TWI391134B

TWI391134B - 製備抗結核病之組合的改良方法及由其製得之醫藥組合物

Info

Publication number: TWI391134B
Application number: TW99125168A
Authority: TW
Inventors: Li Heng Pao; Nion Heng Shiao; Kuo Hua Yang; Jui Ming Chou
Original assignee: Taiwan Biotech Co Ltd; Li Heng Pao
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2013-04-01
Also published as: TW201204357A

Description

製備抗結核病之組合的改良方法及由其製得之醫藥組合物

本發明係關於一種製備包含以下四種抗結核病藥物之醫藥組合物的方法：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇，其中利福平與異菸酸肼位於分開之層中。本發明亦提供一種由其製備之醫藥組合物，其具有優異的穩定性及生物可利用性。

結核病(TB)為人類已知最常見的傳染性疾病之一。儘管可使用以下四種藥物來進行有效治療：利福平(rifampincin)、異菸酸肼、乙胺丁醇及吡嗪醯胺，但治療所需高劑量及漫長的持續時間造成結核病患者之不良的服藥遵從性。這些抗結核病治療的失敗處基本上係由於對所推薦療法的部分服藥遵從性或無服藥遵從性。此外，已發現對所推薦療法之部分服藥遵從性產生抗藥性。完全未接受治療之患者將無抗性之結核菌(tubercle bacilli)傳播給他人，而接受部分治療之患者產生多重抗藥性，且傳播抗藥結核菌。結核病患者之抗藥性主要由於多次中斷治療而產生。當使用單一藥物之調配物時，患者更易於中斷一些藥物之治療而僅保留另一些藥物之治療，從而產生單藥療法及抗藥突變選擇性之風險。

為改良患者之服藥遵從性且控制抗藥性，世界衛生組織(WHO)推薦使用固定劑量組合(fixed-dose combination，FDC)。這些抗結核病藥物可以單一藥物之調配物形式或以固定劑量組合形式提供，在固定劑量組合中兩種或兩種以上抗結核病藥物以固定比例存在於同一調配物中。1999年，世界衛生組織推薦使用四種藥物之固定劑量組合以藉由減少需要服用之錠劑數目來改良服藥遵從性。儘管可利用四種藥物之固定劑量組合，但其有效性由於利福平之生物可利用性在錠劑所釋放之其他藥物存在下會降低而受妨礙。許多研究者已進行關於固定劑量組合錠劑之此問題之多方面研究，且在文獻中記錄若干建議。

WO 02/087547揭示在不使用界面活性劑之情況下，藉由3步驟造粒或4步驟造粒來製造含有利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇之錠劑的濕式造粒法。相較於2步驟造粒法，3步驟或4步驟造粒展現較佳的利福平溶解概況。這可能是由於經2步驟造粒法造粒之錠劑的崩解時間較長。此外，已進行實驗以研究界面活性劑對於WO 02/087547中所揭示之方法製備之組合物的影響。結果顯示使用諸如月桂基硫酸鈉(SLS)之界面活性劑不利地影響利福平之活體外溶解，而無月桂基硫酸鈉之組合物顯示較佳的利福平之活體外溶解。

US 2005/0249804揭示呈穩定複合物之利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇的組合物。當活性成分在處理後才混合時，其不會彼此反應。製備該組合物之方法僅需濕式造粒、乾燥、混合及使用界面活性劑潤滑並壓縮成錠劑形式。該組合物無需產品之包覆。

US 2005/0084455提供適用於特定藥物傳遞的生物可降解可吸入型微粒組合物來對付肺結核。此組合物包含比率為1:2至2:1之兩種抗結核病藥物及一種生物可降解之聚合物以供藥物傳遞。

US 7,195,769揭示包含利福平及異菸酸肼之口服醫藥組合物，其中利福平經調配以於胃中釋放且異菸酸肼經調配以在腸中延長釋放或延遲釋放，使得利福平之釋放與異菸酸肼之釋放在胃腸道內分開的位置進行，且藉由防止由異菸酸肼之存在所造成之利福平降解來增強利福平之生物可利用性。

鑒於利福平在酸性環境中，特定言之在異菸酸肼存在下降解，CN 1437946之發明提供一種利福平釋放系統，其中利福平於腸中釋放，而其他藥物，諸如異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇於胃中釋放，或其中異菸酸肼於腸中釋放而其他藥物於胃中釋放。CN 1408354揭示一種錠中錠(tablet-in-tablet)醫藥組合物，其中組合物之核心包含利福平且外層包含異菸酸肼及吡嗪醯胺，以避免形成3-甲醯基利福平SV異菸酸肼。

然而，仍需要開發具有改良之穩定性及生物可利用性的抗結核病之醫藥組合物。

本發明提供一種製備包含以下四種抗結核病藥物的包覆膜衣之多層製劑的方法：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇，其包含以下步驟：

(a)將吡嗪醯胺、異菸酸肼及乙胺丁醇中之各者或其醫藥學上可接受之鹽中之各者與賦形劑個別混合，隨後將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得該各混合物之顆粒，且其後對各混合物之該等顆粒進行乾燥；

(b)將利福平或其醫藥學上可接受之鹽與賦形劑混合以形成粉末；

(c)藉由混合步驟(a)之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒或步驟(b)之利福平或其醫藥學上可接受之鹽與步驟(a)之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒中之0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫藥學上可接受之鹽與異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽位於不同層中來製備兩至四個藥物層，其中兩個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽，及位於任一層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，其中三個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽，及位於任何層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒以形成三個藥物層，或其中四個藥物層包含存在於四個分開之層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、利福平或其醫藥學上可接受之鹽、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒；及

(d)壓縮(c)之藥物層以獲得多層製劑。

本發明亦提供一種包覆膜衣之多層醫藥組合物，其包含抗結核病之藥物：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中利福平與異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽存在於分開之層中，且醫藥組合物之水分含量小於2.0%。

本發明係基於發現一種製備抗結核病之醫藥組合物的改良方法，該醫藥組合物包含利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇，該方法產生極佳活性成分穩定性及生物可利用性，且其特徵在於利福平與異菸酸肼存在於分開之層中以避免利福平及異菸酸肼降解。

在一態樣中，本發明提供一種製備包含以下四種抗結核病藥物的包覆膜衣之多層製劑的方法：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇，其包含以下步驟：

(c)藉由混合步驟(a)之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒或步驟(b)之利福平或其醫藥學上可接受之鹽與步驟(a)之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒中之0至兩種以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫藥學上可接受之鹽與異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽位於不同層中來製備兩至四個藥物層，其中兩個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽，及位於任一層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，其中三個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽，及位於任何層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒以形成三層，或其中四個藥物層包含位於四個分開之層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、利福平或其醫藥學上可接受之鹽、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒；及

(d)壓縮(c)之藥物層以獲得多層製劑。

根據本發明，利福平或其醫藥學上可接受之鹽呈粉末形式。

在一實施例中，該方法進一步包含以下步驟：

(e)用含有底衣材料及溶劑之底衣溶液對步驟(d)之製劑包覆底衣，該溶劑包含比率為約50%至100%：約0%至50%之有機溶劑與水。

在另一具體實例中，除步驟(e)之外，本發明之方法進一步包含以下步驟：

(f)對步驟(e)之經包覆底衣之製劑包覆保護膜以獲得包覆膜衣之多層製劑。

本發明方法之步驟(a)及(b)

根據本發明方法，將吡嗪醯胺、異菸酸肼及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽與賦形劑混合，接著進行造粒程序及乾燥。較佳地，進行乾燥直至水分含量小於約5%以形成顆粒。更佳地，進行乾燥直至水分含量小於約3%、約2%、約1%、約0.5%或約0.2%。然而，利福平或其醫藥學上可接受之鹽僅與賦形劑混合以形成粉末而不進行造粒程序。

根據本發明，如本文中所使用之片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂用於哺乳動物時安全且有效，並具有所要生物活性之本發明化合物(亦即吡嗪醯胺、異菸酸肼及乙胺丁醇及利福平)之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括存在於本發明化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽(glucaronate)、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽之形式。

根據本發明，吡嗪醯胺、異菸酸肼及乙胺丁醇及利福平或醫藥學上可接受之鹽可在市面上購得。上述化合物之供應商可在以下網站找到：www.icis.com/Search/default.aspx。

在約40至約80℃之間、較佳約50至約60℃之間的溫度下乾燥藉由與黏合劑材料一起濕式造粒獲得之顆粒。

根據本發明之一實施例，顆粒係在適合之流體中於約40至約60℃下乾燥。較佳地，當藉由水分平衡或水分當量測定時，顆粒之水分含量低於約5%，較佳低於約3%、約2%、約1%、約0.5%或約0.2%。根據本發明之一較佳實施例，藉由在70℃下應用紅外線(IR)來量測顆粒之水分含量。

根據本發明之一實施例，該方法進一步包含將步驟a)之顆粒與賦形劑混合的步驟。

本文使用之黏合劑材料係指添加至醫藥組合物中以幫助該等組合物固持在一起及由其釋放藥物的任何材料。本發明方法中可使用之適合黏合劑材料包括明膠、澱粉、聚維酮(povidone)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、預膠凝化澱粉、蔗糖、阿拉伯膠(acacia)、褐藻酸、褐藻酸鈉及其類似物。較佳黏合劑材料為聚維酮。

根據本發明，將黏合劑材料溶於有機溶劑中，該有機溶劑包括(但不限於)高濃度醇。較佳地，醇之濃度為至少約95%。更佳地，醇之濃度為99.5%。

除黏合劑材料之外，本發明方法中可使用之賦形劑包括一或多種抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑、及習知添加劑，諸如潤滑劑、著色劑或包衣材料。

本發明方法中可使用之惰性稀釋劑包括碳酸鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、磷酸氫二鈣、碳酸鎂、氧化鎂、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、澱粉、聚甲基丙烯酸酯及其類似物。

本發明方法中可使用之抗氧化劑包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、蘋果酸、沒食子酸丙酯及其類似物。

如本文中所使用之潤滑劑係指添加至藥劑中以使該藥劑(例如錠劑)在經壓縮後能夠脫模的物質。本發明方法中可使用之適合潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、膠狀二氧化矽、氫化植物油及其類似物。較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。

本發明方法中可使用之崩解劑包括交聯聚維酮、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及其類似物。

本發明方法之步驟(c)

根據本發明之一實施例，本發明之方法提供藉由上文描述之方法製備的包覆膜衣之多層錠劑，其含有利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中利福平或醫藥學上可接受之鹽與異菸酸肼或醫藥學上可接受之鹽存在於分開之層中。

在本發明之一較佳實施例中，包含固定劑量組合之利福平、異菸酸肼、乙胺丁醇及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物經調配，以使利福平或其醫藥學上可接受之鹽單獨存在於一層中，且異菸酸肼、乙胺丁醇及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽存在於另一層中。

在本發明之另一較佳實施例中，包含固定劑量組合之利福平、異菸酸肼、乙胺丁醇及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物經調配為雙層，以使利福平或其醫藥學上可接受之鹽與乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽或吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者存在於一層中，且異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽與乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽(若吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與利福平或其醫藥學上可接受之鹽一起調配)或吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽(若乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽與利福平或其醫藥學上可接受之鹽一起調配)中之任一者存在於另一層中。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽之形式。

在本發明之另一較佳實施例中，包含固定劑量組合之利福平或其醫藥學上可接受之鹽、異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽、乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物經調配為三層，以使利福平或其醫藥學上可接受之鹽與乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽或吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者存在於一層中；異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽位於另一層中；且乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽(若吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽與利福平或其醫藥學上可接受之鹽一起調配)或吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽(若乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽與利福平或其醫藥學上可接受之鹽一起調配)中之任一者單獨存在於第三層中。

在本發明之另一較佳實施例中，包含固定劑量組合之利福平或其醫藥學上可接受之鹽、異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽、乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物經調配為四層，以使利福平或其醫藥學上可接受之鹽、乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽、異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽存在於分開之層中。

根據本發明之一實施例，包覆膜衣之多層錠劑包含呈以下組合的兩個藥物層：

(a)利福平、吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒位於另一層中；

(b)利福平及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於另一層中；

(c)利福平及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒及吡嗪醯胺之顆粒位於另一層中；或

(d)異菸酸肼之顆粒、吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，且利福平位於另一層中。

根據本發明，利福平呈粉末形式。較佳地，乙胺丁醇呈鹽酸鹽之形式。

根據本發明之一實施例，包覆膜衣之多層錠劑包含呈以下組合的三個藥物層：

(a)利福平位於一層中，異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；

(b)利福平及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中，異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；

(c)利福平及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒位於第三層中；

(d)異菸酸肼之顆粒及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中，利福平位於另一層中，且乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；或

(e)異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，利福平位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒位於第三層中。

根據本發明之一實施例，包覆膜衣之多層錠劑包含四個藥物層，其中利福平、吡嗪醯胺顆粒、異菸酸肼顆粒及乙胺丁醇顆粒位於分開之四層中。

本發明方法之步驟(d)

根據本發明，將步驟(c)之藥物層壓縮成製劑，其中藉由此項技術中已知之任何方法進行壓縮。熟習此項技術者可經由熟習此項技術者熟知之任何標準方法或技術進行壓縮步驟。

根據本發明之一實施例，藉由該方法製備之錠劑中之利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇係呈固定劑量組合形式。

較佳地，本發明之固定劑量組合之醫藥製劑中利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量在一製劑中分別為150 mg、275 mg、75 mg及400 mg。更佳地，本發明之固定劑量組合之醫藥製劑中利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量在一個錠劑中分別為75 mg、137.5 mg、37.5 mg及200 mg。

本發明方法之步驟(e)及(f)

根據本發明，本發明方法可進一步包含包覆底衣之步驟。在包覆底衣之後，可進一步包括包覆保護膜之步驟。本發明方法中可使用之包衣材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鯨蠟醇、蟲膠、微晶蠟、歐巴代AMB型(Opadry AMB)及其類似物。對於底衣，較佳包衣材料為羥丙基甲基纖維素；對於保護膜，較佳包衣材料為歐巴代AMB型。

根據本發明，將底衣材料溶於溶劑中，該溶劑包含比率為約50%至100%：約0%至50%之有機溶劑與水。該比率較佳為約60%至100%：約0%至40%、約70%至100%：約0%至30%、約80%至100%：約0%至20%、約90%至100%：約0%至10%、約95%至100%：約0%至5%。適合有機溶劑包括(但不限於)乙醇、丙酮及二氯甲烷。較佳有機溶劑為95%乙醇。保護膜材料可溶於水中。

在另一態樣中，本發明提供一種包覆膜衣之多層醫藥組合物，其包含抗結核病之藥物：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及乙胺丁醇，其中利福平與異菸酸肼存在於分開之層中，且醫藥組合物之水分含量小於2.0%。醫藥組合物之水分含量較佳在0.05%至2%範圍內；更佳地，水分含量在0.05%至1.5%、0.05%至1%、0.1%至2%、0.1%至1.5%或0.1%至1%範圍內。水分含量較佳在0.1%至1%範圍內。

根據本發明之一實施例，當藉由水分平衡或水分當量測定時，醫藥組合物之水分含量小於1.0%。

根據本發明之一實施例，醫藥組合物進一步包含選自如上所述之一或多種抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑及潤滑劑之賦形劑。

根據本發明之一實施例，醫藥組合物為呈以下組合之兩層製劑：

根據本發明，利福平呈粉末形式。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽之形式。

根據本發明之一實施例，醫藥組合物為呈以下組合之三層製劑：

根據本發明之一實施例，醫藥組合物為四層製劑，其中利福平、吡嗪醯胺之顆粒、異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於分開之四層中。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽之形式。

根據本發明之一實施例，醫藥組合物為固定劑量組合，其中利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量分別為150 mg、275 mg、75 mg及400 mg。更佳地，利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量分別為75 mg、137.5 mg、37.5 mg及200 mg。乙胺丁醇較佳呈鹽酸鹽之形式。

更佳地，由本發明方法製備本發明之醫藥組合物。

根據本發明方法製備之製劑具有適宜的利福平及異菸酸肼穩定性。除穩定性之外，該等製劑亦具有優良生物可用性。

實例

在實例中，使用「RIP080831T」及「RIP08123T」來說明本發明之醫藥組合物及方法。RIP080831T包含75 mg利福平、37.5 mg異菸酸肼、200 mg吡嗪醯胺及137.5 mg鹽酸乙胺丁醇。RIP08123T包含150 mg利福平、75 mg異菸酸肼、400 mg吡嗪醯胺及275 mg鹽酸乙胺丁醇。RIMSTAR為一種市售產品，其亦包含150 mg利福平、75 mg異菸酸肼、400 mg吡嗪醯胺及275 mg鹽酸乙胺丁醇，且作為比較實例。

實例1：兩層四種藥物之FDC組合物的製備方法

這些藥物：利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇可由熟習此項技術者獲得。舉例而言，利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇可分別自BTX Global Pharmaceuticals,Inc.(New Jersey,US)、F. Hoffmann-La Roche Ltd(New Jersey,US)；Pharmchem Co.(New Delhi,India)及CBC(America) Corp(New York,US)獲得。成分及其特定含量列於下表中。

下文描述本發明之兩層四種藥物FDC組合物的製備方法。

吡嗪醯胺之造粒

1.在連續攪拌下將聚乙烯吡咯啶酮溶於99.5%醇中。

2.稍微混合吡嗪醯胺、乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉且使用40目過篩。

3.在高速混合器中將來自步驟2之摻合物與來自步驟1之分散液一起造粒。

4.在適合之流體床處理器中於約50℃下乾燥該濕式造粒所形成之顆粒歷時約120分鐘，以使顆粒-Pyz之水分含量當藉由水分平衡或水分當量測定時小於5.0%。

異菸酸肼及鹽酸乙胺丁醇之造粒

1.在連續攪拌下將聚乙烯吡咯啶酮溶於99.5%醇中。

2.稍微混合異菸酸肼、鹽酸乙胺丁醇、乙醇酸澱粉鈉及交聯羧甲基纖維素鈉且使用40目過篩。

3.在2/10秒之速率下在高速混合器中將來自步驟2之摻合物與來自步驟1之分散液一起造粒。

4.在適合之流體床處理器中於約50℃下乾燥該濕式造粒所形成之顆粒歷時約120分鐘，以使顆粒-ISN,EBT之水分含量當藉由水分平衡或水分當量測定時小於5.0%。

製備第1層

1.混合利福平、氫氧化鎂、泊洛沙姆、硬脂酸鎂及吡嗪醯胺之顆粒作為第1層。

製備第2層

1.混合泊洛沙姆、氧化鐵紅、氧化鐵黃及顆粒-ISN,EBT作為第2層。

包 覆底衣

1.將包衣材料溶於包含比率為約95%至100%：約0%至5%之有機溶劑與水之溶劑中，且藉由均質機將著色劑分散於有機溶劑中，其中該有機溶劑為醇。混合包衣溶液與著色劑溶液且繼續攪拌。

包覆保護膜：

1.將包衣材料溶於溶劑中。

2.藉由攪拌隔夜以分散該包衣溶液。

3.使溶液以100目過篩，隨後開始包覆製程。

實例2：本發明組合物之穩定性測試

在國際協調會(International Conference on Harmonisation)指南中所描述之條件下，藉由使用實例1中所製備之RIP080813T錠劑來進行穩定性測試。長期測試之條件為25℃及60% RH。加速測試之條件為40℃及75% RH。結果於下表1中顯示。

如表中所示，本發明之FDC組合物顯示極佳穩定性。

實例3：人類活體內之藥物動力學研究

進行臨床試驗。將個體分成三組分別測試RIP080813T.RIP081231T(實例1中之本發明組合物)及RIMSTAR。

在給藥之前，自各個體收集10 ml血液作為空白對照。在試驗中，在不同時間給予個體兩個RIP080813T錠劑、一個RIP081231T錠劑及一個RIMSTAR錠劑，且自各個體收集10 ml血液。由給藥之後各時間間隔(亦即，在0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24及36小時時)所獲得之血液濃度計算利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇之藥物動力學參數(Cmax及AUC)。

下表3中顯示之結果證明相較於RIMSTAR，本發明之RIP080813T及RIP081231T提供相等或較高的異菸酸肼、利福平及乙胺丁醇之Cmax及AUC。

表2： 本發明之RIP080813T及RIP081231T及RIMSTAR中之利福平、異菸酸肼、吡嗪醯胺及鹽酸乙胺丁醇的藥物動力學參數

AUC意謂時間-濃度曲線下之面積。

Cmax意謂最大藥物濃度。

Tmax意謂在投與藥物之後達到最大血漿濃度之時間。

PZA：吡嗪醯胺；INH：異菸酸肼；EMB：鹽酸乙胺丁醇；RMP：利福平使用單因子變異數分析(One-Way ANOVA)進行比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

圖1至圖4顯示在服用RIP080813T、RIP08123T及RIMSTAR之個體之血液中之吡嗪醯胺、異菸酸肼、乙胺丁醇及利福平的濃度。圖1顯示RIP080813T之吡嗪醯胺的Cmax比RIMSTAR之吡嗪醯胺的Cmax高14%，而RIP08123T之吡嗪醯胺的Cmax比RIMSTAR之吡嗪醯胺的Cmax高38%。RIP080813T、RIP08123T之AUC及消除半衰期與RIMSTAR之AUC及消除半衰期類似。圖2顯示RIP080813T及RIP08123T之異菸酸肼的Cmax稍高於RIMSTAR之異菸酸肼的Cmax。RIP080813T、RIP08123T之AUC與RIMSTAR之AUC類似。圖3顯示RIP080813T及RIP08123T之乙胺丁醇的最高Cmax比RIMSTAR之乙胺丁醇的最高Cmax高約40%。RIP080813T之乙胺丁醇的AUC比RIMSTAR之乙胺丁醇的AUC大24%，而RIP08123T之乙胺丁醇的AUC比RIMSTAR之乙胺丁醇的AUC高17%。圖4顯示RIP080813T及RIP08123T之利福平的Cmax稍高於RIMSTAR之利福平的Cmax。RIP08123T之AUC與RIMSTAR之AUC類似。

實例4：溶解測試

進行本發明之RIP080813T及RIP081231T與RIMSTAR之溶解性的比較測試。使用鹽酸(0.1 N，pH 1.2)作為溶解介質。溶解介質之溫度維持在37℃±0.5℃，且攪拌槳之攪拌速度為50 rpm。在上述條件下將上述藥物之錠劑溶於溶解介質中。在約475 nm之最大吸收波長下量測溶解之利福平之量。結果於圖5中展示。顯然，本發明之RIP080813T及RIP081231T具有比RIMSTAR優良之溶解性。

圖1顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR之吡嗪醯胺的血液濃度。

圖2顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR之異菸酸肼的血液濃度。

圖3顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR之乙胺丁醇的血液濃度。

圖4顯示RIP080813T、RIP081231T及RIMSTAR之利福平的血液濃度。

圖5顯示本發明組合物及RIMSTAR之溶解數據。

(無元件符號說明)

Claims

一種製備包含以下四種抗結核病藥物之包覆膜衣的多層製劑之方法：利福平(rifampin)、異菸酸肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)及乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)，其包含以下步驟：(a)將吡嗪醯胺、異菸酸肼及乙胺丁醇中各者或其醫藥學上可接受之鹽中各者與賦形劑個別混合，隨後將所得各混合物與黏合劑材料一起濕式造粒以獲得各混合物之顆粒，且其後對各混合物之顆粒進行乾燥；(b)將利福平或其醫藥學上可接受之鹽與賦形劑混合以形成粉末；(c)藉由步驟(a)之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒或步驟(b)之利福平或其醫藥學上可接受之鹽之粉末，分別與包含步驟(a)之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒之0至兩個藥物層之混合以形成兩至四個藥物層，使得利福平或其醫藥學上可接受之鹽與異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽位於不同層中，其中該兩個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽之粉末，及位於任一層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，其中該三個藥物層包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽之粉末，及位於任何層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒以形成三層，或其中該四個藥物層包含位於四個分開之層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、利福平或其醫藥學上可接受之鹽之粉末、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒；及(d)壓縮(c)之該等藥物層以獲得多層製劑；其中該製劑之水分含量小於1.5%。
如請求項1之方法，其進一步包含步驟(e)：用含有底衣材料及溶劑之底衣溶液對步驟(d)之該製劑包覆底衣，該溶劑包含比率為約50%至100%：約50%至0%之有機溶劑與水。
如請求項2之方法，其中該溶劑包含比率為約60%至100%：約0%至40%、約70%至100%：約0%至30%、約80%至100%：約0%至20%、約90%至100%：約0%至10%、或約95%至100%：約0%至5%的有機溶劑與水。
如請求項2之方法，其進一步包含步驟(f)：對步驟(e)之該經包覆底衣之製劑包覆保護膜以獲得包覆膜衣之多層製劑。
如請求項1之方法，其中該等顆粒係在烘箱中於40至80℃之間的溫度下經乾燥。
如請求項1之方法，其中該等顆粒係在烘箱中於50至60℃之間的溫度下經乾燥。
如請求項1之方法，其中該等顆粒之水分含量低於約5%。
如請求項1之方法，其中該等顆粒之水分含量低於約3%、約2%、約1%、約0.5%或約0.2%。
如請求項1之方法，其中該黏合劑材料溶於高濃度醇中，較佳95%乙醇。
如請求項1之方法，其中用於溶解底衣材料之該有機溶劑為高濃度乙醇，較佳95%乙醇。
如請求項1之方法，其中該賦形劑為抗氧化劑、惰性稀釋劑、崩解劑或潤滑劑。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含兩個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的該等顆粒，及位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含兩個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，及位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含兩個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，及位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含兩個藥物層，其包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的該等顆粒，及位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含三個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末、位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，及位於第三層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含三個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，及位於第三層中之乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含三個藥物層，其包含位於一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、位於另一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒，及位於第三層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含三個藥物層，其包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、位於另一層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末，及位於第三層中之乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含三個藥物層，其包含位於一層中之異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、位於另一層中呈粉末形式之利福平或其醫藥學上可接受之鹽，及位於第三層中之吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該包覆膜衣之多層製劑包含四個藥物層，其包含位於四個分開之層中之利福平或其醫藥學上可接受之鹽的粉末、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒、異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽的顆粒。
如請求項1之方法，其中該製劑之水分含量小於1.0%。
一種包覆膜衣之多層醫藥組合物，其包含抗結核病之藥物：利福平或其醫藥學上可接受之鹽、異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽，其中利福平或其醫藥學上可接受之鹽為粉末形式，且異煙酸肼或其醫藥學上可接受之鹽、吡嗪醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及乙胺丁醇或其醫藥學上可接受之鹽為顆粒形式，利福平或其醫藥學上可接受之鹽與異菸酸肼或其醫藥學上可接受之鹽存在於分開之層中，且該醫藥組合物之水分含量小於1.5%。
如請求項23之醫藥組合物，其中該水分含量在0.05%至1.5%範圍內。
如請求項23之醫藥組合物，其中該水分含量在0.1%至1.0%範圍內。
如請求項23之醫藥組合物，其為三層。
如請求項26之醫藥組合物，其呈以下組合：(a)利福平之粉末位於一層中、異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；(b)利福平之粉末及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中、異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；(c)利福平之粉末及乙胺丁醇之顆粒位於一層中、異菸酸肼之顆粒位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒位於第三層中； (d)異菸酸肼之顆粒及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中、利福平之粉末位於另一層中，且乙胺丁醇之顆粒位於第三層中；或(e)異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於一層中、利福平之粉末位於另一層中，且吡嗪醯胺之顆粒位於第三層中。
如請求項27之醫藥組合物，其中乙胺丁醇係呈鹽酸鹽形式。
如請求項23之醫藥組合物，其為四層，且其中利福平之粉末、吡嗪醯胺之顆粒、異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於分開之四層中。
如請求項23之醫藥組合物，其為固定劑量組合，且其中利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量分別為150 mg、275 mg、75 mg及400 mg。
如請求項23之醫藥組合物，其為固定劑量組合，且其中利福平、乙胺丁醇、異菸酸肼及吡嗪醯胺之量分別為75 mg、137.5 mg、37.5 mg及200 mg。
如請求項23之醫藥組合物，其為兩層。
如請求項32之醫藥組合物，其呈以下組合：(a)利福平之粉末、吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒位於另一層中；(b)利福平之粉末及吡嗪醯胺之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒及乙胺丁醇之顆粒位於另一層中；(c)利福平之粉末及乙胺丁醇之顆粒位於一層中，且異菸酸肼之顆粒及吡嗪醯胺之顆粒位於另一層中；或(d)異菸酸肼之顆粒、吡嗪醯胺之顆粒及乙胺丁醇顆粒位於一層中，且利福平之粉末位於另一層中。
如請求項33之醫藥組合物，其中乙胺丁醇係呈鹽酸鹽形式。
如請求項23之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之水分含量為小於1.0%。