炎症性サイトカインカスケードを阻害する方法であって、該炎症性サイトカインカスケードを阻害するために有効な量のタンシノンで、前記哺乳類を処置することを含み、該哺乳類が、炎症性サイトカインカスケードにより媒介される症状を有する、該方法。
- 前記タンシノンが水溶性タンシノンである、請求項21に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、天然に存在するタンシノンのスルホン酸ナトリウム誘導体である、請求項21に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項21に記載の方法。
- 前記症状が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックであり、前記哺乳類がヒトであり、且つ前記タンシノンがタンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項20に記載の方法。
- セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックの危険性がある哺乳類を治療する方法であって、該内毒素性ショックの生理的影響を低減又は防止するために効果的な様式で、前記哺乳類をタンシノンIIAスルホン酸ナトリウムで処置することを含む、該方法。
- 前記生理的影響がHMGB1放出である、請求項25に記載の方法。
- 前記生理的影響がTNF放出である、請求項25に記載の方法。
- 前記生理的影響がNO放出である、請求項25に記載の方法。
- 前記生理的影響が致死性セプシスである、請求項25に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項25に記載の方法。
- セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックを被る哺乳類を治療する方法であって、該セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックの生理的影響を低減又は防止するために効果的な様式で、精製タンシノンを前記哺乳類に投与することを含む、該方法。
- 前記タンシノンが、タンシノンI、タンシノンIIA、又はクリプトタンシノンである、請求項31に記載の方法。
- 前記タンシノンが水溶性タンシノンである、請求項31に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項33に記載の方法。
- 前記生理的影響がHMGB1放出である、請求項31に記載の方法。
- 前記生理的影響がTNF放出である、請求項31に記載の方法。
- 前記生理的影響がNO放出である、請求項31に記載の方法。
- 前記生理的影響が致死性セプシスである、請求項31に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項31に記載の方法。
- セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックを被る哺乳類を治療する方法であって、該セプシスの生理的影響を低減又は防止するために効果的な様式で、前記哺乳類をSalvia miltiorrhiza又はその抽出物を含む組成物で処置することを含み、該組成物が、lignum dalbergiae odoriferaeを含まない、該方法。
- 前記組成物がSalvia miltiorrhizaを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記組成物がSalvia miltiorrhizaの抽出物を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記抽出物が有機成分を含み、該有機成分の少なくとも5重量%がタンシノンである、請求項40に記載の方法。
- 前記有機成分の少なくとも10重量%がタンシノンである、請求項43に記載の方法。
- 前記有機成分の少なくとも25重量%がタンシノンである、請求項43に記載の方法。
- 前記有機成分の少なくとも50重量%がタンシノンである、請求項43に記載の方法。
- 前記有機成分の少なくとも80重量%がタンシノンである、請求項43に記載の方法。
- 前記有機成分の少なくとも95重量%がタンシノンである、請求項43に記載の方法。
- 前記生理的影響がHMGB1放出である、請求項40に記載の方法。
- 前記生理的影響がTNF放出である、請求項40に記載の方法。
- 前記生理的影響がNO放出である、請求項40に記載の方法。
- 前記生理的影響が致死性セプシスである、請求項40に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項40に記載の方法。
- 哺乳類細胞からのNO放出を抑制する方法であって、該細胞からのNO放出を抑制するために有効な量の水溶性タンシノンと、前記細胞を接触させることを含む、該方法。
- 前記水溶性タンシノンが、天然に存在するタンシノンのスルホン酸ナトリウム誘導体である、請求項54に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項54に記載の方法。
- 前記細胞が、過剰NO産生により媒介される疾患を有するか、又はその危険性のある、生きている哺乳類の一部分である、請求項54に記載の方法。
- 前記疾患が、ショック、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、気管支炎、オキシダント誘導性肺外傷、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、高眼圧症、トラコーマ、オンコセルカ症、網膜炎、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎、歯周炎、関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、結核、ハンセン病、糸球体腎炎サルコイド、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、日焼け、乾癬、湿疹、筋萎縮性側索硬化症、硬化症、認知症、例えばエイズ関連神経変性、アルツハイマー病、脳脊髄炎、ウイルス性脳炎若しくは自己免疫性脳炎、免疫複合体性脈管炎、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患、心不全、心筋症、副腎不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、子癇前症、子癇、尿毒症合併症、慢性肝不全、卒中、脳虚血、嚢胞性線維症、結核、悪液質、虚血再かん流、血液透析に関連する健康状態、糸球体腎炎、再狭窄、ウイルス感染の炎症性続発症、低酸素症、高圧酸素による痙攣及び中毒、認知症、シドナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、癲癇、コルサコフ病、脳血管障害に関連する精神遅滞、NO媒介性脳外傷及び関連の続発症、虚血性脳浮腫(脳卒中)、疼痛、片頭痛、嘔吐、免疫複合体病、免疫抑制剤として、急性同種移植拒絶反応、又は癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記疾患が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックである、請求項57に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項57に記載の方法。
- 過剰NO産生により媒介される疾患の危険性のある哺乳類における、NO産生を抑制する方法であって、該哺乳類におけるNO産生を抑制するために有効な量の水溶性タンシノンを、前記哺乳類に投与することを含む、該方法。
- 前記水溶性タンシノンが、天然に存在するタンシノンのスルホン酸ナトリウム誘導体である、請求項61に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項61に記載の方法。
- 前記疾患が、ショック、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、気管支炎、オキシダント誘導性肺外傷、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、高眼圧症、トラコーマ、オンコセルカ症、網膜炎、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎、歯周炎、関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、結核、ハンセン病、糸球体腎炎サルコイド、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、日焼け、乾癬、湿疹、筋萎縮性側索硬化症、硬化症、認知症、例えばエイズ関連神経変性、アルツハイマー病、脳脊髄炎、ウイルス性脳炎若しくは自己免疫性脳炎、免疫複合体性脈管炎、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患、心不全、心筋症、副腎不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、子癇前症、子癇、尿毒症合併症、慢性肝不全、卒中、脳虚血、嚢胞性線維症、結核、悪液質、虚血再かん流、血液透析に関連する健康状態、糸球体腎炎、再狭窄、ウイルス感染の炎症性続発症、低酸素症、高圧酸素による痙攣及び中毒、認知症、シドナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、癲癇、コルサコフ病、脳血管障害に関連する精神遅滞、NO媒介性脳外傷及び関連の続発症、虚血性脳浮腫(脳卒中)、疼痛、片頭痛、嘔吐、免疫複合体病、免疫抑制剤として、急性同種移植拒絶反応、又は癌である、請求項61に記載の方法。
- 前記疾患が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックである、請求項61に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項61に記載の方法。
- 過剰NO産生により媒介される疾患を有する哺乳類における、NO産生を抑制する方法であって、該哺乳類におけるNO産生を抑制するために有効な量の精製タンシノンを、前記哺乳類に投与することを含む、該方法。
- 前記タンシノンが、タンシノンI、タンシノンIIA、又はクリプトタンシノンである、請求項67に記載の方法。
- 前記タンシノンが水溶性タンシノンである、請求項67に記載の方法。
- 前記水溶性タンシノンが、タンシノンIIAスルホン酸ナトリウムである、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患が、ショック、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、喘息、気管支炎、オキシダント誘導性肺外傷、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、高眼圧症、トラコーマ、オンコセルカ症、網膜炎、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎、歯周炎、関節炎、敗血症性関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、結核、ハンセン病、糸球体腎炎サルコイド、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、日焼け、乾癬、湿疹、筋萎縮性側索硬化症、硬化症、認知症、例えばエイズ関連神経変性、アルツハイマー病、脳脊髄炎、ウイルス性脳炎若しくは自己免疫性脳炎、免疫複合体性脈管炎、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患、心不全、心筋症、副腎不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、子癇前症、子癇、尿毒症合併症、慢性肝不全、卒中、脳虚血、嚢胞性線維症、結核、悪液質、虚血再かん流、血液透析に関連する健康状態、糸球体腎炎、再狭窄、ウイルス感染の炎症性続発症、低酸素症、高圧酸素による痙攣及び中毒、認知症、シドナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、癲癇、コルサコフ病、脳血管障害に関連する精神遅滞、NO媒介性脳外傷及び関連の続発症、虚血性脳浮腫(脳卒中)、疼痛、片頭痛、嘔吐、免疫複合体病、免疫抑制剤として、急性同種移植拒絶反応、又は癌である、請求項67に記載の方法。
- 前記疾患が、セプシス、敗血症、及び/又は内毒素性ショックである、請求項67に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項67に記載の方法。
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