CN101820873A - 包含萘醌基化合物的微粉化粒子的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过并入某种萘醌基化合物的微粉化粒子来提高微溶性萘醌基化合物的溶解度和吸收速率而具有优异的体内吸收性质的药物组合物。

Description

包含萘醌基化合物的微粉化粒子的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括萘醌基化合物的微粉化粒子。更具体地，本发明涉及药物组合物，所述组合物通过并入某种萘醌基化合物的微粉化粒子来提高微溶性萘醌基化合物的溶解度和吸收速率，从而具有优异的体内吸收性质。
背景技术
已知的是，β-拉帕醌(一种萘醌基化合物)，及其衍生物可用作抗癌剂、抗生素和抗真菌剂(US 5969163、US 5824700、US 5763625、US5641773、US 4898870和US 5985331)，并且类似的化合物列举在WO06/128120、WO04/045557、WO96/033988、WO94/004145、WO97/031936，被认为是抗癌药。
本发明的发明人合成了包括丹参醌在内的1，2-萘醌基化合物，并且确定，包括丹参醌在内的1，2-萘醌基化合物对于预防和治疗代谢疾病是有效的，所述代谢疾病诸如肥胖症、糖尿病；再狭窄、阳萎、前列腺疾病、高血压、心脏疾病、肾病和青光眼(参见例如KR2004-0116339、KR2006-14541、PCT/KR2007/006012、PCT/KR2007/006013、PCT/KR2007/006011、KR 2007-0136105、KR 2007-0139740、KR2007-0141303)。
然而，上述的萘醌基化合物是微溶性物质，其仅以约2-10％的低水平溶解在高溶解度溶剂中，诸如CH2Cl2、CHCl3、CH2ClCH2Cl、CH3CCl3、二甘醇单甲醚(Monoglyme)、和二甘醇二甲醚(Diglyme)，但是在其它常规的极性或非极性溶剂中是难溶性的。因此，萘醌基化合物受到与配制用于体内给药的制备物有关的各种困难，尽管它们具有优异的药理学作用。
因此，在将这些药物化合物单独给药或者以常规的简单制剂通过经口途径给药时，基本上没有药物到体内的吸收，也就是说，药物的生物利用度极低，因此不可能发挥药物的固有效力。特别地，这些药物化合物在它们以超过某一浓度的量被吸收到体内之前不能发挥治疗作用。为此，为了充分地和令人满意地利用这些萘醌基化合物的固有的药理学性质，急需开发和引入能够使这些药物的生物利用度最大化的方法。
在这方面，Boothman等人在US 689050中提出将β-拉帕醌(β-lapachon)包含在诸如β-环糊精的聚合物内以提高溶解度的技术。
然而，这种技术存在的问题在于因为药物被包含在聚合物内，药 物的取决于聚合物的量而受到限制。因此，在经口制备物的情况中，特别是高剂量的经口制备物，经口制备物的总量被过度地增大，这在一些情况中限制了这种经口制备物的应用。
另外，在WO06/20719和WO06/20722中提出的技术是，通过与聚合物或诸如氨基酸的分子结合而将萘醌基化合物转化为前体药物形式，从而提高溶解度；然而这种技术具有不能保持化合物结构的问题。
使用通常用于微溶性化合物的分散剂也被认为是提高萘醌基化合物的溶解度的方法，该方法需要大量的分散剂，因此在高剂量制备物的情况中可能引起上述的问题。
发明内容
作为为了解决如上所述的问题所进行的多种广泛的和深入的研究和实验的结果，本发明的发明人发现了包括萘醌基化合物的微粉化粒子的药物组合物，其中萘醌基化合物是选自式1和式2所表示的化合物中的一种或多种，或其药学可接受的盐、溶剂合物或异构体：
Figure GPA00001088687900031
其中
R1到R6各自独立地为氢、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10酰基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-杂环基和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其两个取代基可以合起来形成双键或被取代的或未被取代的、可是饱和的或部分或完全不饱和的C3-C6环状结构，其中所述取代基可以是选自以下的至少之一：氢、羟基、C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C10烷基氨基；
R7到R10各自独立地为氢、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10酰基、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其两个取代基可以合起来形成双键或被取代的或未被取代的、可是饱和的或部分或完全不饱和的C3-C6环状结构，其中所述取代基可以是选自以下的至少之一：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C4-C10杂芳基；
X是O、S或NR’，其中R’是氢或C1-C6烷基；
Y是C、S、N或O，条件是，在Y是S或O时，R5和R6不存在，和在Y是N时，R5是氢或C1-C6低级烷基且R6不存在；和
m是0或1，条件是，在m是0时，与m相邻的碳原子经由直接键形成环状结构，和n是0-10的整数。
优选地，X是O或S，且Y是C或O。
在一个优选的实例中，R1到R6可以各自独立地选自氢、羟基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基和-(CH2)n-苯基，或者R1和R2或R2和R3可以合起来形成双键或被取代的或未被取代的C3-C6环状结构，其中所述取代基可以是氢或C1-C10烷基。
在另一个优选的实例中，R7到R10可以各自独立地选自氢、羟基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C10烷基和被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基。
在本发明的式1或式2的化合物中，优选的是其中X是O和Y是C的由式1-1或2-1表示的化合物或其中X是S的由1-2或2-2表示的化合物。
在萘醌基化合物的化合物中，优选的是以下式3到7的化合物。
Figure GPA00001088687900051
其中，R1到R10、Y和m如式1中的定义。
在另一个实例中，式1或式2的化合物可以是其中m是0且相邻碳原子通过之间的直接键形式形成环状结构(呋喃环)的式1-3或式2-3的化合物在下文中经常被称为“呋喃并萘醌衍生物(Furano-o-naphthoquinone derivatives)”。
Figure GPA00001088687900061
其中，R1到R10和X如上述的定义。
另外，式1或式2的化合物可以是其中m是1的式1-4或式2-4的化合物，在现文中通常被称为“噻喃并-1，2-萘醌衍生物(Thiopyrano-1，2-naphthoquinone derivatives)”。
Figure GPA00001088687900062
其中，R1到R18、X、Y和m如上述的定义。
在另一个实例中，其中R7和R8通过其间的直接键形成环状结构的式1的化合物可为式1-5或1-6的结构，且式1的化合物可以是化合物2-5或2-6。
其中，R1到R18、X、Y和m如上述的定义。优选地，R1到R18可以各自独立地是选自氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C8环烷基和苯基的至少一种。
在本发明的药物组合物中，所有的萘醌基化合物都包括其药学可接受的盐、溶剂合物或异构体。
本文中使用的术语“药物组合物”是指式1或式2的化合物与其它化学成分的混合物，所述其它化学成分诸如稀释剂或载体。所述药物组合物促进将化合物对生物体给药。给予化合物的各种技术是本领域中已知的，且包括但不限于经口给药、注射给药、气雾剂给药、非肠道给药和局部给药。药物组合物还可以通过使感兴趣的化合物与酸反应来得到，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本公开中使用的，术语“药学可接受的盐”是指化合物的制剂，在将其给予生物体时，所述制剂不引起生物体的显著的刺激并且不破坏化合物的生物活性和性质。药学可接受的盐的实例可以包括所述化合物与酸所形成的酸加成盐，所述酸能够形成包含药学可接受的阴离子的无毒的酸加成盐，例如无机酸，诸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机的含碳酸，诸如酒石酸、甲酸、枸橼酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；或磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。具体地，药学可接受的羧酸盐的实例包括与诸如锂、钠、钾、钙和镁的碱金属或碱土金属所形成的盐，与诸如赖氨酸、精氨酸的氨基酸和胍所形成的盐，与诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺的有机碱所形成的盐。本发明的式1的化合物可以通过本领域中公知的常规方法转化为其盐。
本文中使用的，术语“溶剂合物”是指本发明的化合物或其盐，其另外包括通过非共价的分子间力与之结合的化学计量的或非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的、和/或适合于对人给药的。在溶剂是水时，所述溶剂合物是指水合物。
本文中使用的，术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式但是在光学上或空间上与之不同的本发明的化合物或其盐。
除非另作说明，术语“式1或式2的化合物”或“萘醌基化合物”意在包括化合物本身，及其药学可接受的盐、溶剂合物和异构体。
本文中使用的，术语“烷基”是指没有不饱和度的包含碳和氢的原子团。所述烷基原子团可以是直链或支链的。烷基原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基和仲丁基。
低级烷基是C1-C10烷基(例如，在其直链或支链的烷基主链中具有1-10个碳原子的烷基)。烷基可以任选地被取代。在被取代时，烷基可以在任何特定结合点(在任何碳原子)上具有4个和少于4个取代基。
同时，在烷基被另一个烷基基团取代时，其可以与“支链烷基”相同的含义被使用。
术语“烯基”是指在诸如长度和可取代性方面与上述的烷基相似但是包含一个或多个碳-碳双键的不饱和脂族基团。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(脂环族化合物，例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、被烷基或烯基取代的环烯基和被环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括由氧、氮、硫或磷代替一个或多个烃主链碳原子的另外的烯基基团。对于具体的实例，直链或支链的烯基基团在其主链中具有6个和少于6个的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。类似地，环烯基可以在环系统中具有3-8个碳原子；更优选地，具有5-6个碳原子。
术语“炔基”是指在诸如长度和可取代性方面与上述的烷基相似但是包含一个或多个碳-碳三键的不饱和脂族基团。例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基(包括被烷基或烯基取代的炔基)和被环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”还包括由氧、氮、硫或磷代替一个或多个烃主链碳原子的另外的炔基基团。对于具体的实例，直链或支链的炔基基团在其主链中具有6个和少于6个的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。
在烷基、炔基或烯基被取代时，它们可以被如下的取代基取代，所述取代基诸如羟基、羧酸酯、氧代、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如，CCl3或CF3)、烷基氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)、巯基、氰基、硝基、氨基、酰基氨基、C1-C6烷基硫、芳基硫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、氨基羰基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基。
优选地，所述取代基是选自以下的至少一种：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C4-C10杂芳基。
术语“环烷基”是指包括3-15个碳原子、优选3-8个碳原子的烷基基团，不含任何交替的或共轭的双键。环烷基可以包括1-4个环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基的取代基实例是卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羟基、氨基、硝基、氰基、巯基或C1-C10烷基硫。
术语“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子被诸如氮(N)、硫(S)或氧(O)的杂原子代替的碳环基团，并且是指饱和或不饱和的7-11元二环杂环基环或化学上稳定的非芳香族3-8元单环杂环基环，并且可以通过稠合、螺接、交联形成另外的环。每个杂环基环由至少一个碳原子和1-4个杂原子组成。杂环基原子团与产生稳定结构的任何桥环结合。优选的杂环基环包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、恶唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。杂环基环包括3-7元的单环杂环基环，诸如但不限于哌啶基、吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢呋喃基，更优选5-7元的单环杂环基环。
本文中使用的、术语“芳基”是指芳香族取代基团，其具有至少一个具有共轭的π电子系统的环，并且包括碳环芳基(例如，苯基)和杂环芳基(例如，吡啶)基团。这个术语包括单环或稠环的多环基团(即，共用相邻的碳原子对的环)。芳基可以是碳环化合物或可以任选地在其芳族环系统中具有1-4个杂原子(例如，氮(N)、硫(S)或氧(O))。
芳基或杂芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(naftyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹唑啉基、噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。
所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以任选地被取代基取代，所述取代基包括但不限于例如，羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、氨基、酰基氨基、C1-C6烷基硫、芳基硫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、羧酸酯、氨基羰基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、杂环基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环基。
本发明的式1或式2中的取代基R1到R6可以任选地被取代基取代，所述取代基为选自以下的一个或多个：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C10烷基氨基。另外，取代基R7到R10又可以被取代，且取代基是选自以下的一个或多个：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C4-C10杂芳基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(其中，烷基如上述定义的)。烷氧基通过氧桥结合于主链、芳基或杂芳基。烷氧基可以是直链或支链的，但是优选是直链的。例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁基氧基或异丙氧基。优选的烷氧基包括1-4个碳原子，特别优选的烷氧基包括1-3个碳原子。
术语“卤素”或“卤代”包括VIIa组元素，例如，氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)、碘(I)。
术语“胺”或“氨基”包括具有与一个或多个碳原子或杂原子共价连接的氮原子的化合物。
在本发明的化合物中，特别优选的是以下表1的化合物，但不限于此。
[表1]
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所述萘醌基化合物是疏水性物质，且可以从生药提取、分离和纯化得到，或者通过有机合成以其它方式合成得到。在萘醌基化合物以晶体形态存在时，其表现出在水中基本上没有溶解度。
另一方面，将本发明的萘醌基化合物微粉化可以显著地提高药物化合物的溶解度，从而引起其体内吸收速率的改善。
所述萘醌基化合物表现出差的水溶性，如以上所讨论的。本文中使用的，术语“差的水溶性”是指在中性或酸性的水性溶液中，化合物具有10mg/mL或更低的溶解度，更优选1mg/mL或更低。
在本发明的萘醌基化合物中，活性成分可以具有高结晶度的晶体结构，或具有低结晶度的晶体结构。优选地，活性成分由具有低结晶度的晶体结构组成，其可以解决与式1或式2的化合物的难溶性有关的问题并提高其溶解度。本文中使用的，术语“低结晶度”是指50％或更低的结晶度，并且包括材料的固有结晶度完全丧失的无定形结构。
优选地，本发明的组合物可以另外包括干燥剂。并入干燥剂抑制了萘醌基化合物随时间的重结晶并因此允许保持药物化合物由于粒子的微粉化而得以提高的溶解度。如以下举例说明的，这些事实可以从实施例9得到清楚地证实，实施例9表明了向组合物添加硅酸钙导致显著的体重减轻。另外，干燥剂用于抑制药物组合物的絮凝和聚集，同时不会不利地影响萘醌基化合物的治疗作用。
干燥剂的优选实例可以包括但不限于胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、氯化钠、硅酸钙、铝硅酸钾、铝硅酸钙等。这些材料可以单独或以其任何组合物使用。
添加干燥剂可以在组合物制备过程中的任何步骤进行。例如，干燥剂可以在萘醌基化合物的微粉化工艺过程中添加，或者可以以另外的方式在组合物的准备工艺过程中添加。
本文中使用的，术语“微粉化粒子”是指粒径为1000μm或更小的粒子，且包括纳米粒子和微米粒子。术语“纳米-”定义为1到1000nm，“微米-”定义为1到1000μm。对于粒子的形状没有特定的限制，优选球形或中空的粒子。
根据本发明降低微粉化粒子的粒径导致比表面积最大，从而提高溶解速率和溶解度。然而，过小的粒径使得难以制备具有这种大小的细粒子并且还引起粒子的聚结或聚集，这可能导致溶解度变差。
因此，期望萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子大小为90％或更多的粒子(X90)的平均直径为30μm或更小，更优选为1nm到20μm，并且特别优选是1nm到10μm。因此，期望萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子大小为50％或更多的粒子(X50)的平均直径为10μm或更小，更优选为1nm到5μm，并且特别优选是1nm到3μm。
另外，考虑到均匀的溶解度，期望微粉化粒子具有窄的粒度分布。在合乎需要的实例中，90％或更多的微粉化粒子在平均粒径的10％范围内，优选在平均粒径的5％范围内，特别是在平均粒径的2％范围内。
本文中使用的，术语“直径”、“粒径”和“平均直径”是指数均直径。
本文中使用的，微粉化的萘醌基化合物意在包括仅化合物的微粉化形式和化合物与诸如表面活性剂的添加剂的混合物的微粉化形式。
本发明提出了通过用萘醌基化合物的微粉化粒子治疗患病动物，由于药物的生物利用度提高而具有的活性和治疗作用。
优选地，用于制备萘醌基化合物的微粉化粒子的粒子微粉化方法可以包括研磨、沉淀、高压匀化技术和超临界微粉化。这些方法可以单独或以其任何组合使用，以得到极细分散的粒子。
研磨是通过对活性成分粒子施加强的物理作用力而将活性成分研磨成细粒子的方法。机械研磨可以使用各种研磨方法进行，诸如喷射研磨、球磨研磨、振动研磨、锤式研磨等。特别优选的是喷射研磨，其可以使用空气压力在40℃或更低的温度进行。
优选地，可以另外添加表面活性剂以防止在萘醌基化合物的微粉化粒子的制备过程中可能发生的粒子聚结或聚集。对于添加表面活性剂的时间点没有特定的限制。例如，可以在微粉化工艺之前、过程中和/或之后混合表面活性剂。
通过如上所述的一系列这些方法，本发明的发明人可以容易地将微溶性药物(诸如萘醌基化合物)研磨为微粒，这是仅通过常规的研磨方法难以实现的。另外，并入表面活性剂导致生产出小尺寸的、稳定的和可容易分散的萘醌基化合物，使其可被更有效地微粉化为更细的粒径，不发生由粒子的相互作用所引起的聚结和絮凝，并且不需要载体来进行粒子的包裹或包封。另外，因为如此制备的萘醌基化合物微粉化粒子包含微小量的表面活性剂，这种粒子相对容易地可分散在水中以形成稳定的悬浮液或乳液，可以表现出提高的吸收速率，并且可以配制为经口制备物。因此，在使用相同量的萘醌基化合物作为活性成分时，与其它剂型相比较，如此配制的经口制备物可以发挥相对优异的生物利用度。
在本发明中，表面活性剂是物理结合于萘醌基化合物表面的物质，排除了化学结合于萘醌基化合物表面的物质，在概念上涉及用于常规药物制剂的介质，包括乳化剂和聚合物。优选地，表面活性剂可以是本领域中已知的有机的或无机的药物介质，并且可以包括例如高分子量聚合物、低分子量低聚物和天然存在的表面活性剂。
对于乳化剂没有特定的限制，例如，脂质，诸如卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、其衍生物；脂肪酸的酯衍生物，诸如硬脂酸甘油酯、棕榈山梨坦；基于山梨糖醇酐的乳化剂，诸如聚氧乙烯单月桂酸山梨醇酐酯(土温20)、聚氧乙烯单棕榈酸山梨醇酐酯(土温40)、聚氧乙烯单硬脂酸山梨醇酐酯(土温60)、聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯(土温80)、单月桂酸山梨醇酐酯(司盘20)、单月桂酸山梨醇酐酯(司盘20)、单硬脂酸山梨醇酐酯(司盘60)、单油酸山梨醇酐酯(司盘80)等。
表面活性剂可包括但不限于天然存在的表面活性剂，诸如酪蛋白、明胶、磷脂、黄蓍胶、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂钙、单硬脂酸甘油酯、天然磷脂、蜡、肠溶树脂、石蜡、阿拉伯胶；非离子型表面活性剂，诸如聚氧乙烯脂肪醇醚、山梨醇酐酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六十八醇、硬脂醇、泊洛沙姆、泊洛沙胺(polaxamine)、甲基纤维素、羟基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、合成磷脂；离子型表面活性剂，诸如月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸盐、十二烷基硫酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、海藻酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、带负电的磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、带负电的甘油酯、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙；和阳离子型表面活性剂，诸如季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、胶质粘土、膨润土、维格姆胶(veegum)、天然合成磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂。优选的表面活性剂的实例可以包括十二烷基硫酸钠、磷酸化脂质、硅酸钙、脱乙酰壳多糖或蔗糖棕榈酸酯。
基于萘醌基化合物和表面活性剂的总重量，表面活性剂的含量可以在优选0.1到50％、更优选0.5到30％和特别优选0.5到15％的范围内。
可以通过控制研磨时间或表面活性剂含量来调节微粉化粒子的大小。
在使用上述研磨工艺进行粒子缩减时，优选微粉化工艺可以在冷冻条件下进行，以减少粒径生长和粒子聚集。另外，可以通过将微粉化粒子储存在低温下以使粒径生长和粒子聚集减到最低程度。
同时，可以通过直接干燥、或喷涂在介质上、或使用流化床喷涂器喷射在介质上来干燥水性溶液。
如有必要，药物组合物可以另外包括水溶性聚合物和/或增溶剂。
水溶性聚合物通过使式1或式2的化合物的分子或粒子的环境为亲水性而有助于防止颗粒活性成分的聚集，从而加强水溶性、并优选保持作为活性成分的式1或式2的化合物的无定形状态。
优选地，水溶性聚合物是不受pH影响的聚合物，并且可以引起结晶度损失和活性成分的亲水性增强，即使在胃肠pH的个体间差异和个体内差异的情况下。
水溶性聚合物的实例可以包括纤维素衍生物、聚乙烯基聚合物、聚二醇基聚合物、聚氧化烯、聚亚烷基二醇、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、玉米蛋白提取物、海藻酸钠、海藻酸、琼脂、角叉菜胶、果胶、胍尔豆胶、刺槐豆胶、黄原胶、琼脂糖胶、阿拉伯树胶、虫胶等。
高于给定水平的水溶性聚合物的过大含量不能提供溶解度的进一步提高，而是不利地引起各种问题，诸如配制难度的总体提高，以及由于水溶性聚合物在接触洗脱剂时的过度膨胀而在制剂周围形成薄膜，使得洗脱剂不能渗透到制剂中。因此，优选添加增溶剂通过改变萘醌基化合物的物理性质而使制剂的溶解度最大化。
在这方面，增溶剂用于增强微溶性化合物的溶解性和湿润性，并且可以显著地降低萘醌基化合物的由于饮食和进食之后的药物给药时间差异而引起的生物利用度变化。增溶剂可以选自通常广泛使用的表面活性剂或两性分子，且增溶剂的具体实例可以参考上述定义的表面活性剂。
崩解促进剂用于改善药物释放速率，并允许药物在目标位置的快速释放，从而提高药物的生物利用度。优选的崩解促进剂的实例可以包括但不限于选自以下的至少一种：交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羧甲基纤维素钙、淀粉羟乙酸钠和低取代的羟丙基纤维素。优选的是交联羧甲纤维素钠。
考虑到如上所述的各种因素，基于100重量份活性成分，优选添加10到1000重量份的水溶性聚合物、1到30重量份的崩解促进剂和0.1到20重量份的增溶剂。
除了上述成分之外，如有需要，可以任选地添加与制剂有关的本领域中已知的其它材料。
另外，如有需要，药物组合物可以另外包括药学可接受的载体、稀释剂、介质或其任何组合物。这些可选的成分也可以在不同的步骤添加，如对于干燥剂的添加所举例说明的。
术语“载体”是指促进化合物被结合到细胞或组织中的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为它促进许多有机化合物被摄取进入生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义了在水中被稀释的化合物，使得感兴趣的化合物溶解以及使该化合物的生物学活性形式稳定化。在本领域中使用溶解于缓冲溶液中的盐作为稀释剂。通常使用的一种缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)，因为它模拟了人体液的离子强度状态。因为缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，缓冲液稀释剂很少改变化合物的生物活性。
尽管对于载体的类型没有特定的限制，但是取决于期望的制剂，优选载体可以是本领域中通常使用的，例如选自以下的至少一种：固体载体，诸如淀粉、乳糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐；液体载体，诸如蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、醇类(诸如乙醇、丙二醇和聚乙二醇)；和油状载体，诸如各种动物油和植物油、白凡士林、石蜡和蜡。
介质的实例可以包括填料，诸如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或纤维素质材料诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
优选地，本发明的组合物可以配制为包含一种或多种美容学或饮食学(sitologically)可接受的载体或介质的组合物。也就是说，所述组合物可以制备为化妆品或化妆品添加剂、饮料或饮料添加剂、食物或食品添加剂、或功能性健康食品形式的组合物。
本文中使用的，术语“功能性健康食品”是指其中将本发明的组合物添加到普通食物中以改善其功能的食物。为此，可以将本发明的组合物添加到普通食物中或者可以制备为胶囊、粉末、悬浮液等形式。摄入包含本发明的组合物的这种功能性健康食品提供对健康有利的作用，并且表现出优点，在于因为将食物用作原料，没有长时间给予药物可能发生的不利的副作用，这与常规的药物不同。
如果希望使用本发明的组合物作为食品添加剂，可以单独添加所述组合物，或者以另外的方式与其它食物或食物成分结合使用，或者可以根据任何常规方法适当地使用。活性成分的混合量可以取决于期望的用途和应用(预防、保健或治疗处理)来适当地确定。对于上述的食物的类型没有特定的限制。
如果希望使用本发明的组合物作为化妆品原料，可以单独添加所述组合物，或者以另外的方式与其它化妆品成分结合使用，或者可以根据任何常规方法适当地使用。活性成分的混合量可以取决于应用的目的来适当地确定。
本发明的药物组合物可以优选为经口药物组合物，其被制备为肠靶向制剂。
通常，经口药物组合物在经口给药之后通过胃，主要被小肠吸收，然后扩散到身体的所有组织中，从而对目标组织发挥治疗作用。
在这方面，本发明的经口药物组合物通过活性成分的肠靶向制剂增强作为活性成分的式1或式2的化合物的生物吸收和生物利用度。更具体地，在本发明的药物组合物中的活性成分主要在胃、及小肠上部被吸收时，被吸收到体内的活性成分直接经历肝脏代谢，然后伴随着活性成分的显著降解，因此不可能发挥期望的治疗作用水平。另一方面，预期在活性成分主要在下部小肠周围及其下游被吸收时，被吸附的活性成分通过淋巴管迁移到目标组织，从而发挥高的治疗作用。
另外，由于本发明的药物组合物构造为使其靶向于直到结肠(结肠是消化过程的最终目的地)，有可能提高药物的体内保留时间，并且还有可能使在将药物给药到身体内时由于身体代谢所引起的药物分解减到最低程度。结果，有可能改善药物的药代动力学性质，以显著地降低治疗疾病所需的活性成分的关键有效剂量，以及获得期望的治疗作用，即使在给予痕量的活性成分时也是如此。另外在经口药物组合物中，还有可能通过减少可能由于胃内pH变化和进食模式所引起的生物利用度的个体间差异和个体内差异，而使药物的吸收变化减到最低程度。
因此，本发明的肠靶向制剂构造为使得活性成分主要在小肠和大肠中吸收，更优选在空肠、和对应于下部小肠的回肠和结肠中吸收，特别优选在回肠或结肠中吸收。
肠靶向制剂可被设计为通过多种方法利用消化道的众多的生理参数。在本发明的一个优选实施方案中，肠靶向制剂可以如下制备：(1)基于pH敏感性聚合物的制剂方法，(2)基于可由肠特异性细菌酶分解的可生物降解的聚合物的制剂方法，(3)基于可由肠特异性细菌酶分解的可生物降解的基质的制剂方法，或(4)允许在给定的滞后时间之后释放药物的制剂方法，及其任何组合。
具体地，使用pH敏感性聚合物的肠靶向制剂(1)是基于消化道的pH变化的药物递送系统。胃的pH为1到3，而小肠和大肠的pH为7或更高，比胃的pH更高。基于这一事实，可以使用pH敏感性聚合物来确保药物组合物到达下部的肠部分而不受到消化道的pH波动的影响。pH敏感性聚合物的实例可以包括但不限于选自以下的至少一种；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit：Rohm Pharma GmbH的注册商标)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)及其混合物。
优选地，pH敏感性聚合物可以通过包衣法来添加。例如，聚合物的添加可以如下进行：将聚合物混合在溶剂中以形成水性的包衣悬浮液，将得到的包衣悬浮液喷雾以形成薄膜包衣，和将薄膜包衣干燥。
使用可由肠特异性细菌酶分解的可生物降解的聚合物的肠靶向制剂(2)是基于对可以由肠细菌产生的特异性酶的降解能力的利用。特异性酶的实例可以包括偶氮还原酶、细菌水解酶、糖苷酶、酯酶、多糖酶等。
在希望设计使用偶氮还原酶作为靶标的肠靶向制剂时，所述可生物降解的聚合物可以是包含偶氮芳香键的聚合物，例如，苯乙烯与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的共聚物。在将聚合物添加到包含活性成分的制剂中时，可以通过由肠细菌(例如，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和粘真杆菌(Eubacterium limosum))特异性地分泌的偶氮还原酶的作用来还原聚合物的偶氮基团而使活性成分释放到肠中。
在希望设计使用糖苷酶、酯酶或多糖酶作为靶标的肠靶向制剂时，所述可生物降解的聚合物可以是天然存在的多糖或其被取代的衍生物。例如，所述可生物降解的聚合物可以选自右旋糖酐酯、果胶、淀粉酶、乙基纤维素及其药学可接受的盐中的至少一种。在为活性成分添加聚合物时，活性成分可以通过由肠细菌(例如，双歧杆菌(Bifidobacteria)和拟杆菌(Bacteroides spp))特异性地分泌的各种酶的作用使聚合物水解而被释放到肠中。这些聚合物是天然的材料，并且具有低的体内毒性危险。
使用可由肠特异性细菌酶分解的生物可降解的基质的肠靶向制剂(3)可以形成为其中可生物降解的聚合物彼此交联并被添加到活性成分或包含活性成分的制剂中。可生物降解的聚合物的实例可以包括天然存在的聚合物，诸如硫酸软骨素、胍尔豆胶、脱乙酰壳多糖、果胶等。药物释放的程度可以取决于构成基质的聚合物的交联程度而变化。
除了天然存在的聚合物之外，生物可降解的基质可以是基于N-取代的丙烯酰胺的合成水凝胶。例如，可能使用通过用丙烯酸交联N-叔丁基丙烯酰胺或通过甲基丙烯酸-2-羟乙基酯和4-甲基丙烯酰氧基偶氮苯的共聚作用所合成的水凝胶作为基质。所述交联可以是例如如上所述的偶氮键，并且制剂可以是其中交联密度得到保持的形式，以便在将药物递送到肠时提供肠药物递送以及所述键被降解为与肠粘膜相互作用的最佳条件。
另外，在滞后时间之后随时间进程释放药物的肠靶向制剂(4)是利用如下机制的药物递送系统，所述机制允许在预定时间之后释放活性成分，而与pH变化无关。为了实现活性药物的肠释放，制剂应该耐受胃的pH环境，并且在将活性成分释放到肠中之前，应该在对应于药物从主体递送到肠所需时间段的5到6个小时处于静息状态。可以通过添加由聚氧乙烯与聚氨酯的共聚制备的水凝胶来制备时间特异性的延迟释放制剂。
具体地，所述延迟释放制剂可以具有如下构造：其中通过在为不溶性聚合物施加药物之后添加上述组成的水凝胶，制剂在其停留在胃和小肠的上部消化道内时吸收水、然后膨胀，然后迁移到小肠的中下部(下消化道)并释放药物，并且药物的所述滞后时间取决于水凝胶的长度来决定。
作为聚合物的另一个实例，可以在延迟释放剂型中使用乙基纤维素(EC)。EC是不溶性聚合物，并且可以响应于膨胀介质由于水渗透引起的膨胀或由于蠕动运动引起的肠内部压力变化而作为延迟药物释放时间的因素。滞后时间可以通过EC的厚度来控制。作为另一个实例，羟丙基甲基纤维素(HPMC)可以用作通过控制聚合物的厚度在给定的时间段之后释放药物的阻滞剂，并可具有5到10小时的滞后时间。
可以以治疗有效量包含作为活性组分的萘醌基化合物的微粉化粒子，其中，术语“治疗有效量”是指活性成分的量，在给予所述化合物时，所述量有效减轻或以一定程度减少需要治疗的疾病的一种或多种症状，或者延迟需要预防的疾病的临床标志物或症状的产生。
因此，治疗有效量是指如下的活性成分的量，所述量引起(i)疾病的进展速率的反转；(ii)在某种程度上抑制疾病的进一步进展；和/或(iii)在某种程度上减轻(或优选消除)与疾病有关的一种或多种症状。可以通过在需要治疗的疾病的已知体内和体外模型系统中对感兴趣的化合物进行实验来凭经验确定治疗有效量。
在本发明的药物组合物配制为单位剂型时，优选包含约0.1到5,000mg单位剂量的作为活性成分的式I的化合物。给药的化合物的量由主治医师取决于要治疗的患者的体重和年龄、疾病的特征性性质和严重程度来决定。然而，对于成年患者，对患者给药的活性成分剂量典型地为每天1到1000mg/kg，取决于给药的频率和强度。对于对成年患者的肌肉内或静脉内给药，作为单剂量给药的每天约1到500mg的总量是足够的，优选地，可以设计的是，萘醌基化合物的微粉化粒子以每天至少超过10mg给予。
本发明的药物组合物对于代谢疾病、再狭窄、阳萎、前列腺疾病、高血压、心脏疾病、肾病和青光眼、变性疾病、和线粒体功能异常相关疾病的预防和治疗是有效的，其中代谢疾病可以包括但不限于肥胖症、肥胖症并发症、肝脏疾病、动脉硬化、脑中风、心肌梗塞、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病、糖尿病相关并发症或炎性疾病。
关于本发明的萘醌基化合物及其治疗作用的一些内容公开在转让给本申请人的韩国专利申请2004-0116339、2006-0014541、2007-0136105、2007-0139740、2007-0141303、PCT/KR2007/006012、PCT/KR2007/006013和PCT/KR2007/006011中，所述申请的公开被全文并入本文作为参考。
附图说明
可以结合附图从以下发明详述更清楚地理解本发明的上述和其它目的、特征和其它优点，其中：
图1描绘使用了超临界流体的经过微粉化的隐丹参醌的粒度分布；
图2描绘了在使用超临界流体之前的经过微粉化的隐丹参醌的粒度分布；
图3是显示化合物1的微粉化粒子相对于时间推移的溶出速率变化的图，对应于实施例15；
图4是显示化合物58提取物的微粉化粒子相对于时间推移的溶出速率变化的图，对应于实施例15；
图5是显示化合物5的微粉化粒子相对于时间推移的溶出速率变化的图，对应于实施例15；
图6是显示化合物44和51的微粉化粒子相对于时间推移的溶出速率变化的图，对应于实施例15；
图7是显示化合物1的微粉化粒子和经过造粒的粒子相对于时间推移的溶出速率变化的图，对应于实施例16。
优选实施方案的详细描述
下面参考以下实施例更详细地描述本发明。提供这些实施例只是用于举例说明本发明，不应将其看作是限制本发明的范围和主旨。
实施例1：使用超临界微粉化制备化合物58(隐丹参醌)的微粉化粒 子
为了开发超临界微粉化工艺，将粒度分布为1到100μm和平均粒径为30μm的5g隐丹参醌与0.5g十二烷基硫酸钠溶解于45mL的二氯甲烷中。其后，将得到的隐丹参醌在二氯甲烷中的溶液以1到2mL/min的流速注射通过直径1/16英寸的喷嘴口到反应容器中，所述反应容器设置为30℃的温度、80巴、和2,000rpm并填充有液化的二氧化碳，使用ISCO泵通过直径1/16英寸的喷嘴口以10到20mL/min的流速注射二氧化碳。
为了从反应容器中的作为不溶性溶剂的液态二氧化碳溶液回收小尺寸粒子的沉淀物，使15倍于反应容器体积的量的二氧化碳流出以除去剩余的有机溶剂并降低反应容器的压力以回收隐丹参醌的微粉化粒子。使用超临界流体得到的隐丹参醌的微粉化粒子的粒径和采用超临界微粉化之前的微粉化粒子的粒径分别示出在图1和图2中。如图1和图2中所示，超过95％的粒子由体积直径为0.1到2μm的粒子组成。
实施例2：使用喷射磨制备化合物58(隐丹参醌)的微粉化粒子
使用喷射磨(SJ-100，Nisshin，Japan)进行隐丹参醌的微粉化。以0.65Mpa的供给压力和50到100g/hr的进料速率进行操作。将0.2g十二烷基硫酸钠(SLS)和10g隐丹参醌混合并研磨。回收微粉化粒子并根据ζ电位测量粒子直径来测定粒径。平均粒径是1500nm。
实施例3：使用高压匀化器制备化合物58(隐丹参醌)的微粉化粒子
将与0.2％(w/w)的十二烷基硫酸钠混合的15g隐丹参醌分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-Turrax T25 Basic匀化器(IKA-WerkeGmbH，Germany)中以24,000rpm处理10min，得到窄的粒度分布。首先，通过在15℃和7,000psi进行通过微流化器处理器(M-110EH，Microfluidics Corporation)的一次或两次低压均化、随后在15,000psi进行三次高压匀化而使粒径均匀。在所有操作中使用热交换设备将装置的温度保持在15℃。回收隐丹参醌样品，然后测定粒径。将一些样品用于效力评价。如上所述通过微流化器的粒子中的超过95％由体积直径为0.1到2μm的粒子组成。
实施例4：使用高压匀化器制备化合物60(15，16-二氢丹参醌)的微 粉化粒子
将与0.2％(w/w)的十二烷基硫酸钠混合的15g的15，16-二氢丹参醌分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-Turrax T25Basic匀化器(IKA-Werke GmbH，Germany)中以24,000rpm处理10min，得到窄的粒度分布。首先，通过在15℃和7,000psi进行通过微流化器处理器(M-110EH，Microfluidics Corporation)的一次或两次低压均化、随后在15,000psi进行三次高压匀化而使粒径均匀。在所有操作中使用热交换设备将装置的温度保持在15℃。回收15，16-二氢丹参醌样品，然后测定粒径。将一些样品用于效力评价。如上所述通过微流化器的粒子中的超过95％由体积直径为0.1到2μm的粒子组成。
实施例5：使用高压匀化器制备化合物59(丹参醌IIA)的微粉化粒 子
将与0.2％(w/w)的十二烷基硫酸钠混合的15g的丹参醌IIA分散在600mL的水性溶液中，然后在Ultra-Turrax T25Basic匀化器(IKA-Werke GmbH，Germany)中以24,000rpm处理10min，得到窄的粒度分布。首先，通过在15℃和7,000psi进行通过微流化器处理器(M-110EH，Microfluidics Corporation)的五次低压均化、随后在24,000psi进行50次高压匀化而使粒径均匀。在所有操作中使用热交换设备将装置的温度保持在15℃。回收丹参醌IIA样品，然后测定粒径。将一些样品用于效力评价。如上所述通过微流化器的粒子中的超过95％由体积直径为0.1到2μm的粒子组成。
实施例6：化合物58(隐丹参醌)的微粉化粒子对动物的作用
将1g的隐丹参醌的经简单细分散的粉末和1g的根据实施例1到3的方法得到的隐丹参醌化合物的每种微粉化粒子与10mL蒸馏水混合，并将得到的混合物在声波仪中处理30min，以制备隐丹参醌化合物的悬浮液。将根据隐丹参醌含量为400mg/kg的这些悬浮液一天一次对ob/ob小鼠给药，并考查动物体重(BW)的变化。
为此，从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成五组，每组包括7只动物：对照组给予十二烷基硫酸钠(10mg/kg)，一个组给予经简单细分散的隐丹参醌粉末(400mg/kg)，一个组给予经过超临界微粉化的隐丹参醌(实施例1)，一个组给予经过喷射研磨的隐丹参醌(实施例2)，和一个组给予经过微流化器研磨的隐丹参醌(实施例3)。每个组的动物经口(PO)给予400mg/kg的药物样品。动物不限量饲喂固体饲料颗粒和水。动物的体重变化结果在以下表1中给出。从表1可以看出，证实了与给予经简单细分散的隐丹参醌粉末的组相比，给予隐丹参醌微粉化粒子的每个组在化合物的相同剂量时都表现出显著的体重减轻，而与微粉化方法和设备无关。
[表2]
  药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  对照   -   55.9±1.2   58.5±2.0   4.7±2.1↑
  经简单细分散的隐丹参醌 400 55.8±0.5 57.5±1.3 3.0±0.9↑
  实施例1   400   55.8±0.5   53.2±1.3   4.7±0.9↓
  实施例2   400   55.1±0.3   52.1±0.5   5.4±0.5↓
  实施例3   400   57.3±3.5   49.7±3.3   13.3±2.3↓
实施例7：通过改变隐丹参醌微粉化粒子的剂量确定药物的治疗 有效量
对通过4周高脂肪饮食引起肥胖症的DIO(饮食诱导的肥胖症)SD大鼠每天给予由25mg/kg、50mg/kg和100mg/kg的喷射磨微粉化的隐丹参醌与0.2％(w/w)十二烷基硫酸钠的混合物组成的每种制剂，持续28天。作为对照，将表面活性剂SLS以0.2％的浓度悬浮在蒸馏水中，然后将这个悬浮液对动物给药。结果，如以下表3中可以看出，与对照组相比，证实了显著的体重减轻，并且体重减轻是浓度依赖性的。
[表3]
  量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  正常饮食   -   456.3±36.9   542.1±46.9   18.8±2.6
  高脂肪饮食   -   506.0±35.2   619.5±46.5   22.4±2.0
  高脂肪饮食+隐丹参醌(25mg/kg) 25 503.9±35.7 589.0±50.4 16.9±3.8
  量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  高脂肪饮食+隐丹参醌(50mg/kg) 50 501.6±34.8 578.8±54.6 15.4±3.7
  高脂肪饮食+隐丹参醌(100mg/kg) 100 498.8±33.9 529.8±59.1 6.2±5.5
实施例8：磷脂对隐丹参醌微粉化粒子的得以增强的效力的影响
为了确定磷脂酰胆碱(PC)(为一种磷脂)是否保持隐丹参醌微粉化粒子的粒径，防止粒子聚结或聚集，和增强隐丹参醌的治疗效能，如下进行动物试验。
为此，从Orient Co.，Ltd.，Korea购得5周龄C57BL/6雄性小鼠，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。通过为动物提供高脂肪饮食8周建立DIO(饮食诱导的肥胖症)小鼠模型。在这个实验中使用体重40g的13周龄雄性小鼠。动物饲喂高脂肪饲料(45kcal％脂肪)(D12451，Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ)作为实验动物食物。将DIO小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(PC)，一个组给予隐丹参醌(150mg/kg)，一个组给予隐丹参醌(150mg/kg)加PC。每个组的动物经口(PO)给予药物样品持续40天。动物不限量经口进食固体饲料颗粒和水。
[表4]
  药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  对照   -   44.2±2.1   48.8±2.3   10.4±2.2↑
  介质(PC)   300   42.2±2.0   46.3±1.5   9.7±1.8↑
  单独的隐丹参醌   150   43.2±2.5   40.2±1.3   6.9±0.9↓
  隐丹参醌+PC   150   42.7±2.1   39.0±2.5   8.7±0.8↓
从表4可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予隐丹参醌的组相比，给予隐丹参醌和磷脂酰胆碱(PC)的联合给药组表现出显著的体重减轻。
实施例9：硅酸钙对隐丹参醌微粉化粒子的得以增强的效力的影 响
为了确定硅酸钙是否保持隐丹参醌微粉化粒子的粒径，防止粒子聚结或聚集，和增强隐丹参醌的治疗效能，如下进行动物试验。
从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(硅酸钙)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)加硅酸钙。对每个组的动物给予与饲料混合的药物样品，持续20天。在整个研究期间，所有的动物被允许不限量进食水和标准实验室食物。
动物的体重变化结果在以下表5中给出。从表5可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予隐丹参醌的组相比，给予隐丹参醌和硅酸钙的联合给药组表现出显著的体重减轻。
[表5]
  药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  对照   -   53.2±3.0   57.3±2.5   7.7±2.3↑
  介质(硅酸钙) 400 53.0±1.8 57.9±2.0 9.2±1.0↑
  单独的隐丹参醌   400   55.8±0.5   53.2±1.3   4.7±0.9↓
  隐丹参醌+硅酸钙   400   52.1±3.6   47.3±2.9   9.2±0.5↓
实施例10：脱乙酰壳多糖对隐丹参醌微粉化粒子的得以增强的效 力的影响
为了确定脱乙酰壳多糖是否保持隐丹参醌微粉化粒子的粒径，防止粒子聚结或聚集，和增强隐丹参醌的治疗效能，如下进行动物试验。
从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(脱乙酰壳多糖)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)加脱乙酰壳多糖。对每个组的动物给予与饲料混合的药物样品，持续20天。在整个研究期间，所有的动物被允许不限量进食水和标准实验室食物。
动物的体重变化结果在以下表6中给出。从表6可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予隐丹参醌的组相比，给予隐丹参醌和脱乙酰壳多糖的联合给药组表现出显著的体重减轻。
[表6]
 药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
 对照   -   53.2±3.0   57.3±2.5   7.7±2.3↑
 介质(脱乙酰壳多糖)   800   54.0±1.6   56.7±2.0   5.0±1.0↑
 单独的隐丹参醌   400   55.8±0.5   53.2±1.3   4.7±0.9↓
 隐丹参醌+脱乙酰壳多糖   400   55.2±2.2   51.3±2.9   7.1±1.0↓
实施例11：蔗糖棕榈酸酯对隐丹参醌微粉化粒子的得以增强的效 力的影响
为了确定蔗糖棕榈酸酯(为一种乳化剂)是否保持隐丹参醌微粉化粒子的粒径，防止粒子聚结或聚集，和增强隐丹参醌的治疗效能，如下进行动物试验。
从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(蔗糖棕榈酸酯)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)，一个组给予隐丹参醌(400mg/kg)加蔗糖棕榈酸酯。对每个组的动物给予与饲料混合的药物样品，持续20天。在整个研究期间，所有的动物被允许不限量进食水和标准实验室食物。
动物的体重变化结果在以下表7中给出。从表7可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予隐丹参醌的组相比，给予隐丹参醌和蔗糖棕榈酸酯的联合给药组表现出显著的体重减轻。
[表7]
 药物样品   疾病模型   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
 对照   ob小鼠   -   53.2±3.0   57.3±2.5   7.7±2.3↑
 介质(蔗糖棕榈酸酯) ob小鼠 800 53.0±1.8 57.9±2.0 9.2±1.0↑
 单独的隐丹参醌   ob小鼠   400   55.8±0.5   53.2±1.3   4.7±0.9↓
 隐丹参醌+蔗糖棕榈酸酯 ob小鼠 400 55.5±2.2 49.5±3.1 10.8±0.9↓
实施例12：15，16-二氢丹参醌的微粉化粒子对动物的作用
为了确认15，16-二氢丹参醌的微粉化粒子的治疗效能，如下进行动物试验。
为此，从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(十二烷基硫酸钠)，一个组给予15，16-二氢丹参醌(未经微粉化，400mg/kg)加十二烷基硫酸钠，一个组给予15，16-二氢丹参醌的微粉化粒子(400mg/kg)加十二烷基硫酸钠。对每个组的动物给予与饲料混合的药物样品，持续20天。在整个研究期间，所有的动物被允许不限量进食水和标准实验室食物。
动物的体重变化结果在以下表8中给出。从表8可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予15，16-二氢丹参醌的非微粉化粒子的组相比，给予15，16-二氢丹参醌的微粉化粒子和十二烷基硫酸钠的联合给药组表现出显著的体重减轻。
[表8]
  药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  对照   -   57.0±1.2   59.9±1.8   5.1±1.0↑
  介质(SLS)   10   55.7±2.2   57.2±1.8   2.7±0.4↑
  15，16-二氢丹参醌未经微粉化 400 57.8±1.3 55.4±3.1 4.2±0.7↓
  15，16-二氢丹参醌经过微粉化 400 58.0±3.5 53.7±3.3 7.4±0.8↓
实施例13：丹参醌IIA的微粉化粒子对动物的作用
为了确认丹参醌IIA的微粉化粒子的治疗效能，如下进行动物试验。
为此，从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组不给予任何药物样品，一个组仅给予介质(十二烷基硫酸钠)，一个组给予丹参醌IIA(未经微粉化，400mg/kg)加十二烷基硫酸钠，一个组给予丹参醌IIA的微粉化粒子的粒子(400mg/kg)加十二烷基硫酸钠。对每个组的动物给予与饲料混合的药物样品，持续20天。在整个研究期间，所有的动物被允许不限量进食水和标准实验室食物。
动物的体重变化结果在以下表9中给出。从表9可以看出，证实了与对照组、给予介质的组和给予丹参醌IIA的非微粉化粒子的组相比，给予丹参醌IIA的微粉化粒子和十二烷基硫酸钠的联合给药组表现出显著的体重减轻。
[表9]
 药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
 对照   -   59.5±1.5   63.3±1.2   6.4±0.2↑
 介质(SLS)   10   56.2±3.2   57.6±1.3   2.5±0.5↑
 丹参醌IIA未经微粉化 400 60.6±1.5 58.4±3.3 3.6±1.3↑
 丹参醌IIA经过微粉化 400 59.3±3.5 55.9±3.3 5.7±0.4↓
实施例14：化合物1(β-拉帕醌)的微粉化粒子的肠靶向制剂对动物 的作用
为了确认在将β-拉帕醌{7，8-二氢-2，2-二甲基-2H-萘并(2，3-b)二氢吡喃-7，8-二酮}制备为靶向肠的药物递送系统的制剂时β-拉帕醌的治疗效能，如下进行动物试验。
将0.2g十二烷基硫酸钠(SLS)和10g的β-拉帕醌混合并研磨。向得到的混合物添加相对于β-拉帕醌为大约等量的水溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素)，以及介质诸如交联羧甲纤维素钠和轻质无水硅酸，随后喷雾干燥。然后，将经过喷雾干燥的产物添加到包含约20重量％的Eudragit S-100(作为pH敏感性聚合物)和约2重量％的PEG#_6,000(作为增塑剂)的乙醇溶液中，然后将混合物喷雾干燥，以制备肠靶向制剂。
为了确认每个制剂的效力，将根据β-拉帕醌含量为200mg/kg的制剂一天一次对ob/ob小鼠给药，并考查动物体重(BW)的变化。
为此，从Orient Co.，Ltd.，Korea购得作为2型糖尿病的肥胖小鼠模型的10周龄ob/ob雄性小鼠(Jackson Lab)，并在实验之前允许适应饲养场所的新环境10天。对动物饲喂固体饲料(P5053，Labdiet)作为实验动物食物。将ob/ob雄性小鼠圈养在维持在温度22±2℃、湿度55±5％、和12小时光照/黑暗(L/D)循环(从上午8:00到下午8:00光照)的饲养场所中并使其适应新环境10天。根据随机分组设计，将经过如此适应的动物随机分成四组，每组包括7只动物：对照组给予十二烷基硫酸钠(10mg/kg)，一个组给予经简单细分散的β-拉帕醌粉末(200mg/kg)，一个组给予喷射研磨的β-拉帕醌，一个组给予经过研磨处理的β-拉帕醌的肠靶向制剂。每个组的动物经口(PO)给予200mg/kg的药物样品。动物不限量饲喂固体饲料颗粒和水。动物的体重变化结果在以下表10中给出。
[表10]
  药物样品   量(mg/kg)   最初体重(g)   最终体重(g)   体重减轻(％)
  对照   -   55.9±1.2   58.5±2.0   4.7±2.1↑
  经简单细分散的粉末   200   55.8±0.5   57.5±1.3   3.0±0.9↑
  喷射研磨的化合物   200   55.8±0.5   53.2±1.3   4.7±0.9↓
  肠靶向制剂   200   57.3±3.5   49.7±3.3   13.3±2.3↓
从表10可以看出，给予肠靶向制剂的组表现出最大的体重降低(％)，由此表明获得了优异的生物利用度。
实施例15：溶出试验
溶出试验通常在以下条件下进行。
根据Korean Phramacopeia的桨式方法进行溶出试验。桨速率是75rpm，流出物的温度是37℃，且试验溶液是pH 6.8、1.5％Tween 80的混合溶液。首先将试验溶液过滤通过35μm膜式过滤器并离心。取得上层清液，并通过HPLC分析药物含量，在不同的时间点测量释放的药物量。用于溶出试验的药物是表1中提供的化合物1、5、44和51，以及在韩国专利10-818586中阐述的提取物，所述提取物包含超过60重量％的化合物58(‘化合物58提取物’)。使用喷射磨或球磨在没有任何表面活性剂的情况下进行微粉化。通过HELOS测量测定化合物的粒径。
通过将大约3ml的样品置于用于粒径测量的单元中并在每个样品60秒的过程中测量粒径。微粉化之前和微粉化之后的粒径提供如下。
[表11]
化合物1 化合物5   化合物58提取物 化合物44 化合物51
  微粉化之前(μm)   X50＝27.83X90＝33.74   X50＝3.61X90＝20.09   X50＝13.39X90＝31.32   X50＝3.15X90＝22.41   X50＝5.08X90＝21.97
  微粉化之后(μm)   X50＝2.39X90＝5.03   X50＝2.48X90＝5.38   X50＝2.10X90＝5.23   X50＝2.41X90＝24.57   X50＝3.05X90＝13.48
每种化合物在微粉化之前和微粉化之后的溶出速率提供在以下表12中。如表12所示，确定了在微粉化之后所有的溶出速率以及溶出度都有提高。
[表12]
  12小时的溶出速率   未经微粉化(％)   经过微粉化(％)   增加率
  化合物1   67.19   95.52   42％
  化合物5   78.12   86.12   10％
  化合物58提取物   25.97   67.99   161％
  化合物44   13.81   41.05   191％
  化合物51   24.08   51.3   213％
另外，分别在不同的时间点测量溶出速率的变化，结果提供在图3到图6中。
参考图3到图6，与微粉化之前的溶出速率相比，化合物1、5、58、44和51的微粉化粒子的溶出速率显著地提高，特别地，化合物44和51以及化合物58提取物的微粉化粒子的溶出速率提高超过150％。
实施例16：化合物1(β-拉帕醌)的微粉化粒子的溶出速率和经过造 粒的制备物的溶出速率
向β-拉帕醌的微粉化粒子添加5.4重量％的轻质硅酸、30.4重量％的交联羧甲纤维素钠、和5.4重量％的十二烷基硫酸钠，然后均匀地混合。将如此制备的混合物用含6.25％HPMC的乙醇溶液包衣，然后用10％HPMC/乙醇溶液造粒。
上述得到的β-拉帕醌的经过造粒的制备物、以及微粉化粒子的溶出速率提供在图7中。以与实施例15中相同的方法进行了测定溶出速率的试验。
参考图7，确定了在使用适当的助剂使微粉化粒子粒化时，在12小时以前的溶出速率没有显著变化，但是初始的溶出时间缩短。
工业实用性
从以上描述显而易见，在结合对于治疗和预防代谢疾病有治疗作用的作为微溶性物质的式1或式2的萘醌基化合物的微粉化粒子时，通过由于在水性溶液或非极性溶剂中的稳定性和容易分散性所引起的药物的增强的溶解度和生物吸收速率来提高萘醌基化合物的生物利用度，本发明可以实现活性药物的得到改善的利用度和效力。另外，因为包括萘醌基化合物的微粉化粒子的组合物可以配制为经口制备物，本发明第一次提供了萘醌基化合物的经口药物制剂。
尽管已经公开了本发明的优选实施方案用于说明性的目的，但是本领域技术人员应该理解，可能存在各种改进、添加和替换而不脱离权利要求中公开的本发明的范围和主旨。

Claims (23)

1.包括萘醌基化合物的微粉化粒子的药物组合物，其中萘醌基化合物是选自由式1和式2表示的化合物中的一种或多种，或其药学可接受的盐、溶剂合物或异构体：
Figure FPA00001088687800011
Figure FPA00001088687800012
其中
R1到R6各自独立地为氢、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10酰基、被取代的或未被取代的C3-C8环烷基、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-芳基、被取代的或未被取代的-(CH2)n-杂环基和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其两个取代基可以合起来形成双键或被取代的或未被取代的、可是饱和的或部分或完全不饱和的C3-C6环状结构，其中所述取代基可以是选自以下的至少之一：氢、羟基、C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C10烷基氨基；
R7到R10各自独立地为氢、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10炔基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基羰基、被取代的或未被取代的C1-C10酰基、被取代的或未被取代的C4-C10芳基、和被取代的或未被取代的-(CH2)n-10-苯基，或者其两个取代基可以合起来形成双键或被取代的或未被取代的、可是饱和的或部分或完全不饱和的C3-C6环状结构，其中所述取代基可以是选自以下的至少之一：氢、羟基、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基氨基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C4-C10杂芳基；
X是O、S或NR’，其中R’是氢或C1-C6烷基；
Y是C、S、N或O，条件是，在Y是S或O时，R5和R6不存在，和在Y是N时，R5是氢或C1-C6低级烷基且R6不存在；和
m是0或1，条件是，在m是0时，与m相邻的碳原子经由直接键形成环状结构，和n是0-10的整数。
2.权利要求1的药物组合物，其中X是O或S，且Y是C或O。
3.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是式1-1的化合物或式1-2的化合物
Figure FPA00001088687800031
其中，R1到R10、Y和m如权利要求1中的定义。
4.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是式1-3到式1-6的化合物中的一种，
Figure FPA00001088687800032
Figure FPA00001088687800041
其中，R1到R18、X、Y和m如权利要求1中的定义。
5.权利要求1到4中任一项的药物组合物，其中R1到R6各自独立地选自氢、羟基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C10烷基、被取代的或未被取代的C1-C10烯基、被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基和-(CH2)n-苯基，或者R1和R2或R2和R3合起来形成双键或被取代的或未被取代的C3-C6环状结构，其中取代基是氢或C1-C10烷基。
6.权利要求1到4中任一项的药物组合物，其中R7到R10各自独立地选自氢、羟基、卤素、被取代的或未被取代的C1-C10烷基和被取代的或未被取代的C1-C10烷氧基。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述萘醌基化合物为选自以下的化合物：
Figure FPA00001088687800042
Figure FPA00001088687800051
Figure FPA00001088687800071
或其药学可接受的盐、溶剂合物或异构体。
8.权利要求1的药物组合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子的大小为90％的粒径(X90)在1nm到30μm的范围内。
9.权利要求1的药物组合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子的大小为50％的粒径(X50)在1nm到10μm的范围内。
10.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物另外包括表面活性剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中以萘醌基化合物的微粉化粒子和表面活性剂的总重量的0.1到50重量％的范围包含所述表面活性剂。
12.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物另外包括水溶性聚合物和/或增溶剂。
13.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物另外包括药学可接受的介质和/或载体。
14.权利要求1的药物组合物，其中药物组合物是被制备为肠靶向制剂的经口药物组合物。
15.权利要求14的药物组合物，其中肠靶向制剂通过添加pH敏感性聚合物来制备。
16.权利要求14的药物组合物，其中肠靶向制剂通过添加可由肠特异性细菌酶分解的可生物降解的聚合物来制备。
17.权利要求14的药物组合物，肠靶向制剂通过添加可由肠特异性细菌酶分解的可生物降解的基质来制备。
18.权利要求14的药物组合物，其中肠靶向制剂构造为允许在预定的滞后时间之后释放药物的形式。
19.权利要求1的药物组合物，其中通过微粉化工艺制备萘醌基化合物的微粉化粒子，所述微粉化工艺包括研磨、沉淀、高压匀化技术或超临界微粉化。
20.权利要求1的药物组合物，其中萘醌基化合物的微粉化粒子每天给予至少超过10mg。
21.权利要求1的药物组合物，其中将萘醌基化合物的微粉化粒子造粒。
22.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防和治疗选自以下的一种或多种：代谢疾病、再狭窄、阳萎、前列腺疾病、高血压、心脏疾病、肾病和青光眼、变性疾病和线粒体功能异常相关疾病。
23.权利要求22的药物组合物，其中代谢综合症是选自以下的一种或多种：肥胖症、肥胖症并发症、肝脏疾病、动脉硬化、脑中风、心肌梗塞、心血管疾病、缺血性疾病、糖尿病、糖尿病相关并发症和炎性疾病。
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