JP3268852B2 - フエルビナクを含有する製剤学的組成物 - Google Patents
フエルビナクを含有する製剤学的組成物Info
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Description
傷および他の柔らかい組織の損傷)および炎症の軽減が
要求される他の状態の処置における局所的輸送のため
の、4−ビフェニル酢酸(BPAA) − また、時には
フェルビナク(felbinac)として知られている
− を含有する製剤学的組成物に関する。
en)、すなわち、非ステロイド系の抗炎症クラスの薬
物(すなわち、NSAID)の活性な代謝物である。し
かしながら、BPAAそれ自体は従来治療において一般
にに使用されてきていないが、最近関節炎の処置におけ
る局所的適用のためのBPAAを含有するゲルが入手可
能となった。しかしながら、BPAAのゲルはある種の
制限を受ける。
損傷をしばしば伴う、時には非常に急性の、痛みから、
いっそう急速に解放されるように、適用後直ちに活性成
分の吸収を増強することができることは望ましいであろ
う。
は、BPAAの急速破壊性の泡配合物は、BPAAゲル
と比較したとき、投与後最初の数時間で吸収性を劇的に
増強することが発見された。
泡を形成するようにされた担体の中の、活性成分として
BPAAまたはその製剤学的に許容されうる塩またはエ
ステルからなり、圧力下に維持される、局所的適用に適
当な剤学的組成物が提供される。
ル酢酸であるか、あるいはその製剤学的に許容されうる
塩またはエステルであることができる。適当な無機塩類
の例はナトリウム塩またはカルシウムであるが、エタノ
ールアミン塩は有用な有機塩の1例であり、そして有用
な製剤学的に許容されうるエステルの例はエチルエステ
ルを包含する。便宜上、略号「BPAA」は、以後、特
記しない限り、その任意の可能な形態の活性成分を意味
する。
者に知られているように、急速破壊性の泡系は、それら
が圧力下に維持される容器から噴射剤により排出される
とき、泡を形成するが、泡は皮膚との接触により加熱さ
れるときおよび/または擦り込みのように剪断力に暴露
されるとき、急速に破壊するように設計される。このよ
うな泡系は化粧品調製物の配合物において広く使用され
てきているが、従来それらは治療剤のための輸送賦形剤
として広い用途を見いだされていないが、ジャーナル・
オブ・ファーマシュティカル・サイエンス(J.Pha
rm.Sci.)、66、No.1(January
1977)におけるウッドフォード(Woodfor
d)およびバリイ(Barry)の報文において、急速
破壊性の泡は局所用コルチコイドステロド類に適当な賦
形剤であり、そして同様に他の薬物に有用な輸送系であ
りうることが示唆されている。実際に、ウッドフォード
(Woodford)およびバリイ(Barry)が提
供した実験データを見ると、試験されたコルチコイドス
テロド類の吸収性は、活性成分を急速破壊性の泡として
配合したとき、軟膏およびゲルのような普通の半固体配
合物と比較したとき、ほんのわずかに改良されただけで
あることが示される(泡濃厚物を試験したとき、より大
きい改良が存在したが、このような泡濃厚物は実用的価
値がない)。
ford)およびバリイ(Barry)が報告した実験
のいずれにおいても、試験組成物の投与後直ちの期間に
おいて吸収性は有意に増加していない。例えば、この論
文の第100頁に記載されている皮膚の漂白曲線は、皮
膚の漂白の応答により測定した配合のすべての異なる型
について実質的に同一のプロフィルを示し、最大の吸収
は投与後約15時間で明らかとなった。
を含有する急速破壊性の泡は、同等のBPAA−ゲルと
比較したとき、ことに下の実施例5に記載するウサギに
おける生体内試験により明らかなように、投与後最初の
2または3時間以内に、吸収の最大の増加を示す。
壊性の泡を、より普通の泡と容易に区別することができ
るが、疑いを回避するために、泡の2gの試料が37℃
に維持した水平のタイル上で5分以内に(好ましくは3
分以内に)完全に破壊する場合、泡は使用により「急速
破壊性」と考える。
の泡から皮膚により、驚くべき方法で、吸収されるとい
うわれわれの発見に基づいて予測され、これにより苦痛
を感じる炎症の急速な軽減のために適当な加圧容器から
エアゾルの泡として、容易に適用できる生成物を提供す
ることができる。
担体は、組成物が圧力下に貯蔵されている容器から組成
物を排出するとき、急速破壊性の泡を形成する性質を有
するものでなくてはならない。一般に、現在入手可能な
急速破壊性のエアゾル泡系は、高いアルコール濃度の水
−エタノールのベース、エアゾル噴射剤および特別に選
択した界面活性剤からなり、この界面活性剤は、泡系が
ディスペンシングされるとき、最初に水性アルコール溶
液の中から沈澱して、噴射剤が蒸発する結果、泡を可溶
化するが、次いで泡が加熱および/または剪断力を受け
ると、溶媒の中に再び溶解する。このような急速破壊性
の組成物を形成するために、4つの成分、すなわち、
水、エタノール、界面活性剤および噴射剤の比率を比較
的密な限界内にコントロールし、そしてまた、適当な界
面活性剤の選択は同様によく重要である。水性アルコー
ルのエアゾル泡系の性質の詳細な説明は、次の論文に記
載されている:パウル(Paul)A.サンダース(S
anders)、薬物および化粧の工業(Drug a
nd Cosmetic Industry)、99、
pp.56−154(1966)および99(3)、p
p.56−154(1966)。
くに適当な界面活性剤は、商品名ポラワックス(Pol
awax)A31およびブリジ(Brij)72で入手
可能なエトキシル化ステアリルアルコールである。
で好ましく、プロパン、n−ブタンおよびイソ−ブタン
の混合物は適当であることが発見された。
濃度は臨界的ではなく、そして担体の中のその溶解度に
よってのみ限定されるが、一般にBPAAは0.1〜2
0%w/wの量で存在するであろう。事実、本発明は比
較的高い、すなわち、約5%w/wの以上の活性成分を
有する局所的BPAA配合を提供することができ、これ
により他の用途のための、例えば、変形性関節症の処置
において、道を潜在的に開くということは、本発明の1
つの利点である。対照的に、現在のゲル配合物では、B
PAAの濃度は約5%w/wを越えることはできない。
されることを保証するために、活性成分を前以て形成し
た塩として、あるいは交互に混入することは好ましく、
そして適当な塩基を配合物に添加してその場で適当なB
PAA塩を形成することはいっそう好ましい。適当な塩
基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエタノールアミン、TRIS(す
なわち、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−プロ
パン−1,3−ジオール)およびある種のアミノ酸を包
含し、エタノールアミンは現在選択する塩基である。
感触を改良する皮膚軟化剤、皮膚水和促進剤、吸収増強
剤および香料を本発明の組成物の中に混入することがで
きる。
は、まず、エチルアルコールの中に界面活性剤、BPA
A、塩基、例えば、エタノールアミンおよび任意の成分
を調製することを包含する。ここで、こうして得られた
濃厚物および前以て秤量した精製した水を開いたエアゾ
ル容器の中に別々に供給し、その後アクチュエーター−
弁のアセンブリーを容器に適用してそれらを閉じる。最
後に、選択した噴射剤をアクチュエーター弁を通して添
加する。
適用しないので、この組成物を滅菌するために特別の工
程を取ることは通常不必要である。
物について使用することができる。しかしながら、BP
AAは酸であるので、金属のカンを使用する場合、その
内部を、例えば、ラッカーで、コーティングして腐食を
防止することが好ましい。本発明の組成物は、BPAA
の高い初期吸収速度および既に述べた高い濃度おん活性
成分の混入能力に加えて、ある数の利点を有する。こう
して、組成物は患者の影響を受けた部分に容易にかつ直
接適用することができ、そして応用された泡は、液体配
合物と異なり、最初にディスペンシングしたとき、流れ
ないであろう。投与量は適用した泡のアリコートの大き
さによりおおよそコントロールすることができるか、あ
るいは容器はより正確な、前以て決定した量の泡のディ
スペンシングするアクチュエーターを有することができ
る。最後に、組成物は圧力下に含有されるので、汚染物
質の侵入の危険は存在しない。
する。
Aを含有する組成物を次のようにして調製した:適当な
きれいな乾燥した容器に、33.3gのポラワックス
(Polawax)A31(界面活性剤)および534
gのエタノールを添加した。内容物を15〜25℃にお
いて撹拌して、ポラワックス(Polawax)を完全
に溶解させそして透明な溶液を形成した。温度を15〜
25℃に維持しながら、9.6gのエタノールアミンB
Pおよび50.0gのソフチゲン(Softigen)
767(皮膚軟化剤)をこの溶液に添加し、そしてこれ
らの成分がまた溶解するまで撹拌した。このアルコール
性濃厚物の調製は、33.3gのBPAAを混合して添
加して、この溶液を再び透明にした。
水BPを秤量して入れた。アルコール性濃厚物および水
をここで80gの開いた、内部がラッカーで塗装した錫
めっきしたエアゾルのカンの中に供給し、次いでアクチ
ュエーター−弁のアセンブリーを所定位置にクリンプし
てカンを閉じた。最後に、カンに5%w/wのブタン4
0の噴射剤をアクチュエーター−弁のアセンブリーを通
して供給した。ブタン40は54重量%のブタン、22
重量%のプロパンおよび24重量%のイソブタンから成
る。
あった:成分% w/w BPAA 3.31 エタノールアミン 0.96 エタノール 53.4 水 33.3 ポラワックス (Polawax)A312 3.97 ソフチゲン (Softigen)7673 5.01 5%w/wの噴射剤を考慮して、各1gの排出され
る泡は約3.2%w/wのBPAAを含有するであろ
う。
1はエトキシル化ステアリルアルコールの界面活性剤で
ある。
7は皮膚軟化剤であり、そしてエチレンオキシド組み込
んだ自然のC8-12飽和植物脂肪酸の部分的グリセリドの
水溶性混合物から成る。
表面に適用後約60秒以内に破壊する泡が生成した。
成物を調製したが、ただし噴射剤として、10%w/w
のクロロフルオロカーボン(CFC 12:114(4
0:60))を使用した。
いて約60秒以内に破壊した。
それらの治療学的性質の観点から完全に満足すべきもの
であるが、それにもかかわらずCFC類に関連する環境
の損傷のために、実施例1の組成物より好ましさに劣
る。
物および(b)3%w/wのBPAAのゲル配合物から
の拡散において、切除した毛の無いマウスの皮膚を横切
るBPAAの輸送速度を評価するために、試験管内の研
究を実施した。各皮膚のパッチをホルダーの中に固定し
て、一定の表面積が各場合において拡散のために利用可
能であるようにした。皮膚およびそのホルダーをガラス
の拡散セルと一緒に緊密にクランプした。拡散セルに、
防腐剤として0.002%w/vの塩化水銀を含有する
0.9%w/vの塩化ナトリウム溶液の10mlを充填
した。この溶液が皮膚の切片と完全に接触しかつ気泡が
存在しないように注意した。
を皮膚のホルダーのくぼみの中にいれ、こうしてそれが
皮膚の上の表面に接触するようにした。十分な投与量の
泡を適用するために、まず、泡を破壊した後、試料をく
ぼみの中にピペットで入れることが必要であった。
みの上に配置することによって、くぼみを大気からシー
ルした。拡散セルのサンプリングのアームをパラフィル
ムのストリップでシールした。
た。レセプタの溶液の1mlを側面のアームを経て抜き
出し、そして0.45μのフィルターを通して濾過し
た。取り出した試料を新鮮な1mlのレセプタ相で置換
した。
た。
て濾過した) 緩衝液 55% メタノール 45% 緩衝液の組成物 オルトリン酸二水素カリウム 4.48g 水酸化ナトリウム 1.54g 蒸留水 2000mlとす
る量 流速;1ml/分 カラム;「パーチシル(Partisil)」−10
ODS* 長さ12cm×内径4.6mm *直径10ミクロンでありそしてオクタデシルシラン部
分が取り付けられているシリカの球から成る。
ゲルの試料は未希釈でアッセイした) 試験の泡およびゲルの調製物の組成を表Iに記載する。
試験の泡は実施例1の手順に類似する手順により調製し
た。
初に適用した投与量の百分率として計算した。結果を図
1にグラフで示す。
りもBPAA泡から有意に高い初期拡散速度が存在し
た。こうして、例えば、1日後、投与量の約10%が泡
からマウスの皮膚を横切ったが、ゲル配合物では、その
レベルに4日後まで到達しなかったことが認められるで
あろう。
の透過特性を3%のゲル配合物のそれらと比較した。泡
およびゲル配合物は実施例3において使用するものと同
一組成を有した。ゲルを配合したとき適用したが、泡を
ガラスの容器の中に排出し、せんをし、そして37℃に
加温して泡を破壊した後、適用した。
凍結して貯蔵したヒトの腹の皮膚を選択した。わずかに
膨潤した皮膚を2枚の金属板の間に平らにクランプし、
次いでこれを−24℃のフリーザーの中に配置して2時
間皮膚を再凍結することによって、完全な厚さの膜を調
製した。上部の板を除去し、そして皮膚の表皮表面をわ
ずかに融解して、それが接触にちょうど移動するように
した。デイビイス・ダーマトン(Davies Der
matone)74(Duplex Electro
Dermatone)を使用して、30μm±5%の層
を切断した。この皮膚採取した層は表皮および多少の真
皮組織から成っていた。
yr、M−64、F−52、M−53、F−87)を細
分割して、泡およびゲルの両者の拡散実験のために合致
した標本を準備した。これらを正常の生理的塩類溶液中
の0.001%の塩化水銀溶液上に浮かすことによっ
て、一夜水和した後、直径16mmのガラス拡散セルの
中に取り付けて、2cm2の拡散区域を形成した。レセ
プタ溶液をセルのドナーおよびレセプタの隔室の中に配
置し、これらに蓋をし、引き続いて水浴の中に配置し、
こうしてレセプタを37℃にし、そしてドナーを22℃
(温度をコントロールした室)に暴露した。3日は膜を
完全に水和するために十分であった。
隔室から除去し、そして膜をティシューペイパーで乾燥
した。適当な配合物の無限の投与量の薬物(実際にはほ
ぼ1ml)を各セルのドナー隔室に添加し、次いでこれ
をシリコーン塗布のウォッチグラスで閉じる。1mlの
試料を、空気置換ピペットで、0時間および3日間にわ
たって間隔をおいて採取した。等しい体積の置換レセプ
タ溶液をサンプリング後各セルに添加した。すべての試
料はHPLCにより分析した。
の泡配合物についての平均フラックス(6つのセル)
は、43.3±4.4μgcm-2h-1であった。ゲル配合
物についての同等の値は、わずかに15.1±4.0μg
cm-2h-1であり、すなわち、泡で達成される値の半分
より小さかった。
0%の泡配合物からの単一の局所的適用後、BPAAの
血清濃度を測定した。
おいて使用したものと同一の組成を有する。BPAA泡
の組成は次の通りであった: 成分 泡中の%w/w BPAA 10.05 ジイソプロパノールアミン 6.22 エタノール 96% 43.20 精製した水 26.95 ポラワックスA31 3.56 90.00 クロロフルオロカーボン噴射剤 10.00 100.00 雌のニュージイランド白色ウサギ(18匹)を、各々が
6匹の動物を含有する3つの群の1つにランダムに割り
当てた。投与の前日に、5cm×10cmよりわずかに
大きい背中の中央の皮膚の区域をクリッパーで毛を刈り
込んだ。投与直前に、動物を秤量し、そして耳の静脈か
ら取り出した血液試料を普通の管に入れた。BPAAの
投与量は、使用する配合物に無関係にほぼ正確に秤量し
て30mgであった。ゲルおよび泡の両者をスパチュラ
で適用し、そしておだやかに擦り込んだ。各投与量の適
用後、適用の部位をアルミニウム箔でカバーし、アルミ
ニウム箔を弾性接着ガーゼ包帯で所定位置に保持した。
血液試料は、投与量の適用後、0.5、1、2、3、
4、6、8、12、16、24および48時間に集め
た。
して室温において15分間、0〜4℃において15分間
放置し、次いで0〜4℃において1800rpmで15
分間遠心した。血清をパスツールピペットで取り出し、
そして−20℃において凍結した。
れた用量である。
レベルは泡では最初に劇的により大く、また、投与後約
2〜3時間で3倍より大きい。
の間でBPAAの血清レベルに有意差は存在しなかっ
た。
ある。
た担体中の4−ビフェニル酢酸(BPAA)またはその
製剤学的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧
力下に維持される、局所的適用のための製剤学的組成
物。
W/WのBPAAからなる上記第1項記載の組成物。
%W/WのBPAAからなる上記第1項記載の組成物。
の形態で存在する上記第1〜3項のいずれかに記載の組
成物。
る上記第4項記載の組成物。
噴射剤および界面活性剤からなる上記第1〜5項のいず
れかに記載の組成物。
成物を含有するエアゾルディスペンサー。
上記第1項記載の局所的適用のための製剤学的組成物。
を示すグラフである。
レベル(投与量補正した)を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項1】 急速破壊性の泡を形成するようにされた
担体中の4−ビフェニル酢酸(BPAA)またはその製
剤学的に許容されうる塩もしくはエステルからなる製剤
学的組成物であって、担体が水、エタノール、エアゾル
噴射剤及びエトキシル化ステアリルアルコール界面活性
剤を含んでなり、組成物が圧力下に維持されることを特
徴とする局所的適用のための製剤学的組成物。 - 【請求項2】 請求項1記載の組成物を含有するエアゾ
ルディスペンサー。
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