RU2240795C9 - Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления - Google Patents
Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240795C9 RU2240795C9 RU2002115283/15A RU2002115283A RU2240795C9 RU 2240795 C9 RU2240795 C9 RU 2240795C9 RU 2002115283/15 A RU2002115283/15 A RU 2002115283/15A RU 2002115283 A RU2002115283 A RU 2002115283A RU 2240795 C9 RU2240795 C9 RU 2240795C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rifampicin
- isoniazid
- tablets
- passed
- granules
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 5
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title abstract 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 160
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 155
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 110
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 56
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 50
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 44
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims description 21
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 9
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 123
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 114
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 50
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 50
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 50
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 48
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 36
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 36
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 36
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 36
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 36
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 36
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 30
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 30
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 30
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 30
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 28
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 25
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 25
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 25
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 24
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 24
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 16
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 16
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940006864 ethambutol hydrochloride 400 mg Drugs 0.000 description 11
- 229940080507 isoniazid 150 mg Drugs 0.000 description 11
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 10
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 10
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 10
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 9
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 4
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 4
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- -1 alkylene polyols Chemical class 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106302 chitosan 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940080485 isoniazid 100 mg Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Предложено: фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления. Фармацевтическая композиция отличается тем, что выполнена в виде двухслойной таблетки, включающей сердцевинную таблетку с энтеросолюбильным покрытием, содержащую изониазид и наполнители, и наружную таблетку, содержащую рифампицин и наполнители, причем наружная таблетка имеет пленочное покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение рифампицина. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности рифампицина за счет отсроченного во времени высвобождения с изониазидом и расширяет арсенал средств и способов указанного назначения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Туберкулез является главной проблемой, в основном, в развивающихся странах, однако в последнее время участились инфекции, вызванные Mycobacterium, у ВИЧ-инфицированных лиц также и в развитых странах. Лечение туберкулеза дополнительно осложняется возникновением резистентности к лекарственным средствам. Резистентность к лекарственным средствам при туберкулезе возникает в результате неправильного назначения или приема лекарств, что часто происходит при проведении монотерапии. Для того чтобы уменьшить вероятность монотерапии, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международный союз против туберкулеза и легочных заболеваний (IUATLD) рекомендовали назначение противотуберкулезных лекарственных средств в комбинации (комбинированные таблетки с фиксированной дозой для лечения туберкулеза, доклад неформальной встречи, проходившей в Женеве 27 апреля 1999 г., группа инфекционных заболеваний Всемирной организации здравоохранения, 1999 г.). Ряд комбинаций лекарственных средств первого выбора содержат рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол. Эти комбинированные, с фиксированной дозой (FDC) таблетки обеспечивают простой подход к доставке правильного количества лекарственных средств в правильных дозах, поскольку все необходимые лекарственные средства объединены в одну таблетку. Путем изменения количества таблеток в соответствии с массой тела пациента обеспечивается полное лечение без необходимости рассчитывать дозу. Однако указанные FDC таблетки имеют недостатки. Главной проблемой является неблагоприятное влияние на биодоступность рифампицина в присутствии других лекарственных средств. Различные исследователи работали над несколькими аспектами этой проблемы с FDC таблетками, и в научной литературе появилось несколько рекомендаций. ВОЗ сообщает, что в случае, когда рифампицин объединен с другим лекарственным средством в одной препаративной форме, на биодоступность оказывается отрицательное влияние, если процессы производства не контролируются тщательным образом. По этому поводу ВОЗ и IUATLD опубликовали в 1994 г. совместное заявление, в котором предписывается использование для лечения туберкулеза только FDC таблеток хорошего качества и с доказанной биодоступностью рифампицина (Anonymous; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75: 180-181). Вскоре выйдет несколько статей в специальном приложении к журналу International Journal of Tuberculosis and Lung disease, посвященных гарантии качества FDC таблеток. Они включают упрощенный протокол для оценки биодоступности рифампицина и его использования в исследованиях, проводившихся в Южной Африке и Индии (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S329-35; Panchagnula, R. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S336-42), методики высокоэффективной жидкостной хроматографии для изучения рифампицина, изониазида и пиразинамида (Smith, Р. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S325-28), процедуры для гарантирования профессионализма лабораторных исследований биодоступности рифампицина (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S343-46), улучшенную методику тестов на растворение рифампицина в присутствии изониазида (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23) и обзор по фармакологии рифампицина (Ellard, G.A. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Bis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S301-8: S317-21).
Сообщается, что плохое всасывание рифампицина из комбинированных продуктов может происходить в результате разложения лекарственного средства в кислой среде желудка, которое ускоряется в присутствии изониазида (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23; Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 491-494). Механизм этого разложения был предложен Singh et al. (Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 405-410). Исследования установили, что разложение рифампицина в кислой среде в отсутствие изониазида останавливалось после образования 3-формилрифамицина, в то время как реакция в присутствии изониазида продолжалась до образования гидразона между 3-формилрифамицином и изониазидом. Кроме того, было высказано предположение о том, что после того, как образуется 3-формилрифамицин, он взаимодействует с изониазидом с образованием гидразона, несмотря на быструю реакцию второго порядка. Поскольку гидразон является нестабильным в кислой среде, 3-формилрифамицин и изониазид регенерируют обратимым образом через более медленную реакцию первого порядка. В этом сложном реакционном процессе рифампицин подвергается дальнейшему разложению, в то время как изониазид восстанавливается.
Devani et al. (Devani, M.B. et al., 1985; J. Pharm. Sci.; 74: 427-432) также обсудили кинетику образования гидразона из изониазида в присутствии восстанавливающих сахаров.
Ни в одном из докладов не было предложено фармацевтического технологического решения описанной выше проблемы. Авторы настоящего изобретения после тщательного экспериментирования и значительных интеллектуальных и временных затрат обнаружили новый путь разрешения проблем с биодоступностью лекарственных средств в FDC таблетках.
Описанное в настоящем документе изобретение раскрывает композиции противотуберкулезных лекарственных средств, посредством которых были предприняты попытки предотвратить снижение биодоступности рифампицина в присутствии изониазида.
Во время проведения экспериментов авторы настоящего изобретения установили, что разложение рифампицина в присутствии изониазида является рН-зависимым. При рН около 1 разложение минимально и резко увеличивается в пределах рН от 2 до 3. После этих значений, при рН свыше 3, разложение минимально.
рН желудочного содержимого в норме составляет от 1 до 3, что приводит к значительному разложению рифампицина при пероральном введении совместно с другими противотуберкулезными агентами, в частности изониазидом.
Эта проблема была решена с помощью регулирования высвобождения или растворения обоих лекарственных средств таким образом, чтобы высвобождение происходило в различных участках желудочно-кишечного тракта, не оказывая неблагоприятного влияния на общую биодоступность ни одного из лекарственных средств. Это означает, что два лекарственных средства, т.е. рифампицин и изониазид, не контактируют между собой в растворенном состоянии в желудочно-кишечном тракте, что предотвращает их взаимодействие. Композиция может также включать другие известные противотуберкулезные лекарственные средства, такие как этамбутола гидрохлорид и пиразинамид.
Высвобождение активных ингредиентов в определенных участках достигается различными методиками, такими как
a) регулирование высвобождения рифампицина и изониазида в различных участках желудочно-кишечного тракта путем использования рН-чувствительных материалов;
b) регулирование растворения лекарственных средств путем формирования барьерного покрытия и/или матрикса из рН-нечувствительных материалов, таким образом, чтобы избегать контакта рифампицина и изониазида в растворенном состоянии;
c) использование различных кристаллических форм лекарственных средств, чтобы иметь значительную разницу в скорости растворения этих лекарственных средств;
d) модифицирование поверхностного действия рифампицина с помощью материалов, подобных метилполисилоксану, натуральным и синтетическим маслам.
Использование указанных материалов уменьшает поверхностное действие при соответствующем уменьшении растворимости рифампицина.
Предпочтительно лекарственное средство модифицируют таким образом, чтобы высвобождение происходило при рН около 5,0. При рН 5,0 высвобождение лекарственного средства происходит очень быстро, так, что при этом не происходит потери биодоступности. В то время как другое лекарственное средство или лекарственные средства высвобождаются в более кислой (рН 1,0-3,0) среде желудка.
Далее, настоящее изобретение описывает комбинацию противотуберкулезных лекарственных средств с фиксированной дозой в форме суспензии для перорального введения. Лекарственные формы типа суспензии являются особенно важными для комбинации с фиксированной дозой, в которой общее количество активных ингредиентов в однократной дозе становится очень большим. Подобные высокие дозы невозможно поместить в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Даже прессованные таблетки становятся слишком большими, и их очень трудно глотать.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что возможно удобное введение указанных комбинаций высоких доз противотуберкулезных лекарственных средств, при котором один или более активных ингредиентов могут быть представлены в форме с продолжительным или отсроченным высвобождением, в форме суспензии для перорального введения, при отсутствии потери биодоступности активных ингредиентов. Это достигается путем получения молекулярной дисперсии рифампицина и/или изониазида, имеющей рН-зависимые свойства отсроченного высвобождения, даже в тонко измельченном состоянии. Указанные порошки можно смешивать с другими лекарственными средствами и прессовать в таблетки или изготавливать из них суспензии с другими лекарственными средствами. Другим преимуществом является минимальное увеличение размеров, что является серьезной проблемой для лекарственных средств с содержанием высоких доз.
Кроме того, активные ингредиенты могут находиться в форме, маскирующей вкус. Указанные лекарственные формы будут очень желательны для массового лечения туберкулеза, а также для уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности, которая часто наблюдается при неправильном приеме лекарственных форм существующего типа.
Активные ингредиенты могут иметь барьерное покрытие для предотвращения взаимодействий лекарственных средств между собой и с наполнителями.
Суспензия может быть в готовом виде или ее можно воссоздавать перед использованием. Предпочтительно готовые к употреблению суспензии будут иметь неводную основу/носитель. Подходящие примеры основ для суспензий включают гликоли и производные гликолей; карбонат пропилена; глицерин; масла животного, растительного или минерального происхождения; триглицериды со средней длиной цепи; продукты переэтерификации натуральных растительных масел с алкиленовыми полиолами; эфиры полиолов и жирных кислот.
Другие ингредиенты суспензионной лекарственной формы включают суспендирующие агенты, агенты, придающие вязкость, агенты, предотвращающие слеживание, подсластители, корригенты, окрашивающие агенты и т.п., известные специалистам.
Полимеры, которые используются для модификации высвобождения лекарственных средств, могут быть натуральными, полусинтетическими, синтетическими или модифицированными человеком. Подходящие материалы включают целлюлозу и производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, карбоксиметиловые эфиры целлюлозы и их соли, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы. Полиэтилен; поликватерний-1; поливинилацетат (гомополимер); фталат поливинилацетата; альгинат пропиленгликоля; сополимер PVM/MA; PVP/диметиконилакрилат/поликарбамил/полигликолевый сложный эфир; сополимер PVP/диметиламинэтилметакрилат; PVP/диметиламинэтилметакрилат/поликарбамил полигликолевый сложный эфир; PVP/поликарбамил/полигликоль; сополимер PVP/VA; ланолин и производные ланолина, буферные агенты, липофильные материалы, такие как жиры, глицериды жирных кислот, олеиновая кислота, холестерин, продукты переэтерификации полиолов с жирными кислотами, глицерилмоностеарат, стеариновая кислота, парафины, пчелиный воск, карнаубский воск, трибегенин. Полиалкиленовые полиолы, такие как полиэтиленгликоли. Желатин и производные желатина. Альгинаты. Карбомеры. Поликарбофилы. Сополимеры метакриловой кислоты. Карагены, пектины, хитозаны, циклодекстрины, лецитины. Натуральные и синтетические камеди, содержащие галактоманнаны, такие как ксантановая камедь, трагакант, аравийская камедь, агар, гуаровая камедь и т.п. Ионообменные смолы, такие как полиакрилин-калий, сополимеры акриловой кислоты, сульфонат натрий-полистирола, сополимеры полистирола и т.п.
Буферы, такие как дигидроортофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, дикалий гидрофосфат, дигидроортофосфат калия, боратный буфер, фталатный буфер, оксалатный буфер и т.п.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения активный ингредиент может находиться в микронизированной форме для достижения более быстрого всасывания. Микронизацию можно осуществлять с помощью таких методик, как размол с помощью воздушной струи, размол на шаровой мельнице и т.п. Средний размер частиц должен составлять менее 5 микрон.
Далее в настоящем изобретении описывается также применение усилителей биодоступности, таких как пиперин и его производные. Аурведические препараты, такие как Trikatu, совместно с композициями по настоящему изобретению также могут способствовать увеличению биодоступности.
Настоящее изобретение далее описывается с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
1. Микроинкапсуляция рифампицина.
Фталат ацетата целлюлозы | 64 г |
Рифампицин | 800 г |
Полиэтиленгликоль 4000 | 6,4 г |
Вода | 1200 мл |
Хлористоводородная кислота | 0,5 мл |
Дихлорметан | 200 мл |
Изопропиловый спирт | 100 мл |
Процедура
1. Растворяют фталат ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоль 4000 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана.
2. Диспергируют рифампицин в воде, содержащей 0,5 мл хлористоводородной кислоты, с получением взвеси и держат ее на водяной бане при 50°С.
3. Добавляют раствор CAP к взвеси при постоянном перемешивании.
4. Отфильтровывают микрокапсулы и сушат их.
Упомянутые выше микрокапсулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
2. Микроинкапсуляция рифампицина.
Альгинат натрия | 20 г |
Рифампицин | 100 г |
Раствор хлорида кальция | 5% (мас./об.) |
Вода | 500 мл |
Процедура
1. Растворяют альгинат натрия в очищенной воде.
2. Диспергируют рифампицин в полученном растворе.
3. Добавляют по каплям полученную выше суспензию к раствору хлорида кальция при постоянном перемешивании.
4. Отфильтровывают микрокапсулы и сушат их.
Упомянутые выше микрокапсулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
3. Изготовление микрокапсул рифампицина.
Рифампицин | 100 г |
Этилцеллюлоза М20 | 100 г |
Вода | 600 мл |
Дихлорметан | 300 мл |
Процедура
1. Растворяют этилцеллюлозу в дихлорметане.
2. Диспергируют рифампицин в воде и держат дисперсию на водяной бане при 40°С.
3. Добавляют раствор этилцеллюлозы к взвеси лекарственного средства при постоянном перемешивании.
4. Отфильтровывают микрокапсулы, промывают их водой и оставляют сушиться на воздухе.
Упомянутые выше микрокапсулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
4. Микросферы рифампицина.
Хитозан | 500 мг |
Pluronic F68 | 2 г |
Рифампицин | 10 мг |
Триполифосфат натрия | |
(в виде 10% (мас./об.) в воде) | 10 г |
Вода | 200 мл |
Процедура
1. Растворяют хитозан в уксусной кислоте, содержащей Pluronic F-68 в качестве поверхностно-активного агента.
2. Добавляют 10 мг лекарственного средства к раствору хитозана. Затем добавляют по каплям триполифосфат натрия при интенсивном встряхивании. В результате образования поперечных связей и выпадения в осадок микросфер хитозана образуется мутная суспензия.
3. Центрифугируют микросферы при 3000 об/мин в течение 10 минут и дважды промывают осадок, образованный при центрифугировании дистиллированной водой, и сушат их. Упомянутые выше микросферы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
5. Микросферы рифампицина.
Рифампицин | 10 г |
Агар-агар | 4 г |
Лимонная кислота | 2 г |
Вода | 50 мл |
Поливиниловый спирт | 15 г |
Этанол | 100 мл |
Процедура
1. Растворяют лимонную кислоту в воде и диспергируют в полученном растворе рифампицин и агар-агар при постоянном перемешивании.
2. Тем временем растворяют поливиниловый спирт в этаноле.
3. Добавляют водный раствор к спиртовому раствору поливинилового спирта при постоянном перемешивании.
4. Выпаривают досуха и отделяют микросферы. Указанные микросферы могут быть изготовлены в виде суспензионной лекарственной формы следующим образом:
Рифампицин (в виде | |
микросфер по примеру 5) | 0,200 г |
Изониазид (в маскирующей | |
вкус форме примера 39) | 0,300 г |
Пиразинамид | 0,750 г |
Этамбутола гидрохлорид | |
(в маскирующей вкус форме | |
примера 28) | 0,400 г |
Аспартам | 0,025 г |
Labrafac PG (Gattefosse, | |
Франция) | 5,000 г |
Кукурузное масло | 3,000 г |
Бутилированный гидроксианизол | 0,0015 г |
Корригент | 0,097 г |
Процедура
1. Смешивают Labrafac PG и кукурузное масло и растворяют в смеси бутилированный гидроксианизол.
2. Затем к массе добавляют рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, корригент и аспартам при перемешивании.
6. Двухслойная таблетка.
Слой I
Рифампицин | 0,225 г |
Фталат | |
гидроксипропилметилцеллюлозы | 0,050 г |
Изопропиловый спирт | 2,000 г |
Слой II
Изониазид | 0,150 г |
Пиразинамид | 0,750 г |
Этамбутола гидрохлорид | 0,400 г |
Крахмал | 0,075 г |
Вода | 0,500 г |
Процедура
1. Гранулируют рифампицин с раствором фталата гидроксипропилметилцеллюлозы в изопропиловом спирте и сушат гранулы.
2. Отдельно гранулируют изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид с крахмальной пастой в воде и сушат гранулы.
3. Прессуют гранулы в двухслойные таблетки на ротационном прессе. Изониазид (слой II) высвобождается немедленно. Слой рифампицина высвобождается с задержкой, при рН 5,5 и выше.
7. Гранулы рифампицина с энтеросолюбильным покрытием.
Рифампицин | 0,5 кг |
Гранулы нонпарель | 1,2 кг |
Поливинилпирролидон | 0,100 кг |
Изопропиловый спирт | 7,00 л |
Eudragit L 100 | 0,40 кг |
Ацетон | 6,00 л |
Вода | 1,00 л |
Триэтилцитрат | 0,04 кг |
Процедура
1. Изготавливают гранулы рифампицина с энтеросолюбильным покрытием с помощью аппарата для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.
2. Распыляют дисперсию рифампицина и поливинилпирролидона в изопропиловом спирте на гранулы нонпарель в псевдоожиженном слое.
3. Распыляют дисперсию Eudragit L 100 и триэтилцитрата в смеси вода/ацетон на гранулы рифампицина.
Указанные гранулы можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для изготовления композиций, как описано ниже.
(i) рифампицин (в форме | |
гранул с энтеросолюбильным | |
покрытием примера 6) | 600 мг |
(ii) изониазид | 150 мг |
Смешивают (i) и (ii) и наполняют твердые желатиновые капсулы или смешивают (i) и (ii) с подходящими смазывающими агентами и разбавителем, таким как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, и прессуют в таблетки или наполняют твердые капсулы.
8. Гранулы рифампицина (с отсроченным высвобождением).
Рифампицин | 9,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm Pharma, | |
Германия) | 1,00 кг |
Ацетон | 3,0 л |
Вода | 0,5 л |
Процедура
1. Растворяют Eudragit L 100 в смеси ацетона и воды.
2. Гранулируют рифампицин в скоростной мешалке-грануляторе с описанным выше раствором. Просеивают влажную массу через сито 10 меш и сушат.
3. После сушки просеивают гранулы через сито 30 меш.
Указанные гранулы можно добавлять в суспензию для перорального введения или прессовать в таблетки вместе с другими активными агентами и наполнителями.
Упомянутые выше гранулы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
9. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Рифампицин | 9,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm Pharma, | |
Германия) | 0,50 кг |
Фталат ацетата целлюлозы | 1,00 кг |
Изопропиловый спирт | 5,0 л |
Метиленхлорид | 10,0 л |
Процедура
1. Растворяют Eudragit L 100 и фталат ацетата целлюлозы в смеси изопропилового спирта и метиленхлорида по отдельности. Смешивают оба раствора.
2. Растворяют рифампицин в метиленхлориде, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение одного часа.
3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Упомянутый выше порошок рифампицина почти не имеет высвобождения на кислой стадии, т.е. при рН 1-3, в течение периода времени до 2 часов. В то время как при рН выше 5,5 высвобождается более 85% лекарственного средства в течение периода времени 45 минут. Указанный порошок можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии. После прессования изменений в высвобождении рифампицина на кислой стадии не происходит.
10. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Рифампицин | 8,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm | |
Pharma, Германия) | 0,50 кг |
Фталат поливинилацетата | 0,75 кг |
Изопропиловый спирт | 4,0 л |
Дихлорметан | 8,0 л |
Процедура
1. Растворяют Eudragit L 100 и фталат поливинилацетата в смеси изопропилового спирта и дихлорметана по отдельности. Смешивают оба раствора.
2. Растворяют рифампицин в дихлорметане, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение одного часа.
3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Упомянутый выше порошок рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
11. Молекулярная дисперсия рифампицина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Рифампицин | 2,00 кг |
Шеллак | 0,10 кг |
Изопропиловый спирт | 1,0 л |
Метиленхлорид | 2,0 л |
Процедура
1. Растворяют шеллак в смеси изопропилового спирта и метиленхлорида по отдельности.
2. Растворяют рифампицин в метиленхлориде, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение двух часов.
3. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Упомянутый выше порошок рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
12. Гранулы рифампицина (с отсроченным высвобождением).
Рифампицин | 2,00 кг |
Eudragit L 30D | 0,20 кг |
Очищенная вода | 0,50 л |
Процедура
1. Разбавляют Eudragit L 30D очищенной водой.
2. Гранулируют рифампицин с описанным выше раствором в масс-миксере в течение 1,5-2,0 ч.
3. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы.
Суспензия для перорального введения с использованием указанных гранул описана ниже.
Суспензия для перорального введения
Рифампицин (в форме гранул | |
с отсроченным высвобождением | |
примера 12) | 225 мг |
Изониазид (в маскирующей | |
вкус форме примера 39) | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид | |
(в ионообменной комплексной | |
форме для маскировки | |
вкуса примера 28) | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Коллоидный диоксид кремния | 100 мг |
Аспартам | 20 мг |
Корригент | Сколько необходимо |
Триглицерид со средней | |
длиной цепи | Сколько необходимо |
до 10 мл |
Процедура
Диспергируют коллоидный диоксид кремния, аспартам в триглицериде со средней длиной цепи. Добавляют гранулы рифампицина, изониазид, этамбутол и пиразинамид и корригент при перемешивании.
13. FDC композиция, содержащая пиперин в качестве усилителя всасывания.
Рифампицин (в форме гранул | |
с отсроченным высвобождением | |
примера 12) | 225 мг |
Пиперин | 60 мг |
Изониазид (в маскирующей | |
вкус форме примера 39) | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид | |
(в ионообменной комплексной | |
форме для маскировки | |
вкуса примера 28) | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Коллоидный диоксид кремния | 100 мг |
Аспартам | 20 мг |
Корригент | Сколько необходимо |
Триглицерид со средней | |
длиной цепи | Сколько необходимо |
до 10 мл |
Процедура
Диспергируют коллоидный диоксид кремния, аспартам в триглицериде со средней длиной цепи. Добавляют гранулы рифампицина, пиперин, изониазид, этамбутол и пиразинамид и корригент при перемешивании.
14. рН-чувствительные гранулы рифампицина с быстрым высвобождением.
Ядро
Рифампицин | 20 частей |
Низкозамещенная | |
гидроксипропилцеллюлоза | 52 части |
Лактоза | 13 частей |
Гидроксипропилцеллюлоза | 5 частей |
Спирт (этанол 95%, об.) | 20 частей |
Пленка
Eudragit L 100 | 5,5 части |
Изопропиловый спирт | 60,2 части |
Ацетон | 33,5 части |
Дибутилфталат | 0,8 части |
Процедура
1. Смешивают рифампицин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, лактозу.
2. Гранулируют полученную массу со спиртовым раствором гидроксипропилцеллюлозы.
3. Сушат гранулы и просеивают через сито меш 60.
4. Покрывают гранулы раствором Eudragit L 100 и дибутилфталата в изопропиловом спирте и ацетоне, образующим энтеросолюбильную пленку, с использованием аппарата для нанесения покрытия в текущем слое.
Указанные гранулы можно использовать для изготовления капсул, таблеток или суспензии для перорального введения.
15. Миллисферы рифампицина.
Фаза I
Рифампицин | 10 г |
Альгинат натрия | 20 г |
Вода | 90 г |
Фаза II
Хитозан | 5 г |
Хлорид кальция | 5 г |
Вода | 200 мл |
Изготавливают раствор фазы I диспергированием рифампицина и альгината натрия в воде. Растворяют хитозан, хлорид кальция в воде для получения фазы II. Добавляют по каплям фазу I при перемешивании к фазе II. Образуются мягкие миллисферы рифампицина. Их отделяют фильтрованием и сушат в условиях вакуума.
Указанные миллисферы можно использовать для изготовления лекарственной формы в виде суспензии для перорального введения вместе с другими противотуберкулезными агентами.
16. Рифампицин в липофильном матриксе.
Рифампицин | 5,0 кг |
Глицерилмоностеарат | 2,0 кг |
Полоксамер 188 | 0,1 кг |
Лактоза | 2 кг |
Этилцеллюлоза | 0,5 кг |
Спирт (этанол 95%, об.) | 2,0 л |
Процедура
1. Растворяют глицерилмоностеарат и полоксамер в спирте и нагревают до 70°С до получения прозрачного раствора.
2. Добавляют к полученному раствору лекарственное средство и охлаждают.
3. Выпаривают спирт и гранулируют остаток с лактозой в качестве разбавителя и этилцеллюлозой в качестве связывающего агента.
Указанные гранулы можно использовать для изготовления таблетки, капсулы, лекарственной формы или лекарственной формы в виде суспензии для перорального введения вместе с другими противотуберкулезными агентами.
17. Рифампицин в карбомерном матриксе.
Рифампицин | 5,0 кг |
Карбомер (Carbopol 934P, BF Goodrich) | 1,0 кг |
Лактоза | 5,0 кг |
Этилцеллюлоза | 0,5 кг |
Ацетон | 2,0 л |
Спирт (этанол 95% об.) | 10,0 л |
Вода | 5,0 л |
Процедура
1. Растворяют лекарственное средство в спирте и карбопол в воде. Смешивают оба раствора и оставляют на один час.
2. Выпаривают растворители, распыляют массу в порошок и гранулируют с лактозой в качестве разбавителя и этилцеллюлозой в ацетоне в качестве связывающего агента.
Указанные гранулы можно использовать для изготовления таблетки, капсулы, лекарственной формы или лекарственной формы в виде суспензии для перорального введения вместе с другими противотуберкулезными агентами.
18. Мезосомы рифампицина.
Рифампицин | 2,0 кг |
Глицерилмоностеарат | 1,0 кг |
Пальмитиновая кислота | 0,5 кг |
Твин 60 | 0,1 кг |
Вода | 5,0 л |
Расплавляют глицерилмоностеарат и пальмитиновую кислоту на водяной бане и диспергируют в них лекарственное средство. Выливают расплавленную массу в горячую очищенную воду, содержащую Твин 60, при перемешивании. Затем добавляют полученную смесь в ледяную воду при непрерывном перемешивании. Отфильтровывают мезосомы и сушат их на воздухе.
Упомянутые выше мезосомы рифампицина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензий.
19. Композиция "таблетка в таблетке" (рифампицин в форме с отсроченным высвобождением).
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Рифампицин | 225 мг |
Крахмал | 20 мг |
Лактоза | 28 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 10 мг |
Лаурилсульфат натрия | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Пропускают рифампицин и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают гликолят натрий-крахмала, лаурилсульфат натрия и стеарат магния через сито меш 40, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток рифампицина (размер партии 2,0 кг).
Eudragit L 100 | 88,00 г |
Очищенный тальк | 20,00 г |
Триэтилцитрат | 18,00 г |
Дихлорметан | 1,3 л |
Изопропиловый спирт | 0,60 л |
Растворяют Eudragit L 100 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе триэтилцитрат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 6-8 мас.%.
Наружная таблетка
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Изониазид | 150 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Лактоза | 65 мг |
Повидон | 50 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками рифампицина с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг).
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
20. Композиция "таблетка в таблетке" (изониазид в форме с отсроченным высвобождением).
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Изониазид | 150 мг |
Лактоза | 30 мг |
Крахмал | 5 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 3 мг |
Очищенный тальк | 3 мг |
Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг).
Фталат | |
гидроксипропилметилцеллюлозы | 80,00 г |
Очищенный тальк | 25,00 г |
Дибутилсебакат | 15,00 г |
Дихлорметан | 1,30 л |
Изопропиловый спирт | 0,60 л |
Растворяют фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе дибутилсебакат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
Наружная таблетка
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Лактоза | 70 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 15 мг |
Повидон | 30 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг).
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
21. Композиция для таблеток, содержащая изониазид в форме с отсроченным высвобождением.
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Изониазид | 150 мг |
Лактоза | 30 мг |
Eudragit L 30D (Rohm Pharma, | |
Германия) | 50 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают изониазид и лактозу через сито и гранулируют с водной дисперсией Eudragit L 30D в масс-миксере в течение по меньшей мере 2 часов. Пропускают гранулы через сито и сушат их.
Наружная таблетка
Изониазид с энтеросолюбильным | |
покрытием, эквивалентный | |
150 мг изониазида | 230 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Лактоза | 20 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 35 мг |
Повидон | 30 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Смешивают стеарат магния, гликолят натрий-крахмала и гранулы изониазида с полученными выше гранулами и прессуют.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг).
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
22. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Изониазид | 10,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm Pharma, | |
Германия) | 2,00 кг |
Изопропиловый спирт | 5,0 л |
Спирт (этанол 95%, об.) | 15,0 л |
Растворяют Eudragit L 100 в изопропиловом спирте. Растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение одного часа. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Упомянутый выше порошок можно использовать для изготовления капсул, таблеток или суспензии для перорального введения.
23. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Изониазид | 8,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm Pharma, | |
Германия) | 1,00 кг |
Фталат поливинилацетата | 0,75 кг |
Изопропиловый спирт | 4,0 л |
Спирт (этанол 95%, об.) | 15,0 л |
Растворяют Eudragit L 100 и фталат поливинилацетата в изопропиловом спирте по отдельности. Смешивают оба раствора, растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение одного часа. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Упомянутый выше порошок можно использовать для изготовления капсул, таблеток или суспензии для перорального введения.
24. Молекулярная дисперсия изониазида с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Изониазид | 2,00 кг |
Шеллак | 0,10 кг |
Изопропиловый спирт | 1,0 л |
Спирт (этанол 95%, об.) | 5,0 л |
Растворяют шеллак в изопропиловом спирте. Растворяют изониазид в спирте, добавляют к упомянутому выше раствору и перемешивают в течение двух часов. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Суспензия для перорального введения с использованием указанной выше молекулярной дисперсии описана ниже.
Суспензия для перорального введения
Изониазид (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением | |
примера 23) | 150 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Этамбутола гидрохлорид (в | |
ионообменной комплексной | |
форме для маскировки | |
вкуса примера 28) | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Коллоидный диоксид кремния | 100 мг |
Аспартам | 20 мг |
Корригент | Сколько необходимо |
Триглицерид со средней | |
длиной цепи | Сколько необходимо |
до 10 мл |
Диспергируют коллоидный диоксид кремния, аспартам в триглицериде со средней длиной цепи. Добавляют порошок изониазида, рифампицин, этамбутола гидрохлорид, пиразинамид и корригент при перемешивании.
25. Гранулы изониазида с энтеросолюбильным покрытием.
Изониазид | 1,0 кг |
Гранулы нонпарель | 3,0 кг |
Поливинилпирролидон | 0,20 кг |
Изопропиловый спирт | 14,00 л |
Eudragit L 100 | 0,80 кг |
Ацетон | 12,00 л |
Вода | 2,00 л |
Триэтилцитрат | 0,10 кг |
Процедура
Гранулы изониазида с энтеросолюбильным покрытием изготавливают с помощью аппарата для нанесения покрытия в текущем слое. Распыляют дисперсию изониазида и поливинилпирролидона в изопропиловом спирте на текущий слой гранул нонпарель. Дополнительно наносят дисперсию Eudragit L 100 и триэтилцитрата в смеси вода/ацетон на гранулы изониазида.
Указанные гранулы можно использовать в сочетании с другими лекарственными средствами для изготовления композиции, как описано ниже.
(i) изониазид (в форме | |
гранул с энтеросолюбильным | |
покрытием примера 25) | 150 мг |
(ii) рифампицин | 600 мг |
Смешивают (i) и (ii) и наполняют твердые желатиновые капсулы или смешивают (i) и (ii) с подходящими смазывающими агентами и разбавителем, таким как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, и прессуют в таблетки.
26. Изониазид в липофильном матриксе.
Изониазид | 5,0 кг |
Глицерилмоностеарат | 2,0 кг |
Полоксамер 188 | 0,1 кг |
Лактоза | 2 кг |
Этилцеллюлоза | 1,0 кг |
Спирт (этанол 95%, об.) | 10,0 л |
Растворяют глицерилмоностеарат и полоксамер в спирте и нагревают до 70°С до получения прозрачного раствора. Добавляют к полученному раствору лекарственное средство и охлаждают. Выпаривают спирт и гранулируют смесь с лактозой в качестве разбавителя и этилцеллюлозой в качестве связывающего агента.
Указанные гранулы изониазида можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
27. Двухслойная таблетка, содержащая изониазид в форме с отсроченным высвобождением.
Слой I
Изониазид | 0,150 г |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | |
К4М | 0,050 г |
Изопропиловый спирт | 2,000 г |
Слой II
Рифампицин | 0,225 г |
Этамбутола гидрохлорид | 0,400 г |
Пиразинамид | 0,750 г |
Крахмал | 0,075 г |
Вода | 0,500 г |
Гранулируют изониазид с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы К4М в изопропиловом спирте и сушат. Гранулируют рифампицин, этамбутола гидрохлорид и пиразинамид с крахмальной пастой в воде и сушат. Прессуют в двухслойные таблетки на ротационном прессе. Рифампицин (слой II) высвобождается немедленно. Слой изониазида обладает отсроченным высвобождением.
28. Этамбутола гидрохлорид в форме, маскирующей вкус с использованием образования комплекса.
Этамбутола гидрохлорид | 1,0 кг |
Сополимер полистирола | 2,0 кг |
Вода | 5,0 л |
Диспергируют сополимер полистирола в воде и добавляют этамбутола гидрохлорид при непрерывном перемешивании. Непрерывно перемешивают в течение двух часов, отфильтровывают комплекс и сушат.
Указанный выше комплекс можно включать в таблетку, капсулу или суспензионную лекарственную форму для маскировки вкуса и в суспензию с отсроченным высвобождением изониазида, содержащую другие противотуберкулезные лекарственные средства.
29. Композиция "таблетка в таблетке" (рифапентин в форме с отсроченным высвобождением).
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Рифапентин | 150 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 75 мг |
Крахмал | 10 мг |
Вода | - |
Эдетат натрия | 3 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
Очищенный тальк | 2 мг |
Лаурилсульфат натрия | 5 мг |
Пропускают рифапентин и микрокристаллическую целлюлозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния, динатрия эдетат, лаурилсульфат натрия и очищенный тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток рифапентина (размер партии 2,0 кг)
Фталат ацетата целлюлозы | 85,00 г |
Очищенный тальк | 20,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 10,00 г |
Дихлорметан | 1,33 л |
Изопропиловый спирт | 0,66 л |
Растворяют фталат ацетата целлюлозы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400 и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
Наружная таблетка
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Изониазид | 150 мг |
Лактоза | 60 мг |
Стеарат магния | 20 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Крахмал | 20 мг |
Очищенный тальк | 5 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной с использованием очищенной воды. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками рифапентина с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
30. Шипучая таблетка/гранулы (рифампицин в форме с отсроченным высвобождением).
Гранулы рифампицина с | |
энтеросолюбильным | |
покрытием, эквивалентные | |
рифампицину (примера 8) | 225 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Изониазид | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Безводная лимонная кислота | 340 мг |
Бикарбонат натрия | 360 мг |
Безводный карбонат натрия | 20 мг |
Повидон | 50 мг |
Полиэтиленгликоль 6000 | 25 мг |
Бензоат натрия | 20 мг |
Аспартам | 20 мг |
Стеарат магния | 7,5 мг |
Лаурилсульфат натрия | 2,5 мг |
Корригент | 25 мг |
Изопропиловый спирт | - |
Дихлорметан | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид через сито меш 40. Пропускают безводную лимонную кислоту, бикарбонат натрия и безводный карбонат натрия через сито меш 100 и смешивают с полученной массой. Растворяют повидон в смеси изопропилового спирта и дихлорметана, гранулируют массу со связывающим раствором и пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000, аспартам, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия и корригент через сито и смешивают с высушенными гранулами.
Указанные шипучие гранулы можно фасовать в мешочки и пакетики или изготавливать в виде таблеток. Все операции производят в условиях пониженной влажности, при относительной влажности не более 20% и температуре не выше 25°С.
31. Буферные таблетки, содержащие рифампицин в форме с отсроченным высвобождением.
На таблетку | |
Рифампицин | 225 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Изониазид | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Лактоза | 22,5 мг |
Крахмал | 30 мг |
Стеарат магния | 7,5 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Карбонат натрия | 100 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито меш 40. Гранулируют полученную массу с крахмальной пастой, содержащей воду, пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы. Пропускают стеарат магния, гликолят натрий-крахмала и карбонат натрия через сито и смешивают с высушенными гранулами, гранулами рифампицина с энтеросолюбильным покрытием и прессуют.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
32. Композиция для твердых желатиновых капсул, содержащая изониазид в форме с отсроченным высвобождением.
На капсулу | |
Таблетки изониазида с | |
энтеросолюбильным | |
покрытием (пример 20) | 200 мг = 1 таб. |
Рифампицин (уплотненный) | 225 мг |
Лаурилсульфат натрия | 3 мг |
Пропускают рифампицин через сито меш 22 и смешивают с лаурилсульфатом натрия, предварительно пропущенным через сито меш 40. Помещают 228 мг полученного порошка и одну таблетку изониазида с энтеросолюбильным покрытием в пустую твердую желатиновую капсулу размера "0".
33. Молекулярная дисперсия рифабутина с эффектом высвобождения в кишечнике (отсроченного высвобождения).
Рифабутин | 10,00 кг |
Eudragit L 100 (Rohm Pharma, | |
Германия) | 2,50 кг |
Изопропиловый спирт | 6,0 л |
Дихлорметан | 17,0 л |
Растворяют Eudragit L 100 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Растворяют рифабутин в дихлорметане, добавляют к полученному выше раствору и перемешивают в течение одного часа. Выпаривают растворители на водяной бане и пропускают остаток через сито 100 меш.
Указанный порошок рифабутина можно смешивать с другими противотуберкулезными лекарственными средствами и подходящими наполнителями для изготовления таблеток, капсул или суспензии.
34. Композиция для таблеток, содержащая рифабутин в форме с отсроченным высвобождением.
На таблетку | |
Рифабутин (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением | |
примера 33) | 150 мг |
Изониазид | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Лактоза | 135 мг |
Стеарат магния | 20 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Крахмал | 30 мг |
Очищенный тальк | 5 мг |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной на очищенной воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Смешивают стеарат магния, гликолят натрий-крахмала, очищенный тальк и порошок рифабутина с отсроченным высвобождением с высушенными гранулами и прессуют.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гидроксипропилметилцеллюлозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
35. Порошок для воссоздания перед употреблением, содержащий изониазид в форме с отсроченным высвобождением.
Каждые 10 мл вновь разведенной суспензии содержат
Изониазид (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением, | |
"эквивалентной изониазиду", | |
примера 22) | 150 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Этамбутола гидрохлорид (в | |
ионообменной комплексной форме | |
для маскировки вкуса примера 28) | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Метилгидроксибензоат | 5 мг |
Метабисульфит натрия | 10 мг |
Подсластитель | Сколько необходимо |
Ксантановая камедь | 20 мг |
Корригент | Сколько необходимо |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид в форме порошка с отсроченным высвобождением, рифампицин, метилгидроксибензоат и метабисульфит натрия через сито меш 60. Пропускают ксантановую камедь и подсластитель через сито меш 100. Смешивают обе массы и наполняют бутылочки оранжевого стекла.
36. Порошок для воссоздания перед употреблением, содержащий рифампиции в форме с отсроченным высвобождением.
Каждые 10 мл воссозданной суспензии содержат
Рифампицин (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением | |
примера 9) | 225 мг |
Изониазид (в маскирующей | |
вкус форме примера 39) | 150 мг |
Этамбутола гидрохлорид (в | |
ионообменной комплексной | |
форме для маскировки вкуса | |
примера 28) | 400 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Метилгидроксибензоат | 5 мг |
Метабисульфит натрия | 10 мг |
Подсластитель | Сколько необходимо |
Ксантановая камедь | 20 мг |
Корригент | Сколько необходимо |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид, рифампицин в форме порошка с отсроченным высвобождением, метилгидроксибензоат и метабисульфит натрия через сито меш 60. Пропускают ксантановую камедь и подсластитель через сито меш 100, смешивают обе массы и наполняют бутылочки оранжевого стекла.
37. Противотуберкулезная композиция в форме набора.
Набор содержит
(А) Одну таблетку изониазида 150 мг (с энтеросолюбильным покрытием).
(В) Одну таблетку, содержащую рифампицин, этамбутола гидрохлорид и пиразинамид (с пленочным покрытием).
(А) Таблетки изониазида 150 мг (с энтеросолюбильным покрытием)
На таблетку | |
Изониазид | 150 мг |
Лактоза | 30 мг |
Крахмал | 5 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 3 мг |
Очищенный тальк | 3 мг |
Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют массу с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг)
Eudragit L 100 | 80,00 г |
Очищенный тальк | 25,00 г |
Триэтилцитрат | 15,00 г |
Дихлорметан | 1,30 л |
Изопропиловый спирт | 0,60 л |
Растворяют Eudragit L 100 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе триэтилцитрат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
(В) Таблетки рифампицина, этамбутола гидрохлорида и пиразинамида (с пленочным покрытием)
На таблетку | |
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Лактоза | 50 мг |
Стеарат магния | 15 мг |
Тальк | 6 мг |
Крахмал | 19 мг |
Кросповидон | 35 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной на очищенной воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и кросповидон через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
38. Противотуберкулезная композиция в форме набора.
Набор содержит
(А) Одну таблетку рифампицина 150 мг (с энтеросолюбильным покрытием).
(В) Одну таблетку, содержащую изониазид, этамбутола гидрохлорид и пиразинамид (с пленочным покрытием).
(А) Таблетки рифампицина 150 мг (с энтеросолюбильным покрытием)
На таблетку | |
Рифампицин | 225 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 55 мг |
Крахмал | 10 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 5 мг |
Лаурилсульфат натрия | 5 мг |
Пропускают рифампицин и микрокристаллическую целлюлозу через сито, гранулируют массу с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и лаурилсульфат натрия через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток рифампицина (размер партии 2,0 кг)
Eudragit L 100 | 80,00 г |
Очищенный тальк | 25,00 г |
Триэтилцитрат | 15,00 г |
Дихлорметан | 1,30 л |
Изопропиловый спирт | 0,60 л |
Растворяют Eudragit L 100 в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе триэтилцитрат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
(В) Таблетки изониазида, этамбутола гидрохлорида и пиразинамида (с пленочным покрытием)
На таблетку | |
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Изониазид | 150 мг |
Стеарат магния | 15 мг |
Тальк | 6 мг |
Крахмал | 35 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 35 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид и изониазид через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной на очищенной воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гидроксипропилметилцеллюлозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
39. Изониазид в форме, маскирующей вкус с использованием образования комплекса.
Изониазид | 1,0 кг |
Сополимер полистирола | 2,0 кг |
Вода | 5,0 л |
Диспергируют сополимер полистирола в воде и добавляют изониазид при непрерывном перемешивании. Непрерывно перемешивают в течение двух часов, отфильтровывают комплекс и сушат.
Указанный выше комплекс можно включать в таблетку, капсулу или суспензионную лекарственную форму для маскировки вкуса и в суспензию с отсроченным высвобождением изониазида, содержащую другие противотуберкулезные лекарственные средства.
40. Препаративная форма микроэмульсии рифампицина и других противотуберкулезных лекарственных средств.
На таблетку | |
Рифампицин | 150 мг |
Пиразинамид | 250 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 267 мг |
Изониазид | 100 мг |
Полоксамер 188 | 25 мг |
Витамин Е сукцинат | |
полиэтиленгликоля | 20 мг |
Гидрогенизированное масло | 20 мг |
Стеарат магния | 15 мг |
Тальк | 6 мг |
Крахмал | 35 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 35 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и изониазид через сито и гранулируют с крахмальной пастой, содержащей полоксамер 188, витамин Е сукцинат полиэтиленгликоля и гидрогенизированное растительное масло. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Указанные таблетки при разведении водой образуют микроэмульсию.
41. Везикулярные носители для рифампицина.
Рифампицин | 500 мг |
Хлороформ | Сколько необходимо |
Холестерин | 49 мг |
Полисорбат 80 | 35 мг |
Дихлорметан | 10 мл |
Хлорид кальция (25 мМ раствор) | 10 мл |
Растворяют рифампицин в минимальном объеме хлороформа и добавляют к полученному раствору холестерин, полисорбат 80 и дистеарилфосфатидилхолин. Добавляют дихлорметан, 2 мл раствора хлорида кальция. Обрабатывают ультразвуком в течение 2 часов или до образования похожей на молоко эмульсии и выпаривают слой растворителя при контролируемых условиях температуры и давления в ротационном испарителе до получения полутвердой вязкой жидкости. Затем добавляют оставшееся количество раствора хлорида кальция, выпаривают растворители в ротационном выпарном аппарате в течение ночи и собирают везикулярные носители.
Указанные носители можно включать в таблетку, капсулу или жидкую лекарственную форму.
42. Таблетка, содержащая рифампицин в форме молекулярной дисперсии (с отсроченным высвобождением).
На таблетку | |
Рифампицин (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением | |
примера 9) | 225 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Изониазид | 150 мг |
Лактоза | 60 мг |
Стеарат магния | 20 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Крахмал | 20 мг |
Очищенный тальк | 5 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, изониазид и лактозу через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной на очищенной воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и порошком рифампицина с отсроченным высвобождением. Прессуют смесь в таблетки.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
43. Таблетка, содержащая изониазид в форме молекулярной дисперсии (с отсроченным высвобождением).
На таблетку | |
Изониазид (в форме | |
молекулярной дисперсии с | |
отсроченным высвобождением, | |
"эквивалентной рифампицину", | |
примера 23) | 150 мг |
Пиразинамид | 750 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 400 мг |
Рифампицин | 225 мг |
Лактоза | 60 мг |
Стеарат магния | 20 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 30 мг |
Крахмал | 20 мг |
Очищенный тальк | 5 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, рифампицин и лактозу через сито и гранулируют с крахмальной пастой, приготовленной на очищенной воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния, очищенный тальк и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и порошком изониазида с отсроченным высвобождением. Прессуют смесь в таблетки.
Пленочное покрытие таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
44. Комплекс включения с циклодекстринами.
Рифампицин | 8,23 кг |
β-Циклодекстрин | 11,35 кг |
Размалывают рифампицин и β-циклодекстрин в шаровой мельнице для получения комплекса включения. Указанный комплекс можно включать в лекарственную форму типа "таблетка в таблетке", как в примере 20.
Композиция "таблетка в таблетке" (изониазид в форме с отсроченным высвобождением)
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Изониазид | 75 мг |
Лактоза | 15 мг |
Крахмал | 2,5 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 1,5 мг |
Очищенный тальк | 1,5 мг |
Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг)
Фталат | |
гидроксипропилметилцеллюлозы | 40,00 г |
Очищенный тальк | 12,50 г |
Дибутилсебакат | 7,50 г |
Дихлорметан | 0,65 л |
Изопропиловый спирт | 0,30 л |
Растворяют фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе дибутилсебакат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
Наружные таблетки
Пиразинамид | 400 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 275 мг |
Комплекс рифампицина | |
с β-циклодекстрином | 357 мг |
Лактоза | 30 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 15 мг |
Повидон | 20 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, комплекс рифампицина и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопролилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
45. Комплекс включения с циклодекстринами.
Рифампицин | 8,23 кг |
2-Гидроксипропил-β-циклодекстрин | 14 кг |
Размалывают рифампицин и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин в шаровой мельнице для получения комплекса включения. Указанный комплекс можно включать в лекарственную форму типа "таблетка в таблетке", как в примере 20.
Композиция "таблетка в таблетке" (изониазид в форме с отсроченным высвобождением)
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Изониазид | 75 мг |
Лактоза | 15 мг |
Крахмал | 2,5 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 1,5 мг |
Очищенный тальк | 1,5 мг |
Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг)
Фталат | |
гидроксипропилметилцеллюлозы | 40,00 г |
Очищенный тальк | 12,50 г |
Дибутилсебакат | 7,50 г |
Дихлорметан | 0,65 л |
Изопропиловый спирт | 0,30 л |
Растворяют фталат гидроксипропилметилцеллюлоэы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе дибутилсебакат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
Наружная таблетка
Пиразинамид | 400 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 275 мг |
Комплекс рифампицина с | |
2-гидроксипропил-β-циклодекстрином | 405 мг |
Лактоза | 30 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 60 мг |
Повидон | 20 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, комплекс рифампицина и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
46. Методика доставки твердого самомикроэмульгирующегося лекарственного средства (SSMEDDS) для рифампицина.
На таблетку | |
Рифампицин | 150 мг |
Витамин Е TPGS | 12,5 мг |
Полоксамер 188 | 30,0 мг |
Гидрогенизированное масло | 40,0 мг |
Расплавляют витамин Е TPGS, полоксамер 188 и гидрогенизированное масло на водяной бане и диспергируют в них рифампицин. Сушат смесь при 30°С в вакууме. Указанные гранулы можно включать в таблетированную лекарственную форму, которая при разведении водой образует микроэмульсию. Один подобный пример, в котором изониазид находится в форме с отсроченным высвобождением, представлен ниже.
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Изониазид | 75 мг |
Лактоза | 15 мг |
Крахмал | 2,5 мг |
Вода | - |
Стеарат магния | 1,5 мг |
Очищенный тальк | 1,5 мг |
Пропускают изониазид и лактозу через сито, гранулируют с крахмальной пастой и пропускают через мельницу multimill. Сушат гранулы при температуре 50-60°С и пропускают через сито меш 18. Пропускают стеарат магния и тальк через сито меш 60, смешивают с высушенными гранулами и прессуют.
Энтеросолюбильное покрытие таблеток изониазида (размер партии 2,0 кг)
Фталат | |
гидроксипропилметилцеллюлозы | 40,00 г |
Очищенный тальк | 12,50 г |
Дибутилсебакат | 7,50 г |
Дихлорметан | 0,65 л |
Изопропиловый спирт | 0,30 л |
Растворяют фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе дибутилсебакат и тальк и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 4-6 мас.%.
Наружная таблетка
Пиразинамид | 400 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 275 мг |
Самомикроэмульгирующиеся | |
гранулы рифампицина | 232,5 мг |
Лактоза | 30 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 32,5 мг |
Повидон | 20 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами и с самомикроэмульгирующимися гранулами рифампицина. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
47. Методика доставки твердого самомикроэмульгирующегося лекарственного средства (SSMEDDS) для рифампицина.
На таблетку | |
Рифампицин | 150 мг |
Витамин Е TPGS | 12,5 мг |
Полиоксил 40 гидрогенизированное | |
касторовое масло | 30,0 мг |
Гидрогенизированное масло | 40,0 мг |
Расплавляют витамин Е TPGS, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло и гидрогенизированное масло на водяной бане и диспергируют в них рифампицин. Сушат смесь при 30°С в вакууме. Указанные гранулы можно включать в таблетированную лекарственную форму, которая при разведении водой образует микроэмульсию. Один подобный пример, в котором изониазид находится в форме с отсроченным высвобождением, представлен ниже.
Сердцевинная таблетка | На таблетку |
Самомикроэмульгирующиеся | |
гранулы рифампицина | 232,5 мг |
Изониазид (гранулы с | |
отсроченным высвобождением | |
примера 22) | 90 г |
Пиразинамид | 400 мг |
Этамбутола гидрохлорид | 275 мг |
Лактоза | 30 мг |
Стеарат магния | 10 мг |
Гликолят натрий-крахмала | 42,5 мг |
Повидон | 20 мг |
Очищенная вода | - |
Пропускают пиразинамид, этамбутола гидрохлорид и лактозу через сито и гранулируют с раствором повидона в воде. Пропускают влажную массу через мельницу multimill и сушат гранулы при температуре 50-60°С. Пропускают высушенные гранулы через сито меш 16. Пропускают стеарат магния и гликолят натрий-крахмала через сито меш 60 и смешивают с высушенными гранулами, с гранулами изониазида с отсроченным высвобождением и с самомикроэмульгирующимися гранулами рифампицина. Прессуют таблетки вместе с таблетками изониазида с энтеросолюбильным покрытием между ними.
Пленочное покрытие наружных таблеток (размер партии 2,0 кг)
Гипромеллоза | 40,00 г |
Очищенный тальк | 2,00 г |
Полиэтиленгликоль 400 | 8,00 г |
Диоксид титана | 2,00 г |
Краситель | Сколько необходимо |
Дихлорметан | 0,66 л |
Изопропиловый спирт | 0,33 л |
Растворяют гипромеллозу в смеси изопропилового спирта и дихлорметана. Добавляют к полученной массе полиэтиленгликоль 400, диоксид титана, очищенный тальк и краситель и перемешивают в течение 45 минут. Наносят на таблетки покрытие, увеличивающее массу на 3-4 мас.%.
Claims (3)
1. Фармацевтическая композиция противотуберкулезных лекарственных средств для перорального применения, содержащая рифампицин и изониазид, отличающаяся тем, что она выполнена в виде двуслойной таблетки, включающей сердцевинную таблетку с энтеросолюбильным покрытием, содержащую изониазид и наполнители и наружную таблетку, содержащую рифампицин и наполнители, причем наружная таблетка имеет пленочное покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение рифампицина.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что наружная таблетка содержит этамбутола гидрохлорид и пиразинамид.
3. Способ получения фармацевтической композиции противотуберкулезных лекарственных средств для перорального применения, содержащей рифампицин и изониазид, отличающийся тем, что включает прессование изониазида в таблетки, нанесение на таблетки энтеросолюбильного покрытия, прессование наружной таблетки, нанесение пленочного покрытия на наружные таблетки.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN720/DEL/2000 | 2000-08-09 | ||
IN720DE2000 | 2000-08-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002115283A RU2002115283A (ru) | 2004-01-27 |
RU2240795C2 RU2240795C2 (ru) | 2004-11-27 |
RU2240795C9 true RU2240795C9 (ru) | 2005-09-27 |
Family
ID=11097078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002115283/15A RU2240795C9 (ru) | 2000-08-09 | 2001-04-10 | Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7195769B2 (ru) |
EP (1) | EP1307199A2 (ru) |
JP (2) | JP4098620B2 (ru) |
KR (1) | KR100620404B1 (ru) |
CN (1) | CN1388758A (ru) |
AU (1) | AU778389C (ru) |
BG (1) | BG65848B1 (ru) |
BR (1) | BR0107147A (ru) |
CA (1) | CA2386725A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20021319A3 (ru) |
HU (1) | HUP0203451A3 (ru) |
IL (2) | IL149030A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02003596A (ru) |
NO (1) | NO322503B1 (ru) |
NZ (1) | NZ518216A (ru) |
PL (1) | PL355844A1 (ru) |
RU (1) | RU2240795C9 (ru) |
TR (1) | TR200200966T1 (ru) |
UA (1) | UA74164C2 (ru) |
WO (1) | WO2002011728A2 (ru) |
YU (1) | YU26102A (ru) |
ZA (1) | ZA200202637B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672064C2 (ru) * | 2013-03-20 | 2018-11-09 | Департамент Биотехнологии | Антибактериальные соединения против лекарственно-устойчивых бактерий |
RU2682178C2 (ru) * | 2013-07-26 | 2019-03-15 | Санофи | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7300670B2 (en) * | 2002-04-03 | 2007-11-27 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Oral suspension formulation |
US20050084455A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof |
CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇-海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
KR20070084325A (ko) * | 2004-11-18 | 2007-08-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법 |
GB0516604D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Rapidly dispersing/disintegrating compositions |
CN1857220B (zh) * | 2006-04-04 | 2010-10-06 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种抗结核病药物缓释剂 |
RU2327457C1 (ru) * | 2007-06-26 | 2008-06-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения |
WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
KR101197277B1 (ko) * | 2009-02-05 | 2012-11-05 | (주) 벡스코아 | 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형 |
PE20120580A1 (es) * | 2009-02-10 | 2012-05-23 | Celgene Corp | Metodos para utilizar y composiciones que comprenden moduladores pde4 para tratamiento, prevencion y control de tuberculosis |
AP2012006117A0 (en) * | 2009-07-23 | 2012-02-29 | Cadila Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition of rifampicin. |
RU2012105674A (ru) * | 2009-07-31 | 2013-09-10 | Кадила Фармасьютикалз Лтд. | Фармацевтическая композиция изониазида |
WO2011126352A2 (ru) * | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" | Противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и способ его получения |
IT1400989B1 (it) * | 2010-07-13 | 2013-07-05 | Segix Italia S R L Ora Istituto Biochimico Naz Savio S R L | Forme di somministrazione orale a rilascio controllato di rifampicina per il trattamento di infezioni batteriche dell' apparato intestinale. |
TWI391134B (zh) * | 2010-07-29 | 2013-04-01 | Taiwan Biotech Co Ltd | 製備抗結核病之組合的改良方法及由其製得之醫藥組合物 |
US8470365B2 (en) | 2010-07-29 | 2013-06-25 | Taiwan Biotech Co., Ltd. | Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom |
EA016410B1 (ru) * | 2010-11-13 | 2012-04-30 | Ооо "Нпк Наносистема" | Фармацевтическая композиция на основе наночастиц циклодекстрина, содержащих рифабутин, способ ее получения, способ лечения микобактериоза и геликобактерной инфекции (варианты) |
CN102727496A (zh) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | 上海双健现代药物技术咨询有限公司 | 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 |
CN102228439B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-01-02 | 中国人民解放军第三0九医院 | 可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法 |
CN102552204B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-04-02 | 沈阳药科大学 | 复方抗结核包芯片及制备方法 |
CN102579447B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-10-15 | 沈阳药科大学 | 抗结核药物复方制剂的制备方法 |
WO2013166114A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe |
HUE052300T2 (hu) * | 2012-05-01 | 2021-04-28 | Althera Life Sciences Llc | Orális tablettakészítmény, amely a rozuvastatin és az ezetimib rögzített kombinációjából áll, hiperlipidémia és kardiovaszkuláris betegségek kezelésére |
KR101301700B1 (ko) * | 2012-11-14 | 2013-08-30 | (주)비씨월드제약 | 용해도 및 안정성이 개선된 리팜피신을 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2015011162A1 (en) * | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Sanofi | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation |
EP3024445B1 (en) * | 2013-07-26 | 2019-01-09 | Sanofi | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation |
WO2016105238A1 (ru) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление двухслойных таблеток объединяющих механизмы повышения терапевтической эффективности и коррекции побочных действий |
CN106619702A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗肺结核的药物 |
US11717519B2 (en) * | 2017-04-21 | 2023-08-08 | Washington University In St. Louis | Use of fatty acid oxidation inhibitors as antimicrobials |
EP3634583A4 (en) * | 2017-06-06 | 2021-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | LONG-ACTION IMPLANT FOR THE TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES |
CN108272766B (zh) * | 2018-03-21 | 2020-07-07 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种甲钴胺分散迟释片及其制备方法 |
EP3578167A1 (en) * | 2018-06-04 | 2019-12-11 | Universitat de Barcelona | Suspension formulation for the treatment of tuberculosis |
KR102304069B1 (ko) | 2020-01-20 | 2021-09-23 | 인제대학교 산학협력단 | 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물 |
CN112472702A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-12 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法 |
CN114053229B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5817442B2 (ja) * | 1977-04-25 | 1983-04-07 | 第一製薬株式会社 | 溶出の良いリフアンピシン固形製剤 |
GB2135879B (en) * | 1983-03-07 | 1986-05-21 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
JPH0498620A (ja) * | 1990-08-15 | 1992-03-31 | Nec Ibaraki Ltd | 磁気記録媒体製造装置 |
US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
IT1289883B1 (it) | 1996-10-09 | 1998-10-19 | Lupin Lab Ltd | Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione |
DE19710009A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
US6264991B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
ES2179729B1 (es) * | 2000-03-23 | 2003-12-16 | Dreiman Lab Farmaceuticos S A | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica. |
-
2001
- 2001-04-10 IL IL14903001A patent/IL149030A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-10 RU RU2002115283/15A patent/RU2240795C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 EP EP01929986A patent/EP1307199A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-10 JP JP2002517064A patent/JP4098620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 TR TR2002/00966T patent/TR200200966T1/xx unknown
- 2001-04-10 PL PL01355844A patent/PL355844A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 MX MXPA02003596A patent/MXPA02003596A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 YU YU26102A patent/YU26102A/sh unknown
- 2001-04-10 WO PCT/IN2001/000089 patent/WO2002011728A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 HU HU0203451A patent/HUP0203451A3/hu unknown
- 2001-04-10 CA CA002386725A patent/CA2386725A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 BR BR0107147-5A patent/BR0107147A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 NZ NZ518216A patent/NZ518216A/en unknown
- 2001-04-10 US US10/110,134 patent/US7195769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 CN CN01802338A patent/CN1388758A/zh active Pending
- 2001-04-10 KR KR1020027004329A patent/KR100620404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CZ CZ20021319A patent/CZ20021319A3/cs unknown
- 2001-04-10 AU AU56661/01A patent/AU778389C/en not_active Ceased
- 2001-10-04 UA UA2002042825A patent/UA74164C2/ru unknown
-
2002
- 2002-04-04 ZA ZA200202637A patent/ZA200202637B/en unknown
- 2002-04-04 NO NO20021599A patent/NO322503B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 IL IL149030A patent/IL149030A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 BG BG106606A patent/BG65848B1/bg unknown
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007295610A patent/JP2008056696A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Реферат из АБД Medline: Nyazema NZ et al. Bioavailability of rifampicin in a separate formulation and fixed dose combination with isoniazid NIH: a case for a fixed dose combination (FDC) for the treatment of tuberculosis. Cent Afr J. Med. 1999 Jun; 45(6): 141-4. * |
Технология лекарственных форм. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.187 и 188. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672064C2 (ru) * | 2013-03-20 | 2018-11-09 | Департамент Биотехнологии | Антибактериальные соединения против лекарственно-устойчивых бактерий |
RU2682178C2 (ru) * | 2013-07-26 | 2019-03-15 | Санофи | Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2240795C9 (ru) | Фармацевтические композиции противотуберкулезных лекарственных средств и способ их изготовления | |
US5215755A (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
RU2238087C2 (ru) | Композиции контролируемого высвобождения, содержащие нимесулид | |
JP4334869B2 (ja) | 溶解性または経口吸収性の改善された組成物 | |
US5320855A (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
US9642808B2 (en) | Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof | |
US20100040682A1 (en) | Fenofibrate tablets | |
CN101094675A (zh) | [1,4]二氮杂庚因并[6,7,1-ij]喹啉衍生物制剂 | |
EP1315481B1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen | |
EP0722732A1 (en) | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives | |
WO2014063596A1 (zh) | 一种治疗糖尿病的口服制剂 | |
WO2015196956A1 (zh) | 美托洛尔缓释组合物及其制备方法 | |
JP2004532258A (ja) | 薬剤組成物 | |
AU2022285951A1 (en) | Delayed release compositions of dimethyl fumarate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TZ4A | Amendments of patent specification | ||
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120411 |