CN101119726B - 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗和预防肥胖、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的由下式I表示的化合物，或其药学可接受的盐、前药、溶剂合物或异构体，和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或其任意组合。

Description

用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的多种疾病的药物组合物。
背景技术
肥胖症，一种其中体脂肪的量比标准体重不正常更高的状况，指当摄取的热量比消耗的热量更大时，由过剩的热量在身体的脂肪组织中蓄积导致的疾病。由肥胖症引起的并发症包括，例如高血压、心肌梗塞、静脉曲张病、肺栓塞、冠心病、大脑出血、老年性痴呆、帕金森病、2型糖尿病、高脂血症、大脑卒中、多种癌症(例如子宫癌、乳癌、前列腺癌、结肠癌等)、心脏病、胆囊病、睡眠呼吸暂停综合症、关节炎、不育症、静脉曲张性溃疡、猝死、脂肪肝、肥大性心肌病(HCM)、血栓栓塞、食管炎、腹壁疝气(膀胱疝)、尿失禁、心血管病、内分泌病等(Obesity Research第12卷(8)，2004，1197-1211)。
糖尿病是由多种环境和遗传因素导致的全身性代谢紊乱，并涉及特征为由在体内的胰岛素的绝对或相对缺乏导致的不正常升高的血糖水平的状况。糖尿病的并发症包括，例如低血糖症、酮酸中毒、高渗性昏迷、糖尿病大血管并发症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病等。
代谢综合症涉及伴随健康危险因素的综合症，例如高甘油三酯血、高血压、糖代谢病、血液凝固障碍和肥胖症。根据2001年发表的NationalCholesterol Education Program(NCEP)的ATP III标准，个体由表现出3个或更多个如下状态而被诊断为患有代谢综合症：1)腰围对于男性为40英寸(102cm)或更大和对于女性为35英寸(88cm)或更大(由腰围测定的中心性肥胖)，2)甘油三酸酯水平高于150mg/dl，3)高密度脂蛋白水平(HDL)低于40mg/dl(男性)或低于50mg/dl(女性)，4)血压为130/85mmHg或更高，和5)空腹血糖水平大于110mg/dl。
胰岛素耐性涉及其中即使胰岛素在体内正常分泌，由胰岛素进行的“将葡萄糖提供到细胞中”仍不正常的现象。因此，血液中的葡萄糖不能进入细胞，从而导致高血糖症，和进一步地，细胞自身由于缺乏葡萄糖而不能起到其正常功能，这导致表现出代谢综合症。
变性疾病为源于病理检查所见的术语，因此指伴随“氧消耗降低”的状况，并涉及其中作为在细胞中利用氧产生能量的细胞器的线粒体的功能障碍涉及衰老的变性疾病。作为所述变性疾病的例子，可以提及神经变性疾病，例如阿兹海默病、帕金森病和亨廷顿病(KoreanSociety of Medical Biochemistry and Molecular Biology News，2004，11(2)，16-22)。
由线粒体功能障碍引起的疾病可包括例如由于线粒体膜电势机能障碍导致的线粒体肿胀，由氧化应激，例如通过活性氧物质或自由基的作用导致的功能紊乱，由遗传因素导致的功能紊乱，和由用于线粒体能量产生的氧化磷酸化机制的功能缺乏导致的疾病。由上述病理原因发展而来的疾病的明确例子，可包括多发性硬化、脑脊髓炎、大脑脊神经根炎、周围神经病、雷尔氏综合症、弗里德利希共济失调、阿尔珀斯氏综合征、MELAS、偏头痛、精神病、抑郁症、癫痫和痴呆、麻痹发作(paralytic episode)、视神经萎缩、视神经病变、色素性视网膜炎、白内障、高醛固酮血症、甲状旁腺机能减退、肌病、肌萎缩、肌红蛋白尿、张力减退、肌痛、运动耐量降低、肾小管病变、肾衰竭、肝脏衰竭、肝功能衰竭、肝肿大、红细胞性贫血(缺铁性贫血)、中性白细胞减少症、血小板减少症、腹泻、肠道绒毛萎缩、多次呕吐、吞咽困难、便秘、神经性听力损失(SNHL)、癫痫症、精神发育迟缓、阿兹海默病、帕金森病和亨廷顿病(参见，例如美国专利6,183,948，韩国公开申请2004-7005109，Journal of clinical investigation 111，303-312，2003，Mitochondria 74，1188-1199，2003，Biochimica etBiophysica acta 1658(2004)80-88)。
上述肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病在下文中总称为“疾病综合症”。
最近，改善或对抗与这些疾病综合症相关的状况的最有效的途径已知为进行更多的锻炼和减轻体重，以及饮食控制。对抗所述疾病综合症的所有当前有效的途径一般具有如下事实，它们促进能量代谢，因此导致最大程度地消耗在体内的过剩能量，这导致防止能量蓄积。这些过剩能量的有效消耗被认为是用于治疗所述疾病综合症的方法。促进能量代谢对于过剩能量的有效消耗是最重要的。为了这个目的，重要的是获得抑制脂肪生成、抑制糖异生、促进葡萄糖消耗、促进脂肪氧化、促进作为能量代谢的重要装置的线粒体的生物合成和总体激活涉及代谢活性的因素。
现在几乎还不知道关于治疗所述疾病综合症的靶点，而多种靶点蛋白或基因已知仅用于治疗单独疾病，并且因此有人提出一些通过使用上述相对应的靶点蛋白或基因而用于预防或治疗这些疾病的方法。然而，仍存在进一步显著改进的空间，甚至在治疗单独疾病方面，例如包括肥胖症、糖尿病等的代谢综合症方面。尽管关于疾病的治疗已经进行了大量的研究，但仍没有可用于治疗由摄取过多能量和衰老导致的多种疾病。
包括肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的大部分疾病，即，包括疾病综合症的大量疾病起源于能量代谢和氧化还原态的不平衡。为此，本发明已经采用确定对AMP活化的蛋白激酶(AMPK)是否存在活化作用的方法作为最基础的主要试验以确定目标化合物对疾病综合症的生物学功效。
其间，一旦AMPK被激活，多种生理学事件因此在其机制的下游中受到影响。关于这一点，待被调节的因素和表达现象提供如下。
1.糖代谢
在肌肉组织和心肌组织中，AMPK促进肌肉收缩并从而促进葡萄糖的吸收。即，AMPK活化了GLUT 1，或者促使GLUT 4迁移到质膜上，无论胰岛素的影响，这导致摄取到细胞中的葡萄糖增加(Arch.Biochem.Biophys.380，347-352，2000，J.Appl.Physiol.91，1073-1083，2001)。在增加摄取到细胞中的葡萄糖后，AMPK活化了己糖激酶，从而增加了糖代谢过程的通量并同时抑制了糖原的合成。已知在心肌组织中在缺血状况下，AMPK活化了6-磷酸果糖-2-激酶(PFK-2)的磷酸化过程，结果活化了导致增加糖代谢通量的代谢级联(Curr.Biol.10，1247-1255，2000)。另外，据证实，在肝脏中AMPK的活化抑制了葡萄糖从肝细胞中的释放，并且AMPK抑制了作为糖异生酶的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶的活性(Diabetes 49，896-903，2000)。这是因为AMPK通过抑制葡萄糖从肝脏的释放而独立地参与血糖水平的调节，而与胰岛素无关。
2.线粒体的生物合成
线粒体的一个重要的功能是进行氧化磷酸化过程，其将由养料代谢物，例如葡萄糖和脂肪酸产生的能量转化成ATP。已知在线粒体功能中的紊乱的发生率涉及多种变性疾病的致病机制，所述变性疾病关联于衰老，例如糖尿病、心血管病、帕金森病和老年性痴呆(Curr.Opin.Cell Biol.15，706-716，2003)。Peterson等人(Science 300，1140-1142，2003)已经提出恶化的线粒体功能作为胰岛素抗性综合症的可能致病原因的可能性，报道称线粒体的氧化磷酸化功能在中老年中减弱了约40％。Lee等人(Diabetes Res.Clin.Pract.42，161-167，1998)已经确证在周围血中线粒体DNA含量的降低是从糖尿病发生前被引发的。在肌肉中的线粒体的生物合成已知通过适合的反应被促进，在所述适合的反应中，肌肉细胞的氧化磷酸化的代谢活性通过慢性能量消耗和运动增加。Zong等人(Proc Natl.Acad.Sci.USA 99：15983-15987，2002)已经公开了利用其中AMPK被遗传性灭活的转基因小鼠，在骨骼肌中在其中诱导慢性能量丧失的状况下，线粒体的生物合成需要AMPK。另外，Putman等人(J.Physiol.551，169-178，2003)已经证明了如下假说：与连续运动相关的AMPK涉及线粒体体积的增加。
其间，据证实，AMPK增加了已知在线粒体的生物合成中起重要作用的过氧化酶活化增生受体γ共活化剂1α(PGC-1α)的基因表达(Endocr.Rev.24，78-90，2003)。Raynald等人(Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.281，1340，2001)已经提出核呼吸因子-1(NRF-1)，其为对于与线粒体呼吸系统以及线粒体转录和复制相关的蛋白质转录必须的基因，它起到了响应于慢性能量应激(chronic energy stress)的在肌肉细胞中增加氧化能力的重要作用。因此，NRF-1从而参与线粒体生物合成的增加。另外，已知被认为是与增加量的UCP-3蛋白和其mRNA和增加的线粒体体积一起被增加的柠檬酸合酶和3-羟基酰基-CoA脱氢酶的酶活性通过AMPK的活化而增加(J.Physiol.551，169-178，2003)。
3.脂肪代谢调节和AMPK
当回顾AMPK参与脂肪代谢的机制时，AMPK诱导了乙酰-CoA羧化酶的磷酸化，从而导致对脂肪酸合成的抑制。因此，已知AMPK通过减少作为脂肪酸合成的中间体的和肉碱棕榈酰-CoA转移酶I(CPTI)的抑制剂的丙二酰-CoA的细胞内浓度促进了脂肪酸的氧化。CPT I是对于其中脂肪酸进入线粒体和被氧化的脂肪酸氧化过程必须的酶，并已知受丙二酰-CoA的控制。另外，AMPK已知通过磷酸化抑制涉及胆固醇和甘油三酯的合成的HMG-CoA还原酶和甘油磷酸酯酰基转移酶(GPAT)的活性(J.Biol.Chem.277，32571-32577，2002，J.Appl.Physiol.92，2475-2482，2002)。
其间，据发现，在肝脏中AMPK的活化通过碳水化合物应答元件结合蛋白(ChREBP)的磷酸化抑制了丙酮酸激酶、脂肪酸合酶和ACC的活性(J.Biol.Chem.277，3829-3835，2002)。另外，在脂细胞的分化中起重要作用的固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)的活性也被AMPK的作用抑制，这随后导致脂细胞分化的抑制。
4.蛋白合成调节和AMPK
在蛋白合成过程中，AMPK通过活化TSC经过mTOR和p70S6K的抑制而抑制了蛋白合成，或者AMPK经过延伸因子-2(eEF2)激酶的活化和eEF2通过其磷酸化的失活抑制了翻译延伸。据发现eEF2激酶是AMPK的直接底物(J.Biol.Chem.278，41970-41976，2003)。
如上所讨论的，AMPK已知在葡萄糖、蛋白质和脂肪在体外和体内的能量代谢中起到重要作用。Neil等人(Nature drug discovery，3(四月)，340，2004)已经宣称AMPK和丙二酰-CoA是用于治疗代谢综合症的可能靶点，并且它们还已经陈述了患有代谢综合症的患者的特点是胰岛素抗性、肥胖、高血压、血脂异常和胰腺β细胞的功能障碍，II型糖尿病和动脉硬化的表现。据假定，连接这些多重异常的共同特征为AMPK/丙二酰-CoA能量水平敏感和信号网络的失调。有人提出这种失调导致在细胞的脂肪酸代谢中的改变，这随后又导致不正常的脂肪蓄积、细胞的功能障碍和最终的疾病。还有人提出证据，活化AMPK和/或降低丙二酰-CoA的水平的因素可能反转这些异常和综合症或防止这些疾病的发生。
Roger等人(Cell，117，145-151，2004)已经提出AMPK可能是通过降低下丘脑的AMPK的活性、从而增加丙二酰-CoA的含量和然后调节食物摄取的食欲而控制肥胖症的可能靶点。
Lee等人(Nature medicine，13(六月)，2004)已经提出α-硫辛酸可通过抑制下丘脑的AMPK活性从而控制食欲而发挥抗肥胖症的作用。它们还报道了α-硫辛酸通过活化在肌肉组织中而不是下丘脑中的AMPK而促进了脂肪代谢，并且α-硫辛酸由于其通过活化特别是在脂细胞中的UCP-1而促进能量消耗，所以对于治疗肥胖症是治疗有效的。
Diraison等人(Diabetes 53，S84-91，2004)已经报道活化在胰腺细胞中的AMPK导致对食欲控制起作用的胃肠激素蛋白YY的表达增长4倍，并从而可通过在不是下丘脑的其它组织中的AMPK的作用调节食欲。
Nandakumar等人(Progress in lipid research 42，238-256，2003)已经提出在缺血性心脏病中，AMPK将是通过脂肪和葡萄糖代谢的调节治疗缺血性再灌注损伤的靶点。
Min等人(Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol 287，G1-6，2004)已经报道了AMPK对于调节酒精性脂肪肝是有效的。
Genevieve等人(J.Biol.Chem.279，20767-74，2004)已经报道AMPK的活化抑制了iNOS酶的活性，所述iNOS酶为在慢性炎性状况或内毒素休克，包括与肥胖症相关的糖尿病中的炎性介质，并且因此AMPK将对开发具有能够增强胰岛素敏感性的机制的新药是有效的。另外，它们已经报道了iNOS活性的抑制通过活化AMPK而进行，并且因此该发现在临床上可应用于例如败血病、多发性硬化、心肌梗塞、炎性肠疾病和胰腺β细胞功能障碍的疾病。
Zing-ping等人(FEBS Letters 443，285-289，1999)已经报道了在鼠肌肉细胞和心肌细胞中的Ca-钙调蛋白的存在下，AMPK通过磷酸化活化了内皮NO合酶。这说明AMPK涉及包括心绞痛的心脏病中。
Javier等人(Genes & Develop.2004)已经报道了通过限制能量的利用可延长寿命，并且这种延长的寿命以如下方式获得：将在体内AMP/ATP的比例增加，并且因此AMPK的α2亚单元被AMP活化。因此，它们已经提出AMPK可起到检测寿命延长和能量水平和胰岛素样信号信息之间的关系的感受器的功能。
其间，丹参(Salvia miltiorrhiza)自远古时代就已经在东北亚地区被广泛用作重要的草药，并公知具有对预防和治疗多种心血管疾病的优异作用。当本发明的发明人将注意集中到丹参的这种治疗功效时，本发明的发明人已经提出丹参的主要成分是能够治疗多种疾病极好的医药物质，所述疾病例如肥胖症、糖尿病和代谢综合症。例如参见受让给本申请人的韩国专利2003-0099556、2003-0099557、2003-0099657、2003-0099658、2004-0036195、2004-0036197和2004-0050200。特别地，本发明的发明人已经揭示了丹参的主要成分可治疗代谢综合症疾病，所述成分包括隐丹参酮、15，16-二氢丹参酮、丹参酮II-A、和丹参酮I。
Figure G200680004859320070816D000081
隐丹参酮         二氢丹参酮         丹参酮II-A    丹参酮I
发明内容
作为多方面广泛和深入的研究和基于上述事实的实验的结果，本发明的发明人最近证实基于萘醌的化合物，例如β-拉帕科恩(β-lapachone){7，8-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并(2，3-b)二氢吡喃-7，8-二酮}，董尼酮{2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-萘并(2，3-b)二氢呋喃-6，7-二酮}，α-董尼酮{2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-萘并(2，3-b)二氢呋喃-6，7-二酮}，nocardinone A，nocardinone B，lantalucratin A，lantalucratin B和lantalucratin C，也可用于预防或治疗例如肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的多种疾病。
β-拉帕科恩是源自黄钟花醌(一种萘醌)的天然存在的植物产品，所述黄钟花醌得自南美出产的拉帕树(lapacho tree)(Tabebuiaavellanedae)。董尼酮和α-董尼酮同样得自南美出产的Streptocarpusdunnii的叶子。因为在远古时代在南美，这些天然三环萘醌衍生物就已经广泛被作为抗癌药，并用于治疗在南美典型地方性的查格斯病，并且还已知发挥优异的治疗效果。特别地，因为它们作为抗癌药物的药理作用为西方国家所公知，这些三环萘醌衍生物后来吸引了人们相当大的关注。事实上，如在美国专利5,969,163中所公开的，这些三环萘醌衍生物化合物目前被许多研究组和研究所开发为多种抗癌药物。
β·β-兰帕科恩     董尼酮      α-董尼酮    nocardinone B
然而，尽管经过多方面的调查和研究，仍存在未知的事实，即这些萘醌化合物具有用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的治疗功效。
基于如下事实，即上述萘醌化合物，例如β-拉帕科恩、董尼酮、α-董尼酮、nocardinone A、nocardinone B、lantalucratin A、lantalucratin B和lantalucratin C具有类似于从丹参中提取的丹参酮衍生物的结构的化学基础机构，本发明的发明人已经研究了它们作为代谢综合症用治疗和预防剂的药理作用。就是说，本发明的发明人已经尝试检验在本发明中公开的萘醌化合物是否活化在细胞和组织中的AMPK。然后，基于如此获得的结果，为了深入检验所述化合物用于“疾病综合症”，包括肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的治疗效果，本发明的发明人利用ob/ob小鼠，一种通过降低瘦素的分泌导致的肥胖症的动物模型，通过多种实验已经检验了对于治疗和/或预防疾病综合症，包括肥胖症、糖尿病和代谢综合症的治疗效果。因此，本发明的发明人已经证实，根据本发明的萘醌化合物具有对治疗和/或预防疾病综合症的优异作用。本发明基于这些发现而完成。
因此，本发明的目的是提供药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的萘醌化合物，其对于治疗和预防疾病综合症，例如肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病是治疗有效的
附图说明
本发明的上述和其它目的、特点和其它优点将从如下结合附图的详细说明中更清楚地理解，其中：
图1至3为说明根据用本发明的药物组合物给药的C57BL/6JL Lepob/Lep ob小鼠的每个器官的数值的脂肪分布的图；
图4为说明β-拉帕科恩调节对细胞中AMPK和ACC的磷酸化的作用的照片；
图5为说明β-拉帕科恩对内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化的作用的照片；
图6A至6C为说明β-拉帕科恩对在C57BL/6小鼠中AMPK的活化的作用的图；
图7为说明β-拉帕科恩对在C57BL/6小鼠中AMPK&ACC的磷酸化的作用的照片；
图8A至8F为说明β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的类脂物代谢作用的蛋白质的转录表达的作用的图；
图9A至9C为说明β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的葡萄糖代谢作用的蛋白质的转录表达的作用的图；
图10A至10E为说明β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的线粒体生物合成的蛋白质的转录表达的作用的图；
图11A至11F为说明β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的能量代谢作用的蛋白质的转录表达的作用的图；
图12A至12F为说明β-拉帕科恩对在C57BL/6小鼠中与SIRT相关的蛋白质的转录表达的作用的图；
图13为说明β-拉帕科恩对在C57BL/6小鼠中UCP1和UCP2基因的转录表达的作用的图；
图14A和14B为说明在DIO C57BL/6小鼠中给药β-拉帕科恩后，体重和饮食关于时间的变化的图；
图15为在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，在治疗组和对照组之间，在多种器官中重量变化的比较图；
图16A至16C为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，动物的整个剖腹的状态，和在肝组织中在脂肪蓄积上的油红O染色和EM检测的照片；
图17为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，在生殖腺脂肪组织中的脂细胞大小的比较结果的照片；
图18为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，血脂、葡萄糖和激素的浓度关于时间的变化的图；
图19为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，褐色脂肪组织的H&E染色的比较结果的图；
图20为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，褐色脂肪组织的EM检验的比较结果的图；
图21A至21E为说明在对瘦素受体缺乏(ob/ob)的小鼠给药β-拉帕科恩后，摄取饮食/g体重、体重和脂肪的蓄积量、和组织的EM检验结果的变化的图和照片；
图22为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，β-拉帕科恩对自发性活动力的作用的图；
图23为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，β-拉帕科恩对体能持力增强作用的作用的图；
图24为说明在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩后，β-拉帕科恩对呼吸商(RQ)的作用的图；
具体实施方式
根据本发明的方面，上述的和其它的目的可通过提供用于治疗和/或预防疾病综合症的药物组合物完成，所述疾病综合症例如为肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的由下式I表示的化合物或其药学可接受的盐、前药、溶剂合物或异构体：
Figure G200680004859320070816D000121
其中
R1和R2各自独立地为氢、卤素、烷氧基、羟基或具有1至6个碳原子的低级烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、羟基、C1-C20烷基、烯或烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R3至R8中的两个取代基可以连接在一起形成可以是饱和或者部分或完全不饱和的环状结构；和
n为0或1，附加条件是当n为0时，与n邻近的碳原子通过直接的键形成环状结构；和
(b)药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或其任何组合。
为了证实式I化合物对疾病综合症的治疗和预防作用，本发明的发明人，如将在下文中实验例中说明的那样，测量了式I化合物对在成肌细胞(C2C12)中AMPK的活性，和在前脂细胞(3T3-L1和F442A细胞)中的细胞分化的抑制作用，结果证实了这样的化合物显示出优异的AMPK活化作用和脂细胞分化的抑制作用。
另外，本发明的发明人进一步证实，式I化合物对疾病综合症的治疗和预防作用通过利用肥胖症模型的ob/ob小鼠、肥胖症/糖尿病模型的db/db小鼠、由高脂肪饮食条件导致的DIO(饮食诱导的肥胖症)小鼠、和肥胖症/糖尿病模型的Zucker fa/fa大鼠的体内实验进行检验，结果式I化合物是高度治疗有效的。
因此，预计包含作为活性成分的式I化合物的本发明的药物组合物，通过AMPK的活化可治疗和预防多种如在本发明中定义的疾病综合症。
如在本文中所用的，术语“药学可接受的盐”指化合物的制剂，其对被给药的生物体不产生显著刺激并且不丧失所述的化合物的生物活性和性质。所述药学可接受的盐的例子包括化合物(I)与可形成无毒的含有药学可接受的阴离子的酸加成盐的酸形成的酸加成盐，所述酸例如为无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机碳酸，例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；或磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。明确地，药学可接受的羧酸盐的例子包括与碱金属和碱土金属，例如锂、钠、钾、钙和镁形成的盐，与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和胍形成的盐，与有机碱，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺形成的盐。根据本发明的式I化合物可通过本领域公知的常规方法转化成其盐。
如本文中所用的，术语“前药”指在体内可被转化为母体药物的试剂。前药经常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比所述母体药物更易于给药。例如它们可能是通过口服给药而生物可利用的，然而所述母体药物可能不是。所述前药还可能具有超过所述母体药物的在药物组合物中的溶解度。前药的非限制性例子为作为酯(所述“前药”)被给药以促进转运穿过细胞膜的本发明的化合物，其中在所述细胞膜处水溶性对迁移率是不利的，但其然后一旦进入到所述细胞中就被代谢水解成作为活性实体的羧酸，其中在所述细胞中水溶性是有利的。所述前药的另一个例子可以是结合于酸性基团的短链肽(聚氨基酸)，其中所述肽被代谢以暴露出活性部分。
如本文中作用的，术语“溶剂合物”指本发明的化合物或其盐，其还包括通过非共价分子间力结合于其的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的、和/或对于向人给药可接受的。如果所述溶剂为水，则所述溶剂合物指水合物。
如本文中所用的，术语“异构体”指本发明的化合物或其盐，其具有相同的化学式或分子式，但彼此是光学或空间不同的
除非另外说明，术语“式I化合物”预计包括化合物自身，及其药学可接受的盐、前药、溶剂合物和异构体。
如本文中所用的，术语“烷基”指脂肪族烃基团。所述烷基部分可以是“饱和的烷基”基团，其意思是它不包含任何烯和炔部分。或者，所述烷基部分还可以是“不饱和烷基”部分，其意思是它包含至少一个烯或炔部分。术语“烯”部分指其中至少两个碳原子形成至少一个碳碳双键的基团，和“炔”部分指其中至少两个碳原子形成至少一个碳碳三键的基团。所述烷基部分，无论其是否被取代或未取代，都可以是支链的、直链的或环状的。
如本文中所用的，术语“杂环烷基”指碳环基团，其中一个或多个环碳原子用氧、氮、或硫取代，并且其包括但不限于例如，呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。
如本文中所用的，术语“芳基”指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳香族取代基基团，并包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(例如吡啶)基团。该术语包括单环和稠环的多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
如本文中所用的，术语“杂芳基”指包含至少一个杂环的环的芳香族基团。
芳基和杂芳基的例子包括但不限于，苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基和三唑基(triazyl)。
本发明式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以被任选取代。当被取代时，所述一个或多个取代基为单独和独立地选自如下基团的一个或多个基团：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、和包括单取代和二取代氨基的氨基，及其被保护的衍生物。
在式I的化合物中，优选如下式II至IV的化合物。
式II的化合物为其中n为0和邻近碳原子通过它们之间直接的键形成环结构(呋喃环)的化合物，并在下文中经常被称为“呋喃化合物”或“呋喃并-o-萘醌衍生物”。
Figure G200680004859320070816D000161
式III的化合物为其中n为1的化合物，并在下文中经常被称为“吡喃化合物”或“吡喃并-o-萘醌”。
在式I中，每个R1和R2特别优选为氢。
在式II的呋喃化合物中，特别优选其中R1、R2和R4独立地为氢的式IIa的化合物，或者其中R1、R2和R6独立地为氢的式IIb的化合物。
Figure G200680004859320070816D000163
Figure G200680004859320070816D000171
另外，在式III的吡喃化合物中，特别优选其中R1、R2、R5、R6、R7和R8独立地为氢的式IIIa的化合物。
Figure G200680004859320070816D000172
如本文中使用的术语“药物组合物”指式I化合物与例如稀释剂或载体的其它化学成分的混合物。所述药物组合物方便了所述化合物对生物体的给药。给药一种化合物的多种技术在本领域中是已知的，并且包括但不限于口服、注射、气雾、非肠道和局部给药。药物组合物还可以通过将目标化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得。
术语“治疗有效量”指当将所述化合物给药时，有效缓解或降低需要治疗的疾病的一个或多个症状到一定程度，或者延迟需要预防的疾病的临床指标或症状的开始的活性成分的量。因此，治疗有效量指显示出如下效果的活性成分的量：(i)使疾病发展的速度反转；(ii)将所述疾病的进一步发展抑制到一定程度；和/或(iii)将与所述疾病相关的一个或多个症状缓解到一定程度(或者优选消除)。所述治疗有效量可通过用所关心化合物在已知的用于需要治疗的疾病的体内和体外模型体系中进行实验而经验性地确定。
术语“载体”指促进化合物并入到细胞或组织中的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是常用的载体，因为它促进许多有机化合物摄取到生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”指将溶解目标化合物以及稳定所述化合物的生物活性形式的在水中稀释的化合物。溶解于缓冲溶液中的盐在本领域中被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐(PBS)，因为它模拟人体液的离子强度状况。由于缓冲盐可控制低浓度溶液的pH，所以缓冲盐稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
本文中描述的化合物可以其自身，或以药物组合物的形式给药到人类患者，在所述药物组合物中，它们与其它活性成分混合，如在组合治疗中，或与适当的载体或一种或多种赋形剂混合。用于将所述化合物配成制剂和给药的技术可在“Remington’s PharmaceuticalSciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990中找到。
在本发明的药物组合物中，式I化合物，如将在下文中说明的那样，可通过本领域中已知的常规方法和/或基于在有机化学合成领域中普通技术和实践的多种方法进行制备。下文描述的制备方法仅是示例性的并且还可以采用其它方法。同样，本发明的范围并不限制于如下方法。
制备方法1：黄钟花醌衍生物的合成和酸催化环化
β-拉帕科恩从拉帕树中以相对少的量获得，而用作用于合成β-拉帕科恩的原料的黄钟花醌从拉帕树中以显著大的量获得。因此，利用黄钟花醌合成β-拉帕科恩的方法很久以前就已经被开发了。就是说，如由L.F.Fieser在J.Am.Chem.Scoc.49(1927)，857中教导的，通过将黄钟花醌和硫酸混合和将形成的混合物在室温下剧烈搅拌而以相对高的收率获得β-拉帕科恩。同样，具有相对简单化学结构的三环萘醌(吡喃并-o-萘醌和呋喃并-o-萘醌)衍生物通常利用硫酸作为催化剂经过环化作用以相对高的收率而被合成，如下面的反应示意图所示。基于该方法，可以合成多种式I化合物。
Figure G200680004859320070816D000191
黄钟花醌                     β-拉帕科恩
更明确地，上述合成方法可总结如下。
Figure G200680004859320070816D000192
即，当将2-羟基-1，4-萘醌与多种烯丙基溴或其等价物在碱的存在下反应时，同时获得C-烷基化产物和O-烷基化产物。还可能根据反应条件仅合成两种衍生物的任一种。由于通过利用如甲苯或二甲苯的溶剂回流所述O-烷基化衍生物可将O-烷基化衍生物经克莱森重排转化为另一种类型的C-烷基化衍生物，所以可能获得多种类型的3-取代的-2-羟基-1，4-萘醌衍生物。如此获得的多种类型的C-烷基化衍生物可利用硫酸作为催化剂而经历环化作用，从而能够合成在式I化合物中的吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
制备方法2：利用3-亚甲基-1，2，4-[3H]萘三酮的狄尔斯-阿尔德反 应
如由V.Nair等人，Tetrahedron Lett.42(2001)，4549-4551教导的，据报道通过将2-羟基-1，4-萘醌和甲醛一起加热而获得的3-亚甲基-1，2，4-[3H]萘三酮经历与多种烯烃化合物的狄尔斯-阿尔德反应而可相对容易地合成多种吡喃并-o-萘醌衍生物。该方法的优点在于与利用硫酸作为催化剂的黄钟花醌衍生物的环化引入相比，多种形式的吡喃并-o-萘醌衍生物可以以相对简化的方式合成。
Figure G200680004859320070816D000201
制备方法3：通过自由基反应的卤代烷基化和环化
用于合成隐丹参酮和15，16-二氢-丹参酮的相同方法也可被方便地用于合成呋喃并-o-萘醌衍生物。即，如由A.C.Baillie等人(J.Chem.Soc.(C)1968，48-52)教导的，衍生自3-卤代丙酸或4-卤代丁酸衍生的2-卤代乙基或3-卤代乙基自由基化学物质，可与2-羟基-1，4-萘醌反应以从而合成3-(2-卤代乙基或3-卤代丙基)-2-羟基-1，4-萘醌，其然后在适当的酸性催化剂条件下经历环化作用以合成多种吡喃并-o-萘醌或呋喃并-o-萘醌衍生物。
Figure G200680004859320070816D000202
制备方法4：通过狄尔斯-阿尔德反应的4，5-苯并呋喃二酮的环化
用于合成隐丹参酮和15，16-二氢-丹参酮的另一个方法可以是由J.K.Snyder等人(Tetrahedron Letters 28(1987)，3427-3430)教导的方法。根据该方法，可通过经4，5-苯并呋喃二酮衍生物和多种二烯衍生物之间的狄尔斯-阿尔德反应的环加成而合成呋喃并-o-萘醌衍生物
Figure G200680004859320070816D000211
另外，基于上述制备方法，可根据取代基的种类利用相关的合成方法合成多种衍生物。如此合成的衍生物和方法的确定的例子例举于下表1中。确定的制备方法将在下文的实施例中描述。
表1
Figure G200680004859320070816D000212
Figure G200680004859320070816D000221
Figure G200680004859320070816D000241
Figure G200680004859320070816D000251
本发明的药物组合物可以自身已知的方式，例如借助于常规的混合、溶解、粒化、糖衣丸形成、磨细、乳化、包封、包埋或冻干方法而被生产。
用于本发明的药物组合物因此可以常规方式利用一种或多种包括赋形剂和助剂的药学可接受的载体配成制剂，所述赋形剂和助剂促进活性化合物进入到可药用的制剂中的过程。适当的制剂取决于所选择的给药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂可如在本领域中，例如在上述Remington’s Pharmaceutical Sciences中的适当的和被理解那样使用，在本发明中，式I化合物根据应用目的可被配制成可注射制剂和非肠道制剂。
为了注射，本发明的试剂可被配制到水溶液中，优选配制到生理相容性缓冲液中，例如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水中。为了经粘膜给药，对于待被穿过的障碍，在所述制剂中使用适当的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的。
为了口服给药，可通过将所述活性化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合而容易地配成制剂。这样的载体使得本发明的化合物能够被配制成用于由患者经口摄食的片剂、丸剂、粉末、颗粒、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、淤浆、悬浮液等。优选胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒，并且特别有用的是胶囊和片剂。片剂和丸剂优选在肠衣中制备。用于经口使用的药物制品可通过将一种或多种赋形剂与一种或多种本发明的化合物混合、任选研磨所形成的混合物、和在随需要加入适当的助剂后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸的核而获得。适当的赋形剂可以是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；和纤维素物质，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐，例如褐藻酸钠，润滑剂，例如硬脂酸镁，和载体，例如粘合剂。
可用于口服的药物制剂可包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。所述推入配合胶囊可包含与填充剂，例如乳糖，粘合剂，例如淀粉，和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁混合的活性成分。在软胶囊中，所述活性化合物可被溶解或分散于适当的溶剂中，例如脂肪酸、液体石蜡或液态聚乙二醇中。另外，还可以加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂应当是适用于如此给药的剂型。
所述化合物可以被配制成用于通过注射，例如推注或连续灌注的非肠道给药的剂型。用于注射的制剂可以以单位剂型，例如以安瓿瓶的形式或以添加有防腐剂的多剂量容器的形式存在。所述组合物可以采取例如在油或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配方剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
或者，所述活性成分可以是在使用前的粉末形式，其用于与适当例如无菌无热源水的媒介物进行构造。
适用于本发明的药物组合物包括其中包含有效获得其预计目的的量的所述活性成分的组合物，更明确地，治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病症状，或延长被治疗对象的生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定是很好地在本领域技术人员的能力范围内的，尤其根据本文中提供的详细公开内容。
当将本发明的药物组合物配制成单位剂型时，在单位剂量中优选包含约0.1至1,000mg的作为活性成分的式I化合物。式I化合物的给药量将由主治医师根据被治疗患者的体重和年龄、疾病的特征性质和严重性确定。然而，对于成人患者，对该患者给药的活性成分的剂量取决于给药的频率和强度典型地在约1至1,000mg/kg口服/天范围内。为了肌内或静脉内给药到成人患者中，总量约1至500mg/天作为单独剂量将是足够的，但对于一些患者，可优选使用更高的每日剂量。
根据本发明的另一方面，提供式I化合物在制备用于治疗或预防疾病综合症的药物中的用途。所述疾病综合症指肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病。术语所述疾病综合症的“治疗”指当将所述药物用于显示出发作疾病的症状的对象中时，停止或延缓所述疾病的发展。术语“预防”指当将所述药物用于未显示出发作疾病的症状但具有发作疾病的高风险的对象中时，停止或延缓发作疾病的症状。
实施例
现在将参照下面的实施例和实验例更详细地说明本发明。提供的这些实施例仅用于举例说明本发明，而不应被解释为限制本发明的范围和主旨。
实施例1：β-拉帕科恩(化合物1)的合成
将17.4g(0.10M)的2-羟基-1，4-萘醌溶解于120ml的DMSO中，并将0.88g(0.11M)的LiH逐渐加入其中。这里要小心操作，因为放出氢气。将该反应溶液搅拌，并在确定不再产生氢气后，继续搅拌另外30分钟。然后，将15.9g(0.10M)的异戊烯基溴(1-溴-3-甲基-2-丁烯)和3.35g(0.025M)的LiI逐渐加入其中。将反应溶液加热至45℃并然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将该反应溶液冷却至低于10℃并首先加入76g冰和随后加入250ml水。之后，将25ml浓盐酸逐渐加入以保持所形成的溶液在酸性pH＞1。向该反应混合物中加入200ml EtOAc，然后剧烈搅拌，从而生成不溶于EtOAc的白色固体。将这些固体过滤并分离EtOAc层。将水层再一次用100ml EtOAc萃取，并与先前萃取的有机层合并。该有机层用150ml的5％NaHCO3洗涤，并浓缩。将形成的浓缩物溶解在200ml CH2Cl2中，并剧烈振摇，加入70ml 2N的NaOH水溶液分成两层。将CH2Cl2层用2N的NaOH水溶液处理(70ml×2)进一步分离两次。将如此分离的水溶液合并在一起并调节至酸性pH＞2，从而形成固体。将经形成的固体过滤并分离以得到黄钟花醌。将如此获得的黄钟花醌从75％EtOH中重结晶。将形成的黄钟花醌与80ml硫酸混合，并将该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，并将200g冰加入其中以完成该反应。将60ml CH2Cl2加入到该反应物质中，然后剧烈振摇。之后分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。将水层用30ml CH2Cl2再一次萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前的萃取有机相合并。将有机层经MgSO4干燥，并浓缩给出不纯的β-拉帕科恩。将如此获得的β-拉帕科恩从异丙醇中重结晶，从而获得8.37g纯的β-拉帕科恩。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.82(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.64(1H，dt，J＝1,8Hz)，7.50(1H，dt，J＝1,8Hz)，2.57(2H，t，J＝6.5Hz)，1.86(2H，t，J＝6.5Hz)1.47(6H，s)
实施例2：董尼酮(化合物2)的合成
在实施例1中获得黄钟花醌的过程中，分离的不溶解于EtOAc的固体为2-异戊氧基-1，4-萘醌，一种O-烷基化产物，其与作为C烷基化产物的黄钟花醌不同。首先将分离的2-异戊氧基-1，4-萘醌再一次从EtOAc中重结晶。将3.65g(0.015M)如此纯化的固体溶解于甲苯中并将甲苯回流5小时以进行克莱森重排。通过减压蒸馏浓缩甲苯并然后不用进一步纯化与15ml硫酸混合。将形成的混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，并将100g冰加入其中以完成该反应。将50ml CH2Cl2加入到该反应材料中，然后剧烈振摇。之后分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。将水层用20ml CH2Cl2再一次萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前的萃取有机相合并。将有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离进行纯化给出2.32g纯的董尼酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，m)，4.67(1H，q，J＝7Hz)，1.47(3H，d，J＝7Hz)，1.45(3H，s)1.27(3H，s)
实施例3：α-董尼酮(化合物3)的合成
将4.8g(0.020M)在实施例2中纯化的2-异戊氧基-1，4-萘醌溶解于二甲苯中，并将二甲苯回流15小时，从而在与实施例2相比显著更高的温度条件下和延长的反应条件下进行克莱森重排。根据该反应过程，已经进行环化的α-董尼酮与已经经历克莱森重排的黄钟花醌衍生物一起获得，并且其中两个甲基中的一个已经位移。将二甲苯通过减压蒸馏浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离而纯化，得到1.65g的纯α-董尼酮。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.06(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，m)，7.57(1H，m)，3.21(1H，q，J＝7Hz)，1.53(3H，s)，1.51(3H，s)1.28(3H，d，J＝7Hz)
实施例4：化合物4的合成
将17.4g(0.10M)的2-羟基-1，4-萘醌溶解于120ml的DMSO中，并将0.88g(0.11M)的LiH逐渐加入其中。这里要小心操作，因为放出氢气。将该反应溶液搅拌，并在确定不再产生氢气后，继续搅拌另外30分钟。然后，将14.8g(0.11M)的甲代烯丙基溴(1-溴-2-甲基丙烯)和3.35g(0.025M)的LiI逐渐加入其中。将反应溶液加热至45℃并然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将该反应溶液冷却至低于10℃并首先加入80g冰和随后加入250ml水。之后，将25ml浓盐酸逐渐加入以保持所形成的溶液在酸性pH＞1。向该反应混合物中加入200ml CH2Cl2，然后剧烈振摇以分成两相。将水层再一次用加入70mlCH2Cl2进行萃取，并与先前萃取的有机层合并。通过TLC确定新形成两种物质，并且它们不用任何特别的分离过程而随后使用。将有机层通过减压蒸馏浓缩，再次溶解于二甲苯中并然后回流8小时。在该过程中，两种物质在TLC上合并成一个，从而获得相对纯的黄钟花醌衍生物。将如此获得的黄钟花醌衍生物与80ml硫酸混合并在室温下剧烈搅拌10分钟，并向其中加入200g冰以完成该反应。将80ml CH2Cl2加入到该反应物质中，随后剧烈振摇。之后，分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。将水层用50ml CH2Cl2再一次萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前的萃取有机相合并。将有机层经MgSO4干燥，浓缩给出不纯的β-拉帕科恩衍生物(化合物4)。将如此获得的β-拉帕科恩衍生物从异丙醇中重结晶，从而获得12.21g纯的化合物4。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.08(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，m)，7.57(1H，m)，2.95(2H，s)，1.61(6H，s)
实施例5：化合物5的合成
以如实施例4中相同的方式获得化合物5，除了使用烯丙基溴代替甲代烯丙基溴。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.07(1H，d，J＝7Hz)，7.65(2H，m)，7.58(1H，m)，5.27(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝10，15Hz)，2.75(1H，dd，J＝7，15Hz)，1.59(3H，d，J＝6Hz)
实施例6：化合物6的合成
将5.08g(40mM)的3-氯丙酰氯溶解于20ml乙醚中并冷却至-78℃。将1.95g(25mM)过氧化钠(Na2O2)逐渐加入到形成的溶液中，同时在该温度下剧烈搅拌，随后继续剧烈搅拌30分钟。将该反应溶液加热至0℃并将7g冰加入其中，随后另外搅拌10分钟。分离有机相，用10ml 0℃下的冰水，然后用0℃下的NaHCO3水溶液再一次洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，0℃以下减压蒸馏浓缩，从而制备3-氯代过丙酸。
将1.74g(10mM)2-羟基-1，4-萘醌溶解于20ml乙酸中，并在室温下向其中逐渐加入先前制备的3-氯代过丙酸。将该反应混合物在搅拌下回流2小时，并然后减压蒸馏除去乙酸。将得到的浓缩物溶解于20ml CH2Cl2中，并用20ml 5％NaHCO3洗涤。用20ml CH2Cl2再一次萃取有机层，并与以前的萃取有机层合并。该有机层经MgSO4干燥并浓缩给出与2-(2-氯乙基)-3-羟基-1，4-萘醌混合的化合物6。通过在硅胶上进行的色谱分离法纯化形成的混合物给出0.172g纯拉帕科恩衍生物(化合物6)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56-7.68(3H，m)，4.89(2H，t，J＝9.2Hz)，3.17(2H，t，J＝9.2Hz)
实施例7：化合物7的合成
将17.4g(0.10M)的2-羟基-1，4-萘醌溶解于120ml的DMSO中，并将0.88g(0.11M)的LiH逐渐加入其中。这里要小心操作，因为放出氢气。将该反应溶液搅拌，并在确定不再产生氢气后，继续搅拌另外30分钟。然后，将19.7g(0.10M)的肉桂基溴(3-苯基烯丙基溴)和3.35g(0.025M)的LiI逐渐加入其中。将反应溶液加热至45℃并然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将该反应溶液冷却至低于10℃并首先加入80g冰和随后加入250ml水。之后，将25ml浓盐酸逐渐加入以保持所形成的溶液在酸性pH＞1。向该反应混合物中加入200ml CH2Cl2以溶解反应混合物，然后剧烈振摇以分成两相。将水层弃去，并将CH2Cl2层用2N NaOH水溶液处理(100ml×2)以分离水层2次。这时，将用2N NaOH水溶液萃取后的剩余的CH2Cl2层再次用于实施例8。将如此分离的水溶液合并，并用浓盐酸调节至酸性pH＞2，从而形成固体。将形成的固体过滤和分离给出黄钟花醌衍生物。将如此获得的黄钟花醌衍生物从75％EtOH中重结晶。将形成的黄钟花醌衍生物与50ml硫酸混合，并将该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟并向其中加入150g冰以完成该反应。向该反应物质中加入60ml CH2Cl2，随后剧烈振摇。之后，分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。再一次将水层用30ml CH2Cl2萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前萃取的有机层合并。将该有机层浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离纯化给出2.31g纯的化合物7。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.09(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.52(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.41(5H，m)，5.27(1H，dd，J＝2.5，6.0Hz)，2.77(1H，m)2.61(1H，m)，2.34(1H，m)，2.08(1H，m)，0.87(1H，m)
实施例8：化合物8的合成
将在实施例7中用2N NaOH水溶液萃取后剩余的CH2Cl2层通过减压蒸馏浓缩。将得到的浓缩物溶解于30ml二甲苯中。随后回流10小时以进行克莱森重排。通过减压蒸馏浓缩二甲苯并然后不用进一步纯化与15ml硫酸混合。将形成的混合物在室温下剧烈搅拌10分钟并向其中加入100g冰以完成该反应。将50ml CH2Cl2加入到该剧烈振摇的反应物质中。之后将CH2Cl2层分离并用5％NaHCO3洗涤。再一次将水层用20ml CH2Cl2萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前萃取的有机层合并。将该有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离而纯化给出1.26g纯的化合物8。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.12(1H，dd，J＝0.8，8.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.70(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.62(1H，dt，J＝1.6，7.6Hz)，7.27(3H，m)，7.10(2H，td，J＝1.2，6.4Hz)，5.38(1H，qd，J＝6.4，9.2Hz)，4.61(1H，d，J＝9.2Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)
实施例9：化合物9的合成
将3.4g(22mM)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1.26g(15mM)的2-甲基-3-丁炔-2-醇溶解于10ml丙烯腈中，并将获得的溶液冷却至0℃。将3.2g(15mM)三氟乙酸酐在搅拌下逐渐加入到该溶液中，然后在0℃下继续搅拌。将1.74g(10mM)2-羟基-1，4-萘醌和135mg(1.0mM)二氯化铜(CuCl2)在另一烧瓶中溶解于10ml乙腈中，并搅拌。将先前纯化的溶液逐渐加入到该反应溶液中，然后回流20小时。将该反应溶液通过减压蒸馏浓缩，并然后通过在硅胶上进行色谱分离纯化给出0.22g纯的化合物9。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.11(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.69(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.60(1H，dt，J＝1.6，7.6Hz)，4.95(1H，d，J＝3.2Hz)，4.52(1H，d，J＝3.2Hz)，1.56(6H，s)
实施例10：化合物10的合成
将0.12g化合物9溶解于5ml MeOH中，向其中加入10mg 5％Pd/C，随后在室温下剧烈搅拌3小时。将该反应溶液通过硅胶过滤以除去5％Pd/C并通过减压蒸馏浓缩以给出化合物10。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，td，J＝1.2，7.6Hz)，7.64(2H，m)，7.54(1H，m)，3.48(3H，s)，1.64(3H，s)，1.42(3H，s)，1.29(3H，s)
实施例11：化合物11的合成
将1.21g(50mM)的β-拉帕科恩(化合物1)和1.14g(50mM)DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)溶解于50ml四氯化碳中并回流72小时。将该反应溶液通过减压蒸馏浓缩并然后通过在硅胶上进行色谱分离纯化给出1.18g纯的化合物11。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.08(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz)，7.68(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.55(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，6.63(1H，d，J＝10.0Hz)，5.56(1H，d，J＝10.0Hz)，1.57(6H，s)
实施例12：化合物12的合成
将1.74g(10mM)2-羟基-1，4-萘醌、3.4g(50mM)2-甲基-1，3-丁二烯(异戊二烯)、3.0g(100mM)多聚甲醛和20ml的1，4-二噁烷放置于压力容器中，并在100℃下在搅拌下加热48小时。将该反应容器冷却至室温，并过滤其中的内含物。将滤液通过减压蒸馏浓缩并然后通过在硅胶上进行色谱分离给出238mg作为β-拉帕科恩的2-乙烯基衍生物的化合物12。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.07(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.88(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.52(1H，dt，J＝0.8，7.6Hz)，5.87(1H，dd，J＝10.8，17.2Hz)，5.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.17(1H，17.2Hz)，2.62(1H，m)，2.38(1H，m)，2.17(3H，s)，2.00(1H，m)，1.84(1H，m)
实施例13：化合物13的合成
将1.74g(10mM)2-羟基-1，4-萘醌、4.8g(50mM)2，4-二甲基-1，3-戊二烯和3.0g(100mM)多聚甲醛溶解于20ml的1，4-二噁烷中，并将形成的混合物在剧烈搅拌下回流10小时。将反应容器冷却至室温，并过滤其中的内含物以从固体中除去多聚甲醛。将滤液通过减压蒸馏浓缩并然后通过在硅胶上进行色谱分离给出428mg作为β-拉帕科恩衍生物的化合物13。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.06(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz)，7.65(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.50(1H，dt，J＝0.8，7.6Hz)，5.22(1H，bs)，2.61(1H，m)，2.48(1H，m)，2.04(1H，m)，1.80(3H，d，J＝1.0Hz)，1.75(1H，m)，1.72(1H，d，J＝1.0Hz)，1.64(3H，s)
实施例14：化合物14的合成
将5.3g(30mM)2-羟基-1，4-萘醌、20.4g(150mM)2，6-二甲基-2，4，6-辛三烯和9.0g(300mM)多聚甲醛溶解于50ml的1，4-二噁烷中，并将形成的混合物在剧烈搅拌下回流10小时。将反应容器冷却至室温，并过滤其中的内含物以从固体中除去多聚甲醛。将滤液通过减压蒸馏浓缩并然后通过在硅胶上进行色谱分离给出1.18g作为β-拉帕科恩衍生物的化合物14。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.07(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz)，7.66(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.51(1H，dt，J＝0.8，7.6Hz)，6.37(1H，dd，J＝11.2，15.2Hz)，5.80(1H，宽d，J＝11.2Hz)，5.59(1H，d，J＝15.2Hz)，2.67(1H，dd，J＝4.8，17.2Hz)，2.10(1H，dd，J＝6.0，17.2Hz)，1.97(1H，m)，1.75(3H，bs)，1.64(3H，bs)，1.63(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)
实施例15：化合物15的合成
将5.3g(30mM)2-羟基-1，4-萘醌、20.4g(50mM)萜烯和9.0g(300mM)多聚甲醛溶解于50ml的1，4-二噁烷中，并将形成的混合物在剧烈搅拌下回流10小时。将反应容器冷却至室温，并过滤其中的内含物以从固体中除去多聚甲醛。将滤液通过减压蒸馏浓缩并然后通过在硅胶上进行色谱分离给出1.12g作为四环邻醌衍生物的化合物15。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.6Hz)，7.51(1H，t，J＝7.6Hz)，5.48(1H，宽s)，4.60(1H，宽s)，2.45(1H，d，J＝16.8Hz)，2.21(1H，m)，2.20(1H，d，J＝16.8Hz)，2.09(1H，m)，1.77(1H，m)，1.57(1H，m)，1.07(3H，s)，1.03(3H，d，J＝0.8Hz)，1.01(3H，d，J＝0.8Hz)，0.96(1H，m)
实施例16：化合物16和17的合成
将17.4g(0.10M)2-羟基-1，4-萘醌溶解于120ml DMSO中，并向其中逐渐加入0.88g(0.11M)LiH。这里要小心操作，因为放出氢气。将该反应溶液搅拌，并在确定不再产生氢气后，继续搅拌另外30分钟。然后，将16.3g(0.12M)的巴豆基溴和3.35g(0.025M)的LiI逐渐加入其中。将该反应溶液加热至45℃并然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将该反应溶液冷却至低于10℃并首先加入80g冰和随后加入250ml水。之后，将25ml浓盐酸逐渐加入以保持所形成的溶液在酸性pH＞1。向该反应混合物中加入200ml CH2Cl2，然后剧烈振摇以分成两相。将水层弃去，并将CH2Cl2层用2N NaOH水溶液处理(100ml×2)以分离水层2次。这时，将用2N NaOH水溶液萃取后的剩余的CH2Cl2层用于实施例17。将如此分离的水溶液合并，并用浓盐酸调节至酸性pH＞2，从而形成固体。将形成的固体过滤和分离给出黄钟花醌衍生物。将如此获得的黄钟花醌衍生物从75％EtOH中重结晶。将形成的黄钟花醌衍生物与50ml硫酸混合，并将该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟并向其中加入150g冰以完成该反应。向该反应物质中加入60mlCH2Cl2，随后剧烈振摇。之后，分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。再一次将水层用30ml CH2Cl2萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前萃取的有机层合并。将该有机层浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离纯化以分别给出1.78g和0.43g纯的化合物16和17。
化合物16的1H-NMR(CDCl3，δ)：δ8.07(1H，dd，J＝0.8，6.8Hz)，7.64(2H，宽d，J＝3.6Hz)，7.57(1H，m)，5.17(1H，qd，J＝6.0，8.8Hz)，3.53(1H，qd，J＝6.8，8.8Hz)，1.54(3H，d，6.8Hz)，1.23(3H，d，6.8Hz)
化合物17的1H-NMR(CDCl3，δ)：δ8.06(1H，d，J＝0.8，7.2Hz)，7.65(2H，宽d，J＝3.6Hz)，7.57(1H，m)，4.71(1H，五重峰，J＝6.4Hz)，3.16(1H，五重峰，J＝6.4Hz)，1.54(3H，d，6.4Hz)，1.38(3H，d，6.4Hz)
实施例17：化合物18和19的合成
将在实施例16中用2N NaOH水溶液萃取后剩余的CH2Cl2层通过减压蒸馏浓缩。将得到的浓缩物溶解于30ml二甲苯中。随后回流10小时以导致克莱森重排。通过减压蒸馏浓缩二甲苯并然后不用进一步纯化与15ml硫酸混合。将形成的混合物在室温下剧烈搅拌10分钟并向其中加入100g冰以完成该反应。将50ml CH2Cl2加入到该剧烈振摇的反应物质中。之后将CH2Cl2层分离并用5％NaHCO3洗涤。再一次将水层用20ml CH2Cl2萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前萃取的有机层合并。将该有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离而纯化以分别给出0.62和0.43g纯的化合物18和19。
化合物18的1H-NMR(CDCl3，δ)：8.06(1H，dd，J＝0.8，7.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝0.8，7.6Hz)，7.65(1H，dt，J＝0.8，7.6Hz)，7.51(1H，dt，J＝0.8，7.2Hz)，4.40(1H，m)，2.71(1H，m)，2.46(1H，m)，2.11(1H，m)，1.71(1H，m)，1.54(3H，d，6.4Hz)，1.52(1H，m)
化合物19的1H-NMR(CDCl3，δ)of Compound 19：8.08(1H，d，J＝0.8，7.2Hz)，7.66(2H，宽d，J＝4.0Hz)，7.58(1H，m)，5.08(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝9.6，15.2Hz)，2.80(1H，dd，J＝7.2，15.2Hz)，1.92(1H，m)，1.82(1H，m)，1.09(3H，t，7.6Hz)
实施例18：化合物20的合成
将17.4g(0.10M)的2-羟基-1，4-萘醌溶解于120ml的DMSO中，并将0.88g(0.11M)的LiH逐渐加入其中。这里要小心操作，因为放出氢气。将该反应溶液搅拌，并在确定不再产生氢气后，继续搅拌另外30分钟。然后，将21.8g(0.10M)的香叶基溴和3.35g(0.025M)的LiI逐渐加入其中。将反应溶液加热至45℃并然后在该温度下剧烈搅拌12小时。将该反应溶液冷却至低于10℃并首先加入80g冰和随后加入250ml水。之后，将25ml浓盐酸逐渐加入以保持所形成的溶液在酸性pH＞1。向该反应混合物中加入200ml CH2Cl2，然后剧烈振摇以分成两相。将水层弃去，并将CH2Cl2层用2N NaOH水溶液处理(100ml×2)以分离水层2次。将如此分离的水溶液合并，并用浓盐酸调节至酸性pH＞2，从而形成固体。将形成的固体过滤和分离给出2-香叶基-3-羟基-1，4-萘醌。将如此获得的产物不用进一步纯化与50ml硫酸混合，并将该混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，随后加入150g冰以完成该反应。向该反应物质中加入60ml CH2Cl2，随后剧烈振摇。之后，分离CH2Cl2层并用5％NaHCO3洗涤。再一次将水层用30ml CH2Cl2萃取，用5％NaHCO3洗涤，并与先前萃取的有机层合并。将该有机层浓缩并通过在硅胶上进行色谱分离纯化给出3.62g纯的化合物20。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，2.71(1H，dd，J＝6.0，17.2Hz)，2.19(1H，dd，J＝12.8，17.2Hz)，2.13(1H，m)，1.73(2H，m)，1.63(1H，dd，J＝6.0，12.8Hz)，1.59(1H，m)，1.57(1H，m)，1.52(1H，m)，1.33(3H，s)，1.04(3H，s)，0.93(3H，s)
实施例19：化合物21的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物21，除了用6-氯-2-羟基-1，4-萘醌替代2-羟基-1，4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，7.50(1H，dd，J＝2，8Hz)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，1.87(2H，t，J＝7Hz)1.53(6H，s)
实施例20：化合物22的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物22，除了用2-羟基-6-甲基-1，4-萘醌替代2-羟基-1，4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.98(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2，8Hz)，2.58(2H，t，J＝7Hz)，1.84(2H，t，J＝7Hz)1.48(6H，s)
实施例21：化合物23的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物23，除了用6，7-二甲氧基-2-羟基-1，4-萘醌替代2-羟基-1，4-萘醌。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.56(1H，s)，7.25(1H，s)，3.98(6H，s)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，t，J＝7Hz)1.48(6H，s)
实施例22：化合物24的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物24，除了使用1-溴-3-甲基-2-戊烯替代1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.30-8.15(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，t，J＝7Hz)，1.80(2H，q，7Hz)1.40(3H，s)，1.03(3H，t，J＝7Hz)
实施例23：化合物25的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物25，除了使用1-溴-3-乙基-2-戊烯替代1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.30-8.15(4H，m)，2.53(2H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，t，J＝7Hz)，1.80(4H，q，7Hz)0.97(6H，t，J＝7Hz)
实施例24：化合物26的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物26，除了使用1-溴-3-苯基-2-丁烯替代1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.15-8.15(9H，m)，1.90-2.75(4H，m)，1.77(3H，s)
实施例25：化合物27的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物27，除了使用2-溴-亚乙基环己烷替代1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.30-8.25(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，1.35-2.15(12H，m)
实施例26：化合物28的合成
以与在实施例1中相同的方式获得化合物28，除了使用2-溴-亚乙基环戊烷替代1-溴-3-甲基-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.28-8.20(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，1.40-2.20(10H，m)
实施例27：化合物29的合成
将8.58g(20mM)在实施例5中合成的化合物5溶解于1000ml四氯化碳中，随后加入11.4g(50mM)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，并将形成的混合物回流96小时。通过减压蒸馏浓缩该反应溶液并然后将得到的红色固体从异丙醇中重结晶，从而获得7.18g纯的化合物29。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.62(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，7.42(1H，dt，J＝1.2，7.6Hz)，6.45(1H，q，J＝1.2Hz)，2.43(3H，d，J＝1.2Hz)
实施例28：化合物30的合成
类似于如在J.Org.Chem.，55(1990)4995-5008中教导的合成方法，利用对苯醌和1-(N-吗啉)丙烯合成4，5-二氢-3-甲基苯并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮{苯并呋喃-4，5-二酮}。将1.5g(9.3mM)如此制备的苯并呋喃-4，5-二酮和3.15g(28.2mM)1-乙酸基-1，3-丁二烯溶解于200ml苯中，并将形成的混合物回流12小时。将该反应溶液冷却至室温并通过减压蒸馏浓缩。其随后通过在硅胶上进行色谱分离给出1.13g纯的化合物30。
1H-NMR(CDCl3，δ)：8.05(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.2，7.6Hz)，7.64(1H，td，J＝1.2，7.6Hz)，7.43(1H，td，J＝1.2，7.6Hz)，7.26(1H，q，J＝1.2Hz)，2.28(3H，d，J＝1.2Hz)
实施例29：化合物31和32的合成
将1.5g(9.3mM)4，5-二氢-3-甲基苯并[1，2-b]呋喃-4，5-二酮{苯并呋喃-4，5-二酮}和45g(0.6M)2-甲基-1，3-丁二烯溶解于200ml苯中，并将得到的混合物回流5小时。将该反应溶液冷却至室温并通过减压蒸馏完全浓缩。将如此获得的浓缩物再次溶解于150ml四氯化碳中，随后加入2.3g(10mM)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，并将形成的混合物进一步回流15小时。将该反应溶液冷却并通过减压蒸馏浓缩。将形成的浓缩物通过在硅胶上进行色谱分离纯化分别给出0.13g和0.11g纯的化合物31和32。
化合物31的1H-NMR(CDCl3，δ)：7.86(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，q，J＝1.2Hz)，2.40(3H，s)，2.28(1H，d，J＝1.2Hz)
化合物32的1H-NMR(CDCl3，δ)：δ7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.48(1H，s)，7.23(2H，m)，2.46(3H，s)，2.28(1H，d，J＝1.2Hz)
实验例1：AMPK活化作用的测定
将成肌细胞C2C12培养在包含10％小牛血清的DMEM中。当细胞密度达到约85％至90％时，将培养介质替换为包含1％小牛血清的介质以诱导细胞的分化。将如此分化的成肌细胞用在浓度为5μg/ml的在实施例1至29中合成的样品进行处理，并与对照组比较。AMPK的酶活性如下测定。首先，将C2C12细胞溶解以获得蛋白质提取物，并然后加入硫酸铵至终浓度为30％，从而使蛋白质沉淀。将蛋白质沉淀溶解于缓冲液中(62.5mM Hepes，pH 7.2，62.5mM NaCl，62.5mM NaF，1.25mM焦磷酸钠，1.25mM EDTA，1mM DTT，0.1mM PMSF，和200μM AMP)。之后将200μM SAMS肽(HMRSAMSGLHLVKRR：加了下划线的丝氨酸残基为磷酸化的位点，作为乙酰-CoA羧化酶的AMPK磷酸化的位点)和[γ-32P]ATP加入其中并将反应物在30℃下反应10分钟。随后通过在p81磷酸纤维素纸上染上所形成的反应溶液的斑点。所述p81纸用3％磷酸溶液洗涤并测量其放射性。对于每个反应条件，不涉及SAMS肽的反应同样进行并将基础值从如此观察到的值中减去。
如此获得的结果示于表2中。
表2
  化合物   AMPK倍数
  DMSO(0.5％)   1
  化合物1   2.2
  化合物2   1.4
  化合物3   3.2
  化合物4   2.2
  化合物5   1.3
  化合物6   2.2
  化合物7   2.2
  化合物8   1.9
  化合物9   2.6
  化合物10   1.6
  化合物11   1.3
  化合物12   2.1
  化合物13   2.3
  化合物14   1.5
  化合物15   1.9
  化合物16   2.5
  化合物17   2.2
  化合物18   2.3
  化合物19   2.1
  化合物20   2.3
  化合物21   2.2
  化合物22   1.9
  化合物23   1.6
  化合物24   2.1
  化合物25   1.8
  化合物26   2.2
  化合物27   1.7
  化合物28   1.7
  化合物29   1.3
  化合物30   1.2
  化合物31   1.2
  化合物32   1.3
如从表2中可见，当将本发明的化合物在成肌细胞C2C12上处理时，这种处理导致AMPK的酶活性增加。
实验例2：在肥胖小鼠(ob/ob)中减重的效果
10周龄的具有肥胖症特征和易患病的体质的C57BL/6JL Lepob/Lep ob雄性小鼠购自Daehan Biolink Co.，Ltd.(Chungchongbuk-do，Korea)。在温度保持在23℃、湿度为55％、光照为300至500lux、12小时明暗(L/D)循环、和每小时通风10至18次的饲养室中饲养动物。动物被随意喂养Purina Rodent Laboratory Chow 5001的饲料(购自Purina Mills Inc.，St.Louis，MO，USA)作为用于实验动物的固体饲料，和自来水作为饮用水。使小鼠适应饲养室的新环境2周，然后给药一些根据本发明合成的吡喃并-o-萘醌和呋喃并-o-萘醌衍生物，剂量为100mg/kg，持续26天。观察关于给药的时间过程的体重、血糖和摄取饮食的变化。在给药完成后，进行计算机控制断层扫描术(CT)以确定动物的脂肪组织分布的变化，在多种器官中组织的脂肪分布变化，在脂细胞大小方面的变化，和在血液和肝脏中的葡萄糖、脂质和酶水平方面的变化。
下表3显示了给药本发明的一些化合物的C57BL/6JL Lep ob/Lepob小鼠的体重经过一段时间体重变化的结果
表3
  样品   初始BW(g)   最终BW(g)   BW增加(％)
  对照   51.0   53.6   4.3
  化合物1   55.9   46.5   -16.8
  化合物2   53.3   28.7   -46.2
  化合物3   55.1   39.7   -27.9
  化合物4   55.4   40.0   -27.8
  化合物5   59.7   36.1   -39.5
  化合物14   62.7   61.3   -4.7
  化合物15   56.8   53.0   -6.7
  化合物21   57.3   41.1   -28.3
  化合物22   58.3   48.7   -16.5
  化合物26   56.8   42.3   -25.5
如从上表3可见的那样，当与对照组比较时，本发明化合物的给药导致体重显著下降。
图1至3说明根据将如在表3中阐明的化合物给药的C57BL/6JLLep ob/Lep ob小鼠的各个器官的数值的脂肪分布。如在图1至3中给出的图可见，给药本发明的化合物的实验组，与对照组相比，对于所有器官显示出组织的脂肪含量的显著下降，并还显示出褐色脂肪含量增加，这说明脂肪代谢显著增加。
下表4说明给药本发明化合物的C57BL/6JL Lep ob/Lep ob小鼠的血脂和血糖水平的变化。
表4
  样品   GOT   GPT   胆固醇   甘油三酯   葡萄糖
  对照   233   206   187   248   228
  化合物1   42   39   121   143   120
  化合物2   50   43   123   154   125
  化合物3   36   32   128   129   122
  化合物4   48   44   130   148   134
  化合物5   38   29   117   137   112
  化合物14   95   87   160   216   193
  化合物15   89   83   149   198   180
  化合物21   46   39   127   138   127
  化合物22   57   49   132   168   142
  化合物26   40   33   128   137   131
如从上表4中可见，与对照组相比，给药本发明化合物的组显示出在血中甘油三酯、胆固醇和葡萄糖水平显著降低。
实验例3：通过β-拉帕科恩调节AMPK和ACC的磷酸化
实施本实施例以确定是否β-拉帕科恩(化合物1)具有对作为细胞内能量调节蛋白的AMPK和ACC的磷酸化的作用。为了检验通过β-拉帕科恩的AMP激酶和ACC的磷酸化，将HepG2细胞(人的肝细胞的肝癌细胞系)播种到6孔培养板上，密度为每孔1×105个细胞，并在RPMI+10％FBS介质中培养。在所述细胞生长24小时后，将培养介质用无血清RPMI介质替代，并且将细胞用β-拉帕科恩(10μM)分别处理30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时，与对照(DMSO)组合。分别使用抗-ACC和抗-pS79-ACC以观察磷酸化的ACC，而使用抗-AMPK和抗-pT172-AMPK以观察磷酸化的AMP激酶。如图4中所示的，通过β-拉帕科恩的AMP激酶的磷酸化可从初始时间(30分钟)观察到，并且可确证这些磷酸化可持续高至6小时。另外，可确证被称为AMP激酶的靶点蛋白的ACC也被磷酸化。这些结果说明通过β-拉帕科恩的作用活化的AMPK可抑制作为脂肪生成关键的调节酶的乙酰-CoA羧化酶的活性。
实验例4：β-拉帕科恩对内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸 化的作用
公知的是AMPK的活化使NRF-1活化并促进线粒体的生物合成。另外，NO/cGMP活化了PGC-1a和NRF-1以促进线粒体的生物合成。为了确定是否活化了AMPK的β-拉帕科恩涉及一氧化氮(NO)的生成，测定对增加内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)的活性的磷酸化的程度。为了检验通过β-拉帕科恩的作用的eNOS的磷酸化，将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)播种到60-mm培养板上，密度为1×105个细胞，并在EBM2+5％FBS介质中培养24小时。将该培养介质用无血清的EBM2介质替代，并将细胞用β-拉帕科恩(10μM)处理预定的时间。利用抗-pS1177eNOS观察磷酸化的eNOS。
如图5中所示的，eNOS的磷酸化在β-拉帕科恩的处理后30分钟达到最大增加，并然后逐渐减少，从而在2小时后观察不到。通过β-拉帕科恩的eNOS的磷酸化方面的增加说明β-拉帕科恩可被治疗性用于如下疾病的可能性，缺血性心脏病和线粒体肌病，以及与线粒体功能障碍相关的疾病(例如变性脑疾病、糖尿病、心肌病、与衰老有关的疾病)。
实验例5：在C57BL/6小鼠中β-拉帕科恩对AMPK的活化的作用
图6说明在C57BL/6小鼠中β-拉帕科恩活化AMPK。将媒介物和5mg/kg的β-拉帕科恩经尾静脉给药到C57BL/6小鼠分别2小时和4小时。将肝脏和生殖腺脂肪组织除去并分析AMPK激酶的活性。将活化的程度表达为放射性同位素的CPM值。利用同样的方式，将源自人肝脏的细胞系，HepG2细胞用10μMβ-拉帕科恩处理30分钟，然后进行AMPK激酶的活性的分析。如从图12中的结果可见，β-拉帕科恩的给药导致在肝脏和生殖腺脂肪组织和肝细胞中AMPK的活性增加。
实验例6：在C57BL/6小鼠中β-拉帕科恩对AMPK & ACC的磷酸 化的作用。
为了研究β-拉帕科恩的抗肥胖症作用，将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并检验β-拉帕科恩对在肝脏和生殖腺脂肪组织中的能量代谢和脂肪生成起重要作用的AMPK和ACC的磷酸化的作用。如在图13中所示的，通过蛋白质印记分析确定，在C57BL/6小鼠的生殖腺和肝脏组织中，β-拉帕科恩具有对AMPK和ACC的磷酸化的作用。磷酸化的AMPK据信活化了与能量相关的代谢。然而，据信由AMPK的活化影响的ACC被磷酸化并且然后其脂肪生成活性被抑制了，这将然后对脂质代谢，包括肥胖症的抑制，发挥一些作用。
实验例7：β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的脂质代谢的基因的 表达的作用
为了研究β-拉帕科恩的抗肥胖症作用，将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并通过实时定量PCR尝试确定参与在肝脏和生殖腺脂肪组织中的脂质代谢的乙酰CoA羧化酶(ACC)1(7，8)、ACC2(9)、脂肪酸合酶(FAS)(10，11)、脂蛋白脂肪酶(LPL)(12-15)、和硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD1)(16，17)的mRNA水平。这些酶对于脂质代谢是非常重要的，已知ACC催化从乙酰CoA形成丙二酰CoA，FAS催化从丙二酰CoA形成棕榈酸盐，和SCD1催化单不饱和脂肪的形成，从而在作为主要能量储备的三酰甘油的形成中起到关键作用。同样地，这些酶紧密关联于肥胖症、糖尿病、和与脂质代谢相关的疾病。如图8中所示，与对照组比较，ACC1和2、FAS、LPL、和SCD1的mRNA的表达水平在给药β-拉帕科恩的实验组中显著降低，并且与对照组比较，在实验组中LPL mRNA的水平增加2倍。因此，从对于上述酶的基因的增加或降低的表达的结果可推断，β-拉帕科恩将是用于代谢综合症的治疗的治疗有效的物质。
实验例8：β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的葡萄糖代谢的蛋白 质的基因表达的 作用
将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并通过实时定量PCR确定在肝脏和生殖腺脂肪组织中对于己糖激酶2(HK2)(21，22)、葡萄糖载体(GLUT)2和GLUT4(18，19，20)的mRNA的水平。GLUT是公知为在例如肝的器官、脂细胞和成肌细胞中介导细胞内摄取和血糖的消耗的蛋白质，而属于葡萄糖激酶类的酶，HK2，使蛋白质磷酸化，使其因此进入糖解途径。如从图9的结果可见的，与对照组相比，HK2mRNA水平降低，而涉及葡萄糖迁移的两种酶，GLUT2和GLUT4的mRNA显示出在它们表达方面显著的增加。GLUT2和GLUT4的增加的水平促进了血糖的细胞内摄取，从而表现出β-拉帕科恩作为抗糖尿病药物的可能性。
实验例9：β-拉帕科恩对涉及C57BL/6小鼠的线粒体生物合成的 蛋白质的基因表达的作用
将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并通过实时定量PCR确定在肝脏和生殖腺脂肪组织中过氧化酶活化增生受体的共活化体α1(PGC1α)(23，24)、核呼吸因子1(NRF1)(25-27)、线粒体转录因子(mtTFA)(25-27)、和细胞色素氧化酶(COX)4和7(28，29)的mRNA水平。示于图10中的蛋白质为导致在细胞中对于能量合成起重要作用的线粒体的生物合成调节的典型的酶，并还已知涉及多种生理事件的调节。尽管在这些酶之间mRNA的量稍有不同，但β-拉帕科恩给药组显示出与对照组相比，对于所有酶，增加水平的mRNA。由于在多种代谢综合症中报道了线粒体的不正常活性，这些结果说明β-拉帕科恩通过这些现象的改进而可作为用于治疗代谢综合症、与线粒体功能障碍相关的疾病和与能量代谢相关的疾病的治疗剂的可能性。
实验例10：β-拉帕科恩对C57BL/6小鼠的涉及能量代谢的基因表 达的作用
将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并通过实时定量PCR确定在肝脏和生殖腺脂肪组织中涉及能量代谢的基因的转录水平。参见示于图11中的酶，PPARα和γ为导致涉及能量消耗的酶的转录调节的酶(30，31)，AMPK在通过感觉分子内AMP/ATP比例而保持细胞能量内稳态中起到重要作用，和AOX通过乙酰CoA的氧化而催化激活氧化磷酸化，这导致某些脂质代谢过程的步骤(32，33)。另外，CPT1也是涉及能量代谢的酶，并公知为能够使长链乙酰CoA通过进入线粒体的酶，而不采取朝向三酰甘油(34，35)的合成的途径。在β-拉帕科恩给药组中，过氧化酶活化增生受体(PPAR)α的mRNA水平没有变化，然而PPARγ显示出在其mRNA水平方面约2倍的增长。另外，即使在乙酰CoA氧化酶(AOX)、AMP活化的蛋白激酶(AMPK)α1和2、和肉毒碱棕榈酰基转移酶1之间mRNA水平存在一定程度的差异，但与对照组相比，β-拉帕科恩给药组仍显示出这些酶的mRNA水平增加。这些基因的增加的表达水平说明β-拉帕科恩可作为用于治疗与能量代谢相关的疾病的治疗剂的可能性。
实验例11：β-拉帕科恩在C57BL/6小鼠中对SIRT相关的转录的 作用
将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并通过实时定量PCR在给药第7、28和56天分别测量在生殖腺脂肪组织中Sirtuin(SIRT)(36，37)基因的转录水平。参见示于图12中的SIRT相关的转录物，在人体中存在已知7种转录物。具体而言，SIRT1公知作为涉及长寿的酶，并且还报道当热量被有限吸收时，SIRT1是显著增加的(37)。如从图18可见的，SITR1、SIRT3和SIRT6是显著增加的，而SIRT2、SIRT5和SIRT7未显示出在实验组和对照组之间任何显著的不同。
实验例12：β-拉帕科恩在C57BL/6小鼠中对UCP1和UCP2基因 的转录的表达的作用
将β-拉帕科恩每天给药到饮食引起的肥胖症(DIO)小鼠，经口服途径剂量为50mg/kg，并利用实时定量PCR测量在肝脏和生殖腺脂肪组织中未结合蛋白1 & 2(UCP1 & 2)基因的转录水平。UCP1 & 2为通过产生热实施能量消耗的酶，并且据报道这些酶的功能是消耗能量而不涉及反应性氧物质(ROS)的产生并还紧密相关于肥胖症的发病率(38，39)。如在图13中所示的，β-拉帕科恩的给药已经导致UCP1 &2的mRNA水平显著增加。这些结果说明β-拉帕科恩通过降低由在能量产生过程中另外产生的ROS导致的应激而可作为用于治疗代谢综合症的安全治疗剂的可能性。
实验例13：β-拉帕科恩给药对在饮食诱导的肥胖症(DIO)C57BL/6 小鼠中体重和饮食摄取随时间变化的作用
图14说明在对饮食诱导的肥胖症(DIO)C57BL/6小鼠每日经口服给药剂量为50mg/kg的β-拉帕科恩后，56天的饮食摄取/体重的变化和重量变化。β-拉帕科恩给药组显示出头两周饮食摄取降低，并且之后饮食摄取水平恢复到类似于对照组的水平。这些结果据信是由于脂肪的分解被促进并因此产生足够量的能量。另外，即使小鼠被喂养高脂肪食物，与对照组相比，动物仍显示出连续的重量降低，持续56天。
图15为比较治疗组和对照组之间在对DIO C57BL/6小鼠给药56天后，在多种器官中重量变化的图，如图15所示，存在由在给药β-拉帕科恩后在器官组织中脂肪含量降低导致的组织重量方面显著变化。
图16A至16C显示在对DIO C57BL/6小鼠给药β-拉帕科恩56天后动物的全剖腹状态，和在肝组织中在脂肪蓄积上油红O染色和EM检验的结果。如从图16中可见的，β-拉帕科恩给药56天的C57BL/6小鼠显示出在内脏脂肪和体重方面的显著降低，和转变成红色的肝组织的大小降低。为了证实在图16中在脂肪肝的状况中的改进，将在肝脏中的蓄积的脂肪用红油O染色法染色，结果证实，与对照组相比，脂肪消失90％或更多。另外，在肝组织上的EM检验的结果显示与对照组相比显著降低的脂肪液泡和肝糖储藏，正常线粒体形状的恢复，线粒体数量显著增加，和内质网改进的形状。
参见图17，在每天向DIO C57BL/6小鼠经口服途径给药50mg/kg剂量的β-拉帕科恩后，在给药β-拉帕科恩的第56天将动物剖腹，并在生殖腺脂肪组织上实施围脂滴蛋白染色法。如从图17可见的，脂细胞的大小显著降低。
图18说明在每天向DIO C57BL/6小鼠经口服途径给药50mg/kg剂量的β-拉帕科恩后，分别在第3、7、14、28和56天采集的血液中，甘油三酸酯、游离脂肪酸、葡萄糖、胰岛素、TNFα、抵抗素和瘦素水平的变化。如从其中可见的，血脂和血糖水平显著改进，并且另外，胰岛素抗性和瘦素抗性也改进了。另外，导致胰岛素抗性的抵抗素的血液水平也被显著改进了。从这些结果预计β-拉帕科恩对于治疗脂肪肝、高脂血症、2型糖尿病和胰岛素抗性将是高度有效的。
参见图19，在每天向DIO C57BL/6小鼠经口服途径给药50mg/kg剂量的β-拉帕科恩后，在给药的第56天进行褐色脂肪组织的H&E染色法。如从图19可见的，脂细胞的大小显著降低。
图20说明在每天向DIO C57BL/6小鼠经口服途径给药50mg/kg剂量的β-拉帕科恩后，在给药的第56天取得的褐色脂肪组织的EM检验的结果。如从其中可见的，脂细胞的大小显著降低。
实验例14：通过给药β-拉帕科恩的瘦素受体缺乏(ob/ob)小鼠中 的变化
图21说明根据每天向瘦素受体缺乏(ob/ob)小鼠经口服途径给药150或200mg/kg剂量的β-拉帕科恩，在饮食摄取/体重(图21A)的变化和体重(图21B)的变化。饮食摄取/体重在给药10天附近显著降低，并且之后饮食摄取水平恢复到类似于对照组的水平。这是因为尽管摄取类似的饮食，脂肪降解被促进并因此产生足够量的能量。另外，即使小鼠被喂养高脂肪食物，与对照组相比，动物仍显示连续体重降低持续56天。这些结果说明给药β-拉帕科恩在瘦素受体缺乏(ob/ob)小鼠中以及在肥胖小鼠中有效降低体重。为了检验在肝脏组织中的脂肪蓄积，在给药β-拉帕科恩后56天将动物剖腹，并实施H&E染色(图21C)和EM检验(图21D)。图21C说明通过在肝组织上的H&E染色结果，与对照组相比几乎所有的脂肪液泡消失。这些结果说明预计给药β-拉帕科恩对于治疗在瘦素受体缺乏(ob/ob)小鼠中治疗脂肪肝将也是高度有效的。从图21D可知，在肝组织上的EM检测的结果说明，与对照组比较，显著降低了脂肪液泡和肝糖储藏，正常线粒体形状的恢复，线粒体数量显著增加，和内质网改进的形状。从图21E中可知，在动物四肢的肌肉组织上的EM检验的结果说明，与在对照组中显示的线粒体的奇特形态相比，在治疗组中正常线粒体形状恢复，并且线粒体的数量显著增加。
实验例15：β-拉帕科恩对自发性活动力的作用
将β-拉帕科恩向DIO C57BL/6小鼠给药，并在3小时后，利用Versa MAX Activity Monitors & Analyzer(AccuSan Instruments，Columbus，OH)测量自发性活动力。用于测量动物运动的监控器为41cm×41cm的在分别沿着x和y轴2.5cm间隔下装备有红外射线Plexiglas腔(高：30cm)，从而16条扫描线分别安排在所述腔的前/后和右/左侧。为了区别自发性活动和刻板/理毛行为，通过采用由小鼠导致的两种不同扫描线的连续干扰作为有效测定标准来测量动物的行为。将β-拉帕科恩给药组、媒介物给药组和对照组分别放置在每个测量设备内，并测量动物的行动和运动7小时，为了使动物适应新环境，将小鼠在测量前放置在所述设备中2小时。如在图22中所示，媒介物给药组和对照组显示出它们之间基本没有差异，但β-拉帕科恩给药组显示出在动物的动作和运动行为方面显著不同。
实验例16：β-拉帕科恩对体能持力的增强的作用
本实施例意于通过游泳测试测量小鼠的体能持力的不同。为此，将水放在具有直径为9.5cm和高为25cm的圆柱槽中，并将β-拉帕科恩向DIO C57BL/6小鼠给药。3小时后，将样品给药组和对照组同时放入每个圆柱槽中用于测量，并比较每组的体能持力。如图23所示，据证实β-拉帕科恩给药组显示出与对照相比，通过单独给药β-拉帕科恩，游泳持续时间长2倍。
实验例17：β-拉帕科恩对呼吸商(RQ)的作用
本实施例意于通过测量呼吸商(RQ)检验β-拉帕科恩对脂肪代谢的作用。利用氧基扫描开路键接量热仪(AccuScan Instruments，Columbus，OH)测量氧的消耗和二氧化碳的生成。该装置由封闭的丙烯酸腔(21×21×21cm)组成。将新鲜空气在1500ml/min的速率下吸入到每个腔中，然后使O2和CO2通过检测器。以ml/kg体重/分钟记录所述空气的浓度。以产生的CO2的体积(VCO2)除以消耗的O2的体积(VO2)的值计算RQ。将β-拉帕科恩给药组、媒介物给药组和对照组放在每个设备中，并测量RQ 7小时。为了使动物适应新环境，将小鼠在测量前放置在所述设备中2小时。如图24所示，如此测量的结果证实β-拉帕科恩给药组显示出在与媒介物给药组和对照组相比RQ值方面的显著性差异。
实验例18：急性毒性测试
1.口服给药
将重量为250±7g(Jung-Ang Lab Animal Inc.，Seoul，Korea)的Sprague-Dawley大鼠分成4组，每组10只动物，并分别在50、100和200mg/kg的剂量口服给药本发明的化合物1、2、3、4、12、13、14、16、17、24、25和26。口服给药后，观察是否显示毒性2星期，在所有四组中没有动物死亡，并且没有症状可被目测出，除了与对照组相比观察到重量降低。
2.腹腔给药
将重量为255±6g(Jung-Ang Lab Animal Inc.，Seoul，Korea)的Sprague-Dawley大鼠分成4组，每组10只动物，并分别在50、100和200mg/kg的剂量腹腔给药本发明的化合物1、2、3、4、12、13、14、16、17、24、25和26。腹腔给药后，观察是否显示毒性2星期，在所有四组中没有动物死亡，并且没有症状可被目测出，除了与对照组相比观察到重量降低。
从上述结果可证实，本发明的化合物没有急性毒性。
下文中，将描述本发明的药物组合物的制剂实施例及其对化妆品的应用实施例。这些提供的实施例仅用于说明本发明，而不应被解释为限制本发明的范围和主旨。
制剂实施例1：片剂制剂
化合物1         ---------------------20g
乳清蛋白        ---------------------820g
结晶纤维素      ---------------------140g
硬脂酸镁        ---------------------10g
羟丙基甲基纤维素---------------------10g
制剂实施例2：粉末制剂
化合物1       -----------------------2g
大豆蛋白      -----------------------58g
羧基纤维素    -----------------------40g
总计          -----------------------100g
制剂实施例3：本发明化合物对化妆品洗剂的应用
1，3-丁二醇     ------------------------5％
甘油            ------------------------5％
EDTA-2Na                   -------------------------------0.02％
三甲基甘氨酸               -------------------------------2.0％
鲸蜡醇                     -------------------------------1.0％
甘油基单硬脂酸酯乳化剂     -------------------------------1.0％
聚山梨醇酯60               -------------------------------1.2％
倍半油酸山梨坦             -------------------------------0.3％
2-乙基-己酸鲸蜡酯          -------------------------------4.0％
角鲨烷                     -------------------------------5.0％
二甲聚硅氧烷               -------------------------------0.3％
硬脂酸甘油酯               -------------------------------0.5％
卡波姆                     -------------------------------0.15％
三乙醇胺                   -------------------------------0.5％
咪唑烷基脲                 -------------------------------0.2％
化合物1                    -------------------------------0.2％
纯水                       -------------------------------73.6％
制剂实施例4：本发明化合物对化妆品皮肤护理的应用
1，3-丁二醇                --------------------------------4.0％
二丙二醇                   --------------------------------5.0％
EDTA-2Na                   --------------------------------0.02％
辛基十二烷醇聚醚-16        --------------------------------0.3％
PEG60氢化蓖麻油            --------------------------------0.25％
化合物1                    --------------------------------0.03％
纯水                       --------------------------------90％
工业实用型
从上述内容可知，预计本发明的化合物为调节多种基因和蛋白质活性的化合物，并因此对于通过在体内调节能量水平治疗多种疾病和紊乱将是治疗有效的。利用上述化合物作为活性成分的药物显示出在治疗和/或预防多种疾病，例如肥胖症、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病方面的优异作用。
尽管本发明的优选实施方式已经公开用于说明的目的，但本领域技术人员将清楚的是多种修改、添加和取代是可能的，而不会背离如公开在所附权利要求中的本发明的范围和主旨。

Claims (3)

1.选自下表的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防选自肥胖、糖尿病、代谢综合症、变性疾病和与线粒体功能障碍相关的疾病的疾病综合症的药物中的应用：
Figure FSB00000277342700011
Figure FSB00000277342700031
Figure FSB00000277342700041
。
2.根据权利要求1的应用，其中所述的代谢综合症为心血管病或与糖尿病相关的并发症。
3.根据权利要求2的应用，其中所述的与糖尿病相关的并发症为高脂血症或高血压。 
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