JPH0311014A - 外用ゲル製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、酒石酸メトプロロールの外用ゲル製剤に関
する。この発明の外用ゲル製剤は、経皮投与によるβ−
受容体遮断剤として、内服投与と同様に、狭心症や高血
圧症に有用である。

（ロ）従来の技術及び発明が解決しようとする課題酒石
酸メトプロロールはその化学名ｄ（−１−（イソプロピ
ルアミノ）−３−（ｐ−（２−メトキシエチル）フェノ
キシフ−２−プロパツール・ヘミ−し一酒石酸塩であり
、狭心症や高血圧症に有効な薬剤として知られている。

しかしながら、その投与形態は、経口投与に限られてい
′た。この経口投与によって薬剤は消化器管から速やか
にかつ充分に吸収されるが、時に消化器における副作用
がみられることがあり、また、うっ血性心不全、気管支
喘息、特発性低血糖症等の合併症患者において、症状の
悪化をきたすことがあり、これらの症状の発現の早期に
おいて、血清中濃度を速やかに低下せしめることが出来
るような製剤の開発が望まれている。外用全身吸収剤は
、これら消化器障害をきたすことなく、また上位合併症
患者の症状悪化に対応するに適する製剤である。

かかる事情のもと、外用剤の検討を種々したところ、特
定の吸収促進剤の使用により上記活性成分が高濃度で経
皮吸収される事実を見出し、この発明を完成した。

（ハ）課題を解決するための手段 この発明によれば、有効成分の酒石酸メトプロロールが
、ゲル化剤としてのカルボキシビニルポリマー、吸収促
進剤としての多価アルコールポリオキシエチレンエーテ
ル、溶剤及び他の任意の添加剤によって製剤化されてな
る外用ゲル製剤が提供される。

この発明の外用ゲル製剤とは、ゲル及びゲルクリームが
含まれる。

製剤中の酒石酸メトプロロールの濃度は、０．１〜ｌＯ
，ｃｌＷ／１％好ましく　ｉｌ、１〜５．Ｏｆ／Ｗ％で
ある。（以下特別に定義しない限り、％はＹ／Ｗ％を意
味する）。

カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主成分とす
る親水性ポリマーである。カーボボール９３４、同９４
０、同９４１（米国、グツドリッチ・ケミカル社製）や
ハイビスワコ−１０３、同１０４、同１０５（和光純薬
工業製）のような市販品が、好適に利用できる。その使
用量は、製剤をゲル又はゲルクリームとしての粘性を与
える量であるのが望ましい。例えば１０％水溶液として
、５〜２５％用いられる。

この発明で特徴とする吸収促進剤としては、多価アルコ
ールポリオキシエチレンエーテルが用いられる。このも
のは非イオン界面活性剤に属する。

具体的には、ソルビトールまたはアンヒドロソルビトー
ルか、その少なくとも一つのヒドロキシル基にラウリン
酸、バルミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸などの脂
肪酸の残基が結合し、残るヒドロキシル基にエチレンオ
キサイドが結合したものである。市販品としてツイーン
２０，４０，６０゜６１．８０および８１が利用できる
。製剤中の使用濃度は０．０５〜５．０％、好ましくは
０．１〜２．０％である。なお、上記の吸収促進剤の使
用は必須であるが、例えばグリセリン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油のような界面活性剤を少量添加してもよい。

また、多価アルコールポリオキシエチレンエーテルは、
この発明の製剤の本来の目的である吸収促進剤としての
作用の外に、皮膚を軟化さす働きら奏する。

この発明の外用ゲル製剤の調製に当たって、溶剤が使用
される。溶剤としては有効成分である酒石酸メトプロロ
ールを製剤中に均一に溶解、分散さすために、通常水が
用いられろ。また、吸収促進剤としての多価アルコール
ポリオキシエチレンエーテルの溶解のため、通常低級脂
肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール、イソプロパツール、ブタノール）が用いられ
る。低級脂肪族アルコールの中でエタノールの使用が好
ましい。エタノールは、溶剤としての作用の外に、使用
時に清涼感を与えたり、製剤のなめらかさを付与するで
あろう。さらに、グリコール類（例えば、エチルグリコ
ール、プロピレングリコール）が主にカルボキシビニル
ポリマーの溶剤として使用される。

この発明の外用ゲル製剤は、ｐＨ６，０〜８．０程度の
中性であることが好ましい。ゲル化剤の使用によって酸
性を呈する際には薬理的に受容な塩基物質（例えばジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン）を添加して上記のｐＨに中和す
ることが望ましい。

この発明の外用ゲル製剤は、任意に他の添加剤を含んで
もよい。添加剤としては、防腐剤（例えばパラオキン安
息香酸メチル）、清涼剤らしくは皮膚刺激剤（例えばハ
ツカ油、Ｑ−メント−ル）、当該分野で使用される添加
剤（例えばサリチル酸メチル）などが挙げられる。これ
らの池の添加剤の製剤中の濃度は、一般にそれぞれ０．
０１〜５％程度である。

この発明による外用ゲル剤の調製は当該分野で公知の技
法を利用して行うことができる。なお、この調製に当た
って、使用される各成分は均一な状態で混合されること
が望ましく、このような目的のため少なくとも有効成分
の酒石酸メトプロロールは予め水溶液として、他の成分
と混合するのが好ましい。

この発明の外用ゲル製剤は通常１日当たり１回１〜２ｇ
を１日１回または２日に１回胸部または内腕部に塗布し
て用いられる。

この発明の外用ゲル製剤は、動物の皮膚に塗布すること
によって有効成分が経皮的に良く吸収される。その上、
塗布時に刺激などを呈せず、かつ身体に副作用を呈しな
かった。そのため酒石酸メトプロロールの用途である狭
心症や高血圧症の治療に、簡便に用いろことができる。

（ニ）実施例 次に、この発明を実施例によって説明する。実施例中の
配合量は総て盲／胃％による。

実施例１〜４ 酒石酸メトプロロールを精製水３０％に溶解して酒石酸
メトプロロール水溶液を作る。エタノールにツイーン８
０、パラオキシ安息香酸メチルを溶解する。一方プロビ
レングリコール、ハイビスフコ−１０４水溶液および残
りの精製水を均一に混合し、撹拌を継続しながらトリエ
タノールアミンを加えゲルペースを作製する。このゲル
ペースに先に調製した酒石酸メトプロロール水溶液およ
びポリソルベート８０エタノール溶液を加え全量１００
％となし充分撹拌してゲル製剤を得た。

実施例５〜８ 撹拌をＵ続しながらトリエタノールアミンを加えゲルペ
ースを作製する。このゲルペースに先に調製した酒石酸
メトプロロール水溶液、ハツカ油およびポリソルベート
８０エタノール溶液を加え全量１００％となし充分撹拌
してゲル製剤を得た。

実施例９〜１１ 酒石酸メトプロロールを精製水に溶解する。エタノール
にツイーン８０．パラオキシ安息香酸メチルを溶解する
。一方プロピレングリコールおよびハイビスクコ−１０
４水溶液を均一に混合し、実施例１〜４に記載と同様な
調製法により、ゲル剤を得た。ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリソルベ
ート８０の１種類とベラオキシ安息香酸メチルを溶解す
る。一方プロピレングリコール、ハイビスフコ−１０４
水溶液および残りの精製水を均一に混合し、撹拌を継続
しながらトリエタノールアミンを加えゲルペースを作製
する。このゲルペースに先に調製した酒石酸メトプロロ
ール水溶液およびエタノール４１液を加え全ｆｉ　１０
０％となし充分撹拌してゲル製剤を得た。

実施例１２ イソプロピルアルコール バラオキシ安りロ、香酸メチル １０．０ ０．０５ 精製水 ７４．２５ 実施例１におけるプロピレングリコールをエチレングリ
コール、エタノールをイソプロピルアルコールに変え。

同様な調製法でゲル剤を得た。

（以下余白） 原料名 酒石酸メトプロロール ツイーン８０ エチレングリコール カルボキシビニルポリマー１０％溶液 （ハイビスワコー１０４） トリエタノールアミン 配合量 ０．１ ０．１ １０．０ ５、Ｑ ０．５ 実施例１３〜１６ キノエチレン硬化ヒマシ油およびラウロマクロゴールの
１種類とベラオキシ安息香酸メチルを溶解する。一方プ
ロピレングリコール、ハイビスフコ−＋０４水溶液およ
び残りの精製水を均一に混合し、撹拌を継続しながらト
リエタノールアミンを加えゲルペースを作製する。この
ゲルペースに先に調製した酒石酸メトプロロール水溶液
およびエタノール溶液を加え全１１００％となし充分撹
拌してゲル製剤を得た。

実施例１７ 酒石酸メトプロロールを精製水３０％に溶解する。エタ
ノールにツイーン８０とグリセリン脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポリオ原料名 酒石酸メトプロロール 精製水 カルボキシビニルポリマー！ （ハイビスワコ−１０４） プロピレングリコール トリエタノールアミン ０％溶液 配合量 ｏ、ｔ−ｉｏ、。

適量 ５．０〜２５．０ ５．０〜ｔＳ、Ｏ ０，５〜１．５ パラオキシ安息香酸メチル 濃グリセリン ステアリン酸 油 セタノール モノステアリン酸グリセリン（自己乳化型）バラオキシ
安息香酸プロピル ０．０５ 比較例１〜３ ７．０ ５．０ ０．１〜１Ｇ、Ｏ １、Ｏ〜５．０ ０．１〜１．０ Ｏ，ＯＳ Ａ液、Ｂ液、Ｃ液を約７０〜８０℃で加温し、Ｂ液を撹
拌しながらＣ液を加え次にＡ液を加え冷却してゲルクリ
ール剤を得た。

（以下余白） 実施例１〜４と同様な調製法を用い、ツイーン８０の代
わりにグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エ
ステルまたはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いて
ゲル剤を得た。

次に上記の実施例及び比較例で示したゲル製剤の薬理効
果を示す。

１、放出試験 放出試験用セルを用い、豚の横腹の皮膚を貼りつけたセ
ルの上にはテスト対象のゲル製剤をのせ、セルの下には
生理食塩水を入れておく。４時間後のメトプロロールの
放出量を高速液体クロマトグラフィーで、測定を行った
。結果は次の通りであった。

実施例　放出量（ｎｇ／ｍ１） ２　　　　　１２３８．０ ３　　　　９５２３．０ ４　　　　　２５００．０ 比較例 １　　　　　　６０．０ ２　　　　　１６９．０ ３　　　　　１４９．０ ２、ミニブタによる経皮吸収実験 ミニブタの横腹１０００ｃｍ”に約１０９のテスト対象
のゲル製剤を投与し、規定時間毎に採血を行い、ｊ−（
７）　中のメトプロロールの濃度を測定した。ゲル製剤
は２４時間後に拭き取る。

薬物濃度（ｎｇ／ｍｌ） 時間　　実施例２　実施例３ ０　　０　　　　０ ３　　　６．０　　　１２．０ ６　　　６．０　　　１ｇ、０ １２　　　８．０　　　１２．０ ２４　　　３．５　　　８．０ ２６　　　３．０　　　１１．５ ２８　　　３．２　　　１４．５ ４８　　　４．０　　　１２．０ （ホ）発明の効果 この発明の外用ゲル製剤は、皮膚に塗布することによっ
て有効成分が経皮的によく吸収される。

その上、塗布時に刺激などを呈せず、かつ身体に副作用
を呈しなかった。そのため酒石酸メトプロロールの用途
である狭心症や高血圧症の治療に、簡便に用いることが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分の酒石酸メトプロロールが、ゲル化剤とし
   てのカルボキシビニルポリマー、吸収促進剤としての多
   価アルコールポリオキシエチレンエーテル、溶剤及び他
   の任意の添加剤によって製剤化されてなる外用ゲル製剤
   。 ２、有効成分の濃度が製剤中０．１〜１０Ｗ／Ｗ％であ
   り、かつ吸収促進剤の濃度が製剤中０．０５〜５Ｗ／Ｗ
   ％である請求項１に記載の製剤。