CN102228439B - 可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其包括利福霉素类抗生素4-6wt％，聚丁二酸乙二醇酯1-3wt％，海藻酸钙3.2-4.0wt％和水87.0-91.8wt％；以及该凝胶微球的制备方法，包括：A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中；B.将该二甲亚砜溶液分散到水中，形成利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体；C.将该固体分散体混悬于海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液；D.使用静电液滴发生装置，将该溶胶液滴入氯化钙水溶液中，海藻酸钠含药溶胶液固化形成凝胶微球。该凝胶微球药物分散度好、缓释控释效果好、药物包封率和载药量较高。

Description

可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗结核病缓释药物微球制剂及其制备方法，具体涉及一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法。

背景技术

医用微球是随生物材料科学、临床医学及药物学的发展而逐渐兴起的一种医用生物材料制品。载药微球的给药方式有口服、皮下植入、肌注、静脉注射、腹腔注射、支气管注射等。注射用微球直径极小，以便于能够通过注射器进行给药。注射用微球具有缓释、长效和靶向给药等优点，可以实现2周甚至3个月给药一次，对于肺结核患者而言，大大提升了病人用药的方便性，提高了依从性。载药微球靶向作用的特点则可以提高疗效，降低全身用药的副作用。

结核病治疗主要是通过药物抑制和杀死细胞内寄生的结核分支杆菌。常用的药物是利福喷丁、利福布丁、利福平和异烟肼，前三种是利福霉素类抗生素，为难溶于水的亲脂性药物，容易透过生物膜。而一般采用直接口服给药方法，亲脂性的利福喷丁和利福布丁药物在体液中溶解较少，药物生物利用度不高，且药物经胃肠道吸收后，首先汇入肝，对肝功能造成较大损害。针对临床抗结核用药冲击疗法，因短时间内过大剂量会对机体造成严重毒副作用，而且每次治疗间隔期内，由于多数抗结核药物的血消除半衰期小于6小时，血药浓度迅速递减，使局部组织药浓度很快降低，不能达到理想的有效治疗水平。同时由于每次治疗间隔过短，治疗周期长达6-18个月，造成对机体损害增加、病人痛苦增大等问题。因此，研制抗结核缓释药物尤为必要。

海藻酸钠由于其可降解、生物相容性以及低pH环境下不溶的特性，常被用于肠溶制剂，而海藻酸钠能与二价金属阳离子螯合，形成“蛋箱(eggbox)”式稳定结构，该结构也具备低pH环境下不溶的特性。由于制备条件温和，工艺易于放大，利用此离子凝胶化制备海藻酸钙微球作为药物载体正在被大量研究。但是很多包载药物的海藻酸钙微球在模拟胃液里有一定的突释。近年来，利用水不溶性载体将药物制成缓释固体分散体亦被广泛研究，而将药物缓释分散体包载到海藻酸钙微球中是一个较好的降低突释的方法。陈润等公开了一种制备酮洛芬-乙基纤维素固体分散体的方法，即溶剂萃取共沉淀法[陈润，吴琼珠，平其能，杨金飞，药学与临床研究.2010，(3)：222-225]，并采用离子凝胶化滴制法制得了包载酮洛芬固体分散体粉末的海藻酸钙小珠。该海藻酸钙小珠在模拟胃液和模拟肠液中可明显降低固体分散体药粉末的突释。然而，随着小珠中乙基纤维素量增加，包载的酮洛芬释放速度反而加快。该法操作较为简便、条件温和，能在一定程度上解决传统固体分散体制备后期难以干燥的问题。但是，这种包载固体分散体粉末的海藻酸钠混悬液难以制成粒径很小的可注射凝胶微球。

用于治疗结核病的利福霉素类药物均不溶于水，若以离子凝胶化滴制法制备包载利福素类固体粉末的海藻酸钙小珠，药物溶出速度慢、缓释作用不佳，达不到抗结核菌的有效抑菌浓度。利用水不溶性载体将该类药物制成缓释固体分散体后，再将药物缓释分散体包载到海藻酸钙微球，药物溶出速度加快。王心静等公开了一种离子凝胶化静电滴制法制备包载利福平固体分散体粉末的海藻酸钙微球方法[王心静，王巍，黎立，郑越。口服利福平海藻酸钠微球的制备[J].医药导报，2007，26：(12)1486-1488]，利用固体脂肪(硬脂酸)将利福平药物制成缓释固体分散体粉末，并悬浮于海藻酸钠溶胶液中，通过高压静电液滴发生装置制得了包载固体分散体粉末的海藻酸钙微球。该海藻酸钙微球在模拟胃液和模拟肠液中可降低利福平的突释，具有一定的缓释作用。该法操作简便、条件温和，解决了传统固体分散体制备后期需要干燥和粉碎的问题。但是，这种包载固体分散体粉末的海藻酸钠胶液十分粘稠，通过高压静电液滴发生装置的喷头时，时常发生喷嘴阻塞，且生成的液滴密度较小，漂浮在凝胶固化液表面，缓慢凝固成球，妨碍高压静电液滴发生装置连续工作。难以规模化批量生产。

由于海藻酸盐具有乳化剂的部分特性，海藻酸盐可提高脂溶性药物如利福平、利福布丁、利福喷丁在水溶液的溶出度，这对于大多数脂溶性药物必须在水中溶解或分散后才能较好显示药效而言，这本是口服海藻酸钙微球药物载体的一个优点。但是它作为可注射药物缓释载体是不能接受的，较多利福平药物在滴制法制备微球时便从海藻酸钙微球中溶出，进入凝胶固化液中，直接导致利福平等药物包封率降低，生产成本增大。另外，上述方法制备的载药海藻酸钙微球相对密度小于1.01，低于凝胶固化液密度，产生的利福平-海藻酸钠微球漂浮在凝胶固化液面上，阻碍后续下落的液滴接触凝胶固化液，进而与后续落入的小液滴相互粘连成线状或絮状，严重影响正常凝胶微球生产速度和质量。此外，现有技术的缺陷还在于，包载固体分散体粉末的海藻酸钙微球制作工艺较复杂，药物包封率低，以及药物缓释作用时间不够长。这些都是制约静电液滴法大批量制备抗结核药海藻酸钙凝胶微球的主要技术问题，也是生产包载脂溶性药物海藻酸钙凝胶微球工艺中亟待解决的技术难题。

发明内容

本发明的目的在于解决利福霉素类抗生素(利福平、利福喷丁和利福布丁)在海藻酸钙凝胶微球中分散度不佳、缓释时间较短、凝胶微球的载药量和药物包封率低的技术问题，提供一种含利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体的可注射利福霉素类缓释凝胶微球及其快速制备方法。该载药凝胶微球可以实现较好的局部药物缓释控释效果。该方法简单、快速、药物包封率高、成本低。

为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：

一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其包括利福霉素类抗生素4-6wt％，聚丁二酸乙二醇酯1-3wt％、海藻酸钙3.2-4.0wt％和水87.0-91.8wt％；该凝胶微球干燥后的直径为60μm-400μm。

如上所述的可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其中，所述利福霉素类抗生素可包括利福平、利福喷丁和/或利福布丁。

另一方面，本发明还包括一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球的制备方法，其包括如下步骤：

A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中；

B.将上述二甲亚砜溶液分散到水中，过滤或离心沉淀，获得利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体；

C.将上述固体分散体混悬于海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液；

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液滴入氯化钙水溶液中，海藻酸钠含药溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

如上所述的制备方法，优选地，该方法包括如下步骤：

A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中，其中，利福霉素类抗生素的浓度100～300g/L，聚丁二酸乙二醇酯的浓度为50～250g/L；

B.将上述二甲亚砜溶液滴加到水中，连续搅拌，固体分散体析出，过滤或离心沉淀，形成利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体的沉淀；

C.将上述固体分散体的沉淀混悬于浓度为18～22g/L的海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液，该溶胶液的浓度以固体分散体计为20～45g/L；

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液通过雾化喷嘴电极滴入浓度为10～20g/L的氯化钙水溶液中，载药海藻酸钠溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

如上所述的制备方法，其中，所述步骤D中静电液滴发生装置的雾化喷嘴电极具有多个喷嘴，喷嘴尖端的直径为450～700μm，输出溶胶液流速为100～300ml/h，工作电压为5000～7000v。

再一方面，本发明还包括一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其是应用如上所述方法制备的，该凝胶微球的直径为60μm-400μm。

本发明的有益效果在于：针对利福霉素类抗生素(利福平、利福喷丁和利福布丁)在水和许多有机溶剂中溶解度低、难以获得高浓度溶液，不利于制备载药量较大的药物缓释控释凝胶微球的特点，本发明以非挥发性二甲亚砜为溶媒，可以获得高浓度利福霉素类抗生素溶液。同时，本发明选用聚丁二酸乙二醇酯作为固体分散体，其是一种生物可降解高分子材料，对人体无毒、不溶于水、易溶于热的二甲亚砜。将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯共同溶解于热的二甲亚砜后，再分散到水相，可立刻形成利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体，同时二甲亚砜溶解于水中。由此形成的固体分散体中药物分散均匀，缓释控释效果好。随后通过离心或过滤收集利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体，方便实现固体分散体高产量、低损耗，并省去了常规制备固体分散体过程中挥发除去有机溶剂的步骤，避免了环境污染，药物包封率高、成本低。本发明的凝胶微球载药量达28％以上，药物包封率达85％以上。

具体实施方式

本发明制备可注射利福霉素类抗生素凝胶微球的方法是选用聚丁二酸乙二醇酯作为利福霉素类抗生素的固体分散体，以二甲亚砜作为溶剂，将含有利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯的二甲亚砜溶液分散到水相中，立刻形成固体分散体，二甲亚砜则溶解在水中。随后可采用常规制备海藻酸钠载药凝胶微球的方法，将利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体混悬于海藻酸钠水溶液中形成海藻酸钠载药溶胶液，该载药溶胶液在氯化钙水溶液中固化形成海藻酸钠载药凝胶微球。具体工艺过程如下：

A.在20～60℃，将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯完全溶于二甲亚砜中，利福霉素类抗生素的浓度为100～300g/L，优选为200～300g/L；聚丁二酸乙二醇酯的浓度为50～250g/L，优选为100～150g/L；此时利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶入二甲亚砜接近饱和，有利于在水相中形成较多固体分散体，制备的固体分散体药物缓释效果较好。当聚丁二酸乙二醇酯含量等于或大于利福霉素类抗生素含量时，制备的固体分散体载药量下降，药物缓释速度反而加快。

B.将上述二甲亚砜溶液滴加到水相中，以500-800r/min连续搅拌，形成利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体，固体颗粒的粒径在5～30μm；过滤收集固体分散体，随后用蒸馏水洗涤固体分散体1-2遍，50℃真空干燥12-24h；干燥物研磨粉碎，通过120-160目筛，得到固体分散体。

C.将上述固体分散体适量混悬于浓度为16～22g/L的海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液，该溶胶液的浓度以固体分散体计为20～45g/L。当固体分散体含量超过45g/L时，不适合使用静电液滴发生装置制备微球；若固体分散体含量低于20g/L，制备的微球载药量较低，难以获得良好临床使用效果。

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液滴入浓度为10～20g/L的氯化钙水溶液中，海藻酸钠含药溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

以下结合具体实例进一步说明本发明。

实施例1

1.制备可注射利福喷丁凝胶微球

(1)将4.5g利福喷丁溶于20mL二甲亚砜溶剂中，得利福喷丁二甲亚砜溶液(溶液A)。

(2)称取2.2g聚丁二酸乙二醇酯溶解于溶液A中，得到溶液B。

(3)称取1.8g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得1.8％海藻酸钠溶液(溶液C)。

(4)将溶液B逐滴加入到400mL蒸馏水中，700r/min连续搅拌，形成利福喷丁固体分散体沉淀。经离心沉淀，弃上清液，加入100mL蒸馏水洗涤固体分散体沉淀一遍。

(5)将上一步骤获得的利福喷丁固体分散体沉淀干燥后称重，并混悬于100mL溶液C中，得利福喷丁海藻酸钠胶液。

(6)称取7.5g无水氯化钙解于500mL蒸馏水中制成1.5wt％氯化钙微球凝固液；

(7)将利福喷丁海藻酸钠胶液装入静电液滴发生装置的注射泵中，注射器输出药液的流速为100ml/h；启动高压静电滴发生器，设定电压7000V；载药胶液经多孔喷嘴生成微小液滴，落入氯化钙微球凝固液中，固化1h后，收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，40℃加热干燥或真空干燥24h，得到干燥利福喷丁凝胶微球7.6g。

2.光学显微镜或扫描电子显微镜下观察凝胶微球形态及大小。凝胶微球为类圆形，表面较光滑，直径98-121μm。

3.凝胶微球载药量和药物包封率测定：

精确称量5mg的利福喷丁凝胶微球，置于20ml甲醇中，25℃条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，吸取过滤液500μl，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μl重新溶解，加入内标液10μl，涡旋混匀离心，取上清液10μl进样于高效液相测定装置中，测定利福喷丁含量。

按如上配方和方法制备的利福喷丁微球包封率为74.7％，载药量为38.3％。

实施例2.

1.制备可注射利福布丁凝胶微球

(1)将3.2g利福布丁溶于20mL二甲亚砜溶剂中，得利福喷丁二甲亚砜溶液(溶液A)。

(2)称取2.0g聚丁二酸乙二醇酯溶解于溶液A中，得到溶液B。

(3)称取1.8g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得1.8％海藻酸钠溶液(溶液C)。

(4)将溶液B逐滴加入到400mL蒸馏水中，700r/min连续搅拌，形成利福布丁固体分散体。经离心沉淀，弃上清液，加入100mL蒸馏水洗涤固体分散体沉淀一遍。

(5)将上一步骤获得的利福布丁固体分散体沉淀混悬于100mL溶液C中，得利福布丁海藻酸钠胶液。

(6)称取7.5g无水氯化钙解于500mL蒸馏水中制成1.5wt％氯化钙微球凝固液；

(7)将利福布丁海藻酸钠胶液装入静电液滴发生装置的注射泵中，注射器输出药液的流速为200ml/h；启动高压静电滴发生器，设定电压6000V；载药胶液经多孔喷嘴生成微小液滴，落入氯化钙微球凝固液中，固化2h后，收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，40℃加热干燥或真空干燥24h，得到干燥利福布丁抗生素凝胶微球6.8g。

2.光学显微镜或扫描电子显微镜下观察凝胶微球形态及大小。凝胶微球为类圆形，表面较光滑，直径95-118μm。

3.凝胶微球载药量和药物包封率测定：

精确称量5mg的利福布丁凝胶微球，置于20ml甲醇中，25℃条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，吸取过滤液500μl，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μl重新溶解，加入内标液10μl，涡旋混匀离心，取上清液10μl进样于高效液相测定装置中，测定利福布丁含量。

按如上配方和方法制备的利福布丁微球包封率为84.2％，载药量为41.4％。

实施例3

1.制备可注射利福喷丁凝胶微球

(1)将2.5g利福喷丁溶于20mL二甲亚砜溶剂中，得利福喷丁二甲亚砜溶液(溶液A)。

(2)称取2g聚丁二酸乙二醇酯溶解于溶液A中，得到溶液B。

(3)称取1.8g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得1.8％海藻酸钠溶液(溶液C)。

(4)将溶液B逐滴加入到400mL蒸馏水中，700r/min连续搅拌，形成利福喷丁固体分散体。经离心沉淀，弃上清液，加入100mL蒸馏水洗涤固体分散体沉淀一遍。

(5)将上一步骤获得的利福喷丁固体分散体沉淀混悬于100mL溶液C中，得利福喷丁海藻酸钠胶液。

(6)称取5g无水氯化钙解于500mL蒸馏水中制成1.0wt％氯化钙凝固液；

(7)将上述利福喷丁海藻酸钠胶液装入静电液滴发生装置的注射泵中，注射器输出药液的流速为120ml/h；启动高压静电滴发生器，设定电压7000V；载药胶液经多孔喷嘴生成微小液滴，落入氯化钙微球凝固液中，固化1h后，收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，40℃加热干燥或真空干燥24h，得到干燥利福喷丁抗生素凝胶微球6.1g。

2.光学显微镜或扫描电子显微镜下观察凝胶微球形态及大小。凝胶微球为类圆形，表面较光滑，直径95-117μm。

3.凝胶微球载药量和药物包封率测定：

按照实施例1中凝胶微球载药量和药物包封率测定方法，按如上配方和方法制备的利福喷丁微球包封率为87.2％，载药量为38.5％。

实施例4.

1.制备可注射利福布丁凝胶微球

(1)将2g利福布丁溶于20mL二甲亚砜溶剂中，得利福布丁二甲亚砜溶液(溶液A)。

(2)称取1.0g聚丁二酸乙二醇酯溶解于溶液A中，得到溶液B。

(3)称取2.0g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得2％海藻酸钠溶液(溶液C)。

(4)将溶液B逐滴加入到400mL蒸馏水中，连续搅拌，形成利福布丁固体分散体。经离心沉淀，弃上清液，加入100mL蒸馏水洗涤固体分散体沉淀一遍。

(5)将上一步骤获得的利福布丁固体分散体沉淀混悬于100mL溶液C中，得利福布丁海藻酸钠胶液。

(6)称取10g无水氯化钙解于500mL蒸馏水中制成2.0wt％氯化钙凝固液；

(7)将利福布丁海藻酸钠胶液装入静电液滴发生装置的注射泵中，注射器输出药液的流速为150ml/h；启动高压静电滴发生器，设定电压6000V；载药胶液经多孔喷嘴生成微小液滴，落入氯化钙微球凝固液中，固化2h后，收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，40℃加热干燥或真空干燥24h，得到干燥利福布丁凝胶微球4.5g，产率为7.2g/h。

2.光学显微镜或扫描电子显微镜下观察凝胶微球形态及大小。凝胶微球为类圆形，表面较光滑，直径105-127μm。

3.凝胶微球载药量和药物包封率测定：

按照实施例2中凝胶微球载药量和药物包封率测定方法，按如上配方和方法制备的利福布丁微球包封率为77.4％，载药量为36.5％。

实施例5

采用实施例1中所述的装置和类似的步骤，制作利福平凝胶微球，具体工艺如下：

(1)将2.5g利福平溶于20mL二甲亚砜溶剂中，得利福平二甲亚砜溶液(溶液A)。

(2)称取1.5g聚丁二酸乙二醇酯溶解于溶液A中，得到溶液B。

(3)称取1.8g海藻酸钠溶解于100mL蒸馏水中，得1.8％海藻酸钠溶液(溶液C)。

(4)将溶液B逐滴加入到400mL蒸馏水中，连续搅拌，形成利福平固体分散体。经离心沉淀，弃上清液，加入100mL蒸馏水洗涤固体分散体沉淀一遍。

(5)将上一步骤获得的利福平固体分散体沉淀混悬于100mL溶液C中，得利福平海藻酸钠胶液。

(6)称取10g无水氯化钙解于500mL蒸馏水中制成2.0wt％氯化钙凝固液；

(7)将利福布丁海藻酸钠胶液装入静电液滴发生装置的注射泵中，注射器输出药液的流速为120ml/h；启动高压静电滴发生器，设定电压7000V；载药胶液经多孔喷嘴生成微小液滴，落入氯化钙微球凝固液中，固化1h后，收集载药微球，蒸馏水洗涤2遍，40℃加热干燥或真空干燥24h，得到干燥利福平凝胶微球5.3g，产率为6.5g/h。

2.光学显微镜或扫描电子显微镜下观察凝胶微球形态及大小。凝胶微球为类圆形，表面较光滑，直径108-132μm。

3.凝胶微球载药量和药物包封率测定：

精确称量5mg的利福平凝胶微球，置于20ml甲醇中，25℃条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0.45μm微孔滤膜过滤，吸取过滤液500μl，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μl重新溶解，加入内标液10μl，涡旋混匀离心，取上清液10μl进样于高效液相测定装置中，测定利福平含量。经计算得出利福平海藻酸钙凝胶微球载药量为32.9％，药物包封率为87.3％。

实施例6

分别对实施例1-4获得的固体分散体进行差示扫描量热分析，以扫描速率10℃·min^-1、扫描范围30-300℃，以空气为气体介质，以空铝钳锅为参比物，另一铝钳锅中放入样品约2mg。分别绘制利福喷丁原料、利福布丁原料、聚丁二酸乙二醇酯以及相应固体分散物粉末的差示扫描量热分析曲线图。结果显示实施例1-4获得的利福喷丁和利福布丁原料分别在179.4℃和232.5℃处有一大的吸热峰，与它们相对应的固体分散体均无此吸热峰，说明在利福喷丁和利福布丁两种固体分散体中，药物均以非晶体状态存在。

实施例7

按照《中国药典》2005版二部附录XD释放度测定法第二法之方法，对实施例1-4获得的利福喷丁和利福布丁两种固体分散体的凝胶微球及其对照样品的药物释放度进行测定。

表1利福喷丁和利福布丁两种凝胶微球药物释放度测定

对照样品1

实施例1样品

实施例3样品

对照样品2

实施例2样品

实施例4样品

2h释放量

0.3％

0.5％

0.7％

0.4％

0.6％

0.4％

24h释放量

1.8％

32％

38％

1.9％

37％

42％

药物释放度测定结果表明，直接包载利福喷丁原料粉末的海藻酸钙微球(对照样品1)在模拟胃液中2h释放量在0.3％左右，而在模拟肠液中海藻酸钙微球很快溶蚀，药物绝大多数以晶体形式释放，24h药物释放量在1.8％；包载利福喷丁固体分散体的海藻酸钙微球在模拟胃液中2h释放量提高到0.5％左右，而在模拟肠液中可明显降低固体分散体利福喷丁的突释，24h释放量在32％以上。

直接包载利福布丁原料粉末的海藻酸钙微球(对照样品2)在模拟胃液中2h释放量在0.4％左右，而在模拟肠液中利福布丁海藻酸钙微球很快溶蚀，药物大多数以晶体形式释放，24h药物释放量在1.9％左右。包载利福布丁固体分散体的海藻酸钙微球在模拟胃液中2h释放量提高到0.4％左右，而在模拟肠液中可明显降低固体分散体利福布丁的突释，24h释放量在37％以上。

包载利福喷丁和利福布丁固体分散体的海藻酸钙小珠药物释放量高出直接包载利福喷丁和利福布丁海藻酸钙小珠十多倍，难溶性药物微球在模拟肠液中释放量增大，这说明聚丁二酸乙二醇酯是一种良好的固体分散体。

实施例8

分别将实施例1样品(利福喷丁固体分散体凝胶微球)和实施例2样品(利福布丁固体分散体凝胶微球)经支气管镜注射于2组比格犬右肺支气管腔内，每组20只犬，每只定点注射5％载药凝胶微球悬液4ml，相当于200mg干燥载药凝胶微球。定时连续观察犬右肺支气管内载药凝胶微球药物释放和凝胶微球溶蚀情况。利福喷丁凝胶微球在犬肺支气管腔内连续释放药物10天，15天内利福喷丁凝胶微球溶蚀达96％以上；利福布丁凝胶微球在犬肺支气管腔内连续释放药物9天，15天内利福布丁凝胶微球溶蚀达95％以上。40只实验犬无一例出现呼吸困难和咳嗽，各项生理指标均正常。

Claims (6)

1.一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其特征在于：其包括利福霉素类抗生素4-6wt%，聚丁二酸乙二醇酯1-3wt%，海藻酸钙3.2-4.0wt%和水87.0-91.8wt%；该凝胶微球干燥后的直径为60μm-400μm；其中，该凝胶微球是通过以下方法制备的：

A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中；

B.将上述二甲亚砜溶液分散到水中，过滤或离心沉淀，获得利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体；

C.将上述固体分散体混悬于海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液；

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液滴入氯化钙水溶液中，海藻酸钠含药溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

2.如权利要求1所述的可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其特征在于，所述利福霉素类抗生素包括利福平、利福喷丁和/或利福布丁。

3.可注射利福霉素类抗生素凝胶微球的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中；

B.将上述二甲亚砜溶液分散到水中，过滤或离心沉淀，获得利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体；

C.将上述固体分散体混悬于海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液；

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液滴入氯化钙水溶液中，海藻酸钠含药溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

A.将利福霉素类抗生素和聚丁二酸乙二醇酯溶于二甲亚砜中，其中，利福霉素类抗生素的浓度100~300g/L，聚丁二酸乙二醇酯的浓度为50~250g/L；

B.将上述二甲亚砜溶液滴加到水中，连续搅拌，固体分散体析出，过滤或离心沉淀，得利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯固体分散体的沉淀；

C.将上述固体分散体的沉淀混悬于浓度为18~22g/L的海藻酸钠水溶液中，得到利福霉素类抗生素-聚丁二酸乙二醇酯-海藻酸钠溶胶液，该溶胶液的浓度以固体分散体计为20~45g/L；

D.使用静电液滴发生装置，将上述溶胶液通过雾化喷嘴电极滴入浓度为10~20g/L的氯化钙水溶液中，载药海藻酸钠溶胶液固化形成凝胶微球，收集凝胶微球，洗涤。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D中静电液滴发生装置的雾化喷嘴电极具有多个喷嘴，喷嘴尖端的直径为450~700μm，输出溶胶液流速为100~300ml/h，工作电压为5000~7000v。

6.一种可注射利福霉素类抗生素凝胶微球，其特征在于，其是应用权利要求3-5中任一项所述方法制备的，该凝胶微球的直径为60μm-400μm。