“PREPARAÇÃO PERCUTANEAMENTE ABSORVÍVEL, E, COMPOSIÇÃO ACELERADORA DA ABSORÇÃO PERCUTÂNEA DO MEDICAMENTO ÁCIDO NA FORMA DE SAL.” CAMPO TÉCNICO
Esta invenção diz respeito a uma preparação percutaneamente absorvível em que a absorbilidade percutânea dos medicamentos ácidos que tenham forma de sal é melhorada. A presente invenção também diz respeito a uma composição para a aceleração da absorção percutânea de medicamentos ácidos que tenham a forma de sal contendo um composto de sal de adição de uma substância básica.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Como métodos para a administração de medicamentos, vários métodos, tais como a administração oral, administração retal, administração subcutânea, administração intravenosa e outros foram conhecidos e entre estes, a administração oral foi amplamente utilizada. Entretanto, no caso da administração oral, esta teve a desvantagem de que o medicamento passou pelo metabolismo primário no fígado após a absorção e que concentrações desnecessariamente altas de medicamentos no sangue são transitoriamente observadas após a administração. Também, grupos de efeitos colaterais, tais como distúrbio hepático gastrointestinal, sensibilidade emética, anorexia e outros foram relatados na administração oral.
Portanto, recentemente, métodos por administração percutânea foram informados àqueles que podem ser antecipados a atingir a absorção do medicamento segura e persistentemente para o propósito de resolver tais desvantagens da administração oral. O desenvolvimento das preparações de administração percutânea já está avançado e os produtos foram lançados no mercado.
Entretanto, por que a pele, que tem uma função de barreira para evitar a invasão de substâncias estranhas no corpo, exerce uma função de barreira mais forte contra os medicamentos ácidos que têm a forma de sal, a permeabilidade dos medicamentos é baixa e a eficácia suficiente não pode ser prevista. Desta maneira, várias tentativas foram estudadas para intensificar a absorção percutânea.
Por exemplo, a Publicação de Patente Japonesa N2 47535/1995 cumpre o propósito de que a absorção percutânea é intensificada pela fabricação de um medicamento de forma livre pela adição de um ácido orgânico ácido mais forte do que os medicamentos ácidos. Entretanto, o problema em que a estabilidade do medicamento é diminuída e problemas tais como a irritação da pele e a redução das propriedades físicas das bases e outros induzidos pelos ácidos orgânicos adicionados existem devido a fabricação do medicamento de forma livre.
Também, a engenhosidade foi conduzida em que a absorção percutânea de medicamentos é intensificada pela combinação dos aceleradores da absorção percutânea. Por exemplo, a técnica em que um acelerador de absorção é combinado com o éster de ácido graxo (Patente Japonesa Aberta ao Público Ns 102656/1990) tal como uma combinação do acelerador de absorção com uma alquil amida, por exemplo, álcool etílico, isopropil álcool isopropílico, palmitato de isopropila e outros com dimetil acetamida (Patente U. S. 3.472.931) foram propostos. Entretanto, existe um estado corrente em que estes aceleradores de absorção e a composição aceleradora de absorção convencionais são altamente irritantes para a pele e desta maneira ainda é difícil dizer quais destes são suficientemente seguros.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção foi realizada para resolver os problemas da técnica mencionada acima e auxilia a fornecer uma preparação percutaneamente absorvível que intensifica a absorbilidade percutânea de medicamentos ácidos que tenham a forma de sal e sejam pouco irritantes para a pele. Em particular, a invenção ajuda a fornecer uma preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz que intensifica a absorção percutânea de um medicamento antiinflamatório que tenham forma de sal e seja pouco irritante para a pele.
Como os resultados do estudo intensivo para resolver os problemas previamente descritos, a invenção mostrou que a absorção percutânea de medicamentos antiinflamatórios que tenham a forma de sal é notavelmente melhorada pela combinação de um composto de sal de adição de uma substância básica em bases não aquosas contendo medicamentos ácidos que tenham a forma de sal, particularmente, pela combinação de um medicamento antiinflamatório que tenha a forma de sal e sais de compostos de amônio em uma base adesiva, observou-se que a absorbilidade percutânea do medicamento ácido é notavelmente melhorada devido a um aumento de um coeficiente de divisão para a pele pela troca de íons na base entre o sal que o medicamento ácido tem e a base que o composto de sal de adição da substância básica e assim por diante tem, e foi completada com base nestas verificações.
Portanto, a invenção fornece uma preparação percutaneamente absorvível em que a absorbilidade percutânea é melhorada, caracterizado pelo fato de que na preparação percutaneamente absorvível contendo um medicamento ácido que tenha forma de sal, um composto de sal de adição de uma substância básica é combinado a esta. A invenção fornece uma preparação percutaneamente absorvível contendo um medicamento ácido que tenham forma de sal e um composto salino de adição de uma substância básica em uma base. A invenção também fornece uma preparação percutaneamente absorvível cuja a absorbilidade percutânea é melhorada contendo um medicamento ácido que tenha forma de sal, tal como um medicamento antiinflamatório ou um medicamento de relaxamento muscular.
Além disso, a invenção diz respeito a um acelerador de absorção percutânea ou uma composição para a aceleração da absorção percutânea de um medicamento ácido que tenham forma de sal contendo um composto de sal de adição de uma substância básica.
MELHOR MANEIRA DE REALIZAR A INVENÇÃO A invenção é descrita em detalhes abaixo. O medicamento ácido que tem a forma do sal da invenção não é especificamente limitado contanto que este seja aceito como medicamento. Os sais da forma de sal em medicamentos ácidos são metais, tais como metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, alumínio e outros, aminas, tais como trometamina, e outros. Os medicamentos específicos incluem, por exemplo, medicamentos hipnóticos sedativos/anti-ansiedade (amobarbital de sódio, secobarbital de sódio, fenobarbital de sódio, clorazepato de detriclofos sódio dipotássio e outros), medicamentos antiinflamatórios (salicilato de sódio, sulpirina, anfenaco de sódio, diclorofenaco de sódio, loxoprofeno de sódio, tolmetina de sódio, lobenzarita de dissódio, cetorolac trometamina, cetoprofeno de sódio, ibuprofeno de sódio, felbinaco de sódio, flurbiprofeno de sódio, indometacina de sódio, zomeraco de sódio, alumínio do ácido flufenâmico, fenoprofeno de cálcio, bromofenaco de sódio, hidrocortisono succinato de sódio, hidrocortisono fosfato de sódio, dexametasono fosfato de sódio, dexametasono metassulfobenzoato de sódio, betametasono fosfato de sódio, prednisolono succinato de sódio, prednisolono fosfato de sódio, metil prednisolono succinato de sódio, prasterono sulfate de sódio e outros), medicamentos relaxantes musculares (Dantroleno de sódio, mivacúrio de sódio e outros), medicamentos cardiotônicos (Bucladesina de sódio e outros), medicamentos diuréticos (teobromo de sódio, perrenato de potássio e outros), medicamentos cardiovasculares (ozagrel de sódio, pravastatina de sódio, nisvastatina de cálcio e outros), medicamentos para alergia (cromoglicato de sódio, pecirolasto de potássio e outros), medicamento de hormônio folicular lúteo (estrona sulfato de sódio, equilino sulfato de sódio e outros), medicamentos para doenças de pele (ciclopiroxolamina e outros), inibidores da coagulação do sangue (warfarina de potássio e outros) e medicamentos para o diabete melito (glimidina de sódio e outros).
Entre estes, os medicamentos antiinflamatórios preferidos são, medicamentos relaxantes musculares, medicamentos cardiotônicos, medicamentos cardiovasculares e medicamentos para alergia.
Estes medicamentos ácidos que têm forma de sal pode ser usado sozinho ou em combinação com dois ou mais. Uma quantidade do medicamento ácido que tem a forma de sal a ser combinada na preparação percutaneamente absorvível não é especificamente limitada contanto que seja a quantidade que exerça seus efeitos farmacológicos, e no geral, a faixa de 0,1 a 40 % ou de 0,5 a 30 % em peso é preferível. Quando o medicamento ácido na preparação percutaneamente absorvível da invenção é um medicamento que não um medicamento antiinflamatório, a faixa desta quantidade pode ser de 0,1 a 20 % em peso e preferivelmente de 0,5 a 15 % em peso. O composto de sal de adição da substância básica da invenção é um composto que forma um sal pela adição de outra substância à substância básica e a substância básica é preferivelmente a base de Lewis. Preferidos, são aqueles que formam um sal que consiste de porções de cátion e de ânion pela adição de uma substância que tenha um sistema deficiente de elétron, tal como os ácidos de Lewis ou uma substância capaz de formar um sistema deficiente de elétron, tais como haletos orgânicos para uma porção com excesso de elétron de base de Lewis. A porção de ânion do sal de adição formado pode ser uma orgânica de carboxilato e de sulfonato e outros ou pode ser uma inorgânica de íon de halógeno, fosfato, carbonato, sulfato e outros e não é especificamente limitada contanto que seja farmaceuticamente aceitável. Também, o composto de sal de adição da substância básica da invenção não está limitado a uma solúvel em água, mas uma solúvel em água é preferivelmente. 0 composto preferido de sais de adição da substância básica da invenção inclui especificamente os sais dos compostos de amônio (sais de adição ácida de amônia ou aminas). Os sais dos compostos de amônio podem ser uns inorgânicos, tais como haleto de amônio ou uns orgânicos, tais como os sais de amônio primários, secundários, terciários e quaternários. Os sais de compostos de amônio preferidos incluem, por exemplo, os sais solúveis em água de amônia, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, tetrametil amônio, monoetanol amina, dietanol amina, trietanol amina; alquil aminas primárias, secundárias ou terciárias; sais solúveis em água de alcanol amina; sais solúveis em água de amônio quaternário; sais solúveis em água que tenham grupo(s) piridinio e sais solúveis em água que tenham grupo(s) pirrolidínio. Além disso, são especificamente preferidos o cloreto de amônio, cloridreto de dimetila, o cloridreto de dietilamina, o cloridreto de 2-etilexilamina, o cloreto de n-dodecil trimetil amônio o cloreto de benzalcônio, o cloreto de tetrametil amônio, o cloridreto de n-hexadecil piridinio, o cloridreto de trietanol amina, o cloreto de benzetônio, o brometo de domifeno, o cloridreto de nonilamina, o cloridreto de colina, o fosfato de colina, o cloretro de cetil piridinio, o cloreto de metilrosanilina, o cloridreto de arginina, o cloridreto de lisina, o carbacol, o sulfato de oxiquinolina e outros.
Os compostos de sal de adição destas substâncias básicas podem ser usados sozinhos ou em combinação com dois ou mais. A quantidade de tal composto de sal de adição da substância básica a ser combinada na preparação percutaneamente absorvível não é especifícamente limitada contanto que seja suficiente para formar pares de íon e outros com o medicamento ácido, e no geral, as faixas preferidas são de 0,5 a 10 vezes por mol e de 0,5 a 7 vezes por mol com base na quantidade do medicamento ácido que tenha a forma de sal. A combinação dentro desta faixa oferece alta absorbilidade percutânea do medicamento ácido. Quando a quantidade a ser combinada é 0,5 vezes por mol ou menor, a absorbilidade percutânea do medicamento ácido é insuficiente e assim a eficácia suficiente não pode ser dada. Quando esta é mais do que 10 vezes por mol, a solubilidade do composto de sal de adição da substância básica na base é diminuída, embora a absorbilidade eficiente percutânea do medicamento ácido seja dada, levando à redução da propriedade física da preparação e desta maneira, não é preferível. Quando o medicamento ácido é um medicamento antiinflamatório, a combinação até 7 vezes por mol é preferível. «, O mecanismo de ação do composto de sal de adição da substância básica da invenção é desconhecido em detalhes. Entretanto, acredita-se que uma porção cátion do composto de sal de adição da substância básica e uma parte ou o todo de uma porção de cátion do medicamento ácido forma uma troca de íon ou uma substância iônica complexa e a troca de íon resultante ou substância iônica complexa melhora a absorbilidade percutânea. A preparação percutaneamente absorvível da invenção não está limitada, contanto que seja uma formulação para a absorção percutânea, tal como cremes, xaropes, loções, ungüentos, emplastros do tipo matriz, mas sistemas não aquosos são preferíveis. Especialmente, ungüento não aquoso, emplastros do tipo matriz e outros são preferíveis. As preparações percutaneamente absorvíveis da invenção incluem especialmente emplastros do tipo matriz no qual um medicamento antiinflamatório é usado como um ingrediente ativo como uma das modalidades preferidas.
Portanto, em uma modalidade preferida mais específica, a invenção fornece uma preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz na qual a absorbilidade percutânea é melhorada, caracterizada pelo fato de que os sais dos compostos de amônio são combinados em uma preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz contendo um medicamento antiinflamatório que tenha a forma de sal. Isso é, a invenção fornece uma preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz contendo o medicamento antiinflamatório que tenha a forma de sal e sais de compostos de amônio em uma camada de base adesiva. É preferível que a camada de base adesiva da presente invenção seja composta pela combinação de um ou dois ou mais de copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, poliisobutileno e adesivos acrílicos e que o medicamento antiinflamatório seja o medicamento ácido. A invenção também fornece a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz na qual a absorbilidade percutânea é melhorada, contendo o medicamento antiinflamatório que tenha forma de sal. Ainda, a invenção diz respeito a um acelerador de absorção percutânea ou uma composição para a aceleração da absorção percutânea do medicamento antiinflamatório que tenha forma de sal contendo sais de compostos de amônio. A preparação percutaneamente absorvível da presente invenção pode ser formulada pela formulação já mencionada por métodos padrão. Os ingredientes de base podem ser apropriadamente selecionados por formulações objetivas.
Por exemplo, em ungüentos, vários ingredientes de base para ungüentos podem ser usados como seus ingredientes de base. Os ingredientes tais como petrolato branco, cera, álcool superior, hidrocarboneto, ácido graxo superior, tensoativos e outros podem ser exemplificados e estes podem ser usados em combinação com dois ou mais. A preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz deste pedido também pode ser formulada por métodos padrão. Por exemplo, a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz objetiva pode ser produzida pela mistura/combinação de ingredientes requeridos em uma base adesiva, depois da aplicação desta no papel de liberação de molde seguida pela secagem e então ligando-se a um suporte.
As ceras aqui, podem ser qualquer de, por exemplo, ceras vegetais, ceras animais e ceras minerais e, especialmente as ceras minerais são preferidas. As ceras vegetais incluem cera de carnaúba, cera de candelilla e outras, as ceras animais incluem cera de baleia, cera de abelha, goma-laca, lanolina e outros e, as ceras minerais incluem cera microcristalina, cera de montan, ozocerita, ceresina e outros. Entre elas, a cera microcristalina é especialmente preferível. Sua quantidade a ser combinada é de 1 a 14 % em peso e, preferivelmente de 4 a 10 % em peso com base na quantidade total do ungüento. Quando a quantidade a ser combinada for menor do que 1 % em peso, a viscosidade do ungüento será difícil de ser retida. Quando a quantidade a ser combinada é mais do que 14 % em peso, esta não é preferível porque o ungüento toma-se duro e aumenta a secura.
Como álcool superior, os preferidos são aqueles de 10 ou mais números de carbono que são líquidos ou sólidos. Por exemplo, álcool de miristato, álcool isoestearílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool oleílico, álcool alílico, 2-octil decanol, colesterol, fitosterol, 2-hexil decanol, álcool beenílico, álcool laurílico e outros estão incluídos. Entre eles, álcool estearílico, álcool oleílico, 2-octil decanol e álcool beenílico são especialmente preferidos. Sua quantidade a ser combinada é de 1 a 40 % em peso e preferivelmente de 5 a 30 % em peso com base na quantidade total do ungüento. Quando a quantidade a ser combinada é menor do que 1 % em peso, toma-se difícil reter a suavidade por um longo tempo. Quando esta é mais do que 40 % em peso, não é preferível porque a viscosidade do ungüento é difícil de ser retida.
Os hidrocarbonetos incluem, por exemplo, parafina líquida, parafina líquida leve, isoparafma líquida leve, esqualeno, esqualeno, pristano e outros, e entre eles, parafina líquida e esqualeno são especialmente preferíveis. A quantidade a ser combinada é de 1 a 30 % em peso e preferivelmente de 3 a 25 % em peso com base na quantidade total do ungüento. Quando a quantidade a ser combinada é menor do que 1 % em peso, toma-se difícil reter a suavidade por um longo tempo. Quando esta for mais do que 30 % em peso, não será preferível porque a pegajosidade da superfície será notavelmente aumentada.
Os ácidos graxos superiores incluem, por exemplo, monoestearato de alumínio, diestearato de alumínio, triestearato de alumínio, estearato de zinco, estearato de magnésio, laurato de zinco, miristato de zinco e outros e, entre eles, monoestearato de alumínio, diestearato de alumínio e triestearato de alumínio são especialmente preferíveis. A quantidade a ser combinada é de 0,1 a 3 % em peso e preferivelmente de 0,5 a 2 % em peso com base na quantidade total do ungüento. Quando a quantidade a ser combinada é menor do que 0,1 % em peso, a viscosidade do ungüento é difícil de ser retida. Quando esta for mais do que 3 % em peso, não será preferível porque a pegajosidade da superfície será notavelmente aumentada. O tensoativo pode ser iônico ou tensoativos não iônicos, mas os tensoativos não iônicos são preferidos em termos de proteção de pele. Os exemplos de tais tensoativos incluem éster do ácido graxo de sorbitano (por exemplo, monoestearato de sorbitano, monoisoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano e outros), éster do ácido graxo de glicerina (por exemplo, monoestearato de glicerila, monomiristato de glicerila e outros), éster do ácido graxo de poliglicerina (por exemplo, monooleato de diglicerila, monoisoestearato de diglicerila, penta-estearato de decaglicerila, monoestearato de tetraglicerila e outros), éster do ácido graxo de polietileno glicol (por exemplo, monoestearato de polioxietileno glicol (2), monooleato de polioxietileno glicol (2) e outros), éter polioxietileno alquil fenílico (por exemplo, éter polioxietileno (2) nonil fenílico, éter polioxietileno (5) nonil fenílico e outros). Entre eles, o éter polioxietileno (2) nonil fenílico do qual HLB é 10 ou menos, o pentaestearato de decaglicerila, o monooleato de diglicerila, o monoisoestearato diglicerila e o monoisoestearato de sorbitano são especialmente preferíveis. A quantidade a ser combinada é de 1 a 10 % em peso e preferivelmente de 1 a 5 % em peso com base na quantidade total do ungüento. Quando a quantidade a ser combinada é menor do que 1 % em peso, a estabilidade, por um longo tempo, é prejudicada. Quando esta for de 10 % ou mais em peso, não será preferível porque a pegajosidade da superfície será notavelmente aumentada.
As bases para o emplastro do tipo matriz da preparação percutaneamente absorvível da invenção incluem, por exemplo, copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, copolímero de bloco de estileno-butadieno-estileno, goma de estileno-isopreno, goma de estileno-butadieno, poliisopreno, poliisobutileno, goma de polibutadieno, goma de silicona, polímeros acrílicos (copolímero de pelo menos dois de acrilato de 2-etilexila, acetato de vinila, metacrilato, acrilato de metoxietila e ácido acrílico), goma natural, goma de poliuretano e outros. Tais bases podem ser usadas em combinação com dois ou mais. Entre eles, é preferível que um ou dois ou mais de copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, poliisobutileno e adesivos acrílicos sejam combinados.
Mais especificamente, como copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, um ou dois ou mais podem ser combinados a partir de Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 ou TR-1117 (nome das marcas, Schell Kagaku Co., Ltd.), Quintac 3530 3570C ou 3421 (nome da marca, Zeon Corporation), JSR SIS-5000 ou 5002 (Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.) e Solprene 428 (nome da marca, Philip Petroleum Co., Ltd.). A quantidade a ser combinada é de 10 a 40 % em peso e preferivelmente de 15 a 35 % em peso com base na quantidade total do emplastro. Esta quantidade notavelmente melhora a pegajosidade, aderência à pele por um longo tempo, absorbilidade percutânea de medicamentos, dispersabilidade de medicamentos, dor no descascar, ajuste de pele e outros. Quando a quantidade a ser combinada é menor do que 10 % em peso, esta não é preferível uma vez que a coesão e a forma de retenção são reduzidas. Quando a quantidade a ser combinada é mais do que 40 % em peso, esta não é preferível uma vez que a coesão da base é aumentada resultando na redução da adesão e não uniformidade do corpo do ungüento.
Como poliisobutileno, um ou dois ou mais podem ser combinados a partir de Opanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100, B-200 (nome da marca, BASF), Vistanex LM-MS, LM-MH, MML-80, LLM-100, LLM-120, LLM-140 (nome da marca, Exxon Chemical Co., Ltd.), Tetrax 3T, 4T, 5T, 6T (nome da marca, Nippon Oil Chemical Co., Ltd). A quantidade a ser combinada é de 6 a 40 % em peso e, preferivelmente de 6,5 a 30 % em peso com base na quantidade total do emplastro. Esta quantidade melhora notavelmente a pegajosidade, a aderência à pele por um longo tempo, a absorbilidade percutânea de medicamentos, a dispersabilidade de medicamentos, dor no descascar, ajuste de pele e outros. Quando a quantidade é menor do que 6 % em peso, esta não é preferível uma vez que a pegajosidade e a aderência à pele, por um longo tempo, são reduzidas resultando no aumento da dor no descascar e ajuste de pele. Quando esta é mais do que 40 % em peso, não é preferível uma vez que a forma de retenção é reduzida e a pegajosidade da superfície é aumentada.
Os adesivos acrílicos são compostos de pelo menos dois dos copolímeros do acrilato de butila, acrilato de 2-etilexila, acetato de vinila, metacrilato, acrilato de hidroxietila, metacrilato de glicidila, acrilato de metoxietila e ácido acrílico. Especificamente, são eles DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516, 87-2852 (nomes das marcas, National Starch e Chemical Corporation), Nissetsu KP-77, AS-370 (nome da marca, Nippon Carbide Industries Co., Inc.) e outros. A quantidade a ser combinada é de 5 a 99 % em peso e preferivelmente de 10 a 90 % em peso com base na quantidade da preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz. Esta quantidade melhora notavelmente a pegajosidade, aderência à pele por um longo tempo, a absorbilidade percutânea de medicamentos, a dispersabilidade de medicamentos, dor no descascar, ajuste de pele e outros. Quando a quantidade é menor do que 5 % em peso, esta não é preferível uma vez que a pegajosidade e aderência à pele, por um longo tempo, são reduzidas resultando no aumento da dor no descascar e ajuste de pele.
Os espessantes e os plasticizantes podem ser combinados no emplastro do tipo matriz quando necessário.
Assim como os espessantes, por exemplo, éster de colofônia, éster de colofônia hidrogenado, colofônia maleinizado, resina de hidrocarboneto alicíclica saturada, terpeno fenol e outros podem ser usados. Especificamente, um ou dois ou mais podem ser combinados a partir da goma de Éster A, AA-G, H ou HP (nome da marca, Arakawa Chemical Industries Ltd.), Haliester-L, S ou P (nome da marca, Arakawa Chemical Industries Ltd.), Pinecrystal KE-100 (nome da marca, Arakawa Chemical Industries Ltd.), KE-311 (nome da marca, Arakawa Chemical Industries Ltd.), Hercoline D (nome da marca, Chemical Hercules Co., Ltd.), Forrai 85 ou 105 (nome da marca, Chemical Hercules Co., Ltd.), Stevelight Ester 7 ou 10 (nome da marca, Chemical Hercules Co., Ltd.), Ventaline 4820 ou 4740 (nome da marca, Chemical Hercules Co., Ltd.), Alcon P-85 ou P-100 (nome da marca, Arakawa Chemical Industries Ltd.) e outros. A quantidade a ser combinada é de 5 a 60 % e, preferivelmente, de 10 a 50 % em peso com base na quantidade total do emplastro. Esta quantidade melhora notavelmente a pegajosidade, a aderência à pele por um longo tempo, a absorbilidade percutânea de medicamentos, a dispersabilidade de medicamentos, a dor no descascar, ajuste de pele e outros. Quando a quantidade é menor do que 5 % em peso, esta não é preferível uma vez que a pegajosidade e a aderência à pele por um longo tempo são reduzidas. Quando esta é mais do que 60 % em peso, não é preferível visto que a absorbilidade percutânea de medicamentos e a forma de retenção são reduzidas resultando no aumento da dor no descascar, ajuste de pele, pegajosidade de superfície e assim por diante.
Assim como os plasticizantes, um ou dois ou mais podem ser combinados a partir dos óleos de petróleo (por exemplo, óleos de processo de parafina, óleos de processo de nafteno, óleos de processo aromático e outros), esqualeno, esqualeno, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva, óleo de Camellia japonica, óleo de mamona, óleo de tall oil, óleo de amendoim), ésteres dibásicos (por exemplo, ftalato de dibutila, ftalato de dioctila e outros), goma líquida (por exemplo, polibuteno, goma de isopreno líquida e outros) e outros. Entre eles, parafina líquida e polibuteno líquido são especialmente preferíveis. A quantidade a ser combinada é de 7 a 70 % e preferivelmente de 10 a 60 % em peso com base na quantidade total do emplastro. Esta quantidade melhora notavelmente a pegajosidade, a aderência à pele por um longo tempo, a absorbilidade percutânea de medicamentos, a dispersabilidade de medicamentos, a dor no descascar, ajuste de pele e outros. Quando a quantidade é menor do que 7 % em peso, esta não é preferível uma vez que a pegajosidade, a absorbilidade percutânea de medicamentos e a dispersabilidade de medicamentos são reduzidas. Quando esta é mais do que 70 % em peso, não é preferível, uma vez que a coesão e a forma de retenção são reduzidas, resultando no aumento da dor no descascar, na pegajosidade de superfície e assim por diante.
Em uma preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção, outros anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, gaiato de propila, butilidróxi anisol, dibutilidróxi tolueno[BHT], ácido nordi hidroguaiarético, tocoferol, acetato de tocoferol e outros), absorventes de UV (por exemplo, para-amino benzoato, éster de para-amino benzoato, para-dimetil amino benzoato de amila, éster salicílico, antranilato de metila, umbeliferona, esclin, cinamato de benzila, cinoxato, guaiazuleno, ácido urocaníco, 2-(2-hidróxi-5-metilfenil) benzotriazol, 4-metóxi benzofenona, 2-hidróxi-4-metóxi benzofenona, octabenzeno, dioxibenzona, diidróxi dimetóxi benzofenona, sulinbenzona, benzoresorcinol, para-amino benzoato de octil dimetila, para-metóxi cinamato de etilexila e outros), agentes antibacterianos (por exemplo, para-óxi benzoato éster, ácido benzóico, benzoato, ácido sórbico, sorbato, desidroacetato, 4-isopropil-3-metilfenol, 2-isopropil-5-metilfenol, hinocitiol, cresol, éter 2,4,4-tricloro-2’-hidroxi-difenílico, 3,4,4’-triclorocarbanida, cloro butanol e outros), enchedores (por exemplo, hidróxido de alumínio, silicato de alumínio hidratado, caulim, óxido de titânio, talco, óxido de zinco, sílica hidratada, carbonato de magnésio, hidrogeno fosfato de cálcio, silicato de magnésio, diatomita, anidrido silícico, bentonita, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de potássio, estearato de magnésio, estearato de zinco e outros), agentes anti-histâmicos (por exemplo, cloreto de isopentila, cloridreto de difenidramina, cloridreto de isoproeptina, cloridreto de difenilpirralina, cloridreto de ciproeptazina, cloridreto de triprolisina, cloridreto de prometazina, cloridreto de homoclorociclidina, tartarato de alimemazina, tanato de difenidramina, teoclato de difenilpirralina, fumarato de clemastina, maleato de clorofeniramina, maleato de dimetindeno, metaquitazina e outros), refrigerantes, fragrâncias e outros podem ser combinados quando necessário.
Os exemplos são mostrados abaixo e descritos mais especificamente, mas a invenção não está limitada a estes exemplos e pode ser mudada variadamente. As partes descritas nos Exemplos e nos Exemplos Comparativos representam partes em peso.
EXEMPLOS
Exemplo 1 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1107) 30,0 partes Parafina líquida 42,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-85) 20,0 partes Amfenac de sódio 5,0 partes Cloridreto de dietilamina 3,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos com calor e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura de 100 pm seguido pela ligação com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 2 Acrilato de éster 2-etilexílico 50,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 27,0 partes Acetato de vinila 14,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Amfenac de sódio 5,0 partes Cloridreto de dimetila 3,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O amfenac de sódio e o cloridreto de dimetila foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 μτη. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 3 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1111) 25,0 partes Parafina líquida 42,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Forrai 85) 15,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 10,0 partes Amfenac de sódio 5,0 partes Cloridreto de nonilamina 3,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de molde de liberação em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 4 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5000) 20,0 partes Parafina líquida 41,0 parte Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex MML-140) 15,0 partes Diclorofenaco de sódio 3,0 partes Cloreto de amônio 1,0 parte Todos estes ingredientes foram fundidos com calor e então aplicados no papel de molde de liberação em uma espessura de 100 pm seguido pela ligação com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 5 Acrilato de éster 2-etilexílico 50,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 30,0 partes Acetato de vinila 14,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Diclorofenaco de sódio 3,0 partes Cloridreto de nonilamina 2,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O Diclorofenaco de sódio e o cloridreto de nonilamina foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco ) de 100 |im. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 6 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 35,0 partes Parafina líquida 45,5 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Pinecrystal KE-100) 15,0 partes Diclorofenaco de sódio 3,0 partes Cloridreto de dietilamina 1,5 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 um. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 7 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Quintac 3530) 30,0 partes Parafina líquida 39,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Ester Gum H) 20,0 partes Loxoprofeno de sódio 5,0 partes Cloreto de n-dodecil trimetil amônio 6,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos com calor e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura de 100 pm seguido pela ligação com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 8 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1112) 15,0 partes Parafina líquida 3 3,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 25,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 20,0 partes Loxoprofeno de sódio 5,0 partes Cloreto de amônio 2,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 9 Acrilato de éster 2-etilexílico 43,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 3 5,0 partes Acetato de vinila 9,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Loxoprofeno de sódio 5,0 partes Cloreto de benzalcônio 7,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2- metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O loxoprofeno de sódio e o cloreto de benzalcônio foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 μηι. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 10 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5002) 20,0 partes Parafina líquida 47,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Stevelight Ester 7) 10,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 20,0 partes Cetorolactrometamina 2,0 partes Cloridreto de dimetila 1,0 parte Todos estes ingredientes foram fundidos com calor e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura de 100 pm seguido pela ligação com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 11 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Quintac 3421) 15,0 partes Parafina líquida 40,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: KE-311) 10,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-50) 30,0 partes Cetorolactrometamina 2,0 partes Cloreto de n-dodecil trimetil amônio 3,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 12 Acrilato de éster 2-etilexílico 55,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 26,0 partes Acetato de vinila 14,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Cetorolactrometamina 2,0 partes Cloridreto de 2-etilexilamina 2,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. A cetorolactrometamina e o cloridreto de 2-etilexilamina foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 13 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1107) 25,0 partes Parafina líquida 43,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: KE-311) 7,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Tetrax 5T) 13,0 partes Bucladesina de sódio 7,0 partes Cloridreto de n-hexadecil piridínio 5,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 14 Acrilato de éster 2-etilexílico 50,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 23,0 partes Acetato de vinila 14,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Bucladesina de sódio 7,0 partes Cloridreto de 2-etilexilamina 5,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. A bucladesina de sódio e o cloridreto de 2-etilexilamina foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 15 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Quintac 3570C) 20,0 partes Parafina líquida 42,5 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Pentaline 4820) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MS) 15,0 partes Ozagrel de sódio 2,0 partes Cloreto de tetrametil amônio 0,5 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 16 Acrilato de éster 2-etilexílico 55,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 30,0 partes Acetato de vinila 11,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Ozagrel de sódio 2,0 partes Cloridreto de dietilamina 1,0 parte O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O ozagrel de sódio e o cloridreto de dietilamina foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 17 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5000) 30,0 partes Parafina líquida 40,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 15,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 10,0 partes Cromoglicato de sódio 4,0 partes Cloreto de amônio 1,0 parte Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 18 Acrilato de éster 2-etilexílico 52,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 27,0 partes Acetato de vinila 14,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Cromoglicato de sódio 4,0 partes Cloridreto de dimetila 2,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O cromoglicato de sódio e o cloridreto de dimetila foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 19 Monoestearato de diglicerila 5,0 partes Álcool beenílico 5,0 partes Monoestearato de alumínio 1,0 parte Parafina líquida 8,0 partes Esqualeno 4,0 partes Petrolato branco 73,0 partes Diclorofenaco de sódio 3,0 partes Cloreto de amônio 1,0 parte Todos estes ingredientes foram misturados homogeneamente de 90 a 95° C, e então esfriados a 35° C com agitação para produzir um ungüento branco e brilhante.
Exemplo 20 Monoestearato de diglicerila 5,0 partes Álcool beenílico 5,0 partes Monoestearato de alumínio 1,0 parte Parafina líquida 8,0 partes Esqualeno 4,0 partes Petrolato branco 70,0 partes Loxoprofeno de sódio 5,0 partes Cloreto de amônio 2,0 partes Todos estes ingredientes foram misturados homogeneamente de 90 a 95° C, e então esfriado a 35° C com agitação para produzir um ungüento branco e brilhante.
Exemplo 21 Monoestearato de diglicerila 5,0 partes Álcool beenílico 5,0 partes Monoestearato de alumínio 1,0 parte Parafina líquida 8,0 partes Esqualeno 4,0 partes Petrolato branco 72,0 partes Cetorolactrometamina 2,0 partes Cloreto de n-dodecil trimetil amônio 3,0 partes Todos estes ingredientes foram misturados homogeneamente de 90 a 95° C, e então esfriados a 35° C com agitação para produzir um ungüento branco e brilhante.
Exemplo 22 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Solprene 428) 30,0 partes Parafina líquida 44,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-85) 20,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Brometo de domifeno 5,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos com calor e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura de 100 μτη seguido pela ligação com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 23 Acrilato de éster 2-etilexílico 55,0 partes Acrilato de éster 2-metoxietílico 30,0 partes Acetato de vinila 10,7 partes Azobisisobutironitrila 0,3 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloridreto de n-hexadecil piridínio 3,0 partes O acrilato de éster 2-etilexílico, o acrilato de éster 2-metoxietílico, o acetato de vinila e a azobisisobutironitrila foram colocados em um vaso de reação, e a polimerização foi iniciada com elevação da temperatura a 65° C em uma atmosfera de nitrogênio. Gotejando-se 120 partes de acetato de etila, a reação continuou com controle da temperatura por 10 horas, e ainda envelhecida a 80° C por 2 horas para produzir uma solução de copolímero. O dantroleno de sódio e o cloridreto de n-hexadecil piridínio foram adicionados e misturados com a solução de copolímero resultante, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 24 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 48,4 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 0,6 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo 25 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 47,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 2,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 26 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 44,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 5,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo 27 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 39,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 10,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo Comparativo 1 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 1, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 2 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 2, exceto que o cloridreto de dimetila que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 3 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 3, exceto que o cloridreto de nonilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 4 0 emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 4, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 5 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 5, exceto que o cloridreto de nonilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 6 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 6, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 7 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 7, exceto que o cloreto de n-dodecil trimetil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 8 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 8, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 9 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 9, exceto que o cloreto de benzalcônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 10 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 10, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 11 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 11, exceto que o cloreto de n-dodecil trimetil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 12 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 12, exceto que o cloreto de 2-etilexilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 13 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 13, exceto que o cloridreto de n-hexadecil piridínio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 14 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 14, exceto que o cloridreto de 2-etilexilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 15 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 15, exceto que o cloreto de tetrametil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 16 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 16, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 17 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 17, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 18 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 18, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 19 O ungüento foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 19, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 20 O ungüento foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 20, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 21 O unguénto foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 21, exceto que o cloreto de n-dodecil trimetil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 22 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 22, exceto que o brometo de domifeno que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 23 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 23, exceto que o cloridreto de n-hexadecil piridínio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 24 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 24, exceto que o cloreto de benzalcônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 25 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 48,8 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 0,2 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 μιη. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção. Exemplo Comparativo 26 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1117) 20,0 partes Parafina líquida 36,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MH) 10,0 partes Dantroleno de sódio 1,0 parte Cloreto de benzalcônio 13,0 partes Todos estes ingredientes foram fundidos em um solvente de tolueno e aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível da invenção.
Exemplo de Teste 1 (teste da permeabilidade da pele in vitro) Pedaços da pele dorsal de camundongos sem pelo (8 semanas de idade, fêmeas) foram excisadas e as camadas de gordura nas laterais da derme foram cuidadosamente removidas. Água a 37° C foi colocada em um fluxo através da célula que circulou a periferia de uma camada receptora, tal que as laterais das derme voltaram a ser a camada receptora. A preparação percutaneamente absorvível do exemplo ou do exemplo comparativo foi transformada em emplastro ou aplicada na lateral de uma camada da córnea e o tampão de fosfato ao pH 7,4 foi usado na lateral da camada receptora. Então, a amostragem foi feita em uma razão de 1 ml/hora a cada hora até 24 horas. Para a solução obtida a cada hora, sua quantidade foi precisamente medida e a concentração de um medicamento foi determinada pelo método de cromatografia de alto desempenho. Uma razão permeável por hora foi calculada e a razão permeável na pele em um estado de repouso foi determinada de acordo com a seguinte fórmula. Λ Razão permeável na pele (pg/cm/hr) = [Concentração de amostra (pg/ml) X fluxo de fluido (ml)] / área de aplicação da preparação (cm2) Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 A partir destes resultados, foi mostrado que a absorção percutânea é notavelmente aumentada nas preparações percutaneamente absorvíveis contendo o composto de sal de adição da substância básica da invenção em comparação com aqueles sem o composto de sal de adição. Também foi mostrado que não é preferível que sua quantidade a ser combinada seja excessivamente maior ou menor embora a absorção percutânea seja melhorada pela combinação do composto do sal de adição da substância básica (ver os Exemplos Comparativos 25 e 26).
Exemplo 28 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1107) 30,0 partes Parafina líquida 42,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-85) 20,0 partes Diclorofenaco de sódio 5,0 partes Cloridreto de dietilamina 3,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, ingredientes de base adesiva foram dissolvidos, e a mistura foi então aplicada no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 μπι. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 29 Adesivo acrílico (nome da marca: DURO-TAK 87-2194) 76,0 partes Diclorofenaco de sódio 20,0 partes Cloridreto de dietilamina 4,0 partes O diclorofenaco de sódio e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico e depois aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura, depois de seco, de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 30 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1111) 25,0 partes Parafina líquida 3 2,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: Forrai 85) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 15,0 partes Diclorofenaco de sódio 5,0 partes Cloreto de amônio 3,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, os ingredientes de base adesiva foram dissolvidos e então a mistura foi aplicada no papel de liberação de molde em uma espessura, depois de seco, de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 31 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5000) 30,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: DURO-TAK 87-2516) 57,0 partes Diclorofenaco de sódio 10,0 partes Cloreto de amônio 3,0 partes O copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, diclorofenaco de sódio e o cloreto de amônio foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura, depois de seco, de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 32 Poliisobutileno (nome da marca: Vistanex LM-MS) 30,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: DURO-TAK 87-2516) 56,0 partes Diclorofenaco de sódio 10,0 partes Cloridreto de dietilamina 4,0 partes O diclorofenaco de sódio e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico, ao qual uma solução onde o poliisobutileno foi dissolvido em tolueno foi adicionada, e misturado homogeneamente. Então, a solução foi aplicada no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 33 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1107) 35,0 partes Parafina líquida 44,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: KE-311) 15,0 partes Cetorolactrometamina 2,0 partes Cloreto de n-dodecil trimetil amônio 4,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, ingredientes de base adesiva foram dissolvidos e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 34 Adesivo acrílico (nome da marca: Nissetsu KP-77) 55,0 partes Cetorolactrometamina 25,0 partes Cloridreto de 2-etilexilamina 20,0 partes A cetorolactrometamina e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 35 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: cariflex TR-1111) 10,0 partes Parafina líquida 39,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 20,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 20,0 partes Cetorolactrometamina 5,0 partes Cloreto de benzalcônio 6,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, ingredientes de base adesiva foram dissolvidos e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 36 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5000) 35,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: Nissetsu AS-370) 47,0 partes Cetorolactrometamina 10,0 partes Cloreto de amônio 8,0 partes O copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, a cetorolactrometamina e o cloreto de amônio foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 37 Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 20,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: DURO-TAK 87-2196) 56,0 partes Cetorolactrometamina 20,0 partes Cloridreto de dietilamina 4,0 partes A cetorolactrometamina e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico, âo qual uma solução onde o poliisobutileno foi dissolvido em tolueno foi adicionada, e misturado homogeneamente. Então, a solução foi aplicada no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 38 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: cariflex TR-1107) 35,0 partes Parafina líquida 44,0 partes Resina de colofonia de breu (nome da marca: KE-311) 15,0 partes Loxoprofeno de sódio 2,0 partes Cloreto de n-dodecil trimetil amônio 4,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, ingredientes de base adesiva foram dissolvidos e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 39 Adesivo acrílico (nome da marca: Nissetsu KP-77) 55,0 partes Loxoprofeno de sódio 25,0 partes Cloridreto de 2-etilexilamina 20,0 partes O loxoprofeno de sódio e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 40 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: Cariflex TR-1111) 10,0 partes Parafina líquida 10,0 partes Resina de hidrocarbonato saturada alicíclica (nome da marca: Alcon P-100) 50,0 partes Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 19,0 partes Loxoprofeno de sódio 5,0 partes Cloreto de benzalcônio 6,0 partes Todos estes ingredientes foram adicionados ao tolueno, ingredientes de base adesiva foram dissolvidos e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 100 pm. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 41 Copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno (nome da marca: JSR SIS-5000) 35,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: Nissetsu AS-370) 47,0 partes Loxoprofeno de sódio 10,0 partes Cloreto de amônio 8,0 partes O copolímero de bloco de estileno-isopreno-estileno, o loxoprofeno de sódio e o cloreto de amônio foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico, e então aplicados no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 μτη. Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo 42 Poliisobutileno (nome da marca: Opanol B-100) 20,0 partes Adesivo acrílico (nome da marca: DURO-TAK 87-2196) 56,0 partes Loxoprofeno de sódio 20,0 partes Cloridreto de dietilamina 4,0 partes O loxoprofeno de sódio e o cloridreto de dietilamina foram dissolvidos em uma solução de adesivo acrílico, ao qual uma solução onde o poliisobutileno foi dissolvido em tolueno foi adicionada, e misturado homogeneamente. Então, a solução foi aplicada no papel de liberação de molde em uma espessura depois de seco de 50 μηχ Depois de seco, este foi ligado com os suportes de poliéster para produzir a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz da invenção.
Exemplo Comparativo 27 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 28, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 28 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 29, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 29 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 30, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 30 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 31, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 31 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 32, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 32 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 33, exceto que o cloreto de n-dodecil trimetil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 33 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 34, exceto que o cloridreto de 2-etilexilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 34 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 35, exceto que o cloreto de benzalcônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 35 0 emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 36, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 36 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 37, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 37 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 38, exceto que o cloreto de n-dodecil trimetil amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 38 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 39, exceto que o cloridreto de 2-etilexilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 39 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 40, exceto que o cloreto de benzalcônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 40 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 41, exceto que o cloreto de amônio que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo Comparativo 41 O emplastro foi fabricado por meio do teste pela mesma composição e processo para a produção como aqueles no Exemplo 42, exceto que o cloridreto de dietilamina que é o composto de sal de adição da substância básica não foi combinado.
Exemplo de Teste 2 (teste da permeabilidade da pele in vitro) Pedaços da pele dorsal de camundongos sem pelo (8 semanas de idade, fêmeas) foram excisadas e as camadas de gordura nas laterais da derme foram cuidadosamente removidas. Água a 37° C foi colocada em um fluxo através da célula que circulou a periferia de uma camada receptora, tal que as laterais da derme voltaram a ser a camada receptora. A preparação percutaneamente absorvível do exemplo ou do exemplo comparativo foi transformada em emplastro ou aplicada na lateral de uma camada da córnea e o tampão de fosfato ao pH 7,4 foi usado na lateral da camada receptora. Então, a amostragem foi feita em uma razão de 1 ml/hora a cada hora até 24 horas. Para a solução obtida a cada hora, sua quantidade foi precisamente medida e a concentração de um medicamento foi determinada pelo método de cromatografia líquida de alto desempenho. Uma razão permeável por hora foi calculada e a razão permeável na pele em um estado de repouso foi determinada de acordo com a seguinte fórmula. * Razão permeável na pele (pg/cm/hr) = [Concentração de amostra (pg/ml) X fluxo de fluido (ml)] / área de aplicação da preparação (cm2) Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 A partir dos resultados destes testes, foi mostrado que a absorção percutânea é notavelmente aumentada nas preparações percutaneamente absorvíveis contendo o composto de sal de adição da substância básica da invenção em comparação com aqueles sem o composto de sal de adição. Quando o medicamento ácido foi usado e especialmente quando o medicamento antiinflamatório foi usado como o medicamento ácido, foi mostrado que a absorção percutânea excelente é observada ainda no caso contendo-o em uma quantidade alta de 25 % em peso (ver os Exemplos Comparativos 36 e 39).
Aplicabilidade Industrial Como menionado acima, a invenção fornece a preparação percutaneamente absorvível em que a absorbilidade percutânea do medicamento ácido que tem a forma de sal é intensificada e em particular a preparação percutaneamente absorvível do tipo matriz em que a absorbilidade percutânea do medicamento antiinflamatório que tem a forma de sal é intensificada, sem a combinação de um acelerador de absorção percutânea especial. A invenção também fornece uma nova composição aceleradora da absorção percutânea em que a permeabilidade da pele e a absorbilidade percutânea do medicamento ácido que tem a forma de sal pode ser notavelmente melhorada pelo controle dos sais múltiplos de uma maneira bem balanceada.
Portanto, as preparações percutaneamente absorvíveis da invenção podem fornecer preparações farmacêuticas úteis.
REIVINDICAÇÕES