CN1251718C - 一种预防、治疗脓毒症的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有治疗和保健作用的中药组方，特别是一种由红花、赤芍、川芎、丹参、当归、桃仁等中药材制成的中药制剂，该制剂具有拮抗内毒素的作用，可以用于预防和治疗脓毒症，多器官功能失常综合症等疾病。
Description
技术领域：
本发明涉及一种具有预防和治疗脓毒症的中药复方制剂及其制备方法，特别是一种由红花、赤芍、川芎、丹参、当归、桃仁等中药材制成的中药制剂。
背景技术：
脓毒症是由严重细菌感染引起的全身炎性反应综合症。病程中常有炎性介质的激活和释放，引起高热、寒战、心动过速、呼吸急促、皮疹和神志改变等一系列临床症状，严重者可引起休克、弥漫性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合证和多脏器功能不全综合症(MODS)。即使给予适当的抗菌素治疗，病死率仍较高，是长期困扰医学界的世界性难题。中医认为本病乃缘于外界邪毒损伤脏腑络脉、瘟毒内陷所致的急危重症。
近年来，由于介入性治疗、器官移植的普遍开展，免疫抑制剂的广泛应用，以及老龄人口增多、糖尿病发病率的增高和耐药菌的增多等原因，脓毒症的发病率有逐年增高的趋势。国外的流行病学资料表明，美国的脓毒症年发病率为40万人，脓毒症休克(包括MODS)的年发病率为20万，死亡率为年10万人。我国的脓毒症发病率尚无流行病学记载，但按人口推算，约为此数值的5倍，可见危害性之大。对于本病的治疗，现代医学虽可控制感染，但对感染后内毒素和炎性介质的释放及毒性作用，却无良策，故病死率并不下降。
本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容：
本发明根据中医理论，遵循“毒邪与络脉”和“菌毒并治”的原则，提供一种既有广谱强效拮抗内毒素作用、也有强效肿瘤坏死因子炎性介质作用的中药制剂。临床研究证明该方不仅对脓毒症样全身炎性反应具有肯定的治疗作用，而且能效防止脓毒症的严重并发症MODS的形成，从而显著提高临床治愈率，降低病死率。
本发明的中药制剂系纯天然中药制剂，具有活血化瘀、疏通络脉、溃散瘀毒之功效，配合抗生素治疗脓毒症，中西药结合以菌毒并治，结果不但能有效杀菌、抑菌，而且还能有效拮抗内毒素和炎性介质的毒性效应，具有保健功能，疗效确切、制剂先进、副作用小，充分显示了我国传统中医药学的优势。该研究不仅弘扬了中医药理论，同时也填补了现代医学的一项空白，因而具有重要的理论意义和较大的社会与经济效益。
中医对“毒邪与络脉”的关系有颇多论述，如《素问.气穴论》认为络脉有“溢奇邪”，“通营卫”的作用。叶天士《临证指南医案》提出“暑邪上受先入肺络”，“夏令受热，昏迷若惊……即热气闭塞空窍所致，其邪入络”。可见由外邪损伤络脉致络脉结滞或络毒蕴结，可导致热病、昏迷等重症。《素问.调经论》：“病在血，调之络”明确指出络病多由郁滞而生，其治皆以通络为本。
中医对瘀毒互结的病机有许多论著。早在《黄帝内经》中就有寒毒、热毒、湿毒、燥毒、苛毒等记载；汉代张仲景《金匮要略》中更有“阴毒”、“阳毒”之病名；隋代巢元方《诸病源侯论·伤寒毒流肿侯》已提出与瘀毒互结类似的病机，文中说：“湿毒气与风热相搏，则荣涩，荣卫涩则血气不散，血气不散则邪热致壅”；金元刘完素立清热解毒之法，对毒邪认识渐渐深入。“瘀血”的提出《黄帝内经》有相近似之论述，至《金匮要略》首次提出：“瘀血”病名及治法，张仲景并在《伤寒论》中创立活血化瘀诸方以治疗瘀血诸证。至明清时代这一学说有了较大发展。李埏于《医学入门》提出“血为百病始”；叶天士治疗温病入于血分倡凉血散血，为活血化瘀以溃散邪气提出依据。王清任《医林改错》一书对活血化瘀法的发展作出重要贡献，并创解毒活血汤瘀毒并治，为瘀毒互结病机理论奠定了临床基础。近年来，实践证明了化瘀与解毒之间有着密切关系。总之，中医的瘀毒易于互结，活血化瘀，疏通络脉，有利于溃散毒邪，邪祛则正复。
本发明还包括，用本发明的中药制剂在制备预防、治疗脓毒症及具有拮抗内毒素及肿瘤坏死因子炎性介质作用的药物及保健品中的应用。
本发明的配方组成如下：
红花50-200份 赤芍50-200份 川芎50-200份
丹参50-200份 当归50-200份 桃仁50-200份
优选的是
红花75-133份 赤芍75-133份 川芎75-133份
丹参75-133份 当归75-133份 桃仁75-133份
更优选的是
红花100份 赤芍100份 川芎100份
丹参100份 当归100份 桃仁100份
以上组成中，重量是以生药计算的，若以克为单位，该组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片。颗粒剂1000袋，口服液1000安瓶等，注射剂1000瓶或1000ml，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，作为注射剂，制成1000ml，包装成20-1000瓶，每瓶可以是1ml-50ml每次服用剂量可以是1-20片或瓶，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，可制成125袋，每次服用1-2袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫份为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
经上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的配比，增加或减少不超过100％。
以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是溶液剂型，如：口服剂、溶液剂、注射剂等，优选的是注射剂，该注射剂可以是小针剂、中针剂和输液剂，可以静脉注射，也可以肌肉注射，皮下注射，鞘内注射。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日三次，每次1-20剂，如：1-20针或瓶或粒或片。
本发明的中药制剂是通过以下方法制备的。
以上各味药经提取，按照常规方法制成各种剂型。对于注射剂，本发明采用将提取物精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成注射液的方法。
注射剂的制备可以采用以下工艺
a.红花渗漉、浓缩得浸膏；
b.赤芍用水提取、醇沉、浓缩得浸膏；
c.川芎、丹参、当归、桃仁用水提取、浓缩得浸膏；
d.将上述浸膏与药物可接受的载体混合。
具体可以采用以下工艺：以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出，冷后兑加该体积10％的新鲜蛋清，搅拌放置30分钟。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
半成品精制
取上述半成品，分别用适量注射用水溶解，过滤后混合。用10％的氢氧化钠调PH值为6.5-7.0，兑加95％乙醇，使含醇量为80％，充分搅拌后放置冰箱冷藏24小时。取出过滤，澄明药液减压回收乙醇至尽，过滤备用。
调配
按注射液总量含4.5％注射用葡萄糖量称取之，用5倍葡萄糖量的注射用水溶解，搅拌下加入半成品澄清药液中，补加注射用水至全量。加10％的氢氧化钠调P H值为6.5-7.0。加总量1％的针用活性炭，煮沸15分钟，冷却至室温，药液通入氮气，经砂滤棒过滤脱炭至澄明度合格，再经孔径0.45微孔滤膜过滤至澄明度合格，供灌封用。
灌封
将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中，并加以封闭，灌注药液和安瓿充氮气，每支灌装10.5ml，按规定检验。
灭菌
本品于流通蒸汽100℃灭菌30分钟。
本发明的中药制剂，通过对脓毒症及其脓毒症多脏衰患者进行了系统的临床预试验，取得较为显著疗效后，药效学证明，本发明的制剂不仅显著地增强了拮抗内毒素的作用，也有强效拮抗炎性介质肿瘤坏死因子-α的作用。经试验研究证明，本发明的制剂治疗重症脓毒症，治疗组动物的存活率为95％，对照组仅为10％(P＜0.001)临床试验表明。将脓毒症及脓毒证多脏衰患者196例，随机分为二组(二组病情严重程度评分P＜0.05，有可以性)，治疗结果西医治疗组的病死率为66/98(67.3％)；本发明的制剂加西医治疗组为92％，本发明的制剂加西医治疗组为50％(P＜0.01)。上述动物和试验证明，本发明的制剂，可以非常显著的提高脓毒症及其多脏衰的存活率。
以下通过药效学实验说明书本发明的有益效果：
实验所用药物为按照本发明实施例1的方法制备的药物，称为神农33号注射液阳性对照使用肝素+地塞米松，实验结果如下。
一.神农33号注射液对内毒素所致小鼠死亡的影响
摘要 本试验用内毒素(50.0mg/kg)制备小鼠死亡模型，观察神农33号注射液抗内毒素的效果。结果表明，注射内毒素后7天内，模型组的死亡率为100％，神农33号注射液1.72、86、0.43g生药/Kg组的死亡率分别为：40％，40％，60％，神农33号注射液高、中剂量组的死亡率均明显低于模型组(P＜0.05)；肝素加地塞米松组的死亡率(10％)显著低于模型组(P＜0.01)。提示神农33号注射液对内毒素所致小鼠死亡有保护作用。
表1神农33号注射液对内毒素所致小鼠死亡的影响
| 组别 | 鼠数(只) | 死亡数(只) | 内毒素攻击后 | 死亡率(％) | ||||||
| 0-24h | 24-48h | 48-72h | 72-96h | 96-120h | 120-144h | 144-168h | ||||
| 正常组模型组神农33号大剂量组神农33号中剂量组神农33号小剂量组肝素+地塞组 | 101010101010 | 0104461 | 054330 | 040120 | 010000 | 000010 | 000000 | 000001 | 000000 | 0***10040*40*6010*** |
注：(1)与模型组比较*P＜0.05，***P＜0.001。(2)统计分析采用、简化直接概率法。
二.神农33号注射液体外抗内毒素作用(体外鲎试剂定性法)
摘要 本试验采用体外鲎试剂定性法，检测神农33号注射液抗内毒素的作用，试验结果表明神农33号注射液在体外有抗内毒素作用。体外作用1小时，其最低抗毒浓度为0.125mg/ml，作用4小时，其最低抗毒浓度为0.063mg/ml。
试验目的 研究神农33号注射液体外抗内毒素的作用。
表2神农33号注射液抗内毒素(体外鲎试剂定性试验)作用
| 药物 | 浓度(/ml) | 鲎试验结果 | |
| 1hr | 4hr | ||
| 神农33号注射液5％葡萄糖+肝素+地塞米松注射液无热原水内毒素对照 | 1.0mg0.5mg0.25mg0.063mg0.032mg6+10-1+50μg/ml6×10-2IU+5μg/ml6×10-3IU+0.5μg/ml | ---+++++-- | ----+++++-- |
注：(+)鲎试剂凝胶化 (-)鲎试剂未凝胶化
三.神农33号注射液对大鼠弥漫性血管内凝血(DIC)的影响
摘要 经尾静脉注射内毒素(1mg/kg)，建立大鼠DIC模型，观察神农33号注射液对DIC大鼠血凝、纤溶活性、TXB2、6-Keto-PGF1α及肛温等的影响。试验结果表明：与正常对照组比较，模型组动物血小板数、白细胞数及纤维蛋白原含量均显著减少(P＜0.001)，优球蛋白溶解时间明显缩短(P＜0.05)，凝血酶时间(TT)及凝务酶原时间(PT)均显著延长(P＜0.01～0.001)，血小板聚集率显著下降(P＜0.001)，肛温亦显著下降(P＜0.01～0.001)，血浆TXB2含量明显增加(P＜0.05)，6-Keto-PGF1α含量显著增加(P＜0.001)，TXB2、6-Keto-PGF1α比值显著下降(P＜0.001)；尾静脉注射神农33号注射液后，上述指标明显改善，主要表现为：与模型组比较，神农33号注射液组血小板数及纤维蛋白原含量均明显增加(P＜0.05)，TT及PT均明显缩短(P＜0.05)，血小板聚集率明显增加(P＜0.05)，血浆TXB2含量明显减少(P＜0.05)。提示神农33号注射液对DIC大鼠有治疗作用。
试验目的 建立大鼠DIC模型，观察神农33号注射液对DIC大鼠血凝、纤溶活性、血液粘度、TXB2、PGF1α等指标的影响，旨在研究该药的药理作用，实验结果见表3-6。
表3神农33号注射液对DIC大鼠血像的影响(N＝10
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | 血小板计数(109/L) | 白细胞计数(109/L) | 红细胞计数(1012/L) | 血红蛋白(g/L) |
| 正常对照组模型组神农33号组神农33号组神农33号组肝素+地塞组 | 1.32g生药0.66g生药0.33g生药100IU+1mg | 886.5±159.3484.6±115.4613.6±154.7*461.1±112.6527.8±183.7653.3±110.4** | **12.1±3.3***6.2±2.24.8±1.46.3±4.46.2±2.09.2±3.2 | 6.73±0.777.17±0.587.27±0.607.45±0.556.92±0.556.98±0.56 | 131.3±13.8136.0±8.9139.7±10.7141.7±10.7132.6±8.9132.8±7.0 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
表4 神农33号注射液对DIC大鼠血凝与纤溶活性的影响(N＝10
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | 血小板聚集率(％) | 凝血酶原时间(秒) | 凝血酶时间(秒) | 纤维蛋白原含量(mg％) | 优球蛋白溶解时间(分) |
| 正常对照组模型组神农33号组神农33号组神农33号组肝素+地塞组 | 1.32g生药0.66g生药0.33g生药100IU+1mg | 75.05±8.4***45.46±17.9761.97±13.50*48.00±22.9248.87±17.2077.53±4.70*** | 9.52±0.90***16.58±5.0312.66±2.10*13.60±2.0114.46±3.099.77±1.41*** | 18.35±2.15***30.25±6.9523.12±6.22*26.34±5.0228.41±4.2720.29±2.66*** | 322.9±34.5***158.1±51.1217.7±59.7*155.9±40.8167.7±64.9292.9±90.0*** | 463.7±27.9*372.2±124.1349.7±125.0376.9±103.8377.2±58.2478.0±4.2* |
注：与模型组比较*P＜0.05 ***P＜0.001。
表5 神农33号注射液对DIC大鼠肛温的影响(N＝10
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | 给药前T0 | 给药后60分 | 给药后120分 | 给药后240分 | |||
| T1 | T1-T0 | T2 | T2-T0 | T3 | T3-T0 | |||
| 正常对照组模型组神农33号组神农33号组神农33号组肝素+地塞组 | 1.32g生药0.66g生药0.33g生药100IU+1mg | 36.53±0.3636.89±0.4837.06±0.2836.92±0.3536.78±0.4537.16±0.46 | 36.63±0.3736.19±0.7335.97±1.2635.97±0.9536.25±0.6136.71±0.54 | 0.1±0.29**-0.69±0.62-1.09±1.25-0.95±0.93-0.53±0.75-0.43±0.78 | 36.57±0.4435.11±0.7535.14±1.2734.71±0.7535.22±0.7435.98±0.80 | 0.04±0.43***-1.78±0.75-1.92±1.30-2.21±0.59-1.56±0.80-1.18±0.93 | 36.44±0.2035.36±0.6935.83±0.7935.34±0.7035.60±0.6435.38±0.65 | -0.09±0.29***-1.53±0.55-1.33±0.94-1.56±0.69-1.18±0.69-1.78±0.65 |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
表6 神农33号注射液对DIC大鼠血浆TXB2和6-Keto-PGF1α含量的影响(N＝10
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | TXB2(pg/ml) | 6-Keto-PGF1α(pg/ml) | TXB2、6-Keto-PGF1α(pg/ml) |
| 正常对照组模型组神农33号组神农33号组神农33号组肝素+地塞组 | 1.32g生药0.66g生药0.33g生药100IU+1mg | 60.6±30.3*91.5±35.261.7±16.1*73.3±15.787.5±32.461.0±20.1* | 176.1±81.1***3379.7±1810.71984.3±1761.53191.6±1949.12084.3±1496.3668.6±323.0*** | 0.417±0.249***0.0367±0.02630.0460±0.02240.0328±0.01960.0517±0.02190.1125±0.738** |
注：与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
四.神农33号注射液对二硝基氟苯诱发小鼠迟发型变态反应的影响
摘要 用二硝基氟苯诱发小鼠迟发型变态反应，观察神农33号注射液的作用。结果表明，神农33号注射液对二硝基氟苯诱发小鼠迟发型变态反应无明显影响，左旋咪唑明显增强二硝基氟苯诱发小鼠迟发型变态反应。提示神农33号注射液对细胞免疫功能无明显影响，左旋咪唑片具有增强细胞免疫功能的作用，实验结果见表7。
表7 神农33号注射液对小鼠迟发型变态反应的影响(
X±SD)
| 组别 | 剂量(/kg) | 鼠数(只) | 肿胀度(mg) | 脾指数(mg/10g) | 胸腺指数(mg/10g) |
| 正常对照组模型组神农33号组神农33号组神农33号组左旋咪唑组 | 1.72g生药0.86g生药0.43g生药20mg/ml | 131313131313 | 0.69±1.11***3.69±1.934.46±2.935.73±2.906.31±5.047.67±5.76 | 34.09±7.5434.43±7.8137.67±5.1335.91±6.9739.27±7.6536.48±3.59 | 33.20±12.4931.95±6.3234.36±4.9632.37±7.1234.74±8.2532.64±8.31 |
注：与模型组比较：*P＜0.05，***P＜0.001。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明
实施例1
注射剂的制备
处方
红花100g 赤芍100g 川芎100g
丹参100g 当归100g 桃仁100g
以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出，冷后兑加该体积10％的新鲜蛋清，搅拌放置30分钟。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
半成品精制
取上述半成品，分别用适量注射用水溶解，过滤后混合。用10％的氢氧化钠调PH值为6.5-7.0，兑加95％乙醇，使含醇量为80％，充分搅拌后放置冰箱冷藏24小时。取出过滤，澄明药液减压回收乙醇至尽，过滤备用。
调配
按注射液总量含4.5％注射用葡萄糖量称取之，用5倍葡萄糖量的注射用水溶解，搅拌下加入半成品澄清药液中，补加注射用水至全量。加10％的氢氧化钠调P H值为6.5-7.0。加总量1％的针用活性炭，煮沸15分钟，冷却至室温，药液通入氮气，经砂滤棒过滤脱炭至澄明度合格，再经孔径0.45微孔滤膜过滤至澄明度合格，供灌封用。
灌封
将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中，并加以封闭，灌注药液和安瓿充氮气，每支灌装10.5ml，按规定检验。
灭菌
本品于流通蒸汽100℃灭菌30分钟。
实施例2
片剂的制备
处方
红花100g 赤芍100g 川芎100g
丹参100g 当归100g 桃仁100g
以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
压片
上述浸膏，粉碎后加入淀粉80g，加入95％乙醇50ml润湿，加入硬功夫脂酸镁20g，混匀，压片，压成1000片。
实施例3
口服液的制备
处方
红花100g 赤芍100g 川芎100g
丹参100g 当归100g 桃仁100g
以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
制剂
上述浸膏，粉碎后加入蒸馏水到5000ml使溶解，加入蔗糖100g，苯甲酸钠2g，混匀，加蒸馏水到100000，灌装到10ml口服液瓶中，共制成1000瓶。
实施例4
颗粒剂的制备
处方
红花100g 赤芍100g 川芎100g
丹参100g 当归100g 桃仁100g
以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出，冷后兑加该体积10％的新鲜蛋清，搅拌放置30分钟。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
制粒
上述浸膏，粉碎后加入蔗糖100g，95％乙醇50ml润湿，制颗粒，分装成250袋。
实施例5
大输液的制备
处方
红花100g 赤芍100g 川芎100g
丹参100g 当归100g 桃仁100g
以上各味药经提取精制，加总量4.5％的注射用葡萄糖粉，配制成1,000ml注射液。
制备工艺
红花渗漉精制工艺
渗漉
按处方量称取检验合格的红花置适当的容器内，用30％乙醇湿润6小时，装入渗漉筒中，按《中国药典》2000年版一部附录第13页规定的渗漉法浸泡，渗漉。收集渗漉液约为药料量的4-5倍体积时，停止接收。
精制
在渗漉液中加95％乙醇使其含醇量达70％，冷藏静置48小时后，过滤。其药液减压回收乙醇至尽，浓缩至药料量的等体积。再加95％乙醇使其含醇量达80％，静置冷藏48小时。滤取澄明药液，减压浓缩回收乙醇至尽，继续浓缩至稠膏，真空干燥得干膏，密闭保存，备用。
赤芍提取精制工艺
赤芍提取
按处方量称取检验合格的赤芍饮片，冲洗后投入赤芍提取缶，加10倍量的纯化水，浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，其药渣加纯化水8倍量，煎煮1小时。过滤，弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积，放冷，加10％的蛋清，搅拌放置半小时。
精制
在放置液中加95％乙醇使含醇量达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明液，减压浓缩回收乙醇至尽。残液用两倍药料量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液用适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
川芎、丹参、当归、桃仁提取精制工艺
川芎、丹参、当归、桃仁提取
按处方量称取检验合格的川芎、丹参、当归、桃仁，冲洗后投入提取缶，加入10倍量的纯化水浸泡1小时，煎煮2小时，滤取药液入贮缶，药渣再加8倍量纯化水，煎煮1小时。过滤弃去药渣，合并两次药液，减压浓缩至药料量等体积后放出，冷后兑加该体积10％的新鲜蛋清，搅拌放置30分钟。
精制
在上放置液中加95％乙醇调含醇达70％，冷藏放置24小时，滤取澄明药液，减压回收乙醇至尽，加药液量1％的活性炭，沸水保温15分钟。滤取药液，用该药液两倍量的水饱和正丁醇分四次萃取。合并萃取液，减压回收溶剂至尽。残液适量水转溶后，置冰箱冷藏48小时，取出过滤，滤液浓缩成稠膏，真空干燥后备用。
半成品精制
取上述半成品，分别用适量注射用水溶解，过滤后混合。用10％的氢氧化钠调PH值为6.5-7.0，兑加95％乙醇，使含醇量为80％，充分搅拌后放置冰箱冷藏24小时。取出过滤，澄明药液减压回收乙醇至尽，过滤备用。
调配
按注射液总量含4.5％注射用葡萄糖量称取之，用5倍葡萄糖量的注射用水溶解，搅拌下加入半成品澄清药液中，补加注射用水至全量。加10％的氢氧化钠调PH值为6.5-7.0。加总量1％的针用活性炭，煮沸15分钟，冷却至室温，药液通入氮气，经砂滤棒过滤脱炭至澄明度合格，再经孔径0.45微孔滤膜过滤至澄明度合格，供灌封用。
灌封
将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中，并加以封闭，灌注药液和安瓿充氮气，每支灌装200ml，按规定检验。
灭菌
本品于流通蒸汽100℃灭菌30分钟。
Claims (9)
1.一种具有预防、治疗脓毒症，多器官功能失常综合症及具有拮抗内毒素炎性介质作用的中药制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料制成
红花50-200份 赤芍50-200份 川芎50-200份
丹参50-200份 当归50-200份 桃仁50-200份。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料制成
红花75-133份 赤芍75-133份 川芎75-133份
丹参75-133份 当归75-133份 桃仁75-133份。
3.权利要求2的中药制剂，其特征在于，由以下重量配比的中药原料制成
红花100份 赤芍100份 川芎100份
丹参100份 当归100份 桃仁100份。
4.权利要求3的中药制剂是注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、滴剂、滴丸剂。
5.权利要求3的中药制剂是注射剂。
6.权利要求1的中药制剂在制备预防、治疗脓毒症，多器官功能失常综合症及具有拮抗内毒素炎性介质作用的药物中的应用。
7.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.红花渗漉、浓缩得浸膏；
b.赤芍用水提取、醇沉、浓缩得浸膏；
c.川芎、丹参、当归、桃仁用水提取、浓缩得浸膏；
d.将上述浸膏与药物可接受的载体混合。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤a中的渗漉使用的溶剂为乙醇。
9.权利要求7的制备方法，其特征在于，步骤d中的药物可接受的载体是葡萄糖。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03131120 CN1251718C (zh) | 2003-05-13 | 2003-05-13 | 一种预防、治疗脓毒症的中药复方制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 03131120 CN1251718C (zh) | 2003-05-13 | 2003-05-13 | 一种预防、治疗脓毒症的中药复方制剂及其制备方法 |
Publications (2)
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|---|---|
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