BR102013026288B1

BR102013026288B1 - Composição farmacêutica com um anti-hipertensivo e um diurético

Info

Publication number: BR102013026288B1
Application number: BR102013026288-9A
Authority: BR
Inventors: Héctor SENOSIAIN ARROYO; Gustavo Barranco Hernández; María Del Coral Luna Guiza
Original assignee: Laboratorios Senosiain S.A De C.V
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2020-08-04
Also published as: MX354316B; BR102013026288A2; MX2012011902A; PE20141320A1

Abstract

composição farmacêutica com um anti-hipertensivo e um diurético. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica inovadora em forma líquida livre de água contida em uma cápsula de gelatina dura e/ou cápsula de gelatina mole que consiste em a) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais agentes anti-hipertensivos antagonistas do receptor da angiotensina ii em combinação com b) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais agentes diuréticos, c) pelo menos um agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos, d) pelo menos um agente alcalino, e) pelo menos um antioxidante e/ou conservante, f) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, todos os mesmos contidos em um sistema de administração oral que contém uma ou mais fases que, de forma não limitante, podem ser: liquido-líquido, liquido-sólido que é utilizada para o tratamento e/ou controle de hipertensão e/ou distúrbios associados.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição em forma liquida que compreende a) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um agente anti-hipertensivo em combinação com b) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um agente diurético, c) pelo menos um agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos, d) pelo menos um agente alcalino, e) pelo menos um agente antioxidante e/ou conservante, f) pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em um sistema de administração oral que compreende uma ou mais fases contidas, de maneira não limitante, em cápsula de gelatina dura e/ou cápsula de gelatina mole ou combinações das mesmas, em que a dita composição é utilizada para o tratamento de hipertensão e/ou problemas relacionados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Entre as principais enfermidades ou distúrbios cardiovasculares encontram-se: as arritmias cardíacas, hipertensão, aterosclerose, angina de peito, cardiomiopatias, distúrbio cerebrovascular, falha cardíaca, hiperlipidemias, hipotensão, choque, tromboembolismo venoso, pré-eclâmpsia, entre outros.

[003] De acordo com a EMEA (Agencia Europeia de Medicamentos), a combinação de telmisartana e Hidroclorotiazida (HZT) tem um efeito aditivo, conseguindo uma maior diminuição da pressão arterial que qualquer um dos fármacos sozinho, como é demonstrado em um total de cinco estudos clínicos em que foram testadas as doses de 80/12,5 mg e 80/25 mg.

[004] No caso de HZT, deve-se ter cuidado em sua dosagem devido ao fato de que em doses elevadas pode causar distúrbios metabólicos, em pacientes diabéticos pode provocar hiperglicemia e glicosúria, hiponatremia e hipocalemia em pacientes com cirrose, por esse motivo ele deve ser administrado em doses baixas.

[005] No estado da técnica, são encontradas diferentes composições farmacêuticas que consistem em: a combinação de 80 mg de telmisartana e 25 mg de HZT ou 160 mg de telmisartana e 50 mg de HZT (WO/2006/063737) ; um comprimido com uma primeira capa de liberação imediata de telmisartana e uma segunda capa de liberação imediata de HZT (WO 2003/059327); uma composição sólida de dose única com telmisartana e HZT em combinação com um polimero insolúvel em água e/ou um polimero solúvel em água (WO/2009/087410); uma composição de liberação prolongada que compreende a combinação de telmisartana e HZT (US 20040219208); uma composição com um sal de sódio de telmisartana e HZT (ES 2303634); cápsula que contém pelo menos um tablete com HZT e/ou telmisartana (US 20120045505); tablete que compreende uma capa efervescente com HZT, um sal de carbonato e um ácido orgânico e uma capa com telmisartana (WO/2010/137855); um tablete recoberto internamente com HZT ou telmisartana rodeada por outro tablete recoberto com HZT ou telmisartana (EP 2377521); um granulado livre de tensoativo com telmisartana amorfo, pelo menos um agente de carga e opcionalmente HZT (WO/2009/135646); uma composição farmacêutica que compreende um agente hidrofóbico e um carreador que compreende um agente ionizável, um tensoativo e um triglicerideo (WO/2000/059475); uma composição que compreende telmisartana e pelo menos um agente para aumentar a absorção (WO/2008/084504), entre outras.

[006] Os principais problemas que apresentam as composições conhecidas no estado da técnica são: não há disposição do fármaco no intestino, existe incompatibilidade entre os microambientes que exige cada principio ativo para sua formulação, problemas de deglutição, problemas de dissolução, falha no cumprimento de requerimento de tempo de desintegração, irritação estomacal, uso de coberturas que retardam ou interatuam com os princípios ativos, maior quantidade de excipientes, maior número de etapas durante o processo, instabilidade de HZT a pH básico, tmax elevados, incompatibilidade dos excipientes com os princípios ativos, absorção e biodisponibilidade lenta.

[007] Na presente invenção desenvolve-se uma composição estável que além da segurança, apresenta um alto grau de eficácia na liberação dos princípios ativos no paciente, alcançando seu efeito terapêutico de uma maneira eficaz ao liberar os princípios ativos de maneira gradual, consistente e eficiente, em comparação com as composições conhecidas no estado da técnica.

OBJETIVO DA INVENÇÃO

[008] A presente invenção refere-se a uma composição estável em forma liquida que compreende a) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um agente anti- hipertensivo antagonista do receptor da angiotensina II em combinação com b) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um agente diurético, c) pelo menos um agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos, d) pelo menos um agente alcalino, e) pelo menos um agente antioxidante e/ou conservante, f) pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; em um sistema de administração oral que compreende uma ou mais fases contidas, de maneira não limitante, em cápsula de gelatina dura e/ou cápsula de gelatina mole ou combinações das mesmas, em que a dita composição é utilizada para o tratamento e/ou controle de hipertensão e/ou distúrbios associados.

[009] Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção é uma cápsula com centro liquido, preferencialmente uma cápsula de gelatina dura com um sistema de liberação gradual com coeficiente de difusão tais que simulam um sistema de liberação de fase sólida (Figura 1), em que não existe interação evidente entre os perfis de liberação do agente anti-hipertensivo e o agente diurético.

[0010] A composição liquida alcalina da presente invenção é surpreendentemente estável, pois permite manter o HZT em solução apesar de sua sensibilidade a pH básico.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0011] Figura 1. Perfil de dissolução de cápsulas com conteúdo liquido de Telmisartana 80 mg (linha com losangos) e Hidroclorotiazida 12,5 mg (linha com quadrados).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0012] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica inovadora em forma liquida livre de água contida em uma cápsula de gelatina dura e/ou cápsula de gelatina mole que consiste em a) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais agentes anti- hipertensivos antagonistas do receptor da angiotensina II e/ou antagonistas do canal de cálcio em combinação com b) una quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais agentes diuréticos, c) pelo menos um agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos, d) pelo menos um agente alcalino, e) pelo menos um antioxidante e/ou conservante, f) pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e/ou pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; todos os mesmos contidos em um sistema de administração oral que contém uma ou mais fases que, de maneira não limitante, podem ser: liquido-liquido, liquido-sólido que é utilizada para o tratamento e/ou controle de hipertensão e/ou distúrbios associados.

[0013] 0 agente anti-hipertensivo antagonista do receptor de angiotensina II é selecionado de um grupo que consiste em losartana, eprosartana, candesartana cilexetil, candesartana, valsartana, telmisartana, irbesartana, olmesartana ou tasosartana e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou combinações dos mesmos.

[0014] Na composição descrita na presente invenção, é utilizada de maneira preferencial telmisartana e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma faixa de concentração entre 20 e 200 mg, preferencialmente 40, 80, 100, 120 ou 160 mg.

[0015] O agente anti-hipertensivo antagonista do receptor de canal de cálcio é selecionado de amlodipina, lercanidipina, nifedipino e felodipina ou combinações dos mesmos.

[0016] O agente diurético é selecionado de um grupo que consiste em Hidroclorotiazida (HZT), amilorida, indapamida, clortalidona ou furosemida e/ou combinações dos mesmos.

[0017] Na composição descrita na presente invenção, é utilizada de maneira preferencial HZT e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma faixa de concentração entre 5 e 50 mg, preferencialmente entre 12,5, 25 e 50 mg.

[0018] O agente para aumentar a solubilidade é escolhido do grupo que consiste em polaxâmeros, dietilenoglicol monoetil éter, óleo de ricino, disostarato de triglicerol, glicerideos oleoil macrogol-6, glicerideos caprilocaproil macrogol-8, polissorbatos e/ou combinações dos mesmos. A concentração do dito agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos encontra-se em uma concentração não maior que 25% em proporção p/p ao peso da composição.

[0019] O agente antioxidante ou conservante é selecionado do seguinte grupo: butil hidroxianisol, butil hidroxitolueno, tocoferol, metabissulfitos e/ou combinações dos mesmos. Utiliza-se uma proporção em relação ao peso da composição em uma faixa de 0,1 a 2,0% em p/p. O dito agente proporciona um sistema de proteção antioxidante por radical livre.

[0020] O agente alcalino é selecionado de compostos com propriedades básicas selecionados de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, aminas, meglumina, carbonatos e/ou combinações dos mesmos. A função desse agente alcalino é a de manter o ambiente básico do sistema não aquoso para a composição de modo que permita a solubilização e estabilidade para a combinação dos princípios ativos.

[0021] O veiculo farmaceuticamente aceitável é selecionado do seguinte grupo: polietilenoglicol, propilenoglicol, polipropilenoglicol, óleos vegetais, óleos minerais e/ou combinações dos mesmos.

[0022] A presente invenção é caracterizada por estar livre de água, o que favorece a solubilidade dos princípios ativos e permite manter a estabilidade dos mesmos mesmo quando ambos encontram-se no mesmo microambiente.

[0023] Em outra modalidade preferencial, na presente invenção uma das fases pode estar na forma de tablete, microesfera, grânulos, microtabletes, microcápsulas, péletes, pós e/ou combinações dos mesmos que contêm pelo menos um antagonista do receptor de angiotensina e/ou pelo menos um antagonista dos canais de cálcio e/ou pelo menos um agente diurético.

[0024] O procedimento para a elaboração da presente invenção consiste em: 1. Pesar todos os componentes da formulação. 2. Em um recipiente de aço inoxidável, colocar o agente anti-hipertensivo antagonista do receptor da angiotensina II e um agente para aumentar a solubilidade, agitar até atingir a dispersão do agente anti-hipertensivo. 3. Em outro recipiente, preparar uma dispersão de um ou mais agentes alcalinos no veiculo. 4. Mesclar a dispersão do agente anti- hipertensivo com a solução do agente alcalino com agitação vigorosa até a dissolução completa do agente anti- hipertensivo . 5. À solução do ponto 4, adicionar o ou os agentes solubilizantes e o veiculo com agitação moderada e constante. 6. Em outro recipiente, dissolver o agente diurético e o antioxidante no veiculo com agitação modera. 7. Verificar se a solução é clara e transparente, livre de partículas estranhas, se for necessário, filtrar a solução por malha 80. 8. A solução é condicionada em cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina mole.

[0025] A composição da presente invenção é caracterizada por apresentar um comportamento equivalente na liberação gradual dos princípios ativos de tal forma que o perfil de dissolução seja favorável para a ação farmacológica dos mesmos.

[0026] Os estudos de estabilidade para a composição foram realizados considerando temperatura, umidade e tempo de armazenamento, posteriormente foram analisados e os resultados obtidos encontram-se na Tabela 1. Tabela 1. Resultados de Estudo de Estabilidade das cápsulas de gelatina dura contendo telmisartana e HZT.

[0027] No estudo é observado que os resultados de avaliação não diferem em mais de 5 % entre os mesmos apesar de que as amostras utilizadas tenham tido tempos de armazenamento diferentes, o que indica a estabilidade da composição do ponto de vista fisico-quimico.

[0028] De maneira não limitante, a presente composição apresenta as seguintes vantagens: A composição liquida apresenta estabilidade. A combinação e quantidades dos agentes para aumentar a solubilidade e o veiculo são tais que permitam a dissolução completa ou parcial dos princípios ativos, ou seja, é formado um sistema ternário. A combinação e quantidades dos agentes antioxidantes ou conservantes são tais que permitam conferir estabilidade à composição. 0 procedimento de produção envolve menos operações em comparação com um processo de elaboração de sólidos, pela qual é obtido um procedimento reproduzível, eficiente, robusto e validável. De acordo com o perfil de dissolução, os princípios ativos apresentam uma farmacocinética in vitro de modo que não mostra competência entre os mesmos durante sua liberação. A composição em forma liquida permite o controle da liberação gradual mediante coeficiente de difusão. A combinação da formulação liquida com o uso de várias fases permite o controle da liberação de telmisartana ou de HZT ou de ambos. Uma composição liquida alcalina estável ainda em virtude de que HZT é sensível em pH básico. A composição encontra-se livre de água. Acelera-se a biodisponibilidade dos princípios ativos. Não existe competência dos princípios ativos na absorção.

[0029] Em seguida, apresentam-se, por meio de exemplos ilustrativos, mais não limitantes, as composições desenvolvidas como parte da presente invenção: EXEMPLOS Exemplo 1: Composição liquida com telmisartana e HZT contidas em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 2: Composição líquida com telmisartana e HZT contidas em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 3: Composição líquida com telmisartana e HZT contidas em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 4: Composição líquida com telmisartana contida em cápsulas de gelatina dura com microesferas de HZT.

Exemplo5:Composiçãolíquidacomtelmisartana contida em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 6: Composição líquida com HZT contida em cápsulas de gelatina dura.

Claims

1. Composição farmacêutica em forma liquida livre de água contida em uma cápsula de gelatina dura caracterizada por consistir em a) uma quantidade farmaceuticamente aceitável de telmisartan; b) hidroclorotiazida; c) pelo menos um agente para aumentar a solubilidade dos princípios ativos, selecionado dentre polaxâmeros, monoetil éter de dietilenglicol e óleo de ricino; d) pelo menos um agente alcalino, selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; e) butil hidroxianisol; e f) pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose do agente anti-hipertensivo se encontra em uma concentração entre 20 e 200 mg.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade do agente diurético se encontra em uma faixa de concentração entre 5 e 100 mg.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veiculo farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em polietilenoglicol 400, meglumina, diisoestearato de triglicerol, metacrilato tipo E e núcleos inertes.

5. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para preparar um medicamento útil para o tratamento de hipertensão e/ou distúrbios associados.