KR20180117885A - 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 칼피르조밉(carfilzomib)은 결석이 생성되는 고 콜레스테롤 식이 쥐에서 담석 생성을 억제하고, 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2 및 HMGCR의 유전자 발현을 감소시키며, 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1, CYP7B1, CYP27A1 및 CYP8B1 및 콜레스테롤의 담즙 분비와 관련된 ABCG5 및 ABCG8의 유전자 발현도 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 SHP, FXR 및 PXR의 발현을 억제하고, JNK 및 ERK의 단백질 인산화를 증가시킴을 확인하였다. 상기 칼피르조밉은 콜레스테롤 생성 및 담즙으로의 분비 억제를 통하여 담석생성을 억제함으로써, 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 조성물은 담석증의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
담석증(gallstone disease)은 담도계의 가장 흔한 질환으로서 급성복통, 황달 등을 유발하고 합병증으로 담낭염, 담낭암 등을 일으키기도 하며 구성에 따라 콜레스테롤 담석과 색소성 담석으로 분류된다. 콜레스테롤 담석은 콜레스테롤, 색소성 담석은 빌리루빈이 주성분으로 콜레스테롤 담석은 담낭에, 색소성 담석은 담관에 잘 나타나는 것으로 알려져 있다. 콜레스테롤 수치와 관련하여, 여성(Female), 비만(Fatty), 40대(Forty) 이상의 고연령에서 몇 가지 위험인자들이 있는 것으로 알려져 있고, 색소성 담석은 담도의 기생충·세균 감염이나 영양실조 및 저단백식이 같은 영양·위생상태 불량 등이 그 요인으로 알려져있다. 서구에서는 전체 담석증 환자의 90% 가량이 콜레스테롤성 담석으로 나타나며, 국내에서는 과거에는 간디스토마 감염에 의한 색소성 담석이 많았으나 최근에는 식생활의 서구화, 비만 인구의 증가로 콜레스테롤 담석이 점차 늘어나는 추세에 있다.
국민건강보험공단 통계에 따르면 담석증 진료인원은 2007년 8만 8,315 명에서 2012년 12만 5,364 명으로 연평균 7.3%씩 증가했으며, 인구 10만 명당 진료인원도 연평균 6.4% 늘었다. 또한 60 세 이상 성인의 5~10%가 담석을 지니고 있는 것으로 알려지고 있다. 복부 초음파를 이용한 종래 연구에서는 무증상 담석이 전체 담석의 80~90%를 차지한다고 보고할 정도로 자각 증세는 없어도 담석증을 갖는 환자가 많은 상태로 국내에서는 Lee(1997) 등은 1997년 5,126 명의 건강검진자를 대상으로 하여 담석의 유병률 조사에서 남자 3.1%, 여자 3.4%로 보고하였고(Prevalence and Risk Factors of Gallstone in Health Screening People. The Korean journal of gastroenterology, 1997, 29: 85-92), Chung(2007) 등이 1998년부터 2004년까지 대학병원 건강검진센터를 방문한 36,314명을 대상으로 한 담석의 유병율 조사에서는 남자 2.0%, 여자 2.1%로 보고되었다(Prevalence and risk factors of gallstones in a general health screened population. The Korean Journal of Medicine, 2007, 72(5): 480-487).
이러한 담석증을 치료하는 방법에는 수술요법, 내시경치료(내시경으로 돌을 빼내는 치료법), 쇄석술(담석을 부숴서 빼내는 방법), 약물요법 등이 있다. 수술요법은 전신마취 및 수술로 인한 위험이 따르며, 내시경치료는 전신마취도 필요 없고 몸에 칼을 대는 수술을 하지 않고도 담석을 한 번에 완전히 제거할 수 있기 때문에 비교적 안전하나 시술과 관련하여 췌장염이나, 출혈, 천공 등이 발생할 위험이 있고 이전에 위장수술을 하였거나, 내시경으로 담관으로 접근이 안 되는 경우에는 적용할 수가 없다. 담석증도 신석증이나 요로결석증처럼 쇄석술로 결석을 부스러뜨려 몸밖으로 배출시키는 치료법을 쓸 수 있다. 그러나 담석증의 경우 요로결석증과는 달리 그 효과가 저조하고 설사 치료되었다 해도 재발하는 경우가 많기 때문에 현재는 극히 제한된 경우에만 사용하고 있다. 담낭담석은 복강경 수술 또는 개복수술을 시행하며 담관담석의 경우 내시경적 역행성 담도 조영술을 이용해 제거한다. 이러한 점에서 약물요법을 위해 담석증의 치료를 위해 다양한 예방 또는 치료용 조성물 및 방법의 연구 개발이 이루어지고 있다. 대한민국 공개특허 제10-1984-0002242호 '담석증치료약'에서는 장내에 상존하는 균 및 장내에서 발육 가능한 균을 주제로 하는 담석증 치료약을 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2001-0099460호 '한방 원료를 이용한 담관내 콜레스테롤 결석 제거방법'에서는 담낭을 이완시켜 담즙의 간 분비를 증가시키고, 담관(간내, 간외)이 이완되는 것을 도와 결석이 배출되는 것을 돕는 효과를 개시하고 있다. 이외에도 2009년 미국 보스턴 대학교 연구진 및 2010년 덴마크 연구진을 비롯한 여러 연구진에 의해 스타틴 복용이 담석 발생 빈도를 낮춘다는 보고가 있으며, 미국등록특허 제6897198호 'Method of treatment with combinations of statin and aryl-substituted propanolamine derivatives'에서는 담석의 예방 및 치료용도로 스타틴이 포함된 약학적 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로바스타틴(lovastatin) 또는 아토르바스틴(atorvastin)등 스타틴 계열 약물의 담석형성 억제효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있어 담석 치료의 가이드라인은 내시경 역행성 담췌관 조영술(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)이나 담췌관 자기공명영상(MR cholangiopancreatography, MRCP)를 통한 배액술과 같은 결석의 직접적 제거를 우선으로 하고 있는 실정으로 담석증에 용이하며 효과가 우수한 예방 및 치료법이 요구되는 실정이다.
담즙에는 콜레스테롤(cholesterol), 담즙 염(bile salts,) 및 인지질(phospholipids)이 포함되어 있으며 담즙에 과도한 콜레스테롤이 침강하면 담석 형성이 진행된다.
수용 상태에서 콜레스테롤은 낮은 용해도를 갖기 때문에 담즙 내 콜레스테롤은 담즙산 및 인지질로 구성된 혼합 미셀(mixed micelles)과 같이 존재하게 되는데, 과도한 콜레스테롤, 담즙 염 또는 인지질의 결핍, 또는 두 요인의 조합은 담즙의 과포화를 일으키고 콜레스테롤 침전을 유도하게 되어 결국 담석(Gallstone)의 원인이 된다. 따라서 콜레스테롤의 항상성(homeostasis)은 담석 형성을 예방하는데 중요하다. 즉, 콜레스테롤의 '섭취/생합성' 및 '담즙산으로의 분비' 사이의 균형은 콜레스테롤 항상성에 있어 중요하다.
콜레스테롤 생합성의 조절에 있어서, 스테롤-조절 요소 결합 단백질-2(sterol-regulatory element binding protein-2; SREBP-2)는 주 조절자이며, 콜레스테롤 생합성에서 속도 제한 효소인 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴-CoA 환원효소(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase; HMGCR)를 포함하여 콜레스테롤 항상성에 관련된 수많은 유전자의 발현을 조절한다. 또한, Cyp7a1, Cyp7b1, Cyp27a1 및 Cyp8b1을 포함하는 시토크롬 P450 유전자는 콜레스테롤 이화작용(cholesterol catabolism) 및 담즙산 합성의 다양한 단계를 촉매한다. 그중 콜레스테롤 분해대사에서 반응 개시와 분해율 제한 단계를 맡는 콜레스테롤 7알파-수산화효소(cholesterol 7alpha-hydroxylase; Cyp7a1)의 전사 조절은 고아수용체를 유도하는 FXR(farnesoid X receptor), 핵수용체에서 보편적 전사 억제자인 SHP(small heterodimer partner) 및 PXR(pregnane X receptor)등에 의해 전사가 억제되는 것으로 알려져 있다. 이외에도 ABCB4(ATP-binding cassette transporters, multidrug resistance protein 2; Mdr2), ABCB11(bile salt export pump; Bsep)와 ABCG5/ABCG8 헤테로다이머는 인지질, 담즙산 및 콜레스테롤의 담즙으로의 분비에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
칼피르조밉(carfilzomib)은 20S 프로테아좀(proteasome)에 비가역적 결합을 하는 포로테아좀 억제제로 유비퀴틴-프로테아좀 경로 억제효과를 통해 세포자멸사(apoptosis)를 유발하는 것으로 알려져 있어 다발성골수종(multiple myeloma) 및 외투세포림프종(mantle cell lymphoma)을 포함한 암의 치료에 쓰이고 있다. 칼피르조밉은 종래 프로테아좀 억제제에 비해 표적에 대한 특이도가 높고, 효과의 지속성이 길어진 2세대 프로테아좀 억제제로서 키프롤리스(Kyprolis)라는 명칭으로 제품화되어 종래 단백질 분해제 기반 항암제의 효과를 상승시키기 위한 병용 내지는 대안으로 활용되고 있으나, 담석증과 관련된 활용에 대하여는 종래에 사례가 없는 실정이다.
이에 본 발명자들은 담석증 치료를 위한 새로운 물질을 찾고자 노력하던 중, 칼피르조밉을 결석발생(lithogenic)용 고 콜레스테롤 식이를 섭취하는 쥐에 투여하였을 때 콜레스테롤에 의한 담석 생성의 억제를 확인하였고, 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2 및 HMGCR의 유전자 발현을 감소시키며, 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1, CYP7B1, CYP27A1 및 CYP8B1 및 콜레스테롤의 담즙 분비와 관련된 ABCG5 및 ABCG8의 유전자 발현도 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 SHP, FXR 및 PXR의 발현을 억제하고, JNK 및 ERK의 단백질 인산화를 증가시킴을 확인하였다. 이에 칼피르조밉의 담석 생성 억제를 통한 담석증의 치료 효과를 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
2016년 대한내과학회 추계학술발표논문집 vol(2): 323-327
본 발명의 목적은 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 칼피르조밉(carfilzomib)은 결석이 생성되는 고 콜레스테롤 식이 쥐에서 담석 생성을 억제하고, 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2 및 HMGCR의 유전자 발현을 감소시키며, 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1, CYP7B1, CYP27A1 및 CYP8B1 및 콜레스테롤의 담즙 분비와 관련된 ABCG5 및 ABCG8의 유전자 발현도 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 SHP, FXR 및 PXR의 발현을 억제하고, JNK 및 ERK의 단백질 인산화를 증가시킴을 확인하였다. 상기 칼피르조밉은 콜레스테롤 생성 및 담즙으로의 분비 억제를 통하여 담석생성을 억제함으로써, 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 조성물은 담석증의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 결석형성(lithogenic)용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉(carfilzomib) 투여에 의한 담석 발생률을 나타낸 도이다:
Lithogenic diet + DMSO: 결석형성용 식이와 DMSO 투여를 병행한 군; 및
Lithogenic diet + carfilzomib: 결석형성용 식이와 칼피르조밉 투여를 병행한 군.
도 2는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 혈청 내 콜레스테롤 량 및 담즙산 량을 나타낸 도이다:
도 2A: 콜레스테롤 량;
도 2B: 담즙산 량;
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 3은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 간조직내 콜레스테롤 량을 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 4는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 4A: mRNA 발현
도 4B: 단백질 발현
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 5는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 간조직내 담즙산 량을 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 6은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 6A: mRNA 발현;
도 6B: 단백질 발현;
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 7은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담즙내 담즙산, 인지질 및 콜레스테롤 량을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 8은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 8A: mRNA 발현;
도 8B: 단백질 발현;
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 9는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 유전자의 mRNA 발현을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군; 및
CF: 칼피르조밉을 투여한 군.
도 10은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 단백질의 인산화를 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 11은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 유전자의 mRNA 발현을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군; 및
CF: 칼피르조밉을 투여한 군.
도 12는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 단백질의 인산화를 나타낸 도이다:
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
Lithogenic diet + DMSO: 결석형성용 식이와 DMSO 투여를 병행한 군; 및
Lithogenic diet + carfilzomib: 결석형성용 식이와 칼피르조밉 투여를 병행한 군.
도 2는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 혈청 내 콜레스테롤 량 및 담즙산 량을 나타낸 도이다:
도 2A: 콜레스테롤 량;
도 2B: 담즙산 량;
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 3은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 간조직내 콜레스테롤 량을 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 4는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 4A: mRNA 발현
도 4B: 단백질 발현
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 5는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 간조직내 담즙산 량을 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군;
CF: 칼피르조밉 투여군; 및
+ Lithogenic diet: 결석형성용 식이군.
도 6은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 6A: mRNA 발현;
도 6B: 단백질 발현;
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 7은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담즙내 담즙산, 인지질 및 콜레스테롤 량을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 8은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자의 mRNA 및 단백질 발현을 나타낸 도이다:
도 8A: mRNA 발현;
도 8B: 단백질 발현;
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 9는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 유전자의 mRNA 발현을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군; 및
CF: 칼피르조밉을 투여한 군.
도 10은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 단백질의 인산화를 나타낸 도이다:
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
도 11은 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 유전자의 mRNA 발현을 나타낸 도이다:
Chow: 정상식이군;
Litho: 결석형성용 식이군; 및
CF: 칼피르조밉을 투여한 군.
도 12는 결석형성용 고콜레스테롤 식이군에서 칼피르조밉 투여에 의한 담석생성 관련 유전자를 조절하는 단백질의 인산화를 나타낸 도이다:
Litho: 결석형성용 식이군;
DMSO: DMSO 투여군; 및
CF: 칼피르조밉 투여군.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 칼피르조밉(carfilzomib)은 천연 프로테아좀 억제제인 에폭소마이신(epoxomicin)의 유사체로 화학명은 (2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran- 2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)- 4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide이며, 하기 화학식 1로 표시된다.
칼피르조밉(carfilzomib)은 20S 프로테아좀(proteasome)에 비가역적 결합을 하는 포로테아좀 억제제로 유비퀴틴-프로테아좀 경로 억제효과를 통해 세포자멸사(apoptosis)를 유발하는 것으로 알려져 있어 다발성골수종(multiple myeloma) 및 외투세포림프종(mantle cell lymphoma)을 포함한 암의 치료에 쓰이고 있다. 칼피르조밉은 종래 프로테아좀 억제제에 비해 표적에 대한 특이도가 높고 효과의 지속성이 길어진 2세대 프로테아좀 억제제로서 키프롤리스(Kyprolis)라는 명칭으로 제품화되어 종래 단백질 분해효소 억제제 기반 항암제의 효과를 상승시키기 위한 병용 내지는 종래 항암제의 대안으로 활용되고 있다.
상기 담석증은 콜레스테롤성 담석증일 수 있다.
상기 칼피르조밉은 담즙으로의 콜레스테롤 분비를 억제시킬 수 있으며, 간내 콜레스테롤 또는 담즙산 분비를 억제시키는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 칼피르조밉은 간세포에서 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2(Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2) 및 HMG-CoA 환원효소(5-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase; HMGCR)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있고, 담즙으로의 콜레스테롤 분비에 관여하는 ABCG5(ATP-Cassette Biknding proteins G5) 및 ABCG8(ATP-Cassette Binding proteins G8)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있으며, 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1(Cholesterol 7alpha-hydroxylase), CYP7B1(Oxysterol 7a-hydroxylase), CYP27A1(Sterol 27 hydroxylase) 및 CYP8B1(Sterol 12α-hydroxylase)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있다.
상기 칼피르조밉은 간세포에서 SHP(Small heterodimer partner), FXR(Farnesoid X receptor) 및 PXR(Pregnane X receptor)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있으며, JNK(c-Jun N-terminal kinase) 및 ERK(Extracellular signal-regulated kinase)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질의 인산화를 증가시키는 것 일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화 수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수 혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1로 표시되는 상기 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과 시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 칼피르조밉은 결석형성용(lithogenic) 고콜레스테롤 식이군에서의 담석 생성을 억제하고(도 1 참조), 혈청내 콜레스테롤 및 담즙산을 감소시키며(도 2 참조), 간조직내 콜레스테롤(도 3 참조) 및 담즙산(도 5 참조)을 감소시키고, 콜레스테롤 합성에 관련한 SREBP-2 및 HMG-CoA 환원효소(HMGCR)의 발현을 억제하였으며(도 4 참조), 콜레스테롤 담즙내 분비에 관련한 ABCG-5 및 ABCG-8의 발현을 억제하고, 콜레스테롤 합성에 관여하는 CYP7A1, CYP7B1, CYP27A1 및 CYP8B1의 발현을 억제하며(도 6 참조), 담즙으로의 콜레스테롤 분비를 감소하고(도 7 참조), 콜레스테롤 분비에 관여하는 ABCG5 및 ABCG8의 발현을 억제하며(도 8 참조), 콜레스테롤의 분해대사 관련 유전자를 조절하는 SHP, FXR 및 PXR의 발현을 억제하고(도 11 참조), 상기 유전자의 조절에 관련된 단백질을 인산화하는 것을 확인하였다(도 10 및 도 12 참조).
따라서, 칼피르조밉(carfilzomib)은 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 적용될 수 있다.
본 발명의 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 칼피르조밉에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 19th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며,경구 투여용 제형은 정제, 구내정(troche), 함당정제(lozenge), 수용성 또는 우성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)로 제제화 될 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마르네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유될 수 있다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 이외에도 제형으로 제제하기 위해 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 추가 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 담석 예방 및 치료용 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 칼피르조밉과 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 인체에 사용시 안전성 및 효율성을 함께 고려하게 되며, 동물 실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 칼피르조밉을 0.0001 ~ 500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며, 0.001 ~ 100 mg의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 투여 경로, 담석질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
아울러 본 발명은 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 담석증은 콜레스테롤성 담석증일 수 있다.
상기 담석증은 콜레스테롤성 담석증일 수 있다.
상기 칼피르조밉은 담즙으로의 콜레스테롤 분비를 억제시킬 수 있으며, 간내 콜레스테롤 또는 담즙산 분비를 억제시키는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
상기 칼피르조밉은 간세포에서 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2(Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2) 및 HMG-CoA 환원효소(5-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase; HMGCR)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있고, 담즙으로의 콜레스테롤 분비와 관련된 ABCG5(ATP-Cassette Biknding proteins G5) 및 ABCG8(ATP-Cassette Binding proteins G8)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있으며, 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1(Cholesterol 7alpha-hydroxylase), CYP7B1(Oxysterol 7a-hydroxylase), CYP27A1(Sterol 27 hydroxylase) 및 CYP8B1(Sterol 12α-hydroxylase)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있다.
상기 칼피르조밉은 간세포에서 SHP(Small heterodimer partner), FXR(Farnesoid X receptor) 및 PXR(Pregnane X receptor)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제할 수 있으며, JNK(c-Jun N-terminal kinase) 및 ERK(Extracellular signal-regulated kinase)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질의 인산화를 증가시키는 것 일 수 있다.
본 발명의 담석증의 개선용 건강기능식품은 상기 칼피르조밉에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 투여를 위해서는 추가로 식품으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명의 담석증의 개선용 건강기능식품은 음료, 환, 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 산제 중에서 선택된 어느 하나의 제형인 것이 바람직하지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 제조될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 카라멜, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 중에서 선택된 어느 하나의 형태일 수 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
상기 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알킨산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
상기의 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 단당류, 말토스, 슈크로스와 같은 이당류, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 다당류, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수 화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 ~0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해서 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1> 실험 모델의 준비
6주령 C57BL/6 마우스(오리엔트 바이오)을 사용하였으며, 반입된 마우스는 23±3℃의 온도, 60±10%의 습도, 12 시간의 명암주기 조건하에서 자유롭게 식이와 식수를 섭취하도록하였다. 7 일간 적응시킨 마우스는 정상식이(D12450K, Research Diets)(10% fat, 70% carbohydrate, 20% protein)를 한 대조군(n=20) 및 1.25% 콜레스테롤, 0.5% 콜린산이 포함된 결석형성(lithogenic) 식이용 사료(D12336, Research Diets)(35% fat, 45% carbohydrate, 20% protein)를 공급한 실험군(n=20)으로 나누었으며, 상기 대조군 및 실험군은 다시 칼피르조밉을 매주 0.5 mg/kg씩 2회에 걸쳐 복강주사해준 칼피르조밉(carfilzomib) 투여군 및 DMSO(dimethyl sulfoxide; 0.1%)를 매주 0.5mg/kg씩 복강주사해준 DMSO 투여군으로 나누어 표 1에서와 같이 4개 그룹으로 분류하였다. 사료와 물은 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 해당 식이 및 투여를 12 주간 진행했다.
| DMSO | 칼피르조밉(carfilzomib, CF) | |
| 정상식이(Chow) | n=10 | n=10 |
| 결석형성 식이(Litho) | n=10 | n=10 |
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실험예
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실험예
1. 담석 생성 억제 효과의 관찰
칼피르조밉에 의한 담석 생성 억제 효과를 확인하기 위해, 담낭의 외견상 변화를 관찰하였으며, 담낭내 결석인 담석의 형성 여부를 확인하였다.
대조군 및 실험군은 실험 12 주째에 CO2 흡입 마취후 안락사시켰으며, 즉시 간조직 채취 및 배대동맥(abdominal aorta)에서 혈액을 채취했다. 채취된 혈액은 4℃에서 원심분리하여 혈청을 분리한 후 간(liver) 및 담낭(gall bladder)과 함께 분석 전까지 -80℃에 냉동보관하였다. 실험동물의 관리와 유지 및 실험절차는 이화여자대학교 실험동물 관련 규정하에 실시되었다.
또한 혈청내 콜레스테롤과 담즙산(bile acid)량 변화를 확인하기 위하여 Total Cholesterol and Cholesteryl Ester Colorimetric/Fluorometric Assay Kit(Biovision)와 Total Bile Acids Kit(Biovision)을 이용하여 측정하였으며, 구체적 방법은 제조사 매뉴얼에 기반하여 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이에 DMSO가 투여된 실험군은 10 마리 중에서 8 마리에서 담석 발생이 관찰되었으나, 결석형성 식이에 칼피르조밉이 투여된 실험군은 10 마리 중 한 마리도 담석 발생이 관찰되지 않았다(도 1).
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉이 투여된 실험군은 혈청내 콜레스테롤과 담즙산의 유의적인 감소 효과를 나타내었다(도 2).
실험예
2.
간내
콜레스테롤 억제 효과 확인
칼피르조밉에 의한 간의 콜레스테롤량 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간조직에 대해 상기 실험예와 같이 간에서 콜레스테롤 량을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉이 투여된 실험군은 간의 콜레스테롤 수치를 유의미하게 감소시키는 것을 확인하였다(도 3).
칼피르조밉에 의한 콜레스테롤 합성 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간에서 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2(Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2) 및 HMG-CoA 환원효소(5-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase; HMGCR)의 mRNA 및 단백질 레벨을 확인하였다. 유전자 발현은 2-ΔΔCt 방식으로 계산하였다.
mRNA 레벨은 실시간 PCR(real-time PCR)을 이용하여 측정하였다.실시간 PCR을 시행하기 위하여 NucleoSpin RNA II kit 키트(Macherey-Nagel)를 이용해 mRNA 추출한 후 Verso cDNA Synthesis 키트(Thermo Scientific)를 이용해 cDNA로 합성했다. CFX ConnectTM Real-Time PCR Detection System(Biorad Laboratories)에 SYBR Green (Thunderbird)을 이용해 PCR을 수행하였으며, 사용된 프라이머는 표2와 같다.
| 유전자 | 프라이머 서열 | 서열번호 |
| SREBP-2 (mouse) |
F: 5’-ACTGACCAGCACCCATACTC-3’ R: 5’-CAGGAGGAGAGTTGGAACCA-3’ |
1 2 |
| HMGCR (mouse) |
F: 5’-ATCTCCTCTCCACAAAGCTT-3’ R: 5’-CATTCTCACAGCAAGCTCCC-3’ |
3 4 |
| Cyp7b1 (mouse) |
F: 5’-GCATCATCCGAGAAGTGCAG-3’ R: 5’-ATGAGTGGAGGAAAGAGGGC-3’ |
5 6 |
| Cyp7a1 (mouse) |
F: 5’-CTCCGGGCCTTCCTAAATCA-3’ R: 5’-ACAGCGTTAGATATCCGGCT-3’ |
7 8 |
| Cyp27a1 (mouse) |
F: 5’-GAGAGTGAATCAGGGGACCA-3’ R: 5’-TCAGGAATGGAGGGTTTCAG-3’ |
9 10 |
| Cyp8b1 (mouse) |
F: 5’-AGTTGCAGCGTCTCTTCCAT-3’ R: 5’-CCTTGCTCCCTCAGAAACTG-3’ |
11 12 |
| BSEP (ABCB11) (mouse) |
F: 5’-GGGTTCTACAGGGGTTGGAA-3’ R: 5’-GTGAACTTGGCCACACTCAG-3’ |
13 14 |
| MDR2 (ABCB4) (mouse) |
F: 5’-TCGCAGAGAACATCGCCTAT-3’ R: 5’-TCTCGATGAAGGGGTGGATG-3’ |
15 16 |
| ABCG5 (mouse) |
F: 5’-AATTTTGGGGGAATTTCCAG-3’ R: 5’-GTCCTGTGGTTGGCTCATCT-3’ |
17 18 |
| ABCG8 (mouse) |
F: 5’-CCTGATCCGTCGTCAGATTT-3’ R: 5’-CCATGGCCGTAGTAAAGGAA-3’ |
19 20 |
| FXR (NR1H4) (mouse) |
F: 5’-TGGGTACCAGGGAGAGACTG-3’ R: 5’-GTGAGCGCGTTGTAGTGGTA-3’ |
21 22 |
| PXR (NR1I2) (mouse) |
F: 5’-CCCATCAACGTAGAGGAGGA-3’ R: 5’-TCTGAAAAACCCCTTGCATC-3’ |
23 24 |
| SHP (NR0B2) (mouse) |
F: 5’-AGCTGGGTCCCAAGGAGTAT-3’ R: 5’-GGTACCAGGGCTCCAAGACT-3’ |
25 26 |
| LXRα (NR1H3) (mouse) |
F: 5’-TACGTCTCCATCAACCACCC-3’ R: 5’-CTTGCTCTGAATGGACGCTG -3’ |
27 28 |
| LXRβ (NR1H2) (mouse) |
F: 5’-CAGACGCTACAACCACGAGA-3’ R: 5’-ATGAATTCCACCTGCAAGCC-3’ |
29 30 |
| GAPDH (mouse) |
F: 5’-CGACTTCAACAGCAACTCCCACTCTTCC-3’ R: 5’-TGGGTGGTCCAGGGTTTCTTACTCCTT-3’ |
31 32 |
아울러 단백질 레벨을 웨스턴 블롯(western blotting)을 이용하여 측정하였다. 웨스턴 블롯을 실시하기 위하여 RIPA(Raioimmunoprecipitation assay) 버퍼(50 mM of Tris-Cl, pH 7.5, 150 mM of NaCl, 1% Nonidet P-40, 0.5% sodium deoxycholate, 0.1% SDS 및 protease inhibitors(Sigma-Aldrich))를 이용하여 간조직을 갈아준 후 14000 rpm, 10 분, 4℃에서 고속원심분리 후 상층액을 취하여 단백질 정량을 실시하고, 50 ㎍의 단백질을 6X sample loading buffer(150 mM, Tris-Cl, pH 6.8, 6% SDS, 12% 2-mercaptoethanol, 30% glycerol, 0.1% bromophenol blue)에 넣고 95℃에서 5 분간 끓였다. 그 후 10% SDS-PAGE를 이용하여 분리한 후, 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 전이(transfer)시켰다. 5% BSA(bovine serum albumin)가 함유된 PBST(PBS with 0.1% tween20)로 1시간동안 블로킹한 후, 일차 항체로 SREBP-2(Novus biologicals), HMG-CoA reductase(HMGCR, Abcam), ABCG5(Santa Cruz Biotechnology), ABCG8(Santa Cruz Biotechnology) 항체를 4 ℃에서 밤새 반응 시키고, 4 회 세척(washing) 후 이차 항체로 anti-rabbit-HRP 또는 anti-mouse-HRP (Jackson Laboratory)를 실온에서 1 시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 멤브레인은 SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate (Thermo Scientific)과 chemidoc system (Biorad)을 이용하여 단백질 발현을 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉이 투여된 실험군(CF)은 결석형성 식이만 한 대조군(DMSO)에서 증가된 콜레스테롤 합성에 관여하는 SREBP-2 및 HMG-CoA 환원효소(HMGCR)의 mRNA 및 단백질 발현량이 감소되는 것을 확인하였다(도 4).
실험예
3.
간조직내
담즙산
억제 효과 확인
담즙산(bile acid)은 콜레스테롤로 만들어진 계면활성을 갖는 분자로 칼피르조밉에 의한 간의 담즙산 량 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간조직에 대해 상기 실험예와 같이 간에서 담즙산 량을 측정하였다.
또한 칼피르조밉에 의한 담즙산 합성 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간에서 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1(Cholesterol 7alpha-hydroxylase), CYP7B1(Oxysterol 7a-hydroxylase), CYP27A1(Sterol 27 hydroxylase) 및 CYP8B1(Sterol 12α-hydroxylase)의 mRNA 레벨을 <실험예 2>에 개시된 방법으로 확인하였다. 또한 CYP7A1(Sigma-Aldrich), CYP7B1, CYP27A1(GeneTex) 및 CYP8B1의 항체를 이용하여 실험예 2에 개시된 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉이 투여된 실험군은 결석형성 식이로 인해 증가된 간의 담즙산 수치를 유의미하게 감소시켰으며(도 5), 도 6A에 나타낸 바와 같이 칼피르조밉 투여군(CF)에서는 담즙산 합성에 관여하는 CYP7A1, CYP7B1, CYP27A1 및 CYP8B1의 mRNA 및 단백질 발현이 유의적으로 감소되는 것을 확인하였다(도 6).
실험예
4. 담즙으로의 콜레스테롤 분비 억제 효과 확인
담즙 분비(biliary secretion)에 있어서 칼피르조밉에 의한 담석생성 관련 단백질 발현 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간조직에 대해 상기 실험예와 같이 담즙에서 콜레스테롤, 담즙산 및 인지질 량을 측정하였다. 또한 칼피르조밉에 의한 담즙의 분비 변화를 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스에서 담즙내 콜레스테롤의 분비에 관여하는 ABCG5(Santa Cruz Biotechnology) 및 ABCG8(Santa Cruz Biotechnology), 담즙산 분비에 관여하는 BSEP(Santa Cruz Biotechnology) 및 인지질 분비에 관여하는 MDR2(Santa Cruz Biotechnology)의 mRNA 및 단백질 레벨을 <실험예 2>에 개시된 방법으로 확인하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉이 투여된 실험군은 담즙의 담즙산 및 인지질 수치에 큰 변화를 보이지 않았으나, 콜레스테롤 수치를 유의미하게 감소시다(도 7). 칼피르조밉의 투여는 담즙내로 분비되는 콜레스테롤의 감소에만 영향을 미치는 것을 확인하였다.
또한, 도 8에 나타낸 바와 같이 칼피르조밉 투여군(CF)에서는 담즙 분비에 관여하는 ABCG5 및 ABCG8은 mRNA 및 단백질 발현량이 감소한 반면에, BSEP 및 MDR2의 mRNA 및 단백질은 발현량이 유의한 감소효과가 나타나지 않았다(도 8). 이러한 결과는 담즙내로 분비되는 콜레스테롤을 감소시키고, 담석형성을 예방하는 것을 나타낸다.
ABCG5 및 ABCG8은 LXR(liver X receptor) α 및 β의 레벨에 영향을 받는 것으로 알려져 있어 상기 칼피르조밉에 의한 ABCG5 및 ABCG8의 감소 역시 이에 의한 것인지 확인하기 위해 LXR α 및 β의 mRNA 발현량 변화를 확인하였다. 그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 LXR α 및 β의 발현량에는 유의미한 변화가 관찰되지 않음을 확인했다(도 9).
이에 ABCG5 및 ABCG8의 변화는 PKA(Protein Kinase A) 같은 신호전달계의 영향에 의한 것인지를 확인하기 위해 단백질 인산화를 확인하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이 칼피르조밉 투여군에서는 PKA의 인산화가 감소된 것으로 나타나 ABCG5 및 ABCG8의 감소에 PKA 인산화가 중요한 것임을 확인했다(도10).
실험예
5. 콜레스테롤 대사 관련 단백질 발현 억제 효과 확인
콜레스테롤의 분해대사(catabolism)를 시작시키고, 대사 속도를 제한하는(rate-limiting step) Cyp7a1(cholesterol 7α-hydroxylase) 유전자는 전사인자인 SHP(small heterodimer partner), FXR(farnesoid X receptor) 및 PXR(pregnane X receptor)의 레벨에 의해 억제되는 것으로 알려져있다. 칼피르조밉이 Cyp7a1에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 <실험예 1>에서 해부된 마우스의 간조직에 대해 상기 <실험예 2>에 개시된 방법으로 SHP, FXR 및 PXR의 mRNA 발현량을 확인하였다.
아울러 Cyp7a1이 MAP kinase에 의해 조절된다는 종래 연구에 기반하여 칼피르조밉이 이에 미치는 영향을 보기 위해 간에서 p38, JNK 및 ERK 의 인산화를 <실험예 2>에 개시된 방법으로 단백질을 확인하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이로 인해 SHP, FXR 및 PXR의 발현이 최대 3.5배 가까이 증가하였으나, 칼피르조밉 투여군(Litho+CF)에서는 상기 SHP, FXR 및 PXR의 발현이 칼피르조밉이 투여되지 않은 정상식이군(Chow)에서의 발현 수준 이하로 유사하게 유의미하게 감소하는 것을 확인하였다(도 11).
또한, 도 12에 나타낸 바와 같이 결석형성 식이와 함께 칼피르조밉 투여군(CF)에서는 JNK와 ERK의 인산화가 발현량 변화에 비해 크게 증가되는 것이 관찰되었으나, p38의 인산화에는 유의미한 변화가 나타나지 않는 것을 확인하였다(도 12).
Claims (12)
- 칼피르조밉(carfilzomib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 담석증(gallstone disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 하기 화학식 1의 구조로 나타내어지는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 상기 담석증은 콜레스테롤성 담석증인, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 담즙으로의 콜레스테롤 분비를 억제시키는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 간세포에서 SREBP-2(Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2) 및 HMG-CoA 환원효소 (5-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase; HMGCR)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제하는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 간세포에서 ABCG5(ATP-Cassette Biknding proteins G5) 및 ABCG8(ATP-Cassette Binding proteins G8)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제하는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 간세포에서 CYP7A1(Cholesterol 7alpha-hydroxylase), CYP7B1(Oxysterol 7a-hydroxylase), CYP27A1(Sterol 27 hydroxylase) 및 CYP8B1(Sterol 12α-hydroxylase)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제하는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 간세포에서 SHP(Small heterodimer partner), FXR(Farnesoid X receptor) 및 PXR(Pregnane X receptor)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유전자 발현을 억제하는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 간세포에서 JNK(c-Jun N-terminal kinase) 및 ERK(Extracellular signal-regulated kinase)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 단백질의 인산화를 증가시키는, 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 개선용 건강기능식품.
- 제 10항에 있어서, 상기 칼피르조밉은 하기 화학식 1의 구조로 나타내어지는, 담석증의 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 제 10항에 있어서, 상기 담석증은 콜레스테롤성 담석증인, 담석증의 개선용 건강기능식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170050988A KR101916583B1 (ko) | 2017-04-20 | 2017-04-20 | 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170050988A KR101916583B1 (ko) | 2017-04-20 | 2017-04-20 | 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180117885A true KR20180117885A (ko) | 2018-10-30 |
| KR101916583B1 KR101916583B1 (ko) | 2018-11-07 |
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ID=64100967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020170050988A KR101916583B1 (ko) | 2017-04-20 | 2017-04-20 | 칼피르조밉을 유효성분으로 함유하는 담석증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|
| KR (1) | KR101916583B1 (ko) |
-
2017
- 2017-04-20 KR KR1020170050988A patent/KR101916583B1/ko active IP Right Grant
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| Publication number | Publication date |
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| KR101916583B1 (ko) | 2018-11-07 |
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