NO300615B1 - Farmasöytisk preparat for lokal påföring som et aerosolskum - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat som inneholder 4-bifenyleddiksyre (BPAA), iblant betegnet felbinac, for lokal påføring ved behandling av leddtraumer

(f.eks. forstuvninger, forstrekninger og andre bløtdelsskader)

og andre tilstander hvor det er behov for å redusere inflammasjon.

BPAA er den virksomme metabolitt i fenbufen, et medikament innen klassen ikke-steroide antiinflammatoriske midler (dvs. et NSAID). BPAA selv har imidlertid hittil ikke hatt noen alminnelig terapeutisk anvendelse, selv om det nylig er kommet på markedet en BPAA-holdig gel for lokal påføring ved behandling av artritt. BPAA-gel har imidlertid visse begrensninger.

Spesielt ville det for eksempel være ønskelig å øke virkestoffets absorberbarhet i tidsrommet umiddelbart etter påføring, slik at pasienten raskere føler lindring fra de iblant ganske akutte smerter som ofte ledsager bløtdelsskader.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et farmasøytisk preparat som er egnet for lokal påføring som et aerolskkum. Preparatet karakteriseres ved at det inneholder

a) 4-bifenyleddiksyre (BPAA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, i en mengde fra 0,1 til 20 vekt%

BPAA beregnet som den frie syre, og

b) et bæremiddel som omfatter vann, etanol, et aerosoldrivmiddel og et etoksylert stearylalkohol-overflateaktivt middel,

idet de relative mengder av bestanddelene i bæremidlet er tilpasset slik at bæremidlet danner et hurtig-sammenbrytende skum, og preparatet holdes under trykk.

Virkestoffet i foreliggende preparat kan være 4-bifenyleddiksyre som sådan, eller det kan være et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester av denne. Eksempler på egnede uorganiske salter er natrium- og kalsiumsaltene, mens etanol-aminsaltet er et eksempel på et anvendelig organisk salt. Eksempler på anvendelige farmasøytisk akseptable estere er bl.a. etylesteren. For enkelhets skyld vil forkortelsen "BPAA" bli benyttet i det følgende for å vise til virkestoffet i en hvilken som helst av dets mulige former, om intet annet fremgår av sammenhengen.

På fagområdet formulering av aerosolskum, er det kjent at hurtig-sammenbrytende skumsystemer er beregnet på å skumme når drivmidlet presser dem ut fra beholderen hvor de holdes under trykk, men hvor skummet bryter hurtig sammen ved oppvarming gjennom hudkontakt og/eller ved utsettelse for skjærkrefter, som ved inngnidning. Slike skumsystemer har en ganske utstrakt bruk ved formulering av kosmetiske preparater, men hittil har de ikke funnet utbredt anvendelse som bæremidler for terapeutiske midler, uansett publikasjonen til Woodford & Barry i J. Pharm. Sei., 66. no. 1 (januar 1977) hvor for-fatterne foreslår hurtig-sammenbrytende skum som egnede bæremidler for lokaltvirkende kortikosteroider og at de likeledes kunne utgjøre et anvendelig avleveringssystem for andre medikamenter. Gjennomgang av de eksperimentelle data presentert av Woodford & Barry viser når det kommer til stykket at absorberbarheten av kortikosteroidene som ble undersøkt, kun var svakt forbedret når virkestoffet var formulert som et hurtig-sammenbrytende skum, sammenlignet med konvensjonelle halvfaste formuleringer som salver og gel (forbedringen var større ved undersøkelse av skumkonsentrater, men slike er ikke av noen praktisk verdi).

Viktigere er det at det ikke i noen av de forsøk som er rapportert av Woodford & Barry, var noen signifikant økning i absorberbarheten i tidsrommet umiddelbart etter administrasjon av testsammensetningen. For eksempel oppviser de hudbleke-midler som er angitt i Fig. 1 på side 100 i nevnte publikasjon, i det vesentlige identiske profiler for alle de ulike formuleringstyper som ble undersøkt gjennom deres hud-blekingsrespons, og hvor maksimal absorberbarhet tydelig skjer ca. 15 timer etter administrasjon.

I motsetning til dette oppviser de foretrukne BPAA-holdige hurtig-sammenbrytende skum i henhold til foreliggende oppfinnelse, en maksimal økning i absorberbarhet i forhold til en likeverdig BPAA-gel, i løpet av de to eller tre første timer etter administrasjon, hvilket spesielt vises gjennom den in vivo-test på kanin som er beskrevet i Eksempel 5 nedenfor.

Selv om fagmannen må forventes å lett kunne skjelne mellom hurtig-sammenbrytende skum og et mer konvensjonelt skum, skal det for å unngå tvil bemerkes at et skum anses av oss å være "hurtig-sammenbrytende" dersom en 2 g prøve av skummet bryter sammen fullstendig i løpet av 5 minutter (for-trinnsvis i løpet av 3 minutter) på en horisontal flis som holdes ved 3 7°C.

Foreliggende oppfinnelse er således basert på vår iakttagelse av at BPAA absorberes forbausende raskt av huden fra et hurtig-sammenbrytende skum slik at det blir mulig å fremstille et produkt som lett kan påføres som et aerosolskum fra en passende trykkbeholder, for hurtig lindring av smertefulle inflammasjoner.

Bæremidlet som benyttes i foreliggende farmasøytiske preparat, må være et som har hurtig-sammenbrytende skumming-egenskaper når preparatet strømmer ut av beholderen hvor det befinner seg under trykk. Generelt utgjøres de skumsystemer for hurtig-sammenbrytende aerosoler som for tiden er på markedet, av et vann/etanol-grunnlag med høy alkohol-konsentrasjon, et aerosoldrivmiddel og et spesielt utvalgt overflateaktivt middel som, når skummet dispenseres, først felles ut av den vandige alkoholoppløsningen for å stabilisere skummet som følge av fordampningen av drivmidlet, men deretter løses opp igjen i oppløsningsmiddel-grunnlaget for skummet som utsettes for oppvarming og/eller skjærkrefter. For å danne et slikt hurtig-sammenbrytende produkt er det nødvendig at de relative forhold mellom de fire komponentene, dvs. vann, etanol, overflateaktivt middel og drivmiddel, holdes innenfor relativt stramme grenser og at valget av et passende overflateaktivt middel dessuten er viktig. En utførlig diskusjon av egenskaper ved vandige alkoholbaserte aerosol-skumsystemer er gitt i publikasjoner av Paul A. Saunders i Drug and Cosmetic Industry, 99 (2) , sidene 56-154 (1966) og 99. (3) , sidene 56-154 (1966).

Som overflateaktive midler for bruk i det hurtig-sammenbrytende skum i henhold til foreliggende oppfinnelse, anvendes de etoksylerte stearylalkoholene som går under handelsnavnene Polawax A31 og Brij 72.

Av miljømessige hensyn foretrekkes et hydrokarbon som aerosoldrivmiddel, og en blanding av propan, n-butan og isobutan har vist seg å være hensiktsmessig.

Konsentrasjonen av BPAA i foreliggende farmasøytiske preparater begrenses av oppløseligheten i bæremidlet og er fra 0,1 til 20 vekt%. Det er faktisk en fordel ved foreliggende oppfinnelse at den kan gi en lokalt anvendelig BPAA-formulering med relativ høy konsentrasjon, dvs. høyere enn ca. 5 vekt%, virkestoff, hvilket åpner muligheten for andre anvendelser, f.eks. behandling av osteoartritt. Med dagens gelformuleringer, kan derimot BPAA-konsentrasjonen ikke over-skride ca. 5 vekt%.

For å sikre at BPAA er fullstendig solubilisert i bæremidlet, foretrekkes det å inkorporere virkestoffet enten som ' et på forhånd fremstillet salt, eller alternativt, og helst, tilsette en passende base til formuleringen for in situ å danne et oppløselig BPAA-salt. Passende baser er bl.a. etanolamin, dietanolamin, diisopropanolamin, trietanolamin, TRIS (dvs. 2-amino-2-(hydroksymetyl)-propan-1,3-diol) og visse aminosyrer, hvorav etanolamin i øyeblikket anses gunstigst.

Om ønskes kan det i preparatene i henhold til oppfinnelsen, innarbeides andre ingredienser, så som mykgjørings-midler, for å gi en forbedret følelse i huden, midler som fremmer fukting av huden, absorpsjonsforbedrende midler og velluktende stoffer.

Den foretrukne fremgangsmåte for formulering av preparatene i henhold til oppfinnelsen, består i først å fremstille et alkoholkonsentrat ved å oppløse det overflateaktive middel, BPAA, en base så som etanolamin og eventuelle andre ingredienser, i etylalkohol. Det derved oppnådde konsentrat og en utmålt mengde renset vann fylles nå hver for seg over på åpne aerosolbokser, hvoretter utløser-ventil-anordningen påsettes for å lukke boksene. Det valgte drivmiddel tilsettes tilslutt gjennom utløserventilen.

Det er normalt ikke nødvendig å ta spesielle forholds-regler for å sterilisere preparatet i henhold til oppfinnelsen, da det i alminnelighet ikke vil bli påført på brutt hud.

En hvilken som helst egnet aerosolboks kan benyttes for preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse. Siden BPAA er en syre, vil det imidlertid, dersom det benyttes en metall-boks, være å foretrekke at den er overtrukket innvendig, f.eks. med en lakk, for å hindre korrosjon.

Preparatene i henhold til foreliggende oppfinnelse, har en rekke fordeler i tillegg til den allerede nevnte høye initiale absorpsjonshastighet av BPAA og muligheten for inkorporering av store konsentrasjoner av virkestoffet. Preparatene kan således lett og direkte påføres det affiserte sted på pasienten, og det påførte skum vil i motsetning til en flytende formulering, ikke renne under påføringen. Doseringen kan tilnærmet kontrolleres gjennom mengden av den påførte skumalikvot, eller boksene kan forsynes med utløsere som dispergerer en mer nøyaktig, forutbestemt skummengde. Endelig, er det, siden preparatene holdes under trykk, ingen risiko for inntrengning av forurensninger.

Eksempel 1

Et preparat inneholdende 3,17 vekt% BPAA-virkestoff i et hurtig-sammenbrytende skum som bæremiddel ble fremstillet på følgende måte: Til en passende ren og tørr beholder ble det tilsatt 33,3 g Polawax A31 (overflateaktivt stoff) og 534 g etanol. Innholdet ble omrørt ved 15-25°C inntil Polawaxen var fullstendig oppløst og det var dannet en klar oppløsning. Mens temperaturen ble holdt ved 15-25°C, ble 9,6 g etanolamin BP og 50,0 g Softigen 767 (mykgjørende middel) tilsatt til opp-løsningen og omrøringen fortsatt inntil også disse ingrediensene var gått i oppløsning. Fremstillingen av alkoholkonsentratet ble fullført ved å blande inn 33,3 g BPAA inntil oppløsningen igjen var klar.

I en separat beholder ble det veid inn 3 33,6 g renset vann, BP. Alkoholkonsentratet og vannet ble nå fylt over på

80 g åpne, innvendig lakkerte, fortinnede aerosolbokser, hvorpå utløserventil-anordningene ble påmontert for å stenge boksene. Boksene ble tilslutt påfylt 5 vekt% butan-40 drivmiddel gjennom utløser-ventilen. Butan-40 består av 54 vekt% butan, 22 vekt% propan og 24 vekt% isobutan. Den endelige sammensetning av sprayformuleringen var som følger:

Etter utslipp fra aerosoltrykkbeholderen ble det dannet et skum som brøt sammen i løpet av ca. 60 sekunder etter påføring på hudoverflaten.

Eksempel 2

Et preparat under trykk ble fremstillet på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at det som drivmiddel ble benyttet 10 vekt% klorfluorkarbon (CFC 12:114, (40:60)).

Skum fremstillet fra denne sammensetning brøt sammen i løpet av 60 sekunder ved 37°C.

Den CFC-holdige sammensetning i dette eksempel er, selv om den er helt tilfredsstillende med hensyn til terapeutiske egenskaper, mindre foretrukket enn preparatet ifølge Eksempel 1 på grunn av de miljøskader som CFC settes i forbindelse med.

Eksempel 3

En in vitro-undersøkelse ble foretatt for å fastslå diffusjonshastigheten av BPAA over et utsnitt av hud fra hårløs mus fra (a) en ~ 3 vekt% BPAA skumformulering i henhold til oppfinnelsen og (b) en ~ 3 vekt% BPAA-gelformulering.

Hver hudlapp ble anbragt i en holder slik at det forelå et konstant overflateareal for hvert diffusjonsforsøk. Huden og holderen for denne ble klemt tett sammen med en glass-diffusjonscelle. Cellen ble fylt med 10 ml av en 0,9% vekt/volum natriumkloridoppløsning inneholdende 0,002% vekt/volum kvikksølv(II)klorid som konserveringsmiddel. Det ble påsett at oppløsningen var i fullstendig kontakt med hud-snittet og at det ikke forekom luftblærer.

En kjent dose av den BPAA-tilberedning som skulle under-søkes ble anbragt i hudholderens brønn slik at den var i kontakt med den øvre hudoverflate. For å tilføre tilstrekkelig dose av skummet, var det nødvendig å bryte skummet før en prøve av dette ble pipettert over i brønnen.

Brønnen ble lukket mot atmosfæren ved at det over den ble anbragt et smurt objektglass. Prøveholderarmen av diffusjonscellen ble lukket med en strimmel parafilm.

Forsøket ble foretatt i en ovn som ble holdt ved 32°C.

Det ble tatt ut prøver fra hver celle med 24 timers mellomrom. 1 ml av reseptoroppløsningen ble tatt ut via side-armen og filtrert gjennom et 0,45 /x filter. Den uttatte prøve ble erstattet med 1 ml frisk reseptorfase.

Bestemmelsen ble foretatt ved HPLC

Mobil fase; (filtrert gjennom et 0,45 /i filter)

buffer 55%

metanol 45%

Strømningshastighet; 1 ml/min.

Kolonne; "Partisil" - 10 ODS<*>;12 cm lang x 4,6 mm I.D. ;<*> Består av silikakuler med 10 mikron diameter og som det er bundet oktadekylsilan-deler til.

Bølgelengde for deteksjonen 254 nm

Prøvefortynning: 0,4 ml til 10 ml med mobil fase (prøvene av 24 timers gel ble målt ufortynnet)

Sammensetningen av testskum og gelpreparater er angitt i Tabell I. Testskummet ble fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som i Eksempel 1.

Mengden av BPAA som hadde diffundert gjennom huden ble beregnet som prosent av den opprinnelig påførte dose. Resultatene er vist grafisk i Fig. 1

Fra kurven i Fig. 1 fremgår det at det var en signifikant høyere initial diffusjonshastighet fra BPAA-skum enn fra BPAA-gel. Det fremgår således for eksempel at 10% av dosen hadde passert musehuden fra skummet etter 1 døgn, mens dette nivå ikke ble nådd før etter ca. 4 dager med gel-formuleringen.

Eksempel 4

I dette forsøk ble permeabilitetskarakteristika av BPAA for en 3% skumformulering sammenlignet med tilsvarende for en 3% gelformulering. Skum- og gel-formuleringene hadde samme sammensetning som de benyttet i Eksempel 3. Gelen ble påført som formulert, mens skummet ble drevet over i en glass-beholder, lukket og oppvarmet til 37°C for å bryte skummet før påføring.

Passende prøver av human abdominalhud, tatt post mortem og holdt frosset ved -24°C, ble valgt ut. Membraner av full tykkelse ble fremstillet ved å flatklemme den svakt opptinte hud mellom to metallplater som deretter ble anbragt i en fryseboks ved -24°C i 2 timer for å fryse inn huden på nytt. Topp-platen ble fjernet, hvoretter den epiderme hudoverflate fikk tine litt inntil den ved berøring akkurat føltes bevegelig. Et lag på 43 0 ^m ± 5% ble snittet ved bruk av en Davies Dermatone 7 (Duplex Electro Dermatone). Dette dermatomerte laget besto av epidermis og noe av hudvevet.

Membraner fremstillet som skissert ovenfor (F-71år, M-64, F-52, M-53, F-87) ble oppdelt for å gi sammenlignbare prøver for både skum- og gel-diffusjonsforsøket. Disse fikk hydratiseres over natten ved å flyte på 0,001% kvikksølv(II)-klorid-oppløsning i normal saltoppløsning før oppspenning i 16 mm diameter glassdiffusjonsceller hvorved det ble oppnådd et diffusjonsareal på 2 cm 2. Reseptoroppløsningen ble anbragt i donor- og reseptorkammerne til cellene som så ble dekket og senere anbragt i et vannbad slik at reseptorkammeret holdt 37°C og donorkammeret ble utsatt for 22°C (temperaturkontrollert rom). 3 dager var tilstrekkelig tid for membranene til fullstendig hydratisering.

Ved avslutningen av hydratiseringsperioden ble reseptor-oppløsningen tatt ut fra donorkammeret og membranene tørket med mykt tørkepapir. En uendelig dose av medikamentet (i praksis ca. 1 ml) av den respektive formulering ble tilsatt til donorkammeret i hver celle som så ble lukket med et urglass smurt med silikon. Prøver på 1 ml ble tatt ut ved bruk av en luftfortrengningspipette etter 0 timer og til ulike tidsrom i løpet av 3 døgn. Et tilsvarende erstatningsvolum av reseptoroppløsningen ble tilsatt til hver celle etter prøve-uttaket. Alle prøvene ble analysert ved HPLC.

Den gjennomsnittlige fluks (seks celler) for den hurtig-sammenbrytende skumformulering var i løpet av de første 24 timer etter påføringen, 43,3 4,4 /zg cm - <2> x h -1. Den tilsvarende verdi for gel formuleringen var kun 15,1 ± 4,0 fxg cm x h<-1>, dvs. mindre enn halvparten av hva som ble oppnådd med skummet.

Eksempel 5

I dette forsøk måles serumkonsentrasjonene av BPAA etter en enkelt lokal påføring på kaninhud fra en 3% gelformulering og en 10% skumformulering.

Den anvendte BPAA-gel hadde den samme sammensetning som under Eksempel 3. Sammensetningen av BPAA-skummet var som følger:

Hvite New Zealand hunnkaniner (18) ble vilkårlig fordelt på 3 grupper å 6 dyr. Dagen før dosering ble et område av huden på midten av ryggen, noe større enn 5 x 10 cm, barbert med hårklipper. Umiddelbart før doseringene ble dyrene veid, hvoretter en blodprøve ble tatt fra en ørevene og anbragt i et vanlig reagensrør. Den administrerte BPAA-dose var 3 0 mg veid inn tilnærmet nøyaktig uavhengig av hvilken formulering som ble benyttet. Både gel og skum ble påført med en spatel og forsiktig gnidd inn. Etter at hver dose var anbragt, ble påføringsstedet dekket med et stykke aluminiumfolie som ble holdt på plass med elastisk klebende bandasje. Blodprøver ble uttatt 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 og 48 timer etter påføring av dosen.

Ved prøvetakningen ble blodinnholdet i rørene blandet og satt tilside ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ved 0-4°C i ytterligere 15 minutter og så sentrifugert ved 1800 rpm i 15 minutter ved 0-4°C. Serum ble uttatt med en Pasteurpipette og dypfryst ved -20°C.

Resultatene som er vist grafisk i Fig. 2, er dose-

korrigert.

Fra Fig. 2 vil det fremgå at BPAA-serumnivået til å begynne med var oppsiktsvekKende høyere for skummet og også 2-3 timer etter administrasjonen 3 ganger høyere.

Etter ca. 8 timer var det imidlertid ingen signifikant forskjell i BPAA-serumnivåene mellom de to formuleringene.

Claims (5)

1. Farmasøytisk preparat for lokal påføring som et aerosolskum, karakterisert ved at det inneholder a) 4-bifenyleddiksyre (BPAA) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, i en mengde fra 0,1 til 20 vekt% BPAA beregnet som den frie syre, og b) et bæremiddel som omfatter vann, etanol, et aerosoldrivmiddel og et etoksylert stearylalkohol-overflateaktivt middel, idet de relative mengder av bestanddelene i bæremidlet er tilpasset slik at bæremidlet danner et hurtig-sammenbrytende skum, og preparatet holdes under trykk.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder fra 1,0 til 4,0 vekt% BPAA beregnet som den frie syre.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at BPAA foreligger i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det inneholder BPAA etanolaminsalt.

5. En aerosoldispenser, karakterisert ved at den inneholder et farma-søytisk preparat i henhold til tidligere krav.