CN1073094A - 含联苯乙酸(felbinac)的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种表面给药的药物组合物,含有在被调至快速
消除泡沫剂的载体中的4-联苯基乙酸(BPAA)或它
的药物学可接受的盐或它的酯,组合物在压力下保
存。此组合物可表面使用于快速消除疼痛发炎。
Description
本发明涉及一种含4-联苯乙酸(BPAA),有时也被称作felbinac的药物组合物,用于表面治疗关节创伤(比如扭伤,劳损和其它软组织损害)和其它需要减少发炎的情况。
BPAA是一种非类固醇抗发炎类药物(也就是NSAID)联苯丁酮酸(芬布芬)的活性代谢物。尽管最近已把含BPAA胶用于关节炎的表面治疗,但BPAA本身至今仍未得到普遍应用。BPAA胶仍有某些限制。
特别希望的是能够在紧接施药以后的一段时间里加快有效成份的吸收,从而使病人从比如经常伴随着软组织损害的所产生疼痛,有时是很剧烈的疼痛中能更迅速地得到缓和。
根据本发明,人们出人意料地发现一种BPAA的快速消除泡沫剂配方在施药后的最初几小时内的吸收性比BPAA胶有显著的增强。
因此,本发明提供了适用于表面给药的药物组合物,它包括BPAA、它的药物学可接受的盐或它的酯,在一被调整到形成快速消除泡沫剂的载体中作为一种有效成份。组合物需在压力下保存。
本发明的有效成份是4-联苯酸本身或它的适当在药学上可接受的盐或酯。适用的无机盐有钠盐和钙盐,可用的有机盐例子是乙醇胺盐,可用的适当药物酯类包括乙酯。为方便起见,下文所用的缩写“BPAA”就是指它的任何可能形式的有效成份,除非内容中有另外要求。
正如配制气溶泡沫剂的领域一般技术人员所知的,快速消除泡沫系统设计成能从一容器中被推进剂排出时产生泡沫,在此容器中泡沫剂被加压保持,但在被皮肤接触时受热和/或施加切应力时,泡沫即被快速消除,然后擦入皮肤。这种泡沫系统已被广泛用于化妆品制备的配方中,但尽管在《J.Pharm.Sci.》66第一期(1977年1月)Woodford和Barry的论文中认为快速消除泡沫剂适于作为表面皮质甾类的载体以及其它药物的传递系统,但至今仍未有作为治疗剂的载体的广泛应用。实际上,从Woodford和Barry的实验数据可以看出,当有效成份配成一快速消除泡沫剂时,所测得的皮质甾类的吸收性比通常的半固体配方,比如软膏和胶,只是稍稍有些改进(用泡沫浓缩物试验时有较大的提高,但这样没有任何实际价值)。
更进一步,在Woodford和Barry所报导的实验中,在紧接着将试验组合物使用以后的一段时间里都没有吸收性的显著增长。比如,在此论文第100页图1给出的皮肤漂白曲线图基本上显示了由表面漂白反应测得的所有不同种类的配方的同一剖视图,在用药约15小时后确证有最大吸收率。
相反,本发明的优选含BPAA的快速消除泡沫剂与等当量的BPAA胶相比,在用药后开始的2或3小时吸收性增加到最大,特别见于下面实施例5的兔子体内试验而得到证实。
尽管可相信气溶胶配方领域的一般技术人员能容易地从一较普通的泡沫剂中区别出快速消除泡沫剂,为了避免对此产生怀疑,当将2克泡沫样品在37℃保持在水平砖上5分钟内(较好是3分钟之内)被完成消除时,我们认为泡沫是“快速消除”的。
因此,本发明预示了我们的发明中,BPAA能通过快速消除泡沫而极快地被皮肤吸收,同时也可能为提供一种存放在有适当压力的容器中的、作为一种气溶胶泡沫来方便地使用,快速消除疼痛发炎的产品。
本发明的药物组合物所用的载体必须在组合物从加压储存的容器中排出时,具有快速消除泡沫的性能。目前所用的快速消除气溶胶泡沫系统通常包含有一种高醇浓度的水-乙醇基、一种气溶推进剂和特别选择的表面活性剂,当泡沫被分配时,表面活性剂首先从醇的水溶液中沉淀出来以稳定泡沫,也是推进剂蒸发的结果,然后再溶入被加热和/或施加切应力的泡沫为基础的溶剂中。为了形成这样的泡沫快速破裂的组合物,控制四种成份的相对比值,即水、乙醇、表面活性剂和推进剂在相对接近的范围中是必须的,同时适当表面活性剂的选择也是重要的。一个具体的水醇气溶胶泡沫系统特性的讨论在《药物和化妆品工业》(Drug And Cosmetic Indusry),99(2),第56-144页(1966)和99(3),第56-154页(1966)PaulA、Sanders的论文中有过报导。
特别适用于本发明快速消除泡沫剂的表面活性剂是乙氧基十六烷醇,商用名称为Polawax A31和Brij 72。
较好的烃气溶胶推进剂是出于环境的适用原因,比如丙烷、正丁烷和异丁烷的混合物是适合的。
本发明药物组合物BPAA的浓度不是关键的,它仅受它的载体中的溶解性的限制,但通常BPAA浓度为0.1%-20%w/w。能提供一相对高的,即约5%w/w活性组份以上的表面BPAA配方,给其它的应用如治疗骨关节炎提供了可能,这实际上是本发明的一个优点。相反,目前的胶体配方,BPAA浓度不能超过约5%w/w。
为保证BPAA被完全溶入载体,较好的是把有效成份合并作为一预成盐型或可选择更好地加入到本配方的适当碱性物质以使本身形成可溶性BPAA。适当的碱性物包括乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、TRIS(即2-氨基-2-(羟甲基)-丙烷-1,3-二醇)和某些氨基酸,经常选用的碱性物是乙醇胺。
如果希望,其它的成份比如改善皮肤感觉的润肤剂、促进皮肤的水合作用剂,吸收促进剂和芳香剂可与本发明的组合物结合使用。
配制本发明组合物的较好步骤包括首先通过把表面活性剂、BPAA、碱性物如乙醇胺和任意选择的成份溶入乙醇制备一醇浓缩物。这样得到的浓缩物和一预称重量的净化水被分别充入至开口的气溶胶容器,用启动阀装置关闭容器。最后选择的推进剂通过启动阀加入。
通常不需进行特殊的步骤来对本发明的组合物消毒,因为它通常不用于破损的皮肤。
所有的气溶胶容器都可用于本发明的组合物,但由于BPAA是一种酸,如果使用金属罐,为防止腐蚀,最好应从里面涂覆,比如漆。
本发明的组合物除了有BPAA的开始高吸收率和把有效成份的大量浓缩物合并放入,对待这些浓缩物可作对照使用之外,还有一些优点。例如,组合物可被方便地和直接地用于病人被感染的部分,并且当开始涂覆时,所用的泡沫不会流动,不象液体配方那样。剂量可由所用泡沫的等分试样尺寸来大约控制,或者可给容器装一启动器,以便精确分散预定量的泡沫。最后,由于组合物是在压力下保存,没有污染物侵入的危险。
下面的实施例描述了本发明。
实施例1
一在快速消除泡沫剂载体中含3.17%w/w的有效BPAA的组合物由下面过程来制备:
在一适当洁净干燥的容器中加入33.3g的Polawax A31(表面活性剂)和534g的乙醇,在15°-25℃搅拌混和物直到Polawax完全溶解并形成一清澈溶液。在保持15°-25℃的同时,把9.6g乙醇胺BP和50.0g Softigen 767(润肤剂)加入至溶液中连续搅拌直至溶解。把33.3g BPAA混入直到溶液再次成为清澈,即完成了醇浓缩物的制备。
称出333.6g纯化水(BP)放入单独的容器,醇浓缩物和水现在被充入至80g开启的,内涂锡膜的气溶胶罐中,然后把启动阀装置卷至位置以封闭罐子。最后,把5%w/w丁烷40推进剂通过启动阀装置加入罐中,丁烷40系由54%的丁烷,22%的丙烷和24%的异丁烷组成,都以重量计。
最后被加压配方的组合物如下:
成份 %w/w
BPAA 3.31
乙醇胺 0.96
乙醇 53.4
水 33.3
Polawax A3123.97
Softigen 76735.0
1.允许5%w/w的推进剂,每克排出的泡沫含约3.2%w/w的BPAA。
2.Polawax A31是一种乙氧基十八烷醇表面活性剂。
3.Softigen 767是一种润肤剂,它系由天然e8-12饱和植物脂肪酸的部份甘油脂和环氧乙烷化合成的一种水溶性混合物组成的。
从压力气溶胶罐中排出的泡沫在对皮肤表面使用后约60秒内消除。
实施例2
除了推进剂用10%w/w的含氯氟烃(CFC 12:114,(40:60))外;同实施例1中描述的类似的方法来制备加压的组合物。
从此组合物产生的泡沫在37℃下60秒内被消除。
本实施例的含CFC组合物尽管从它们的治疗性能观点上讲是完全令人满意的,但由于CFC类会损害环境,所以不如实施例1的组合物好。
实施例3
用(a)3%w/w本发明的BPAA泡沫剂配方和(b)3%w/wBPAA胶配方的扩散来进行体外试验的研究以估价BPAA通过实验鼠的无毛皮肤的通过率。
每张皮块被放入架上,使在任何情况下有一恒定的皮肤表面积可用来扩散药物。皮肤与它的架子与一玻璃扩散池牢固地夹在一起。玻璃扩散池含10ml 0.9%w/v氯化钠溶液,其中含作为防腐剂的0.002%w/v氯化汞。注意溶液与皮肤部分完全接触,没有空气气泡存在。
将要被研究的一已知剂量的BPAA制备物放入皮肤架的池中,以使其与皮肤上部表面接触。为了施用足够剂量的泡沫剂,有必要在把样品用移液管移入池中之前先消除泡沫。
通过把涂油的显微镜载玻片放在池上封闭池,不与大气接触。扩散池的取样臂用一条para膜封住。
实验在保持32℃的炉中进行。
每个池每隔24小时取样,1ml的接受体溶液从边臂取出并用0.45μ薄膜过滤。移出的样品用1ml新鲜受体相来代替。
样品鉴定用高压液相色谱(HPLC)进行。
流动相:(用0.45μ铝膜过滤)
缓冲剂55%
甲醇45%
缓冲剂成份:
正磷酸二氢钾 7.48g
氢氧化钠 1.54g
蒸馏水 加到溶液为 2000ml
流速:1ml/min
柱:“Partisil”-10 ODS*
12cm长×4.6mm内径
由10微米直径的球形硅胶组成,附有十八烷基硅烷部分检测波长254nm。
样品稀释:用流动相液体从0.4ml稀释到10ml(此24小时胶样品不稀释进行检测)
试验泡沫剂和胶体制备物的成份在表1中给出,试验泡沫剂的制备过程与实施例1相同。
通过皮肤扩散的BPAA的量用最初应用的剂量百分比来计算,结果在图1中给出。
表1
配方类型 成份 %w/w
1.BPAA泡沫剂 BPAA 3.333
乙醇胺 0.959
乙醇BP96% 53.391
水 33.357
Polawax31 3.960
Softigen767 5.000
丁烷40 5.000
2.BPAA胶 BPAA 3.00
Carbopol94011.00
二异丙醇胺 3.78
(90%溶液)
乙醇BP96% 30.79
净化水 61.43
1.羧基聚亚甲基
从图1中的曲线可以看出,BPAA泡沫剂的最初扩散速率要比BPAA胶明显地高。因此,例如可看出约1天后,有10%剂量的泡沫剂从泡沫穿过了鼠皮,而对胶体配方约4天后才达到这个程度。
实施例4
本实验中,将3%泡沫剂配方的BPAA渗透性与3%的胶体配方相比较。泡沫和胶体配方的成份与实施例3中所用的相同。胶按配方使用,而泡沫剂被导入玻璃容器,塞住瓶口并加热到37℃使在使用前消除泡沫。
选择在-24℃冷藏的死去人腹部皮肤标本,全厚度的膜是用两块金属板夹平微解冻的皮肤来制备,然后放入-24℃的冷却器再冷冻皮肤2小时。顶部的板被移开,使表皮略微解冻直到用物接触时刚能移动。用一Davies植皮刀7(双倍电植皮刀)切下厚度为430μl±5%的一层,此切下的层由表皮和一些真皮组织组成。
如上所述将照上述手续制备的膜(F-71yr,M-64,F-52,M-53,F-87)再分,以提供泡沫剂和胶体扩散实验的适当标本。标本在被安装于提供2cm2扩散区域的16mm直径的玻璃扩散池之前,通过浮在普通盐水中的0.001%氯化汞上的浮动使之水合过夜。受体溶液放在给体室中,并将池的受体部分盖住并不断地放在水浴中,以使受体室为37℃,给体室暴露于22℃(温控室)。三天足以使膜充分水合。
水合阶段结束时,受体溶液从给体室移出,膜用绵纸干燥。一定剂量适当配方的药物(实际上约1ml)被加入每个池的给体室中,然后用涂以硅油的表面玻璃封住池。用空气移液管在0时、三天内间隔地取1ml样品。取样后给每个池中加入等当量体积的受体取代溶液。所有样品用高压液相色谱分析。
使用后最初24小时内检测快速消除泡沫的泡沫剂配方的平均流量(6个池)为43.3±4.4μgcm-2h-1。胶体配方的当量值仅为15.1±4.0μgcm-2h-1,即小于泡沫剂所达到的一半。
实施例5
本实验在3%胶体配方和10%泡沫剂配方一次性表面用于兔子皮肤之后,测量BPAA的血清浓度。
所用的BPAA胶配方与实施例3所用的相同,BPAA泡沫剂的成份如下:
成份 泡沫中的%w/w
BPAA 10.05
二异丙醇胺 6.22
乙醇 43.20
净化水 26.95
PolawaxA31 3.56
90.00
含氯氟烃推进剂 10.00
100,00
新西兰雌白兔(18)被随机地分成6个一组的3组,在使用前一天用剪毛机把略大于5cm×10cm的背部中间皮肤的毛剃净。在即将用药之前,称取动物重量并且把从耳部静脉取出的血样放入光滑试管中。不论用什么配方,所用的BPAA的剂量称量大致精确为30mg。胶和泡沫剂都用括刀施药,并轻轻擦入皮肤。每组剂量使用后,用药部位用一片弹性粘性绷带并用固定的铝箔覆盖。用药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16、24和48小时时对血样取样。
收集后,血液试管中的内容物被混和并在室温静置15分钟,再在0-4℃静置15分钟,然后在0-4℃以1800rpm离心处理15分钟。用巴斯德移液管取出血清并在-20℃冷却。
结果在图2中示出,剂量是经校正过的。
从图2可以看出,BPAA泡沫剂的血清浓度最初明显较高,给药后约2-3小时要高出3倍。
但是,约8小时后,两种配方的BPAA血清浓度没有明显的区别。
Claims (8)
1、一种表面使用的药物组合物,包括含有在被调节至能快速消除泡沫的载体中的4-联苯基乙酸(BPAA)或它的一药物学可接受的盐或酯,此组合物在压力下保存。
2、如权利要求1所述的组合物,其特征在于,含有以游离酸计的0.1-20%w/w的BPAA。
3、如权利要求2所述的组合物,其特征在于,含有以游离酸计的1.0-4.0%w/w的BPAA。
4、如权利要求1-3所述的组合物,其特征在于,BPAA以一药物学可接受的盐的形式存在。
5、如权利要求4所述的组合物,其特征在于,所述组合物含有BPAA-乙醇胺盐。
6、如权利要求1-5所述的组合物,其特征在于,所述的载体包括水、乙醇、一种气溶胶推进剂和一种表面活性剂。
7、一种含如权利要求1-6任一条所述的药物组合物的气溶胶分配剂。
8、一种如权利要求1所述的表面使用的药物组合物,实际上是在此的任一实施例中所叙述的。
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