CN115531560B - 用于制备超声波造影剂的方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于制备超声波造影剂的方法及装置。本发明提供用于识别及/或区分UCA调配物，且特定而言用于活化这类调配物以产生适用于活体内使用的UCA的方法及装置。

Description

用于制备超声波造影剂的方法及装置
本申请是申请日为2017年5月4日、申请号为“201780040695.8”、名称为“用于制备超声波造影剂的方法及装置”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案
本申请案请求于2016年5月4日提交的美国临时申请案第62/331,968号及2016年5月5日提交的第62/332,462号的根据35U.S.C.§119(e)的益处，两者标题皆为“用于制备超声波造影剂的方法及装置(METHODS AND DEVICES FOR PREPARATION OF ULTRASOUNDCONTRAST AGENTS)”，所述申请案中的两者的全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明一般涉及制备超声波造影剂的方法及装置。
背景技术
造影增强型超声波成像为常用的医学成像模态。大多数(如果并非所有)超声波造影剂(UCA)为有利于增强超声波信号的充气微球体。一种UCA为包括全氟丙烷脂质微球体(即，囊封于脂质微球体中的全氟丙烷气体)的经活化的调配物封装于包括呈水性悬浮液中的脂质及顶空中之全氟丙烷气体的小瓶中。在使用之前，通过剧烈地震荡小瓶来活化/>由此形成包括悬浮于水性液体中的全氟丙烷气体的脂质微球体。恰当活化确保所形成的微球体具有对于个体在诊断上有效且安全的适当大小及浓度。由于恰当大小及浓度的重要性，应以最小化对人为错误的潜在可能的方式最佳地执行活化。
发明内容
本发明涵盖用于确保活化依赖性UCA调配物(例如(但不限于)调配物)与彼此恰当地区分且因此恰当地被活化的方法及装置。随着额外的活化依赖性UCA调配物进入市场，将有必要对其进行区分以确保各者以正确规定的方式处置及活化。作为一实例，各活化依赖性UCA将具有其自身唯一的活化参数，包含(例如)活化时间及/或活化速率(例如，震荡速率)，且因此将有必要以特定方式处置各UCA调配物。将不正确的活化参数应用于UCA调配物可产生诊断上无用的UCA(例如，由于微球体的极低的浓度或不当的大小)，要求个体再次经受超声波程序。最坏的情况下，其可产生太大的微球体，且这由于闭塞毛细管床而增大引起缺血的可能性。
一种新型且经改进UCA调配物为非水性UCA调配物，在本文中被称作DEFINITY-II。这种UCA调配物出人意料地比早先液体UCA调配物更稳固。特定而言，不同于在使用之前必须存储于低温中的早先液体UCA调配物，这种新型非水性UCA调配物在室温下稳定达延长的时间段。甚至更出人意料地，这种UCA调配物可在无复杂操纵的情况下制得及使用。鉴于这些附加的益处，预期这种新型非水性UCA调配物将易于采纳。然而，将所述调配物活化达与调配物不同的时间段，且因此确保各UCA调配物在其自身特定的最佳时间段活化是至关重要的。活化达不同时间段可产生太大或太小，且/或具有将为临床有用的这类低浓度的微球体。如果UCA未恰当地制备(例如，未恰当地活化)则给定重要结果，具有识别且任选地区分特定UCA调配物(例如，水性/>及非水性DEFINITY-II调配物)，且将正确的活化参数应用于这类UCA调配物(优选地对人工干预具有最小依赖性)的方法及装置是至关重要的。
因此，在一个方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别UCA调配物，及使用在两个或多于两个预定时间段之间进行选择的装置来活化UCA调配物达预定(例如，预先设定)的时间段从而形成充气微球体。装置可自动地在两个或多于两个预定时间段之间进行选择。在一些实施例中，构件还能够识别UCA调配物及/或其外壳(例如，容器(例如，小瓶))，且任选地将这类UCA调配物及/或其外壳与一或多种其它UCA调配物或外壳作区分。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别UCA调配物，及使用在两个或多于两个预定震荡速率之间进行选择的装置使用预定震荡速率来活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种形成充气微球体的方法，所述方法包括使用区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物(及/或反之亦然)的构件(例如，装置)来活化UCA调配物从而形成充气微球体。可基于容纳这类UCA调配物的容器的类型(包含其形状或大小)将水性UCA调配物与非水性UCA调配物区分开(或反之亦然)。
在前述方面中任一者的一些实施例中，构件(例如，装置)包括检测器。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，构件(例如，装置)能够以在两个或多于两个预定时间段之间选择的预定时间段活化。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括使用区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的构件(例如，装置)识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，及活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，UCA调配物为水性UCA调配物。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，UCA调配物为非水性UCA调配物。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，如果UCA调配物为水性UCA调配物，则预定时间段为较短时间段，且如果UCA调配物为非水性UCA调配物则为较长时间段。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，如果UCA调配物为水性UCA调配物，则预定时间段为约45秒，且如果UCA调配物为非水性UCA调配物则为60秒到120秒或约75秒。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，装置包括能够固持包括水性UCA调配物的小瓶且不能固持包括非水性UCA调配物的小瓶的第一固持器。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，装置包括能够固持包括非水性UCA调配物的小瓶且不能固持包括水性UCA调配物的小瓶的第一固持器。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，装置基于唯一识别符区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，装置包括检测器。在一些实施例中，检测器为RFID读取器，且UCA调配物容纳于包括、含有RFID标签/标记或与RFID标签/标记相关联或标记有RFID标签/标记的容器中。在一些实施例中，检测器为条码扫描仪，且UCA调配物容纳于包括、含有条码或与条码相关联或标记有条码的容器中。在一些实施例中，检测器为色彩扫描仪，且UCA调配物为容纳于包括经着色标记的容器中。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，装置向包括UCA调配物的小瓶赋予往复运动。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别包括需要活化达预定时间段的UCA调配物的经标记小瓶，及使用包括检测器且设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识自动选择预定时间段的震荡装置来活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括使用包括检测器且设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识自动地选择预定时间段的震荡装置识别需要活化达预定时间段的UCA调配物的经标记小瓶，及活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，经标记小瓶标记有唯一识别符。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，预定时间段为约45秒。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，检测器为RFID读取器且经标记小瓶包括RFID标签/标记。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，检测器为条码扫描仪且经标记小瓶包括条码。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，检测器为色彩扫描仪且经标记小瓶包括经着色标记。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体，其中使用经设定以活化达至少两个不同预定时间段或能够基于UCA调配物的标识从至少两个不同预定时间段自动选择的震荡装置来活化UCA调配物。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，及活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体，其中使用经设定以活化达至少两个不同预定时间段或能够基于UCA调配物的标识从至少两个不同预定时间段自动选择的震荡装置来活化UCA调配物。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别需要活化达预定时间段的非水性UCA调配物及活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，所述UCA调配物经识别且使用经设定以活化达预定的时间段或能够基于UCA调配物的标识自动选择预定时间段的震荡装置活化。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，预定时间段为约45秒。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，预定时间段在60秒到120秒的范围内或约为75秒。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别需要活化达第一预定时间段的非水性UCA调配物，及通过使用能够基于UCA调配物的标识从至少两个不同预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置的震荡来活化所述UCA调配物从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括基于容器的标识识别需要活化达第一预定时间段的非水性UCA调配物，及通过使用能够基于容器标识从至少两个不同预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置的震荡来活化所述UCA调配物从而形成充气微球体。在一些实施例中，容器为小瓶。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，例如震荡装置的装置向容器(例如，小瓶)(当在固持器中时)赋予往复运动。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，震荡装置包括检测器。所述检测器可为RFID读取器且所述小瓶可包括、含有RFID标签/标记、与RFID标签/标记相关联或经标记有RFID标签/标记。所述检测器可为条码扫描仪且所述小瓶可包括、含有条码、与条码相关联或经标记有条码。所述检测器可为色彩扫描仪且所述小瓶可包括、含有经着色指示符、与经着色指示符相关联或经标记有经着色指示符。所述经着色指示符可包括经着色标记。所述着色指示符可包括经着色盖。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括使用识别UCA调配物及基于其上自动选择活化时间的震荡装置来活化UCA调配物，其中基于容纳UCA调配物的小瓶的除形状或大小之外的唯一识别符识别UCA调配物。
在另一方面中，本发明提供一种使用可区分例如包括第一UCA调配物的小瓶的容器与例如包括第二UCA调配物的小瓶的容器的震荡装置来活化第一UCA调配物的方法。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别包括需要活化达第一预定时间段的UCA调配物的经标记小瓶，及使用设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识从至少两个不同预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置来活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别包括需要活化达预定第一时间段的UCA调配物的经标记小瓶，及使用包括检测器且设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识从至少两个不同预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置来活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的方法，所述方法包括识别包括需要活化达第一预定时间段的UCA调配物的小瓶，及使用包括检测器且设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识从至少两个不同预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置来活化UCA调配物从而形成充气微球体。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，假设震荡第一小瓶达第一时间段且震荡第二小瓶达第二不同时间段，所述方法针对第一小瓶及第二小瓶产生大体上类似的充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种形成充气微球体的方法，所述方法包括使用区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的装置识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，及活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种形成充气微球体的方法，所述方法包括识别需要在预定时间段活化的UCA调配物，及活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体，其中UCA调配物经识别且使用能够基于UCA调配物的标识从至少2个预定时间段自动选择预定时间段的震荡装置活化。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，UCA调配物为水性UCA调配物。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，UCA调配物为非水性UCA调配物。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，活化水性UCA调配物达比非水性UCA调配物更短的时间段。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，预定时间段为约45秒。在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，预定时间段为约75秒。
在另一方面中，本发明提供一种形成充气微球体的方法，所述方法包括识别包括超声波造影剂调配物的小瓶，所述超声波造影剂调配物需要使用能够基于小瓶的标识从两个预定时间段选择第一时间段的震荡装置活化达第一预定时间段。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，所述方法为自动的。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，两个预定时间段为约45秒及约75秒。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，假设震荡第一小瓶达第一时间段且震荡第二小瓶达第二不同时间段，所述方法针对第一小瓶及第二小瓶产生大体上类似的充气微球体。
在另一方面中，本发明提供一种用于使个体成像的方法，所述方法包括根据前述技术方案中任一项制备的充气微球体将个体投与到需要其的个体，及使用超声波获得个体的一或多个图像。
在另一方面中，本发明提供一种能够用于根据前述方法中任一者形成充气微球体的装置。在一些实施例中，所述装置进一步包括计数器以计数所述装置已使用的次数、所述装置已震荡第一时间段的次数及/或所述装置已震荡第二时间段的次数。
在另一方面中，本发明提供一种活化UCA调配物且区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的装置。在一些实施例中，装置活化水性UCA调配物达比非水性UCA调配物更短的时间段。
在另一方面中，本发明提供包括固持器的震荡装置、用于震荡所述固持器的构件，其中所述固持器震荡包括UCA调配物的小瓶达不同预定时间段。
在一些实施例中，装置进一步包括用于自动地识别必须震荡小瓶以形成充气微球体的预定时间段的构件。
在一些实施例中，震荡装置向小瓶(当在固持器中时)赋予往复运动。
在一些实施例中，第一预定时间段为约45秒。在一些实施例中，第二预定时间段为约75秒。
在一些实施例中，用于识别小瓶的构件包括通过震荡小瓶达第一时间段而响应于第一RFID标记，且通过震荡小瓶达第二时间段而响应于第二RFID标记的RFID读取器，其中所述第一时间段与第二时间段不同。在一些实施例中，用于识别小瓶的构件包括通过震荡小瓶达第一时间段而响应于第一微芯片，且通过震荡小瓶达第二时间段而响应于第二微芯片的微芯片读取器。在一些实施例中，用于识别小瓶的构件包括通过震荡小瓶达第一时间段而响应于第一条码，且通过震荡小瓶达第二时间段而响应于第二条码的条码扫描仪。在一些实施例中，RFID标记、微芯片或条码存在于小瓶上。
在一些实施例中，UCA调配物为非水性UCA调配物。
在另一方面中，本发明提供一种用于形成充气微球体的震荡装置，所述震荡装置包括能够识别且区分第一小瓶及第二小瓶(各小瓶包括UCA调配物)的识别构件，且自动震荡构件能够基于小瓶的识别震荡达至少两个不同预定时间段中的仅一个。
在一些实施例中，所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
在一些实施例中，识别构件包括RFID读取器、微芯片读取器或条码扫描仪。
在另一方面中，本发明提供用于形成充气微球体的震荡装置，所述震荡装置包括能够识别且区分第一小瓶及第二小瓶(各小瓶包括UCA调配物)的固持器，及用于基于识别到第一小瓶还是第二小瓶而震荡固持器中的小瓶达两个预定时间段中的一者的自动构件。
在前述方面及实施例中任一者的一些实施例中，震荡装置向小瓶(当在固持器中时)赋予往复运动。
在一些实施例中，第一预定时间段为约45秒。在一些实施例中，第二预定时间段为约75秒。
在一些实施例中，固持器包括RFID读取器。
在一些实施例中，如果存在第一小瓶，则固持器采用第一配置且如果存在第二小瓶则采用第二配置，且其中第一配置指示第一小瓶的存在且第二配置指示第二小瓶的存在。
在一些实施例中，所述装置进一步包括计数器以计数所述震荡装置已使用的次数、所述震荡装置已震荡达第一时间段的次数及/或所述震荡装置已震荡达第二时间段的次数的。
在另一方面中，本发明提供包括震荡装置，所述震荡装置包括能够识别包括UCA调配物的小瓶的固持器，及用于震荡所述固持器的构件，其中所述固持器能够基于小瓶标识仅震荡达预定时间段从而形成充气微球体。
在另一方面中，本发明提供震荡装置，所述震荡装置包括固持器、用于震荡所述固持器的构件(其中所述固持器能够仅震荡达预定时间段)，及用于识别包括UCA调配物的小瓶(当在固持器中时)，且接着震荡所述经识别小瓶达预定时间段以形成充气微球体的构件，其中用于识别小瓶的构件包括RFID读取器、微芯片读取器或条码扫描仪。
在另一方面中，本发明提供包括前述震荡装置中任一者的成套装置，其具有用于活化UCA调配物的说明书。在一些实施例中，所述成套装置进一步包括包括UCA调配物的容器，例如小瓶。在一些实施例中，UCA调配物为非水性UCA调配物。
在一些实施例中，所述成套装置进一步包括第一小瓶或第二小瓶，各小瓶包括UCA调配物。
在另一方面中，本发明提供经编程具有多个指令的非暂时性计算机可读媒体，所述多个指令在由震荡装置的至少一个处理器执行时执行一种方法，所述方法包括：至少部分地基于插入到震荡装置的固持器中的包括UCA调配物的小瓶中的样本类型的识别来确定执行的至少一个动作；且发指令给震荡装置以执行至少部分地基于所述识别而确定的至少一个动作。
在另一方面中，本发明提供震荡装置，其包括：固持器，其经配置以识别插入固持器中的包括UCA调配物的小瓶中的样本类型；至少一个存储装置，其经配置以存储识别针对多个样本类型中的各者执行的一或多个动作的至少一个数据结构；至少一个处理器，其经编程以存取用以基于所识别样本类型确定对小瓶执行的一或多个动作的至少一个数据结构；及至少一个组件，其经配置以执行通过所述至少一个处理器确定的一或多个动作。
本发明的这些及其它方面及实施例将在本文中更详细地描述。
附图说明
现将借助于实例，参考附图描述各种实施例，其中：
图1为根据一个方面的样本处置装置及样本小瓶的示意图；
图2为样本处置装置及样本小瓶的一个实施例的示意图；
图3为样本处置装置及样本小瓶的第二实施例的示意图；
图4为样本处置装置及样本小瓶的第三实施例的示意图；
图5为根据一个方面的用于基于样本小瓶识别确定对其执行的动作的过程的流程图；
图6为图5的过程的实例，其中基于与小瓶相关联的RFID标签识别小瓶；及
图7为根据一个方面的可经包含为用于处理样本小瓶的装置的部分的计算机系统的示意图。
具体实施方式
本发明提供较先前经改进UCA调配物具有一或多个优势的新型及经改进UCA调配物。一种经改进UCA调配物为在非水溶液中包括脂质及全氟化碳气体的非水性UCA调配物。另一种经改进UCA调配物为在水溶液中包括脂质及全氟化碳气体的水性UCA调配物。这些UCA调配物的各者较现有UCA调配物提供特定优势，包含(例如)在高温(例如，室温)下的稳定性或增强的安全分布。
然而，这些新型调配物中的一些具有特定活化要求，其中的一些与现有调配物的活化要求明显地不同。举例来说，已发现本文所描述的非水性UCA调配物必须活化达比现有UCA调配物更长的时间段，即使两者皆可使用相同装置活化。这可对确保各UCA调配物活化达其特定需要时间提出挑战。
本文提供用于便于恰当及精确制备活化依赖性UCA的方法及构件(例如，装置)。这些方法及构件减小不当地制备这类UCA的风险。在最好的情况下，不当地且不精确地制备的UCA具有很少充气微球体，借此减小可从这类UCA获得的信号。在最坏的情况下，不当地且不精确地制备的UCA可通过闭塞毛细管床导致组织缺血，且甚至导致患者死亡。因此，恰当地处置且制备活化依赖性UCA是有必要的。本发明提供包含简化精确制备活化依赖性UCA的装置的方法及构件。除非另外说明，否则本发明的UCA为活化依赖性UCA，且因此术语“UCA”及“活化依赖性UCA”可互换地使用。
随着要求不同活化时间或在一些情况下的不同活化速率(或震荡速率)的新型及经改进非水性UCA调配物的研发，因此要求稳固、一致且无误差的产品分化。本文所提供的方法及构件(例如，装置)共享区分不同活化依赖性UCA调配物的唯一特征。如将在下文进行更详细地描述，各活化依赖性UCA调配物将具有其自身特定的活化准则(或参数)，且因此各种UCA调配物必须仅以某种方式被活化。本文所提供的方法及构件(例如，装置)共同地识别及因此区分活化依赖性UCA调配物与其它活化依赖性UCA调配物，且因此活化经识别UCA调配物。这确保活化依赖性UCA调配物根据其特定预定及规定时间段在一些例项中使用特定震荡参数被活化。在一些实施例中，以相对自主的方式执行所述方法及操作所述构件(例如，装置)，以使得在活化过程中存在极小的终端用户错误的风险。
FDA批准的活化依赖性UCA调配物为如下文中更详细地描述，作为脂质的水性悬浮液提供于小瓶中，具有全氟丙烷气体顶空。当使用(或/>装置，因为所述术语为互换地使用)活化达其45秒的规定时间段，“经活化/>”包括每ml悬浮液最大1.2×1010个全氟丙烷脂质微球体。错误持续时间或震荡速度的活化将影响微球体分布，且在一些例项中使得UCA次佳或不可用的。随着至少一个额外活化依赖性UCA调配物的出现，以下文所描述的非水性活化依赖性UCA调配物的形式，鉴于可另外接着发生的不利后果，确保不会混淆不同活化依赖性UCA调配物且各者经恰当地处置及活化是至关重要的。
本文中还提供用于活化UCA调配物的经改进构件(例如，装置)。作为一实例，某些经改进装置可包括可监测装置的使用(包含装置的使用寿命)的计数器，其可用于避免临界次数时的机械故障。其还可包括可在活化之前测量容器的温度的温度传感器。如本文中更详细的描述，这些装置中的一些也可能能够活化超过一种UCA调配物，且因此可能能够识别且任选地地区分两种或多于两种UCA调配物。就后一方面而言，装置可自动地辨识包括UCA调配物的容器，及基于这类标识(其可(例如)通过容器的标记、形状、色彩或大小赋予)或其内容物的光学特性，可活化UCA调配物达预定时间段，该预定时间段又可在两个或多于两个不同预定时间段之间进行选择)。在无用户输入或最小用户输入的情况下，装置可能能够执行这类辨识。
活化依赖性UCA
如本文所使用，UCA指代对增强超声波信号有用的充气微球体。在大多数例项中，UCA提供于溶液中，例如药学上可接受的溶液。取决于UCA中微球体的浓度，可在投与到个体之前通过药学上可接受的载剂对其进行稀释，尽管这在一些例项中可能未作要求。
如本文所使用，活化依赖性UCA调配物指代必须经活化以便形成充气微球体的组合物。UCA调配物通常不含有这类充气微球体(或其对临床上无用的低浓度)，且必须经活化以便形成对临床上有用的足够的直径及浓度的微球体。
活化依赖性UCA调配物通常要求在使用之前剧烈地震荡以形成充气微球体。这类活化由终端用户或中介而非UCA调配物的供应商或制造商执行。活化依赖性UCA调配物通常封装于最小化地容纳脂质溶液及气体的小瓶中。脂质溶液及气体的震荡导致形成在超声波成像程序中充当造影剂的充气微球体。
除非另外说明，否则本发明的UCA调配物为活化依赖性UCA调配物，且因此术语“UCA调配物”及“活化依赖性UCA调配物”可互换地使用。
如本文所使用，“充气”意指微球体在其内腔中包括气体，例如全氟化碳气体，包含但不限于全氟丙烷气体。囊封气体的脂质壳层可排列为单层或双层，包含单层或多层双层。微球体可具有小于10微米，或小于6微米，或小于3微米或更优选地小于2微米的平均直径。这些平均直径旨在使当微球体的粒子数经分析时，粒子数的平均直径小于10微米，或小于6微米，或小于3微米或更优选地小于2微米。微球体可具有在以下范围内的平均直径：0.5微米到3微米，或1微米到2微米，或1.4微米到1.8微米，或1.4微米到1.6微米。平均直径可约为1.6微米。
在使用之前，活化依赖性UCA调配物必须剧烈地震荡以形成充气微球体。在一些例项中，微球体可在从其容器抽取之前与(例如)水溶液相组合。由非水性UCA调配物制得的微球体尤其是这种情况。这类步骤在本发明的上下文中被称作复水。在一些例项中，在投与到个体之前，微球体(无论是否复水)可从其容器抽取且在另一溶液(例如水溶液)中组合。这类步骤在本发明的上下文中被称作稀释。可使用纯的或在药学上可接受的溶液中稀释后的经复水微球体粒子数。尽管未如此限制，但这类稀释可能约10倍及高达约50倍。
如本文所使用，充气微球体及脂质囊封气体微球体互换地使用。
UCA调配物最小化地包括一或多个脂质类及例如全氟化碳气体(例如全氟丙烷气体)的气体。如本文更详细地描述，UCA调配物包含例如的水性UCA调配物及例如DEFINITY-II的非水性UCA调配物。/>在水溶液中包括脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE、丙二醇及甘油以及全氟丙烷气体。另一方面，DEFINITY-II包括脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE，及丙二醇及甘油以及全氟化碳气体(例如，全氟丙烷气体)。
为水性UCA调配物的实例。经活化/>由FDA批准用于具有次佳的心动回声图的个体中，使左心室腔室变得不透明并且改进左心室心内膜边界的定界。提供于包括单相溶液及顶空的小瓶中，所述单相溶液包括10:82:8摩尔％比率的DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE的水溶液，顶空包括全氟丙烷气体。在将其投与到个体之前，通过剧烈地震荡(例如剧烈的机械震荡)活化/>且其后被称作“经活化”。活化导致形成具有平均直径为1.1微米到3.3微米的足够数目个脂质囊封气体微球体。然而，/>必须经冷藏直到即将使用之前。这限制了其实用性，尤其在存储时段期间尤其缺乏适当制冷的环境下。
在其它水性UCA调配物中，DPPA、DPPC及DPPE可以约77到90摩尔％DPPC，约5到15摩尔％DPPA及约5到15摩尔％DPPE(包含DPPE-MPEG5000)的摩尔百分比使用。各脂质的优选比率包含6.0比53.5比40.5(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)的重量％比率或10比82比8(10:82:8)(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)的摩尔％比率。
DEFINITY-II及其它非水性UCA调配物
本文中预期多种非水性UCA调配物。一些这类调配物包括一或多种脂质及丙二醇(PG)，或甘油(G)，或丙二醇及甘油(PG/G)的非水性混合物。这些调配物可存储于较高温度(例如，室温)下比先前认为可能的时间段更长的时间段，而无明显降解。当存储于室温一时间段，包含(例如)约1个月、约2个月、约3个月、约6个月或更长时间，包含约1年或约2年，非水性UCA调配物(例如，DEFINITY-II)可包括少于10％、少于5％或少于2％的杂质。明显地，当两种调配物皆存储于室温下时(即，当非水性UCA调配物及调配物存储于室温下时)，非水性UCA调配物可比/>包括更少的杂质。所述杂质含量的降低可有约1％、约2％、约3％、约4％或约5％或更多的差。
丙二醇或甘油或丙二醇及甘油中的脂质的非水性混合物可为具有小于或等于5重量％的水(即，水的重量比脂质及丙二醇及/或甘油的组合的重量)的混合物。在一些例项中，非水性混合物包括小于5％的水(w/w)、1到4％的水(w/w)、1到3％的水(w/w)、2到3％的水(w/w)或1到2％的水(w/w)。在一些例项中，非水性混合物包括小于1％的水(w/w)。含水量可在制造结束时(及在长期存储之前)测量或其可在存储之后测量，包含长期存储及正好在使用之前。
非水性混合物也可为无盐的，意指其不含有除脂质抗衡离子外的任何盐。更特定而言，且作为一实例，例如DPPA及DPPE的脂质通常作为钠盐提供。如本文所使用，无盐非水性混合物可包括这类抗衡离子(例如，在使用DPPA及/或DPPE的情况下为钠离子)，但其不含有其它离子。在一些例项中，非水性混合物不含氯化钠或氯化物。
非水性混合物可包括缓冲液。缓冲液可为醋酸盐缓冲液、苯甲酸盐缓冲液或水杨酸盐缓冲液，但不受限于此。在一些例项中，无磷酸盐缓冲液优选，这是由于其在本发明提供的非水性混合物中的溶解分布。在一些例项中，可使用磷酸盐缓冲液(例如，在添加水性稀释剂之后或与添加水性稀释剂同时，例如早先所论述的复水或稀释步骤)。
在一些实施例中，非水性混合物包括、由以下各者组成或基本上由以下各者组成：(a)一或多种脂质，(b)丙二醇，或甘油，或丙二醇/甘油，及(c)无磷酸缓冲液。这类非水性混合物可与例如全氟化碳气体的气体一起提供或其可单独提供(即，不存在气体的情况下)。这类非水性混合物可以单次使用量提供及/或提供于单次使用容器中，含或不含气体。这类容器将通常为无菌的。
无磷酸盐缓冲液可为(但不限于)醋酸盐缓冲液、苯甲酸盐缓冲液、水杨酸盐缓冲液、二乙醇胺缓冲液、三乙醇胺缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、谷氨酸盐缓冲液、丁二酸盐缓冲液、苹果酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、戊二酸盐缓冲液、乌头缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乳酸盐缓冲液、甘油酸盐缓冲液、葡糖酸盐缓冲液及参缓冲液。针对各缓冲液类型确定且优化缓冲液的浓度在一般技术人员的技术范围内。
DPPA、DPPC及DPPE可以约77到90摩尔％DPPC、约5到15摩尔％DPPA及约5到15摩尔％DPPE(包含DPPE-PEG5000)的摩尔百分比使用。各脂质的优选比率包含6.0比53.5比40.5(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)的重量％比率或10比82比8(10:82:8)(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)的摩尔％比率。
在一些例项中，脂质浓度可介于每mL非水性混合物约0.1mg到约20mg的范围内，包含每mL非水性混合物约0.9mg到约10mg及每mL非水性混合物约0.9mg到约7.5mg。在一些实施例中，脂质浓度可介于每mL非水性混合物约0.94mg到约7.5mg脂质的范围内，包含每mL非水性混合物约1.875mg到约7.5mg脂质，或每mL非水性混合物约3.75mg到约7.5mg脂质。在一些例项中，脂质浓度为每mL非水性混合物约0.94mg到约1.875mg、每mL非水性混合物约1.875mg到约3.75mg，或每mL非水性混合物约3.75mg到约7.5mg总脂质。
作为一实例，脂质浓度可介于每mL丙二醇/甘油(经组合)约0.1mg到约10mg脂质的范围内，包含每mL丙二醇/甘油(经组合)约1mg到约5mg脂质。在一些例项中，脂质浓度为每mL丙二醇/甘油(经组合)约0.94mg到约3.75mg脂质。
作为另一实例，脂质浓度可介于每mL丙二醇约0.1mg到约20mg脂质的范围内，包含每mL丙二醇约1mg到约10mg脂质，或每mL丙二醇约2mg到约7.5mg脂质，或每mL丙二醇约3.75mg到约7.5mg脂质。在一些实施例中，脂质浓度为每mL丙二醇约1.875mg到约7.5mg脂质，包含每mL丙二醇约3.75mg到约7.5mg脂质。
作为另一实例，脂质浓度可介于每mL甘油约0.1mg到约20mg脂质的范围内，包含每mL甘油约1mg到约10mg脂质，或每mL甘油约2mg到约7.5mg脂质，或每mL甘油约3.75mg到约7.5mg脂质。在一些例项中，脂质浓度为每mL甘油约1.875mg到约7.5mg脂质，包含每mL甘油约3.75mg到约7.5mg脂质。
DEFINITY-II包括10比82比8(10:82:8)的摩尔％比率的脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE，及3.75mg/mL的总脂质含量，及丙二醇(517.5mg/mL)、甘油(631mg/mL)、醋酸钠(0.370mg/mL)、乙酸(0.030mg/mL)与全氟丙烷(全氟丙烷)气体顶空(6.52mg/mL)。
微球体可在水性稀释剂中被复水或稀释，且这类水性稀释剂可包括盐，例如(但不限于)氯化钠，且因此可被视为盐水溶液。水性稀释剂可包括例如磷酸盐缓冲液的缓冲液，且因此可被视为缓冲水性稀释剂。水性稀释剂可为缓冲盐水溶液。非水性混合物可包括例如无磷酸盐缓冲液的缓冲液，本文中提供所述缓冲液的实例。非水性混合物及水性稀释剂两者皆可包括缓冲液。在典型实施例中，非水性混合物或水性稀释剂包括缓冲液，但并非两者皆包括。缓冲液浓度将根据所使用缓冲液的类型而变化，如将会被一般技术人员理解且在其技术范围内进行确定。非水性脂质调配物中的缓冲液浓度可介于约1mM到约100mM的范围内。在一些例项中，缓冲液浓度可为约1mM到约50mM，或约1mM到约20mM，或约1mM到约10mM，或约1mM到约5mM，包含约5mM。
待投与(通常经静脉内)到个体(包含人类个体)的最终调配物可具有4到8范围内或4.5到7.5范围内的pH值。在一些例项中，pH值可在约6到约7.5的范围内，或在6.2到约6.8的范围内。在其它例项中，pH值可为约6.5(例如，6.5+/-0.5或+/-0.3)。在一些例项中，pH值可在5到6.5的范围内，或在5.2到6.3的范围内，或在5.5到6.1的范围内，或在5.6到6的范围内或在5.65到5.95的范围内。在又一例项中，pH值可在约5.7到约5.9的范围内(例如，在范围的一端或两端+/-0.1或+/-0.2或+/-0.3)。在另一例项中，pH值可为约5.8(例如，5.8+/-0.15或5.8+/-0.1)。
在一些实施例中，水性稀释剂包括甘油、例如磷酸盐缓冲液的缓冲液、盐及水。这类水性稀释剂可与缺乏甘油的非水性混合物一起使用。在一些实施例中，脂质溶液进一步包括以8:1的重量比的盐水(经组合的盐与水)与甘油。
在一些实施例中，水性稀释剂包括丙二醇、例如磷酸盐缓冲液的缓冲液、盐及水。这类水性稀释剂可与缺乏丙二醇的非水性混合物一起使用。
在一些实施例中，水性稀释剂包括例如磷酸盐缓冲液的缓冲液、盐及水。这类水性稀释剂可与包括丙二醇及甘油两者的非水性混合物一起使用。
微球体可被复水并且直接(纯)使用或其可被复水及稀释。复水及稀释涉及将微球体与水溶液(例如药学上可接受的溶液)组合。步骤中的一者或两者一起可产出每ml溶液至少1×107个微球体，或每ml溶液至少5×107个微球体，或每ml溶液至少7.5×107个微球体，或每ml溶液至少1×108个微球体，或每ml溶液至少1×109个微球体，或每ml溶液约5×109个微球体的微球体浓度。在一些例项中，微球体浓度的范围可为每ml溶液1×107到1×1010个微球体，且更通常地为每ml溶液5×107到5×109个微球体。经复水微球体的粒子数可进一步经稀释约10倍且高达约50倍，无限制。
在一些例项中，非水性UCA调配物的活化紧接着复水产出每ml溶液约4×109到5×109个微球体，其可经稀释约10倍以产出每ml溶液约4×108到5×108个微球体。
在PCT申请案PCT/US2015/067615中更详细地描述DEFINITY-II，其全部内容以引用方式并入本文中。
预期DEFINITY-II以等同于的方式的方式使用。因此，例如，DEFINITY-II可用于具有次佳心动回声图的个体中，使左心室腔室变得不透明且改进左心室心内膜边界的定界以及其它成像应用。
其它水性UCA调配物
其它水性UCA调配物现正经研发中。一些新型水性UCA调配物相对于包括较小体积的水性脂质溶液(即，包括脂质的水溶液)及较大气体顶空。其它新型水性UCA调配物相对于/>在水溶液中包括较低脂质浓度。且仍在各种形状及大小(且因此容积)的容器中提供相对于/>的其它水性UCA调配物。所有这些新型水性UCA调配物可在不损害微球体的声学特性的情况下经活化以产出与经活化/>同等水平的充气微球体，包含平均直径分布。通过减小脂质溶液的体积或脂质浓度使用大体上较少脂质形成适用于临床使用的脂质囊封气体微球体的能力出于多个原因为有益的，包含减小材料损耗及向个体投与过量的可能性。容器的选择将允许终端用户选择最适宜的形状及大小(容积)以用于其所需的应用。
一种新型水性UCA调配物(在本文中被称作DEFINITY-III)的实例在容器中包括脂质DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE(其中PEG5000包含(但不限于)羟基-PEG5000或MPEG5000)的水溶液以及全氟化碳气体(例如，全氟丙烷气体)，其中全氟化碳气体占容器体积的约60％到85％。对比而言，提供于容器(即，小瓶)中，其中全氟化碳气体(即，全氟丙烷气体)占容器体积的约54％。
新型水性UCA调配物的另一实例(在本文中被称作DEFINITY-IV)在容器中包括水性脂质溶液及全氟化碳气体，所述水性脂质溶液包括每ml溶液约0.1mg到约0.6mg DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE(经组合)。
在PCT申请案PCT/US2014/063267中更详细地描述包含DEFINITY-III及DEFINITY-IV的这些新型水性UCA调配物，所述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
活化
剧烈地震荡UCA调配物以形成将通常被用作UCA的充气微球体。这类充气微球体可直接形成或其可经由涉及形成微球体及将气体并入到这类微球体的过程而形成。通常通过剧烈地震荡包括UCA调配物的容器(例如，小瓶)进行活化。UCA调配物最小程度地包括脂质及气体，且因此活化最小程度地产生充气脂质微球体。如本文中更详细地描述，脂质可存在于水溶液中，例如与DEFINITY-III及DEFINITY-IV一样的情况，或其可存在于非水溶液中，例如与包含(例如)DEFINITY-II的新颖UCA调配物一样的情况。因此，在一些例项中，活化包括震荡包括存在气体(例如全氟化碳气体(例如，全氟丙烷))的脂质的水溶液。在其它例项中，活化包括震荡包括存在气体(全氟化碳气体(例如，全氟丙烷))的脂质的非水溶液。应理解全氟丙烷、全氟丙烷气体及八氟丙烷在本文中互换地使用。
如本文所使用，震荡为搅动溶液(无论水性或非水性)的运动，以使得气体从容器(例如，小瓶)内的局部周围环境引入到溶液中。搅动溶液且导致气体引入的任何类型的运动可用于震荡。震荡必须具有足以允许一段时间后形成泡沫的力量或速率。优选地，震荡具有足以使得在较短时间段内形成泡沫的力量或速率，如由特定UCA调配物所规定。因此，在一些例项中，这类震荡进行约30秒，或约45秒，或约60秒，或约75秒，或约90秒，或约120秒，包括(例如)30秒，或45秒，或60秒，或75秒，或90秒，或120秒。在一些例项中，活化可发生达介于60秒到120秒的范围内，或90秒到120秒的范围内的时间段。
在一些例项中，本发明预期震荡时间(或持续时间)将根据正经活化的UCA调配物的类型而变化。举例来说，在一些例项中，水性UCA调配物可比非水性UCA调配物震荡更短时间段。在这些例项中，本发明预期震荡速率(或震荡速度，因为那些术语在本文中互换地使用)可为常量。因此，例如活化或震荡装置的活化或震荡构件可经设定成以一个速率(例如，以每分钟震荡动作的数目来定义)震荡达两个或多于两个不同预定时间段。
在一些例项中，本发明进一步预期震荡速率将根据正经活化的UCA调配物的类型而变化。举例来说，在一些例项中，水性UCA调配物可以比非水性UCA调配物更慢的震荡速率震荡。在这些例项中，本发明预期震荡时间(或持续时间，因为那些术语在本文中互换地使用)可为常量。因此，例如活化或震荡装置的活化或震荡构件可经设定成以两个或多于两个不同预定震荡速率(例如，以每分钟震荡动作的数目来定义)震荡达一个设定时间段。
在一些例项中，本发明进一步预期震荡时间及震荡速率将根据正经活化的UCA调配物的类型而变化。举例来说，在一些例项中，水性UCA调配物可以第一震荡速率震荡达第一时间段，且非水性UCA调配物可以第二震荡速率震荡达第二时间段，且第一时间段与第二时间段可为不同的，且第一震荡速率与第二震荡速率可为不同的。因此，例如活化或震荡装置的活化或震荡构件可经设定成以两个或多于两个不同的预定震荡速率(例如，以每分钟震荡动作的数目来定义)震荡达两个或多于两个不同的预定时间段。举例来说，例如活化或震荡装置的活化或震荡构件可经设定成在以下条件震荡：(1)以第一预定震荡速率震荡达第一预定时间段及(2)以第二预定震荡速率震荡达第二预定时间段，且第一时间段与第二时间段为不同的且第一震荡速率与第二震荡速率为不同的。活化要求利用剧烈地震荡约45秒。除非另有指示，否则关于活化时间的术语“约”意指标注时间的+/-20％(即，45+/-9秒)的时间。
DEFINITY-II可与一起活化达介于60秒到120秒的范围的时间段。在一些例项中，DEFINITY-II活化约75秒(即，75+/-15秒)。DEFINITY-II可经活化达更长时间段，包含90秒到120秒。
可通过打漩(例如通过涡流)、左右或上下运动震荡。此外，可组合不同类型的运动。可通过震荡容纳水性或非水性脂质溶液的容器(例如，小瓶)，或通过在不震荡容器(例如，小瓶)自身的情况下震荡容器(例如，小瓶)内的水溶液或非水溶液而进行震荡。通过机器进行震荡以便标准化过程。机械震荡器为所属领域中已知的，且其震荡机构或构件可用于本发明的装置中。实例包含例如那些用于牙科应用的混汞器。剧烈的震荡包括每分钟至少1000、至少2000、至少3000、至少4000、至少4500、至少5000或更多个震荡动作。在一些例项中，剧烈的震荡包含每分钟震荡4000到4800范围内个震荡动作。(例如)目标每分钟旋转震荡4530个“8字形”，且容许每分钟震荡速率在4077到4756个旋转的范围内。打漩包括每分钟至少250、至少500、至少750、至少1000或更多个旋转。以每分钟至少1000个旋转的速率的打漩为剧烈震荡的实例，且在一些例项中更优选。以每分钟1800个旋转的打漩为最优选。
震荡速率可影响所需的震荡持续时间。较快震荡速率将倾向于减少所需震荡时间的持续时间以形成最佳微泡。举例来说，以4530rpm震荡达45秒持续时间将实现对的3398个总旋转。以3000rpm震荡将要求68秒以实现相同数目的旋转。因此，还将理解，较慢震荡速率将倾向于延长所需震荡时间的持续时间以形成最佳微泡。所要求的持续时间及震荡速度还将受震荡的行程路径的形状及振幅影响。容器中液体达到的速度及对方向的改变施加的力量将影响气体并入。这些方面将基于震荡器臂长及路径、容器形状及大小、填充体积及调配物黏度受到影响。水在15℃时具有大约1.14cps的黏度。(Khattab,I.S.等人,293至323K的丙二醇与水混合物的密度、黏度、表面张力和摩尔体积以及相互关系(Density,viscosity,surface tension,and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293to 323K and correlations),Jouyban-Acree model ArabianJournal of Chemistry(2012))。对比而言，丙二醇在25℃时具有42cps的黏度(Khattab,I.S.等人,293至323K的丙二醇与水混合物的密度、黏度、表面张力和摩尔体积以及相互关系(Density,viscosity,surface tension,and molar volume of propylene glycol+water mixtures from 293to 323K and correlations),Jouyban-Acree model ArabianJournal of Chemistry(2012))且甘油在15℃时具有2200cps的黏度(Secut JB,OberstakHE甘油及其水溶液的黏度(Viscosity of Glycerol and Its Aqueous Solutions)Industrial and Engineering Chemistry 43.9 2117-2120 1951)。DEFINITY-II在15℃时具有1150cps的较高黏度。这是因为/>主要为水，其具有比DEFINITY-II低很多的黏度。
可通过泡沫存在于水溶液或非水溶液顶上及溶液变白来检测活化时的充气微球体的形成。
在低于所采用的脂质的凝胶状态到液晶状态相变温度的温度下进行活化。“凝胶状态到液晶状态相变温度”意指在脂质层(例如脂质单层或双层)将从凝胶状态转化到液晶状态的温度。这种转变描述于(例如)Chapman等人，J.Biol.Chem.1974 249,2512-2521中。各种脂质的凝胶状态到液晶状态相变温度将对所属领域的技术人员容易地显而易见，且描述于(例如)Liposome Technology，Gregoriadis编，第I卷，1到18页(CRC出版社，1984)及Derek Marsh，CRC Handbook of Lipid Bilayers(CRC出版社，Boca Raton,Fla.1990)，第139页中。剧烈的震荡可基于震荡速度、持续时间、震荡器臂长及路径、容器形状及大小、填充体积及调配物黏度使得调配物变热。
鉴于本发明，所属领域的技术人员将理解脂质或脂质微球体可在正经受本文所提供的方法之前或之后进行操纵。举例来说，在震荡完成之后，充气微球体可从其容器(例如，小瓶)中提取出来。可通过以下实现提取：将注射器的针或无针尖峰(例如，)插入到容器中(在适当情况下包含插入到泡沫中)，及通过抽动柱塞或通过添加水性液体将预定量的液体抽回到注射器的筒中，通过抽动柱塞将预定量的液体混合及抽回到注射器的筒中。作为另一实例，充气微球体可经过滤以获得大体上均一大小的微球体。过滤组合件可含有可能为或可能不为彼此紧邻的超过一个过滤器。
方法
因此，本发明提供用于形成充气微球体的各种方法。在一些例项中，这些方法最小程度地包括活化一种活化依赖性UCA调配物以形成充气微球体。可使用活化构件(例如，震荡装置)进行活化。这类构件可能能够单独活化或其可能能够识别UCA调配物(或其容器)并且活化这类调配物。因此，一些方法包括识别UCA调配物且接着基于其标识活化这类UCA调配物。单个构件(例如，装置)可执行识别及活化步骤两者。替代地，不同构件可用于执行各步骤。在又一实施例中，构件可用于活化调配物。
在一些例项中，这些方法包括使用识别非水性UCA调配物的构件(例如，装置)活化一种活化依赖性UCA调配物以形成充气微球体。非水性UCA调配物的识别可涉及读取特定于非水性UCA调配物的标记。构件可设定成容纳且活化非水性UCA调配物达预定时间段。在一些实施例中，所述预定时间段为约75秒。
在其它例项中，这些方法包括使用区分非水性UCA调配物与水性UCA调配物的构件(或替代地，区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的构件)活化一种活化依赖性UCA调配物以形成充气微球体。
水性UCA调配物为包括一或多种脂质及气体的水溶液。根据活化，脂质及气体一起形成充气微球体。水性UCA调配物的实例为DEFINITY-III及DEFINITY-IV。
非水性UCA调配物为包括一或多种脂质及气体的非水溶液。活化之后，脂质及气体一起形成充气微球体，但在这种情况下，微球体被非水溶液包围。非水性UCA调配物的实例为室温稳定的调配物，在本文中被称作DEFINITY-II。如本文中更详细地描述，DEFINITY-II最小程度地包括丙二醇及甘油中的脂质DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE，以及缓冲液及八氟丙烷(全氟丙烷)气体。PEG5000指代具有分子量为5000道尔顿的PEG。其可为羟基PEG或甲氧基PEG。在一些实施例中，DEFINITY-II包括MPEG5000-DPPE。因此，非水性UCA调配物的实例包括(例如)脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE、丙二醇、甘油、缓冲液及八氟丙烷(全氟丙烷)气体；或脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE、丙二醇、缓冲液及八氟丙烷(全氟丙烷)气体；或脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE、甘油、缓冲液及八氟丙烷(全氟丙烷)气体；或脂质DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE、丙二醇、甘油及八氟丙烷(全氟丙烷)气体。活化之后，充气微球体类似地包括囊封全氟丙烷气体的DPPA/DPPC/MPEG5000 DPPE脂质壳层。然而，这类微球体稀释于例如水性盐水溶液的水溶液中，且接着以快速注射或连续输注注射投与到个体。
明显地，已发现这些水性及非水性UCA调配物具有不同最佳活化时间，以便获得诊断上合适的充气微球体。举例来说，在震荡速率为约每分钟4530个震荡动作(例如，数字8动作)及使用执行震荡的一些例项中，一些水性UCA调配物(包含/>)在约45秒内被活化，而非水性UCA调配物DEFINITY-II在60秒到120秒内活化，及在一些例项中在约75秒内以便根据大小分布实现大体上类似的微球体分布。因此，本文所提供的方法便于辨别非水性UCA调配物与例如/>的水性UCA调配物。
本文提供的其它方法包括识别包括UCA调配物的标记小瓶，所述UCA调配物需要使用包括检测器且经设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识自动选择预定时间段的震荡装置活化达预定时间段，且活化所述UCA调配物从而形成充气微球体。预定时间段可为45秒或其可为75秒，但不受限于此。
本文提供的其它方法包括辨别两种或多于两种水性UCA调配物(例如，DEFINITY-III及DEFINITY-IV)，所述水性UCA调配物需要不同的活化时间且任选地不同的震荡速率。两种或多于两种水性UCA调配物可基于其填充体积(即，其相应容器中的液体的量)或基于容器形状及大小来辨别。可(例如)使用光学方法(例如，在沿容器的长度的特定位置处测量调配物的光的吸光度)评估填充量。可(例如)使用固持容器的固持器评估容器形状及大小。识别到(经由与其它UCA的区别)水性UCA调配物之后，所述水性UCA调配物接着可在其规定的时间段内且使用其规定的震荡速率经活化。在方法涉及辨别两种以上UCA调配物的情况下，活化构件(例如，震荡装置)可设定成在预定时间段震荡，或其可设定成震荡达两个或多于两个不同预定时间段且因此将能够自动地选择一个此时间段。这些构件可包括检测器。提供类似方法以用于辨别且任选地活化非水性UCA调配物。提供类似方法以用于辨别水性及非水性UCA调配物，且任选地活化一种或两种UCA调配物。
本文提供的其它方法包括使用区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的装置识别需要活化达预定时间段的水性UCA调配物，且活化水性UCA调配物达所述预定时间段从而形成充气微球体。
本文提供的其它方法包括使用区分非水性UCA调配物与水性UCA调配物(或反之亦然)的装置识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，且活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。装置可设定成仅活化达一个预定时间段(例如，如果为水性UCA则约45秒，如果为非水性UCA则约75秒)，或其可设定成活化达两个或多于两个不同预定时间段(例如，约45秒及约75秒)。应理解，在预期两个或多于两个预定时间段的情形中，所述时间段彼此不同。
提供其它方法，所述方法包括识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，且活化UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。举例来说，方法包括识别需要活化达预定时间段的非水性UCA调配物，且活化非水性UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。UCA调配物可经识别且使用设定成预定时间段或能够基于UCA调配物的标识自动选择预定时间段的震荡装置活化。
因此，在一些例项中，方法包括识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，且使用设定成两个或多于两个预定时间段或能够基于UCA调配物的标识在两个预定时间段之间自动选择的震荡装置活化UCA调配物达预定时间段，从而形成充气微球体。在一些例项中，通过容纳调配物的容器(例如，小瓶)上的标记或标签提供UCA调配物的标识。在一些例项中，通过调配物自身或其体积提供UCA调配物的标识，如本文中更详细地描述。UCA调配物可为水性UCA调配物或其可为非水性UCA调配物。预定时间段可为约45秒。预定时间段可在60秒到120秒的范围内或约75秒。
替代地，本文提供的其它方法包括识别包括UCA调配物的经标记小瓶，所述UCA调配物需要使用包括扫描仪且经设定成固定时间段及预定震荡速度或能够基于小瓶的标识自动选择预定震荡速度的震荡装置以预定震荡速度活化达固定时间段，且活化UCA调配物，从而形成充气微球体。预定震荡速度可为约4530rpm。
其它方法包括使用识别UCA调配物且自动选择活化时间或震荡速度(或震荡速率，且所述术语在本文中互换地使用)或基于两者进行选择的震荡装置来活化UCA调配物，其中基于容纳UCA调配物的小瓶的除形状或大小之外的唯一识别符识别UCA调配物。
其它方法包括使用可区分包括第一UCA调配物的第一小瓶与包括第二UCA调配物的第二小瓶的震荡装置活化第一UCA调配物。
其它方法包括识别包括水性UCA调配物的经标记小瓶，所述水性UCA调配物需要使用包括扫描仪且经设定成预定时间段或能够基于小瓶的标识从两种预定时间段自动选择第一预定时间段的震荡装置活化达预定第一时间段，且活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
所有这些方法可整体或部分自动化。在一些例项中，装置首先识别含有UCA调配物的小瓶且提供提示给用户以确认识别。在其它例项中，装置在无任何用户输入的情况下识别且活化。
装置
UCA调配物的识别及/或不同UCA调配物的区分可以多种方式实现。举例来说，装置可与能够读取UCA调配物容器(例如，小瓶)上的标记的扫描仪一起使用。在其它例项中，可使用识别容纳水性UCA调配物的容器与容纳非水性UCA调配物的容器的形状及大小的装置实现识别及/或区分不同UCA调配物。这些后者装置可包括单个固持器或其可包括两个或多于两个固持器。如果包括单个固持器，所述固持器可能能够固持容纳非水性UCA调配物的容器(例如，小瓶)且不能固持容纳水性UCA调配物的容器(例如，小瓶)。替代地，所述固持器可能能够固持容纳水性UCA调配物的容器(例如，小瓶)且不能固持容纳非水性UCA调配物的容器(例如，小瓶)。
根据一个方面，装置接收固持UCA调配物的容器，检测UCA调配物类型且取决于所检测到的UCA调配物的类型执行不同动作。装置将某些动作与各UCA调配物类型关联。在检测某一UCA调配物类型之后，装置自动地执行与所述UCA调配物类型相关联的动作。
可基于检测到的UCA调配物类型执行多种不同动作。在一些实施例中，装置震荡样本。在一些实施例中，装置取决于检测到的样本类型执行特定震荡持续时间、模式及/或速率。不同震荡模式的实例包含(但不限于)：左右往复运动、上下往复运动、振动、自旋运动、数字八路径、环形路径及来回倾斜(例如，旋转容器一些角度且反向动作)。举例来说，在一个说明性实施例中，装置将约45秒的震荡持续时间与样本类型“A”相关联且将约75秒与样本类型“B”相关联。当装置检测样本类型“A”时，装置自动地震荡样本约45秒，而不需要用户输入震荡时间。当装置检测样本类型“B”时，装置自动地震荡样本约75秒。
因此，本发明进一步预期能够根据样本类型的识别(且因此辨别)而改变一或多个参数的装置。作为一实例，一个装置可针对所有样本类型使用相同模式且以相同震荡速率震荡，但可震荡不同样本类型达不同持续时间(即，不同震荡时间)。作为另一实例，一个装置可针对所有样本类型使用相同模式及相同时间震荡，但可以不同速率(即，不同震荡速率)震荡不同样本类型。作为再一实例，一个装置可针对所有样本类型使用相同震荡速率震荡且震荡达相同时间，但可以不同震荡模式震荡不同样本类型。替代地，装置可响应于通过设定(包含潜在地更改)两个参数(例如震荡速率及震荡时间，或震荡速率及震荡模式，或震荡时间及震荡模式)所识别的各样本类型。在又一实施例中，装置可响应于通过设定(包含潜在地更改)所有三个这些参数(即，震荡速率、震荡时间及震荡模式)所识别的各样本类型。
应了解，许多其它动作可与样本类型相关联。装置可响应于检测的样本类型执行的不同动作的实例包含(但不限于)：调整温度设定、调整湿度设定、调整光设定(例如，使样本经受不同强度及/或频率的光)，及/或将不同物质(例如，试剂、染料或其它合适的添加剂)输入到容器中。
指示符
在一些实施例中，固持样本的容器包含指示样本类型的指示符，且装置包含读取指示符以检测样本类型的检测器。指示符可为机器或装置可读的指示符。机器或装置可读指示符的实例包含磁条、芯片/微芯片、条码(包含线性、矩阵及2D条码)、射频识别(RFID)标签、可通过色彩检测识别的色彩标记及类似者。例如线性条码的条码可为那些符合或满足统一代码委员会标准或保健业商务通信委员会标准的条码。这类指示符又可(例如)从例如磁条读取器、芯片读取器、条码扫描仪或读取器、RFID标签读取器及类似者的装置读取。已用于验证及/或“跟踪与追踪”目的的几乎任何标记技术可与本文提供的容器结合使用。
指示符可定位于样本容器的任何合适的部分上，例如容器的主体或盖。在一些实施例中，指示符与样本容器成一体或另外与样本容器的部分成一体。举例来说，指示符可为样本容器上的经着色盖或例如突起或凹痕的物理特征。在其它实施例中，指示符经由(例如)粘着剂、磁体、钩环式类型扣件、例如在固持标签后滑动指示符的机械布置或任何其它合适的附接布置附接到容器。
指示符可向终端用户或容器的中间处置器提供多种信息，包含但不限于其中所含的调配物的来源及/或生产商，包含(例如)制备调配物及/或生产调配物的组分的公司或公司子公司名称、调配物的制备日期、调配物的制备的物理位置、容器的运送日期、容器的处理(包含(例如)其是否存储于遥远位置)及这类存储的条件及长度、容器运送的日期、运送的方式、由FDA规定的国家药物药码(NDC)、容器的内容物、使用剂量及方法(包含投与途径)等。
指示符可用于一或多个目的，包含(例如)容器及其中所含的调配物的验证。验证意味着识别或标记源自经授权方且由其制备的容器的能力，且其允许终端用户或其它方识别源自另一未经授权方的容器及调配物。指示符还可用于跟踪及跟踪容器。所述特征可用于在生产之后及投与个体时追随容器及其中所含的调配物。就此而言，容器在所述时间段期间的移动可存储于数据库中，且任选地所述数据库可由终端用户存取以确保调配物的完整性。
指示符也可为经组合指示符，意指其可含有使用两种不同模式读取的信息。举例来说，指示符可含有肉眼明显可见及可理解的信息(例如，其可以词语列举生产商的名称)及机器可读的其它信息，例如RFID嵌入式或条码嵌入式信息。
指示符也可为双重用途指示符，意指其可用于两个或多于两个目的。举例来说，指示符可含有识别调配物的信息及识别制造商及/或制造日期的其它信息。所述信息可以相同格式或使用不同格式(例如，一者可提供于RFID指示符中，且另一者可提供于条码标记中)传达。
标记还可能能够通过用于震荡小瓶的装置将信息记录在其上(例如，使用RFID技术)。举例来说，在小瓶已经在先前震荡且现今超出先前经活化小瓶的再活化到期时段的情况下，这些信息可用于防止通过任何恰当地经装备的装置再活化所述小瓶。
指示符可提供人类可见及可理解的内容，例如制造商的名称。替代地或另外，指示符可含有虽然人眼易见但在缺少必须参考的查找表或其它形式的数据库的情况下提供无意义的信息的信息。可将这类信息(例如)提供为字母数字码。
在一些实施例中，UCA调配物在例如小瓶的容器中，且这些容器为经标记的。容器可具有以标记形式贴附到其外表面中的一或多者的指示符。在一些实施例中，指示符为纸质标记或在无其它辅助或装置的情况下由眼睛可见及能够由终端用户读取及理解的其它这类标记。替代地，如上文所论述，指示符为机器或装置可读的指示符。
检测器
装置可包含用于读取指示符的任何合适的检测器。在一些实施例中，检测器可经由视觉、摄影、成像、电磁、可见光、红外及/或紫外辐射模态操作。
举例来说，在一些实施例中，指示符为条码且检测器为条码扫描仪。在一些实施例中，指示符为RFID标签且检测器为RFID读取器。在一些实施例中，指示符为经着色标记且检测器为色彩检测扫描仪。在一些实施例中，指示符为芯片/微芯片且检测器为芯片/微芯片读取器。
在一些实施例中，样本容器包含确保容器上的指示符与装置上的检测器恰当地对准的定位特征。定位特性的实例包含与固持器上对应特征对准的容器盖或主体上的物理凹槽或突起，以使得容器仅可在一个定向上放入于固持器。
在一些实施例中，指示符为物理组件，例如容器上的突起或凹痕。检测器为装置上的经推按的按钮，或为由于与物理组件的物理交互而以其它方式启用的传感器。在一个说明性实施例中，指示符为样本容器的盖上的特定形状的突起标签，且装置包含标签可插入其中的对应的槽孔。各样本类型与特定标签形状相关联，且各标签形状仅仅适合于装置上的槽孔中的仅一个。L形标签与样本类型“A”相关联，且椭圆形标签与样本类型“B”相关联。装置的与容器盖交互的部分具有相关联的槽孔；一者接收L形标签且一者接收椭圆形标签。当L形标签插入到固持器中时，标签按压L形槽孔内的按钮，且装置知晓已接收样本类型“A”。当椭圆形标签插入到固持器中时，标签按压椭圆形槽孔内的按钮，且装置知晓已接收样本类型“B”。
在一些实施例中，装置能够基于样本容器的一或多个性质检测样本类型。性质的实例包含容器的重量、光学性质及大小。至于重量，样本的重量可反映样本类型。举例来说，具有类型A的样本的容器可具有一个重量范围且具有类型B的样本的容器可具有第二不同重量范围。装置可包含天平或确定容器与样本的组合重量的其它重量检测设备。如果重量在第一范围内，那么装置确定样本为类型A，且如果重量在第二范围内，那么装置确定样本为类型B。重量检测设备可集成于固持器中或可为装置上的单独称重台。就单独称重台而言，用户将容器放置在重量检测设备中/上，所述装置测量重量以检测样本类型，且接着用户或装置自身将样本容器移动到固持器。
至于光学性质，各样本类型可与已知光学性质相关联。光学性质的实例包含(但不限于)折射率、吸收及荧光。装置可包含用于测量光学性质的合适的器具，且根据测量确定相关联的样本类型。
至于样本容器大小，各样本类型可与不同经设定大小的容器相关联。举例来说，样本类型“A”可具有较用于样本类型“B”的容器更大的容器。装置可以多种方式检测容器大小。在一些实施例中，装置具有超过一个固持器—各固持器经设定大小以容纳样本容器大小的一者。各样本容器大小仅可放入于固持器的一者。装置检测何时及哪个固持器已接收容器。通过知道哪个固持器具有容器，装置确定样本容器大小及与所述容器大小相关联的样本类型。在另一实施例中，装置具有可容纳不同经设定大小的容器的单个固持器。举例来说，固持器可具有可移动到不同位置以容纳较大容器的弹簧偏置端。装置可具有按钮或检测容器的接收及固持器已所放大到的大小以便确定容器大小的其它传感器。作为另一实例，用户可需要通过以下方式手动地调整固持器大小：去除填充片、翻转打开的门，或以其它方式移动组件以设定固持器的大小从而恰当地及贴合地容纳样本容器。装置将接着感测固持器的大小及相应地确定容器大小。在其它实施例中，装置可包含例如相机及/或激光的视觉检测器以检测容器的大小。举例来说，相机可拍摄容器的图像且处理所述图像以确定容器的大小。作为另一实例，如果使用经设定为较大大小的容器，激光可被导向到会碰及容器的位置，但什么也没穿过，如果使用经设定为较小大小的容器，装置将通过确定激光是否被阻挡或沿其路径受到其它干扰而相应地检测容器大小。
应了解，装置可具有多种不同特征以辅助操作。在一些实施例中，装置可包含可跟踪机器已使用多少次数来执行某些动作的计数特征。替代地，计数装置可跟踪震荡装置已执行的回转/振荡的数目。所述特征可用于维护占先及监测装置性能。计数器可为数字或手动的。在一些实施例中，计数器可用于跟踪已对特定样本进行动作的次数，例如，计数器可跟踪特定容器/小瓶已活化的次数。在一些实施例中，计数器可用于大体上跟踪已接收且已进行动作的各类型样本数目。
在一些实施例中，装置可包含可将多种不同消息传达到用户的显示器。显示器可指示装置的状态、错误、样本类型，且可提醒用户任何潜在问题。
提醒可为听觉及/或视觉的。提醒的实例包含：提醒用户已针对样本执行特定动作达一定次数；动作尚未足够地执行或已过分执行(例如，震荡时间太长或太短)；封盖已打开；容器未在固持器中恰当地安放；及/或装置需要或不久将需要维护。在一些实施例中，装置将提醒用户已对样本或容器(例如，小瓶)执行的动作超出或接近可接受范围的限值。举例来说，如果装置性能超出或接近可接受范围的限值，装置可提醒用户震荡的速率或持续时间。作为说明性实例，装置可能已经以过高、过低或接近震荡速率的上限或下限的速率震荡样本。装置将提醒用户这种潜在担忧。
在一些实施例中，装置将检测样本是否已到期(例如，通过从样本容器上的指示符读取信息)。装置可提醒用户这种情况及/或可在装置接收到期样本时防止装置进行操作。
在一些实施例中，装置包含与向用户指示已检测到的样本类型的显示器分离的指示符部分。指示符可具有指示样本类型(例如，水性或非水性UCA调配物)的灯，或可具有显示样本类型名称的显示器。
在一些实施例中，当用户不必输入样本类型及/或待采取的特定动作时，装置可在装置可对样本进行动作之前询问用户以确认已检测到的样本类型。
装置可通过插入到壁式插座充电及/或可在电池功率下运行。在一些实施例中，电池为可再充电的。
在一些实施例中，固持器包含按钮或其它传感器以检测容器是否已经恰当地接收。在一些情况下，除非检测器在固持器中检测到容器，否则装置不会进行操作。
在一些实施例中，装置可(例如)经由Wi-Fi、USB或其它连接来连接到计算机或网络。所述连接可用于远程地维护装置，例如，修补/更新软件及/或监测装置状态及使用。连接还可用于数据传送，例如，通过装置获得的数据可发送到数据库及/或打印机。
在一些实施例中，装置可记录且传输例如小瓶使用、震荡时间、温度及其它条件、装置使用、分析结果的信息到数据库或其它数据存储位置。在一些实施例中，来自装置的信息可与信息的数据库相比较以检测装置或样本的异常，及/或所述比较可用于分类样本。
在一些实施例中，装置可计数并且监测已处理样本的量及/或装置的状况且相应地建议有需要的用户重新排序例如样本、需要替换的装置部件等物品。
图1描绘表示具有用于从样本容器读取指示符的检测器的装置的说明性示意图。装置1包含底座60及封盖70。在一些实施例中，封盖70通过相对于底座可旋转地枢转而打开。在一些实施例中，封盖可整个从底座剥离及去除。待与装置一起使用的样本容器100包含在容器中指示样本类型的指示符110。装置包含用于接收且固持样本容器的固持器10及用于读取指示符110的检测器30。装置还包含震荡装置20。装置进一步包含控制面板40，其包含控制按钮41及显示器44。在一些实施例中，装置可进一步包含与显示器44相分离的指示符50。指示符50可包含指示已检测到的样本类型的信号，例如，灯。
在一个说明性实施例中，展示于图2中，装置1与包含呈RFID标签112的形式的指示符的样本容器100一起使用。装置1包含经由电线33连接到装置的RFID读取器32。样本容器100通过附接到震荡臂20的固持器10接收。装置还包含具有开始按钮42及取消按钮43的控制面板40以及显示器44。装置还包含具有对应于三个样本类型的三个灯51、52、53的指示符50。当装置检测某一样本类型时，对应于所述样本类型的灯点亮。
在另一说明性实施例中，展示于图3中，装置1与包含呈条码114的形式的指示符的样本容器100一起使用。装置1包含经由电线35连接到装置的条码读取器34。
在另一说明性实施例中，展示于图4中，装置1具有容纳仅单个容器大小且不允许较大容器放入的样本固持器10。样本固持器10可具有帽盖21以将小瓶固持在适当位置。帽盖21可接收小瓶的盖并经由过盈配合、螺纹布置(例如，小瓶盖上的与帽盖21上的内螺纹配合的外螺纹)、机械互锁或任何其它合适的布置来固持小瓶。样本固持器10可具有固持器的底座处的弹簧23以阻止小瓶在固持器内移动，且一旦为便于去除小瓶而去除了盖，则将小瓶部分弹出。在一些实施例中，固持器10可扩展以容纳较大容器，且还检测固持器大小以检测样本类型，如先前所论述。
温度传感器
在一些实施例中，震荡装置包括测量UCA调配物及/或含有UCA调配物的小瓶的温度的温度传感器。在一些例项中，装置设定成仅当UCA调配物或含有UCA调配物的小瓶在室温下或约室温下操作。如本文所使用，室温意味着15℃到30℃的温度，包含18℃到25℃及20℃到25℃及其间的所有温度。
容器(例如，小瓶)
UCA调配物可提供于容器(或外壳)中。在一些实施例中，容器为小瓶。小瓶可由任何材料制成，包含但不限于玻璃或塑料。玻璃可为医药级玻璃。容器可使用例如橡胶瓶塞的瓶塞密封。在一些实施例中，容器为0.5mL到10mL容器。容器可为1mL到5mL容器，或1mL或2mL容器。这些体积指代通常放置于容器中的液体的体积(被称作液体填充体积)。这与容器的整个内部容积形成对比，所述内部容积将比液体填充体积大。液体填充体积及内部容积的实例如下：Schott 2mL(液体填充体积)小瓶具有2.9mL内部容积；Schott 3mL(液体填充体积)具有4.5mL内部容积；及Wheaton 1mL(液体填充体积)具有1.2mL内部容积。
在本发明的上下文中将理解，容器的内部容积可由脂质调配物及气体占据。合适的容器的实例为具有实际内部容积约3.75ml的Wheaton 2ml玻璃小瓶(例如，可购自Nipro，目录号2702,B33BA,2cc,13mm,类型I，燧石导管小瓶)。合适的瓶塞的实例为West graybutyl lyo，硅化瓶塞(目录号V50,4416/50,13mm,WS-842)。合适的密封件的实例为West易拉铝密封件(目录号3766,白色,13mm,13-F-A-591)。容器优选地为无菌的及/或在引入脂质溶液及/或气体之后被灭菌，如描述于公开PCT申请案WO99/36104中。
在一些实施例中，容器为例如平底小瓶的扁平底部容器。合适的小瓶包含扁平底部硼硅酸盐小瓶，包含Wheaton小瓶。在一些实施例中，容器为非扁平底部容器或小瓶。在一些实施例中，容器为V底容器，例如V底小瓶。在一些实施例中，容器为圆底容器，例如圆底小瓶。在一些实施例中，容器具有收缩壁，使得其底部表面积(或底部表面直径)小于其顶部(开口)表面积(或直径)或小于其间(例如，主体直径)的任何直径。为了清楚起见，V底容器或小瓶具有收缩壁，且其底部表面积明显地小于任何其顶部或主体表面积。
应理解，尽管本文所描述的实施例的一些指代小瓶，除非另外明确陈述，应更广泛地对其进行理解以包括任何合适的容器。
脂质
这类UCA调配物包括一种且通常超过一种脂质。如本文所使用，“脂质”或“总脂质”或“经组合脂质”意谓脂质的混合物。
脂质可以其个别固态(例如，粉末状)形式提供。替代地，可将脂质提供为脂质掺合物。制备脂质掺合物的方法包含那些描述于美国专利第8,084,056号及公开PCT申请案WO99/36104中的方法。如本文所使用，脂质掺合物旨在表示已经掺合而产生相比可以其它方式以其个别粉末状形式简单混合所得更为均质的脂质混合物的两种或多于两种脂质。脂质掺合物大体上呈粉末形式。脂质掺合物可使用有机溶剂经由水相悬浮冻干过程或有机溶剂溶解沉淀过程制成。在水相悬浮冻干过程中，所需脂质在高温下悬浮于水中，且接着通过冻干进行浓缩。
有机溶剂溶解方法涉及以下步骤：
(a)使所需脂质(例如，DPPA、DPPC及MPEG5000 DPPE)与第一非水性溶剂系统接触。这种系统通常为溶剂的组合，例如CHCl3/MeOH、CH2Cl2/MeOH，及甲苯/MeOH。优选地，第一非水性溶剂为甲苯与甲醇的混合物。可能需要将脂质溶液升温到足以实现完全溶解的温度。所述温度优选地为约25℃到75℃，更优选地为约35℃到65℃。溶解之后，可通过热过滤或冷却到室温接着过滤来去除未溶解的杂质。可使用已知的过滤方法(例如，重力过滤、真空过滤或压力过滤)。
(b)溶液接着经浓缩到稠凝胶/半固体。优选地通过真空蒸馏进行浓缩。还可使用浓缩溶液的其它方法，例如旋转蒸发。这个步骤的温度优选地为约20℃到60℃，更优选地为30℃到50℃。
(c)稠凝胶/半固体接着分散于第二非水性溶剂中。混合物经浆化，优选地接近环境温度(例如，15℃到30℃)。有用的第二非水性溶剂为使得脂质从经过滤溶液中沉淀的那些溶剂。第二非水性溶剂优选地为甲基叔丁基醚(MTBE)。可使用其它醚及醇。
(d)接着采集添加第二非水性溶剂时产生的固体。优选地，使用第二非水性溶剂(例如，MTBE)的另一部分洗涤经收集固体。可经由真空过滤或离心优选地在环境温度下执行收集。收集之后，优选地，固体在温度约20℃到60℃下在真空中干燥。
将美国专利第8,084,056号及公开PCT申请案WO 99/36104的关于产生脂质掺合物的方法的内容以引用的方式并入本文中。
有机溶剂溶解沉淀过程出于多个原因比水相悬浮/冻干过程更优选，如美国专利第8,084,056号及公开PCT申请案WO 99/36104中所概述，包含使用有机溶解方法产生的均一分布的脂质固体。
替代地，脂质可作为一起溶解或个别地直接溶解到丙二醇、甘油或丙二醇/甘油中从而形成非水性混合物的个别粉剂提供。
如本文所使用，脂质溶液为包括脂质混合物的溶液。类似地，脂质调配物为包括一或多种脂质的调配物。脂质可为阳离子、阴离子或中性脂质。脂质可为天然、合成或半合成来源，包含(例如)脂肪酸、氟化脂质、中性脂肪、磷脂、油、氟化油、糖脂、表面活性剂(表面活性剂及氟表面活性剂)、脂肪醇、蜡、萜烯及类固醇。
脂质中的至少一者可为磷脂，且因此脂质掺合物可被称作磷脂掺合物。如本文所使用，磷脂为含有具有极性(亲水性)磷酸头基的油性(疏水性)烃链的脂肪物质。磷脂为两亲性的。其自发地在水性介质中形成边界及闭合微球体。
优选地，所有脂质为磷脂，优选地为1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)；1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA)；及1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DPPE)。DPPA及DPPE可作为单钠盐形式提供。
在一些例项中，脂质组分可经改质以便降低微球体与周围环境(包含活体内环境)的反应性，由此延长其半衰期。携带脂质的聚合物(例如甲壳素、玻尿酸、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇(PEG))也可用于这个目的。共轭到PEG的脂质在本文中被称作聚乙二醇化脂质。优选地，聚乙二醇化脂质为DPPE-PEG或DSPE-PEG。
脂质到例如PEG的聚合物的共轭可通过多种键结或键实现，例如(但不限于)酰胺、氨基甲酸盐、胺、酯、醚、硫醚、硫代酰胺及二硫化物(硫酯)键。
PEG上的端基可为(但不限于)羟基-PEG(HO-PEG)(或其反应性衍生物)、羧基-PEG(COOH-PEG)、甲氧基-PEG(MPEG)或另一低碳烷基，例如，如同异丙氧基PEG或叔丁氧基PEG、氨基PEG(NH2PEG)或硫醇(SH-PEG)。
PEG的分子量可在约500到约10000的范围变化，包含从约1000到约7500，及从约1000到约5000。在一些重要的实施例中，PEG的分子量为约5000。因此，DPPE-PEG5000或DSPE-PEG5000指代分子量约5000的PEG聚合物附接于其上的DPPE或DSPE。
聚乙二醇化脂质相对于脂质溶液中脂质的总量的百分比(以摩尔计)处于或介于约2％到约20％之间。在各种实施例中，聚乙二醇化脂质相对于脂质的总量的百分比处于或介于5摩尔百分比到约15摩尔百分比之间。
优选地，脂质为1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂、单钠盐(DPPA)，及N-(聚乙二醇5000胺甲酰基)-1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺、单钠盐(PEG5000-DPPE)。聚乙二醇5000胺甲酰基可为甲氧基聚乙二醇5000胺甲酰基。在一些重要的实施例中，脂质可为DPPA、DPPC及PEG5000-DPPE中的一者、两者或所有三者。PEG5000-DPPE可为MPEG5000-DPPE或HO-PEG5000-DPPE。
类似于那些描述于Unger等人的美国专利第5,469,854号中的广泛多种脂质可用于本过程中。合适的脂质包含(例如)脂肪酸、溶血脂质(lysolipid)、氟化脂质、磷酸胆碱，例如与血小板活化因子(PAF)(Avanti极性脂质、雪花石膏、丙氨酸)相关联的那些，包含1-烷基-2-乙酰基-sn-甘油3-磷酸胆碱，及1烷基-2-羟基-sn-甘油3-磷酸胆碱；具有饱和及不饱和脂质两者的磷脂酰胆碱，包含二油酰基磷脂酰胆碱；二肉豆蔻酰基-磷脂酰胆碱；二十五碳酰磷脂酰胆碱；二月桂酰磷脂酰胆碱；1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC)；二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)；及二花生四烯基磷脂酰胆碱(DAPC)；磷脂酰乙醇胺(例如二油酰基-磷脂酰乙醇胺、1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DPPE)及二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE))；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油(包含二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG))；磷脂酰环己六醇；鞘脂(例如鞘磷脂)；糖脂(例如神经节苷脂GM1及GM2)；糖脂质；髓硫脂；鞘糖脂；磷脂酸(例如1,2-二软脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸(DPPA)及二硬脂酰基磷脂酸(DSPA))；棕榈酸；硬脂酸；二十碳四烯酸；及油酸。
其它合适的脂质包含磷脂酰胆碱(例如,二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)及二硬脂酰基磷脂酰胆碱)；磷脂酰乙醇胺(例如，二软脂酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺及N-丁二酰基-二油酰基磷脂酰乙醇胺)；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰基-甘油；鞘脂；糖脂(例如神经节苷脂GM1)；糖脂质；髓硫脂；鞘糖脂；磷脂酸，例如二软脂酰基磷脂酸(DPPA)；棕榈酸脂肪酸；硬脂酸脂肪酸；二十碳四烯酸脂肪酸；十二酸脂肪酸；肉豆蔻酸脂肪酸；月桂烯脂肪酸；抹香鲸脂肪酸；肉豆蔻油酸脂肪酸；棕榈油酸脂肪酸；十八碳烯脂肪酸；油酸脂肪酸；异月桂脂肪酸；异肉豆蔻脂肪酸；异软脂脂肪酸；异硬脂脂肪酸；胆固醇及胆固醇衍生物(例如，胆固醇半丁二酸盐、胆固醇硫酸盐，及胆固醇基-(4'-三甲铵基)丁酸酯)；聚氧化乙烯脂肪酸酯；聚氧化乙烯脂肪酸醇；聚氧化乙烯脂肪酸醇醚；聚氧乙基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯；甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯；乙氧基化大豆固醇；乙氧基化蓖麻油；聚氧化乙烯-聚环氧丙烷脂肪酸聚合物；聚氧化乙烯脂肪酸硬脂酸盐；12-(((7'-二乙基氨基香豆素-3-基)-羰基)-甲氨基)-十八酸；N-[12-(((7'-二乙氨基-香豆素-3-基)-羰基)-甲基-氨基)十八烷酰基]-2-氨基-棕榈酸；1,2-二油酰基-sn-甘油；1,2-二软脂酰基-sn-3-丁二酰甘油；1,3-二软脂酰基-2-丁二酰基-甘油；及1-十六基-2-软脂酰基-甘油磷酸乙醇胺及软脂酰基高半胱氨酸；月桂基三甲基溴化铵(月桂基-＝十二烷基-)；鲸蜡基三甲溴化铵(鲸蜡基-＝十六烷基-)；肉豆蔻基三甲基溴化铵(肉豆蔻基-＝十四烷基-)；烷基二甲基苯甲基氯化铵(例如，其中烷基为C12、C14或C16烷基)；苯甲基二甲基十二烷基溴化铵；苯甲基二甲基十二烷基氯化铵；苯甲基二甲基十六烷基溴化铵；苯甲基二甲基十六烷基氯化铵；苯甲基二甲基十四烷基溴化铵；苯甲基二甲基十四烷基氯化铵；十六烷基二甲基乙基溴化铵；十六烷基二甲基乙基氯化铵；溴化十六烷基吡啶；氯化十六烷基吡啶；N-[1-2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲铵氯化物(DOTMA)；1,2-二油酰氧基-3-(三甲铵基)丙烷(DOTAP)；及1,2-二油酰基-e-(4'-三甲铵基)-丁酰基-sn-甘油(DOTB)。
在一些使用DPPA、DPPC及DPPE的实施例中，其摩尔百分比可为约77摩尔％到90摩尔％DPPC，约5摩尔％到15摩尔％DPPA及约5摩尔％到15摩尔％DPPE，包含DPPE-MPEG5000。各脂质的优选的比率包含描述于实例部分的那些比率，例如重量％为6.0比53.5比40.5的比率(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)或摩尔％为10比82比8的比率(10:82:8)(DPPA:DPPC:MPEG5000-DPPE)。
气体
气体优选地基本上不溶于本文提供的脂质溶液中。气体可为不可溶氟化气体，例如六氟化硫或全氟化碳气体。全氟化碳气体的实例包含全氟丙烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷。可用于本发明的微球体中的气体的实例描述于美国专利第5,656,211号中且以引用的方式并入本文中。在一重要的实施例中，气体为全氟丙烷。
气体的实例包含(但不限于)六氟丙酮、异丙基乙炔、丙二烯、四氟丙二烯、三氟化硼、1,2-丁二烯、1,3-丁二烯、1,2,3-三氯丁二烯、2-氟基-1,3-丁二烯、2-甲基-1,3丁二烯、六氟-1,3-丁二烯、丁二炔、1-氟丁烷、2-甲基丁烷、十氟丁烷(全氟丁烷)、十氟异丁烷(全氟异丁烷)、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、全氟-1-丁烯、全氟-1-丁烯、全氟-2-丁烯、4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-甲基-1-丁烯-3-炔、硝酸丁酯、1-丁炔、2-丁炔、2-氯-1,1,1,4,4,4-六氟-丁炔、3-甲基-1-丁炔、全氟-2-丁炔、2-溴基-丁醛、硫化羰、丁烯腈、环丁烷、甲基环丁烷、八氟环丁烷(全氟环丁烷)、全氟异丁烷、3-氯环戊烯、环丙烷、1,2-二甲基环丙烷、1,1-二甲基环丙烷、乙基环丙烷、甲基环丙烷、丁二炔、3-乙基-3-甲基二氮杂环丙烷、1,1,1-三氟重氮基乙烷、二甲胺、六氟二甲胺、二甲基乙基胺、双-(二甲基磷化氢)胺、2,3-二甲基-2-降冰片烷、全氟-二甲胺、二甲基氧鎓氯化物、1,3-二氧戊环-2-酮、1,1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1-三氟乙烷、1,1,2,2-四氟乙烷、1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯-1,2,2,2-四氟乙烷、1,2-二氟乙烷、1-氯-1,1,2,2,2-五氟乙烷、2-氯-1,1-二氟乙烷、1-氯-1,1,2,2-四氟-乙烷、2-氯-1,1-二氟乙烷、氯乙烷、氯五氟乙烷、二氯三氟乙烷、氟乙烷、硝基五氟乙烷、亚硝基五氟-乙烷、全氟乙烷、全氟乙基胺、乙基乙烯基醚、1,1-二氯乙烯、1,1-二氯-1,2-二氟-乙烯、1,2-二氟乙烯、甲烷、甲烷-磺酰基-氯-脱三氟、甲烷-磺酰基-氟-三氟、甲烷-(五氟硫基)三氟、甲烷-溴基-二氟-亚硝基、甲烷-溴基-氟基、甲烷-溴基-氯-氟、甲烷-溴基-三氟、甲烷-氯-二氟-硝基、甲烷-氯-二硝基、甲烷-氯-氟、甲烷-氯-三氟、甲烷-氯-二氟、甲烷-二溴-二氟、甲烷-二氯-二氟、甲烷-二氯-氟、甲烷-二氟、甲烷-二氟-碘、甲烷-二硅杂、甲烷-氟、甲烷-碘甲烷-碘-三氟、甲烷-硝基-三氟、甲烷-亚硝基-三氟、甲烷-四氟、甲烷-三氯-氟基、甲烷-三氟、甲烷硫酰氯-三氟、2-甲基丁烷、甲基醚、甲基异丙基醚、乳酸甲酯、甲基亚硝酸根、甲硫醚、甲基乙烯基醚、新戊烷、氮气(N2)、氧化亚氮、1,2,3-十九烷三甲酸-2-羟基甲酯、1-壬烯-3-炔、氧气(O2)、氧17(17O2)、1,4-戊二烯、正戊烷、十二烷氟戊烷(全氟戊烷)、十四烷氟己烷(全氟己烷)、全氟异戊烷、全氟新戊烷、2-戊酮-4-氨基-4-甲基、1-戊烯、2-戊烯{顺}、2-戊烯{反}、1-戊烯-3-溴、1-戊烯-全氟、邻苯二甲酸-四氯、哌啶-2,3,6-三甲基、丙烷、丙烷-1,1,1,2,2,3-六氟、丙烷-1,2-环氧基、丙烷-2,2二氟、丙烷-2-氨基、丙烷-2-氯、丙烷-七氟-1-硝基、丙烷-七氟-1-亚硝基、全氟丙烷、丙烯、丙基-1,1,1,2,3,3-六氟-2,3二氯、丙二醇-1-氯、丙二醇-氯-{反}、丙二醇-2-氯、丙二醇-3-氟、丙二醇-全氟、丙炔、丙炔-3,3,3-三氟、苯乙烯-3-氟、六氟化硫、硫(二)-十氟(S2F10)、甲苯-2,4-二胺、三氟乙腈、三氟甲基过氧化物、三氟甲基硫化物、六氟化钨、乙烯基乙炔、乙烯基醚、氖气、氦气、氪气、氙气(特别是铷浓缩的超极化氙气体)、二氧化碳、氦气及空气。
氟化气体(即，含有一或多个氟分子的气体，例如六氟化硫)、碳氟化合物气体(即，经氟化碳或气体的经氟化气体)，及全氟化碳气体(即，经充分氟化的碳氟化合物气体，例如全氟丙烷及全氟丁烷)为优选的。
由于在生产期间空气的并入，例如全氟化碳气体的气体在室温下通常低于其纯浓度而存在。当存在于包括非水性混合物及气体顶空的小瓶中时，期望全氟丙烷的浓度为约6.52mg/mL，处于约一个压力大气下。如所属领域中已知，由于在生产期间空气的并入，其它气体的浓度将类似地经稀释。
例如全氟丙烷气体的气体可注射到或另外被添加到包括溶液的容器(例如，小瓶)中或溶液自身中以便提供除空气外的气体。不比空气重的气体可被添加到密封容器中，而比空气重的气体可被添加到密封或非密封容器中。
所属领域的技术人员将理解还可使用气态前体，随后通过温度或压力变化将前体转化成气体。
使用及应用
本发明提供使用本文所提供的UCA调配物的方法。活化之后，UCA调配物可活体内或活体外用于人类或非人类个体。本文所提供的调配物可用于诊断或治疗目的或用于经组合诊断及治疗目的。
当针对人类个体用作UCA时，调配物如本文所描述经活化以便形成足够数目个充气微球体。这类微球体可直接(纯)使用或可在溶液(包含药学上可接受的溶液)中进一步经稀释，且以一或多个推注注射或通过连续注入投与。投与通常为静脉内注射。接着在不久之后执行成像。成像应用可针对心脏或其可涉及身体的容许超声波成像的另一区域。成像可为身体的一或多个器官或区域的成像，包含(但不限于)心脏、血管、心血管、肝、肾及头。
本发明的个体包含(但不限于)人类及动物。在一些例项中人类为优选的。动物包含例如狗及猫的宠物，及例如(但不限于)公牛及马的农业或奖金动物。
以有效量投与UCA。有效量将为促进或引起预期的活体内反应及/或应用的量。在成像应用(例如超声波应用)的上下文中，有效量可为允许个体或个体的区域成像的脂质微球体的量。
软件及硬件
如上文所论述，一些实施例涉及经配置以基于容器及/或容器的内容物的识别执行不同动作的装置。为了这个目的，根据一些实施例的装置可包含计算机系统，其包含经编程以执行容器及/或其内容物的识别，且确定识别之后，基于所述识别来确定执行的合适的动作的至少一个处理器。
图5绘示根据一些实施例的用于对放置于装置内的小瓶选择性地执行一或多个动作的过程的流程图。在动作510处，确定放置于装置中的样本类型的识别。样本类型的识别可以任何合适的方式确定，其实例描述于本文中。举例来说，装置可展示使用户能够手动地输入样本类型的识别符的用户接口。替代地，装置可经配置以通过分析定位于小瓶上或与小瓶相关联的一或多个指示符或通过分析容器的内容物的一或多个性质自动地确定样本类型识别。在一些实施例中，装置可经配置以初始地自动地识别样本类型，且如果所述自动识别失败，装置可提供错误消息及/或提示装置的用户手动地输入样本类型识别。手动地而非自动地执行样本类型识别的实施例可启用不需要检测器(例如，RFID读取器、光学扫描仪等)的不太昂贵及/或较简单的装置。
在样本类型经识别之后，过程进行到动作520，其中确定待针对样本执行的一或多个动作。在一些实施例中，装置可包含至少一个存储装置，其经配置以存储查找表(LUT)或存储关于待针对特定样本类型标识执行的动作的信息的其它数据结构。举例来说，如果确定小瓶包括第一UCA调配物类型，则可执行第一动作集合，且如果确定小瓶包括第二UCA调配物类型，则可执行第二动作集合。装置可经配置以区分具有其中所含的任何数目个不同调配物类型或物质的容器，且就此而言，实施例不受限制。
确定待执行的动作之后，过程进行到动作530，其中并入到装置中的至少一个处理器发指令给装置的组件以执行在动作520中确定的动作。在一些实施例中，执移动作的确定可至少部分地基于除样本类型的识别外的因素。举例来说，当确定是否执行动作时可以考虑例如装置的顶盖是否闭合或装置是否处于特定操作状态的因素。至少一个处理器可与装置的各种组件通信从而以任何合适的方式实行经确定动作的执行。
图6绘示根据下文更详细地描述的实施例的用于通过使用RFID识别确定对小瓶中的样本执行的动作的过程的详细流程图。如图6中所绘示，如果RFID标签存在于插入到装置中的容器上，那么装置读取RFID标签以将容器识别为含有第一UCA调配物类型或第二UCA调配物类型(DEFINITY-II)。基于识别及符合的其它条件，启用装置达特定时间量。
图7中展示可与本文所描述的发明的实施例中的任一者一起使用的计算机系统700的说明性实施方案。计算机系统800可包含一或多个处理器710及一或多个计算机可读的有形的非暂时性存储媒体(例如，存储器720、一或多个非易失性存储媒体730或任何其它合适的存储装置)。处理器710可以任何适合方式控制将数据写入存储器720及非易失性存储装置730及从存储器720及非易失性存储装置730读取数据，就此而言，本文所描述的发明的方面不受限制。为执行本文所描述的功能性中的任一者，处理器710可执行存储于一或多个计算机可读存储媒体(例如，存储器720)中的一或多个指令，所述一或多个计算机可读存储媒体可用作存储通过处理器710执行的指令的有形非暂时性计算机可读存储媒体。
本发明的上述实施例可以众多方式中的任一者实施。举例来说，实施例可使用硬件、软件或其组合实施。当以软件实施时，可针对任何合适的处理器或处理器的集合执行软件代码，无论是提供于单个计算机还是分布于多个计算机中。应了解，执行上文所描述的功能的任何组件或组件的集合可大体上被认为是控制上述功能的一或多个控制器。可以众多方式实施一或多个控制器，例如通过专用硬件，或通过使用微码或软件执行上文所概述功能的经编程通用硬件(例如，一或多个处理器)。
就此而言，应了解，本发明的实施例的一个实施方案包括编码有计算机程序(即，多个指令)的至少一个非暂时性计算机可读存储媒体(例如，计算机存储器、USB驱动、闪存、压缩光盘、磁带等)，所述计算机程序在所述处理器上执行时执行本发明的实施例的上述功能。计算机可读存储媒体可为可传输的，以使得存储于其上的程序可载入任何计算机资源以实施本文所论述的本发明的方面。此外，应了解，对计算机程序(当经执行时执行上述功能)的提及不限于在主机计算机上运行的应用程序。确切而言，术语计算机程序在本文中以一般意义用于提及可用以编程处理器来实施本发明的上文所论述方面的任何类型的计算机代码(例如，软件或微码)。
下文列举本发明所提供的主题的各种经编号实施例。
1.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别UCA调配物，及
使用在两个或多于两个预定时间段之间进行选择的装置活化所述UCA调配物达预定时间段，从而形成充气微球体。
2.如实施例1的方法，其中所述装置以预定震荡速率震荡。
3.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别UCA调配物，及
使用在两个或多于两个预定震荡速率之间进行选择的装置使用预定震荡速率活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
4.如实施例3的方法，其中所述装置震荡达预定时间段。
5.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用区分水性超声波造影剂(UCA)调配物与非水性UCA调配物的构件活化UCA调配物，从而形成充气微球体。
6.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用区分水性超声波造影剂(UCA)调配物与非水性UCA调配物的构件，识别需要活化达预定时间段的UCA调配物，及
活化所述UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。
7.如实施例5或6的方法，其中所述构件能够以在两个或多于两个预定时间段之间选择的预定时间段进行活化。
8.如实施例7的方法，其中所述构件以预定震荡速率震荡。
9.如实施例5或6的方法，其中所述构件能够以在两个或多于两个预定震荡速率之间选择的预定震荡速率进行活化。
10.如实施例9的方法，其中所述构件震荡达预定时间段。
11.如实施例5到10中任一项的方法，其中所述UCA调配物为水性UCA调配物。
12.如实施例5到10中任一项的方法，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
13.如实施例5到12中任一项的方法，其中所述构件包括能够固持包括水性UCA调配物的容器且不能固持包括非水性UCA调配物的容器的第一固持器。
14.如实施例5到12中任一项的方法，其中所述构件包括能够固持包括非水性UCA调配物的容器且不能固持包括水性UCA调配物的容器的第一固持器。
15.如实施例13或14的方法，其中所述容器为小瓶。
16.如实施例5到15中任一项的方法，其中所述构件基于唯一识别符区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物。
17.如实施例5到16中任一项的方法，其中所述构件包括检测器。
18.如实施例17的方法，其中所述检测器为RFID读取器，且所述UCA调配物容纳于包括、含有RFID标签/标记或与所述RFID标签/标记相关联或标记有所述RFID标签/标记的容器中。
19.如实施例17的方法，其中所述检测器为条码扫描仪，且所述UCA调配物容纳于包括、含有条码或与所述条码相关联或标记有所述条码的容器中。
20.如实施例17的方法，其中所述检测器为色彩扫描仪，且所述UCA调配物容纳于包括经着色标记的容器中。
21.如实施例5到17中任一项的方法，其中所述构件向包括所述UCA调配物的容器赋予往复运动、旋转或8字形运动。
22.如实施例5到8及11到21中任一项的方法，其中如果所述UCA调配物为水性UCA调配物，则所述预定时间段为约45秒，且如果所述UCA调配物为非水性UCA调配物，则所述预定时间段为60秒到120秒或约75秒。
23.如实施例5到22中任一项的方法，其中所述构件为震荡装置。
24.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别包括需要活化达预定时间段的超声波造影剂(UCA)调配物的经标记容器，及
活化所述UCA调配物从而形成充气微球体，
其中使用震荡装置来识别所述经标记容器及/或活化所述UCA调配物，且其中所述震荡装置包括检测器且经设定到所述预定时间段或能够基于所述容器的标识自动选择所述预定时间段。
25.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别包括需要以预定震荡速率活化的超声波造影剂(UCA)调配物的经标记容器，及
以所述预定震荡速率活化所述UCA调配物从而形成充气微球体，
其中使用震荡装置来识别所述经标记容器及/或活化所述UCA调配物，且其中所述震荡装置包括检测器且经设定到所述预定震荡速率或能够基于所述容器的所述标识自动选择所述预定震荡速率。
26.如实施例24或25的方法，其中所述经标记容器用唯一识别符标记。
27.如实施例24到26中任一项的方法，其中所述检测器为RFID读取器且所述经标记容器包括RFID标签/标记。
28.如实施例24到26中任一项的方法，其中所述检测器为条码扫描仪且所述经标记容器包括条码。
29.如实施例24到26中任一项的方法，其中所述检测器为色彩扫描仪且所述经标记容器包括经着色标记。
30.如实施例24到29中任一项的方法，其中所述经标记容器为经标记小瓶。
31.如实施例24及26到30中任一项的方法，其中所述震荡装置以预定震荡速率震荡。
32.如实施例25到31中任一项的方法，其中所述预定震荡速率在每分钟4000到4800个动作或每分钟4100到4700个动作的范围内。
33.如实施例25到32中任一项的方法，其中所述震荡装置震荡达预定时间段。
34.如实施例24到33中任一项的方法，其中所述UCA调配物为水性UCA调配物。
35.如实施例25到34中任一项的方法，其中所述预定时间段为约45秒。
36.如实施例24到33中任一项的方法，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
37.如实施例25到33及36中任一项的方法，其中所述预定时间段在60秒到120秒的范围内或为约75秒。
38.如实施例24到37中任一项的方法，其中所述震荡装置包括能够固持包括水性UCA调配物的容器且不能固持包括非水性UCA调配物的容器的第一固持器。
39.如实施例24到37中任一项的方法，其中所述震荡装置包括能够固持包括非水性UCA调配物的容器且不能固持包括水性UCA调配物的容器的第一固持器。
40.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用经设定成活化至少两个不同预定时间段或能够基于UCA调配物的标识自动从至少两个不同预定时间段进行选择的震荡装置活化所述UCA调配物达预定时间段，从而形成充气微球体。
41.如实施例40的方法，其中所述震荡装置以预定震荡速率震荡。
42.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用经设定成以两个或多于两个不同预定震荡速率活化或能够基于UCA调配物的标识自动从至少两种不同预定震荡速率进行选择的震荡装置以预定震荡速率活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
43.如实施例42的方法，其中所述震荡装置震荡达预定时间段。
44.如实施例40到43中任一项的方法，其进一步包括：
识别需要以预定时间段或预定震荡速率活化的超声波造影剂(UCA)调配物，任选地其中所述UCA调配物使用所述震荡装置识别及活化。
45.如实施例40到44中任一项的方法，其中所述UCA调配物为水性UCA调配物。
46.如实施例40到44中任一项的方法，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
47.如实施例40到46中任一项的方法，其中所述震荡装置包括能够固持包括水性UCA调配物的容器且不能固持包括非水性UCA调配物的容器的第一固持器。
48.如实施例40到46中任一项的方法，其中所述震荡装置包括能够固持包括非水性UCA调配物的容器且不能固持包括水性UCA调配物的容器的第一固持器。
49.如实施例47或48的方法，其中所述容器为小瓶。
50.如实施例40到46中任一项的方法，其中所述震荡装置基于唯一识别符区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物。
51.如实施例41到50中任一项的方法，其中所述震荡装置包括检测器。
52.如实施例51的方法，其中所述检测器为RFID读取器，且所述UCA调配物容纳于包括、含有RFID标签/标记或与所述RFID标签/标记相关联或标记有所述RFID标签/标记的容器中。
53.如实施例51的方法，其中所述检测器为条码扫描仪，且所述UCA调配物容纳于包括、含有条码或与所述条码相关联或标记有所述条码的容器中。
54.如实施例51的方法，其中所述检测器为色彩扫描仪，且所述UCA调配物容纳于包括经着色标记的容器中。
55.如实施例40到54中任一项的方法，其中所述震荡装置向包括所述UCA调配物的容器赋予往复运动、旋转或8字形运动。
56.如实施例40、41及44到55中任一项的方法，其中如果所述UCA调配物为水性UCA调配物，则所述预定时间段为约45秒，且如果所述UCA调配物为非水性UCA调配物，则所述预定时间段为60秒到120秒或约75秒。
57.如实施例42到55中任一项的方法，其中所述预定震荡速率在每分钟4000到4800个动作或每分钟4100到4700个动作的范围内。
58.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别需要活化达预定时间段的非水性超声波造影剂(UCA)调配物，及
活化所述UCA调配物达所述预定时间段从而形成充气微球体。
59.如实施例58的方法，其中所述UCA调配物使用经设定成活化达预定时间段或能够基于所述UCA调配物的所述标识自动选择预定时间段的震荡装置来识别及活化。
60.如实施例58或59的方法，其中所述预定时间段为约75秒。
61.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别需要活化达预定第一时间段的非水性超声波造影剂(UCA)调配物，及
通过使用能够基于所述UCA调配物的标识自动从至少两个不同预定时间段选择所述第一预定时间段的震荡装置震荡来活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
62.如实施例61的方法，其中所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
63.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别需要以第一预定震荡速率活化的非水性超声波造影剂(UCA)调配物，及
通过使用能够基于所述UCA调配物的标识自动从至少两个不同预定震荡速率选择所述第一预定震荡速率的震荡装置震荡来活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
64.如实施例63的方法，其中基于所述非水性UCA调配物的外壳识别所述非水性UCA调配物。
65.如实施例64的方法，其中所述外壳为小瓶。
66.如实施例61到65中任一项的方法，其中所述方法为自动化的。
67.如实施例61到66中任一项的方法，其中所述震荡装置使用往复运动震荡所述非水性UCA调配物。
68.如实施例61到67中任一项的方法，其中所述震荡装置包括检测器。
69.如实施例68的方法，其中所述检测器为RFID读取器，且所述非水性UCA调配物标记有包括RFID标签/标记。
70.如实施例68的方法，其中所述检测器为条码扫描仪，且所述非水性UCA调配物标记有条码。
71.如实施例68的方法，其中所述检测器为色彩扫描仪，且所述非水性UCA调配物标记有经着色指示符。
72.如实施例71的方法，其中所述经着色指示符包括经着色标记。
73.如实施例71的方法，其中所述经着色指示符包括经着色盖。
74.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用识别超声波造影剂(UCA)调配物且基于其自动选择活化时间的震荡装置活化所述UCA调配物，其中基于容纳所述UCA调配物的小瓶的除形状或大小之外的唯一识别符识别所述UCA调配物。
75.一种用于使用震荡装置活化第一UCA调配物的方法，所述震荡装置可区分包括第一超声波造影剂(UCA)调配物的容器与包括第二UCA调配物的容器。
76.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别包括需要活化达第一预定时间段的超声波造影剂(UCA)调配物的经标记小瓶，及
使用经设定到所述预定时间段或能够基于所述小瓶的标识自动从至少两个不同预定时间段选择所述第一预定时间段的震荡装置来活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
77.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别包括需要活化达第一预定时间段的超声波造影剂(UCA)调配物的容器，及
使用包括检测器且经设定到所述预定时间段或能够基于所述容器的标识自动从至少两个不同预定时间段选择所述第一预定时间段的震荡装置来活化所述UCA调配物，从而形成充气微球体。
78.如实施例77的方法，其中所述UCA调配物为水性UCA调配物。
79.如实施例77的方法，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
80.如实施例77到79中任一项的方法，其中所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
81.如实施例77到80中任一项的方法，其中假设第一容器经震荡达第一时间段且第二容器经震荡达第二不同时间段，那么所述方法从所述第一容器及所述第二容器产生大体上类似的充气微球体，任选地，其中所述第一时间段比所述第二时间段短。
82.如实施例77到81中任一项的方法，其中所述容器为经标记容器。
83.如实施例77到82中任一项的方法，其中所述容器为小瓶。
84.如实施例77到83中任一项的方法，其中所述方法为自动化的。
85.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
使用区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的装置识别需要活化达预定时间段的水性超声波造影剂(UCA)调配物，及
活化所述水性UCA调配物达预定时间段从而形成充气微球体。
86.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
识别需要活化达预定时间段的超声波造影剂(UCA)调配物，及
活化所述UCA调配物达所述预定时间段从而形成充气微球体，
其中所述UCA调配物使用能够基于所述UCA调配物的所述标识从至少2个预定时间段自动选择所述预定时间段的震荡装置识别及活化。
87.如实施例86的方法，其中所述UCA调配物为水性UCA调配物。
88.如实施例86的方法，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
89.如实施例86到88中任一项的方法，其中水性UCA调配物经活化达比非水性UCA调配物短的时间段。
90.如实施例86或87的方法，其中所述预定时间段为约45秒。
91.如实施例86或88的方法，其中所述预定时间段为约75秒。
92.一种用于形成充气微球体的方法，其包括：
基于小瓶的标识，识别包括需要使用能够从两个预定时间段选择第一时间段的震荡装置活化达第一预定时间段的超声波造影剂调配物的小瓶。
93.如实施例92的方法，其中所述方法为自动化的。
94.如实施例92或93的方法，其中假设第一小瓶经震荡达第一时间段且第二小瓶经震荡达第二不同时间段，那么所述方法从所述第一小瓶及所述第二小瓶产生大体上类似的充气微球体。
95.如实施例92到94中任一项的方法，其中所述两个预定时间段为约45秒及约75秒。
96.一种用于使个体成像的方法，其包括：
将根据前述实施例中任一项制备的充气微球体投与到有需要的个体，及
使用超声波获得所述个体的一或多个图像。
97.一种能够用于根据前述实施例中任一项形成充气微球体的装置。
98.如实施例97的装置，其进一步包括计数器以计数所述装置已被使用的次数、所述装置已经震荡第一时间段的次数及/或所述装置已经震荡第二时间段的次数。
99.一种活化超声波造影剂(UCA)调配物并区分水性UCA调配物与非水性UCA调配物的装置。
100.如实施例99的装置，其中所述装置活化水性UCA调配物达比非水性UCA调配物短的时间段。
101.如实施例99的装置，其中所述装置以第一震荡速率活化水性UCA调配物，且以第二震荡速率活化非水性UCA调配物。
102.一种震荡装置，其包括：
固持器，
用于震荡所述固持器的构件，其中所述固持器震荡包括超声波造影剂(UCA)调配物的小瓶达不同预定时间段。
103.如实施例102的震荡装置，其进一步包括用于自动地识别所述小瓶必须经震荡以形成充气微球体的所述预定时间段的构件。
104.如实施例102或103的震荡装置，其中当所述小瓶存在于所述固持器中时，所述震荡装置向所述小瓶赋予往复运动。
105.如实施例102到104中任一项的震荡装置，其中所述第一预定时间段为约45秒。
106.如实施例102到105中任一项的震荡装置，其中所述第二预定时间段为约75秒。
107.如实施例102到106中任一项的震荡装置，其中用于识别所述小瓶的所述构件包括RFID读取器，所述RFID读取器通过震荡所述小瓶达第一时间段而响应于第一RFID标记，且通过震荡所述小瓶达第二时间段而响应于第二RFID标记，其中所述第一时间段与所述第二时间段不同。
108.如实施例102到107中任一项的震荡装置，其中用于识别所述小瓶的所述构件包括微芯片读取器，所述微芯片读取器通过震荡所述小瓶达第一时间段而响应于第一微芯片，且通过震荡所述小瓶达第二时间段而响应于第二微芯片。
109.如实施例102到108中任一项的震荡装置，其中用于识别所述小瓶的所述构件包括条码扫描仪，所述条码扫描仪通过震荡所述小瓶达第一时间段而响应于第一条码，且通过震荡所述小瓶达第二时间段而响应于第二条码。
110.如实施例107到109中任一项的震荡装置，其中所述RFID标记、所述微芯片或所述条码存在于所述小瓶上。
111.如实施例102到110中任一项的震荡装置，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
112.一种用于形成充气微球体的震荡装置，其包括：
识别构件，其能够识别并区分第一小瓶与第二小瓶，各小瓶包括超声波造影剂(UCA)调配物，及
自动化震荡构件，其能够基于所述小瓶的所述识别震荡达至少两个不同预定时间段中的仅一者。
113.如实施例112的震荡装置，其中所述至少两个不同预定时间段为约45秒及约75秒。
114.如实施例112或113的震荡装置，其中所述识别装置包括RFID读取器、微芯片读取器或条码扫描仪。
115.一种用于形成充气微球体的震荡装置，其包括：
固持器，其能够识别且区分第一小瓶与第二小瓶，各小瓶包括超声波造影剂(UCA)调配物，及
自动化构件，其用于基于识别到第一小瓶还是第二小瓶而震荡所述固持器中的小瓶达两个预定时间段中的一者。
116.如实施例115的震荡装置，其中当小瓶存在于所述固持器中时，所述震荡装置向所述小瓶赋予往复运动。
117.如实施例115或116的震荡装置，其中所述固持器在所述第一小瓶存在的情况下采用第一配置且在第二小瓶存在的情况下采用第二配置，且其中所述第一配置指示所述第一小瓶的存在且所述第二配置指示所述第二小瓶的存在。
118.如实施例115到117中任一项的震荡装置，其中所述第一预定时间段为约45秒。
119.如实施例115到118中任一项的震荡装置，其中所述第二预定时间段为约75秒。
120.如实施例115到119中任一项的震荡装置，其中所述固持器包括RFID读取器、微芯片读取器或条码扫描仪。
121.一种如前述实施例中任一项的装置或震荡装置，其进一步包括计数器以计数所述震荡装置已被使用的次数、所述震荡装置已经震荡达第一时间段的次数、及/或所述震荡装置已经震荡达第二时间段的次数。
122.一种震荡装置，其包括：
固持器，其能够识别包括超声波造影剂(UCA)调配物的小瓶，及
用于震荡所述固持器的构件，其中所述固持器能够基于所述小瓶标识仅震荡达预定时间段从而形成充气微球体。
123.一种震荡装置，其包括：
固持器，
用于震荡所述固持器的构件，其中所述固持器能够仅震荡达预定时间段，及
用于当包括超声波造影剂(UCA)调配物的小瓶存在于所述固持器中时识别所述小瓶，且接着震荡所述经识别小瓶达所述预定时间段从而形成充气微球体的构件，
其中用于识别所述小瓶的所述构件包括RFID读取器、微芯片读取器或条码扫描仪。
124.一种包括如实施例97到123中任一项的装置或震荡装置的成套装置，其具有用于活化超声波造影剂(UCA)调配物的说明书。
125.如实施例124的成套装置，其进一步包含包括所述(UCA)调配物的小瓶。
126.如实施例124或125的成套装置，其中所述UCA调配物为非水性UCA调配物。
127.一种经编程有多个指令的非暂时性计算机可读媒体，所述指令在由震荡装置的至少一个处理器执行时执行一方法，所述方法包括：
至少部分地基于插入到所述震荡装置的固持器中的包括超声波造影剂(UCA)调配物的小瓶中的样本类型的识别确定将执行的至少一个动作；及
发指令给所述震荡装置以执行至少部分地基于所述识别的经确定的至少一个动作。
128.一种震荡装置，其包括：
固持器，其经配置以识别插入到所述固持器中的包括超声波造影剂(UCA)调配物的小瓶中的样本类型；
至少一个存储装置，其经配置以存储识别将针对多个样本类型的各者执行的一或多个动作的至少一个数据结构；
至少一个处理器，其经编程以存取所述至少一个数据结构来基于所述经识别样本类型确定将对所述小瓶执行的所述一或多个动作；及
至少一个组件，其经配置以执行通过所述至少一个处理器确定的所述一或多个动作。
实例
实例1
通过使用而机械地震荡(描述于美国专利第6,039,557号中，其内容特此以引用的方式并入且可用于本过程中)PFP/脂质溶液而将可购自经FDA批准的水性UCA调配物/>(Lantheus Medical Imaging,Inc.)置于反应性形式(“经活化”)中。这导致气体并入到脂质微球体中且表示反应性产品(参见/>规定信息)。当使用具有1与80微米的下截止值及上截止值的盐水进行稀释时，/>的最佳/>活化不断地产生可使用粒径分析仪(Malvern FPIA-3000Sysmex)分析数目及大小分布的充气微球体。
在这个实验中，活化达不同时间段且活化DEFINITY-II达75秒且分析对微球体平均直径及浓度的影响。
使用活化含有水性UCA调配物/>或含有非水性UCA调配物(DEFINITY-II)的小瓶(Nipro Glass Americas，Nipro，目录号2702,B33BA,2cc，13mm，类型I，燧石导管小瓶)。当使用具有1与80微米的下截止值及上截止值的盐水进行稀释时，在复水之后使用粒径分析仪(Malvern FPIA-3000Sysmex)分析经形成的微球体的数目及大小分布。用于实现最佳微球体数目及等效直径的活化次数对于两种产品而言是不同的。使用相对所建议的45秒震荡更长多时间(75秒)的/>的活化导致明显地较小微球体计数但类似的平均直径。(参见表1及表2)。
表1.使用不同活化时间的
表2.DEFINITY-II
实例2
通过修改产生可用正确震荡时段辨别及活化以下各者的装置：A)具有合适的经RFID标记的水性UCA调配物/>的小瓶，B)具有合适的经RFID标记的非水性UCA调配物(DEFINITY-II)的小瓶或C)不具有标签或具有错误标签的小瓶。图2中描绘展示装置的前部面板的图。使用RFID标签读取器实行描述于下一段中的操作，所述RFID标签读取器安装于非常接近于小瓶固持器的装置封盖的内部，与ATmega328P微控制器相组合以读取固持器中小瓶上的RFID标签且基于存在或不存在具有经辨识的唯一识别符(UID)编号的标签启动或抑制装置的操作。所使用的RFID读取器并入符合ISO/IEC 14443A标准的MFRC522集成电路。所使用的标签为以13.56MHz操作的呈自黏性50×15mm标签形式的“MIFARE Ultralite”。
为活化(或DEFINITY-II)的小瓶，首先使用后部面板摇臂开关打开装置，打开封盖且将小瓶安装于小瓶固持器中，如/>操作指令中所指定。RFID标签读取器并入到/>布线中，使得震荡器仅可通过闭合与识别合适的标签的RFID读取器相组合的封盖而“开始”。当检测到具有与/>相关联的UID的标签时，标记的绿色前部面板LED发光，且按压前部面板的“开始”按钮启动活化达标准45秒时段。当检测到具有与DEFINITY-II相关联的UID的标签时，标记“DEFINITY-II”的绿色前部面板LED发光，且按压前部面板的“开始”按钮启动活化达总共75秒(标准45秒时段随后30秒额外活化时段)。当识别到具有未经辨识的UID的ISO 14443A-顺应式RFID标签时，标记“其它”的红色LED发光且按压前部面板上的“开始”按钮不启动活化。当不存在ISO 14443A-顺应式RFID标签时，无LED发光且再次按压前部面板上的“开始”按钮不启动活化。/>
以上顺序用于使用具有通过与对应的微控制器辨识的ISO 14443A-顺应式RFID标签的/>的小瓶的实验中。当小瓶置于固持器中且封盖闭合时，LED发光且小瓶活化。使用Malvern FPIA-3000Sysmex的粒径分析的后续分析表明微球体粒径谱及总气泡浓度在经活化/>的规格限值内(参见表3)。类似地，使用具有通过与DEFINITY-II对应的微控制器辨识的ISO 14443A-顺应式RFID标签的DEFINITY-II的小瓶执行实验。当小瓶置于固持器中且封盖闭合时，“DEFINITY-II”LED发光且小瓶活化。非水性造影剂使用0.9％盐水复水，且随后使用Malvern FPIA-3000Sysmex分析粒子数目及大小。试验表明携带合适的RFID标签的/>及DEFINITY-II可经活化。微球体大小与/>极其类似且总微球体计数比/>大约高1.8倍。
表3.在具有RFID的小瓶中
图2中绘示针对用RFID标记的标记小瓶的RFID辨识进行修改的的正视图。
用于提供RFID辨识能力的软件的实例：
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实例3
通过修改产生可用正确震荡时段辨别及活化以下各者的装置：A)具有合适的带条码水性UCA调配物/>的小瓶，B)具有合适的带条码非水性UCA调配物(DEFINITY-II)的小瓶或C)不具有条码或具有错误条码的小瓶。图3中描绘展示装置的前部面板的图。使用非常接近于小瓶固持器的条码扫描仪实行描述于下一段中的操作，所述条码扫描仪与计算机相组合以读取固持器中小瓶上的条码及基于存在或不存在具有经辨识的识别编号的条码启动或抑制装置的操作。所使用的条码扫描仪为经由USB连接的标准键盘模仿装置。用于展示目的的条码使用网站barcodesinc,generator,index.php.联机产生。
为活化或DEFINITY-II的小瓶，首先使用后部面板摇臂开关打开装置，打开封盖且小瓶安装于小瓶固持器中，如操作指令中所指定。条码扫描仪并入到布线中，使得震荡器仅可通过闭合封盖且让条码扫描仪识别合适的条码标记而“开始”。当检测到与/>相关联的条码时，按压前部面板的“开始”按钮启动活化。当检测到与DEFINITY-II相关联的条码时，按压前部面板的“开始”按钮也启动活化。当读取具有未经辨识的识别符的条码时，按压前部面板上的“开始”按钮不启动活化。类似地，当不存在条码时，按压前部面板上的“开始”按钮不启动活化。
图3中绘示针对线/条码扫描仪进行修改的具有条码标记(或标签)的小瓶的的正视图。
实例4
通过修改震荡装置上的小瓶固持器而产生可辨别以下各者的装置：A)含有水性UCA调配物/>的小瓶，与B)含有非水性UCA调配物(DEFINITY-II)的小瓶。/>装置上的小瓶固持器臂经修改以允许将尺寸受限的小瓶固持、摇晃及活化到可接受产品规格，而同时不允许较大小瓶放入。举例来说，小瓶的区分通过设计待附接到具有将放入较小小瓶(Schott,West Pharmaceuticals,#6800-0314)而非较大商业小瓶(Nipro Glass Americas,Nipro,目录号2702,B33BA,2cc,13mm,类型I，燧石导管小瓶)的直径的震荡器臂的固持器导管来实现。图4中展示展示小瓶固持器的图。非水性UCA调配物经制造且填充到较小Schott小瓶中。轻易地放入震荡器臂上的固持器导管中的所述小瓶(固持器的底座处具有弹簧以防止小瓶在固持器内移动)由盖上的螺钉固定且通过震荡活化。水性UCA调配物/>经制造且分配到当前商业Nipro GlassAmericas,Nipro，目录号2702,B33BA,2cc,13mm，类型I燧石导管小瓶中。所述小瓶的直径防止其放入固持器导管内且防止其经活化。在额外的研究中，/>经制造且填充到较小Schott小瓶中，放置于固持器导管中且经活化。Nipro Glass Americas,Nipro，目录号2702,B33BA,2cc,13mm，类型I燧石导管小瓶中的非水性造影剂将不适合固持器导管。
使用经修改导管设计震荡臂及具有震荡达45秒的或震荡达75秒的DEFINITY-II的14.5mm到15mm直径乘35.0mm到35.3mm高度的小瓶(在瓶塞/翻转顶部闭合的情况下测量)执行实验性研究。使用Malvern FPIA-3000Sysmex的粒径分析的后续分析表明或DEFINITY-II(其在合适的尺寸的小瓶中经制造的情况下)可在具有导管设计震荡臂的/>中经活化。与之前经历相符，复水之后微球体直径类似但形成具有DEFINITY-II的较多的微球体(表4)。
表4.具有经修改小瓶固持器
图4中绘示经修改以固持不同形状及/或大小的小瓶的的正视图。
实例5
可用于改变及DEFINITY-II震荡速度的装置通过使用无刷DC电动机(Trinamic QBL4208-100-04-025)替换VialMix中的AC电动机且使用控制器(TMCM-1640)及Velleman Inc.24伏特DC电源以控制活化速度及时间而开发。在这个实验中，含有水性UCA调配物/>或含有非水性UCA调配物(DEFINITY-II)的小瓶(Nipro GlassAmericas,Nipro,目录号2702,B33BA,2cc,13mm，类型I，燧石导管小瓶)以不同时间及速度活化。所形成的微球体在复水之后使用具有1微米与80微米的下截止值及上截止值的粒径分析仪(Malvern FPIA-3000Sysmex)分析数目及大小分布。针对不同震荡速度实现最佳微球体数目及等效直径的活化时间对于两种产品不同。大体而言，增大震荡速度减少时间(参见表5及表6)。相比于/>DEFINITY-II要求更长的震荡时间，其可通过较小地增加震荡速度来解决。可通过增大震荡速度来减少/>震荡时间。
表5.DEFINITY-II
RPM 活化时间(秒) 直径(μm) 计数/mL×109
4900 120 1.47 5.54
5200 60 1.47 5.87
5300 45 1.61 4.90
5400 45 1.43 5.99
5500 35 1.30 5.83
表6.
RPM 活化时间(秒) 直径(μm) 计数/mL×109
4300 45 1.45 3.39
4800 25 1.50 2.50
等效物
虽然本文中已描述及说明数种创造性实施例，但一般技术者将易于设想用于执行本文所描述的功能及/或获得本文所描述的结果及/或获得本文所描述的优点中的一或多者的多种其它手段及/或结构，且将这类变化及/或修改中的每一者视为在本文所描述的创造性实施例的范围内。更一般化地，所属领域的技术人员将易于了解本文所描述的所有参数、尺寸、物质及配置打算为示范性且实际参数、尺寸、材料及/或配置将视使用创造性教示所针对的一或多个特定应用而定。所属领域的技术人员在仅使用常规实验的情况下将认识到或能够确定本文中所描述的特定创造性实施例的许多等效物。因此，应理解前述实施例仅借助于实施例呈现，且在所附权利要求书及其等效物的范围内，创造性实施例可以与特定所描述及所主张不同的方式实践。本发明的创造性实施例涉及本文所描述的每个单独的特征、系统、物品、物质、成套装置及/或方法。另外，如果这类特征、系统、物品、物质、成套装置及/或方法相互间无不一致，那么两种或多于两种这类特征、系统、物品、物质、试剂盒及/或方法的任何组合包含于本发明的创造性范围内。
如本文所定义及使用的全部定义应理解为相对于辞典定义、以引用的方式并入的文献中的定义及/或所定义术语的普通含义起支配作用。
本文所公开的全部文献、专利及专利申请案关于各者所引用的主题以引用的方式并入，其在一些情况下可涵盖文件的全文。
除非明确相反指示，否则如本文在说明书及权利要求书中所使用的不定冠词“一(a)”及“一(an)”应理解为意指“至少一”。
如本文在说明书及权利要求书中使用的短语“及/或”应理解为意指如此结合的要素的“任一者或两者”，即，在一些情况下结合地存在且在其它情况下未结合地存在的要素。使用“及/或”列出的多个要素应以相同方式解释，即，如此结合的“一或多个”要素。可任选地存在除了通过“及/或”条项所具体鉴别的要素以外的其它要素，无论与具体鉴别的那些要素相关或不相关。由此，作为非限制性实例，提及“A及/或B”在结合例如“包括”的开放式措辞使用时，在一个实施例中，可仅指A(任选地包含除了B以外的要素)；在另一实施例中，可仅指B(任选地包含除了A以外的要素)；在又一实施例中，可指A及B两者(任选地包含其它要素)；等等。
如本文在说明书及权利要求书中所使用，“或”应理解为具有与如上文所定义的“及/或”相同的含义。举例来说，当分隔列表中的项目时，“或”或“及/或”应解释为包含性的，即，包含多个要素或要素列表中的至少一者(且还包含至少一者)及(任选地)额外未列出项目。仅明确相反指示的术语，例如“中的仅一者”或“中的恰好一者”或当用于权利要求书中时“由……组成”将指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。一般来说，如本文中所使用的术语“或”当放在例如“任一者”、“中的一者”、“中的仅一者”或“中的恰好一者”等排他性术语之前时应仅解释为指示排他性替代物(即，“一个或另一个但非两者”)。当用于权利要求书中时，“基本上由……组成”应具有如在专利法律的领域中所使用的一般含义。
如本文在说明书及权利要求书中所使用，关于一或多个要素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自要素列表中的任何一或多个要素的至少一个要素，但未必包含要素的列表内具体列出的每一及每个要素中的至少一者，且不排除要素列表中的要素的任何组合。所述定义还允许可任选地存在除了短语“至少一个”所指的要素的列表内具体鉴别的要素以外的要素，而无论与具体鉴别的那些要素是相关还是不相关。由此，作为非限制性实例，“A及B中的至少一者”(或等效地“A或B中的至少一者”或，等效地“A及/或B中的至少一者”)可在一个实施例中指至少一个(任选地包含超过一个)A而不存在B(且任选地包含除B以外的要素)；在另一实施例中，指至少一个(任选地包含超过一个)B而不存在A(且任选地包含除A之外的要素)；在又一实施例中，指至少一个(任选地包含超过一个)A及至少一个(任选地包含超过一个)B(且任选地包含其它要素)；等等。
还应理解除非明确相反地指示，否则在本文中所主张的包含超过一种步骤或行为的任何方法中，所述方法的步骤或行为的顺序并非必需限制于叙述所述方法的步骤或动作的顺序。
在权利要求书中以及在上文说明书中，例如“包括”、“包含”、“携载”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由……组成”及其类似者的全部过渡性短语应理解为开放的，即，意指包含但不限于。仅过渡短语“由……组成”及“主要由……组成”应分别为封闭或半封闭过渡性短语，如美国专利局手册专利考察程序章节2111.03中所阐述。

Claims (59)

1.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，其中所述制备包括：
确定存在于放置在装置中的小瓶中的所述UCA调配物的标识，其中所述小瓶包括指示符，其中所述装置包括用于读取所述指示符的检测器，并且其中确定所述UCA调配物的所述标识包括基于所述小瓶上的所述指示符区分水性UCA调配物和非水性UCA调配物；
基于所述UCA调配物的所述标识确定将对所述小瓶执行的动作，以及
对所述小瓶执行所述动作，其中所述装置的处理器发指令给所述装置的组件以执行所述动作，
其中待执行的所述动作是在预定震荡速率和/或预定时间段下活化所述UCA调配物以形成充气微球体，其中所述检测器是RFID读取器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述装置是包括固持器的震荡装置，并且其中确定将执行的动作包括从至少两个预定震荡速率中选择震荡速率和/或从至少两个预定时间段中选择时间段，并且其中执行所述动作包括使用所述震荡装置在选择的所述震荡速率和/或选择的所述时间段内活化所述UCA调配物以形成充气微球体。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个不同的预定时间段选自45秒以及60-120秒。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个不同的预定时间段为45秒和75秒。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个预定震荡速率是每分钟至少1000个震荡动作。
6.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个预定震荡速率是每分钟至少2000个震荡动作。
7.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个预定震荡速率是每分钟至少3000个震荡动作。
8.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个预定震荡速率是每分钟至少4000个震荡动作。
9.根据权利要求2所述的用途，其中所述至少两个预定震荡速率是每分钟至少4500个震荡动作。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述预定震荡速率为每分钟4530个震荡动作，且执行活化45秒。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述水性和非水性UCA调配物在不同震荡速率下活化，且震荡的时间为常量。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述震荡时间为45秒。
13.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，其中所述制备包括
确定所述UCA调配物的标识，确定将对所述UCA调配物执行的动作，并且使用震荡装置对所述UCA调配物执行所述动作，所述震荡装置包含
固持器，
检测器，所述检测器选自RFID读取器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，其中所述检测器能够基于每个小瓶上的指示符识别和区分第一和第二小瓶，其中所述第一小瓶包括水性UCA调配物，且所述第二小瓶包括非水性UCA调配物，以及
处理器，所述处理器经配置以执行以下方法：
基于插入到所述固持器中的小瓶中的UCA调配物的识别确定将执行的至少一个动作，和
发指令给所述震荡装置以执行基于所述识别的经确定的至少一个动作，以及自动震荡构件，所述自动震荡构件能够基于所述小瓶的所述识别在预定震荡速率和/或预定时间段下震荡。
14.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述装置进一步包括至少一个存储装置，其经配置以存储查找表，所述查找表存储关于待执行的所述动作的信息。
15.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述装置进一步包括电池。
16.根据权利要求13所述的用途，其中待执行的所述动作是选自两个或多于两个预定震荡速率的预定震荡速率和/或选自两个或多于两个预定时间段的预定时间段。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述震荡装置包括
(a)处理器的集合，或
(b)至少一个存储装置，其经配置以存储关于待针对特定标识执行的所述动作的信息的查找表或其它数据结构。
18.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述非水性UCA调配物包括DPPA、DPPC、MPEG5000-DPPE、丙二醇、甘油以及全氟化碳气体，且具有小于5w/w％的水。
19.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述水性UCA调配物包括在水溶液中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE以及全氟丙烷气体。
20.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述水性UCA调配物包括在水溶液中的DPPA、DPPC和PEG5000-DPPE以及全氟化碳气体。
21.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述非水性UCA调配物包括DPPA、DPPC、PEG5000-DPPE、丙二醇、甘油以及全氟化碳气体，且具有等于或小于5w/w％的水，并且其中所述水性UCA调配物包括在水溶液中的DPPA、DPPC和PEG5000-DPPE以及全氟化碳气体。
22.根据权利要求1或权利要求2，或权利要求13所述的用途，其中所述非水性UCA调配物包括DPPA、DPPC、MPEG5000-DPPE、丙二醇、甘油以及全氟丙烷气体，且具有等于或小于5w/w％的水，并且其中所述水性UCA调配物包括在水溶液中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE以及全氟丙烷气体。
23.根据权利要求17所述的用途，其中待执行的所述动作是选自两个或多于两个预定震荡速率的预定震荡速率和/或选自两个或多于两个预定时间段的预定时间段。
24.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，其中所述制备包括
使用震荡装置活化所述UCA调配物，所述装置包括
固持器，
检测器，所述检测器选自RFID读取器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，其中所述检测器能够基于每个小瓶上的指示符识别和区分第一和第二小瓶，其中所述第一小瓶包括水性UCA调配物，且所述第二小瓶包括非水性UCA调配物，以及
处理器，所述处理器经配置以执行以下方法：
基于插入到所述固持器中的小瓶中的UCA调配物的识别确定将执行的至少一个动作，和
发指令给所述震荡装置以执行基于所述识别的经确定的至少一个动作，以及自动震荡构件，所述自动震荡构件能够基于所述小瓶的所述识别在预定震荡速率和/或预定时间段下震荡。
25.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，
其中所述制备包括：
在包含固持器、检测器和处理器的震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶；
基于由所述检测器读取的所述小瓶上的指示符，确定所述UCA脂质调配物的标识为非水性UCA脂质调配物或水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器从非水性和水性调配物的预先设定选择中选择震荡速率和持续时间；以及
通过使用所述震荡装置在选择的震荡速率和选择的持续时间赋予震荡模式，活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述水性UCA脂质调配物包含水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，和气体，
其中所述非水性UCA脂质调配物包含非水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，所述非水性溶剂包含丙二醇和甘油，和气体，并且具有小于5w/w％的水，
其中所述检测器是RFID读取器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述预先设定选择包含至少30秒的震荡时间。
26.根据权利要求25所述的用途，其中一个预先设定选择包含45秒的震荡时间和每分钟至少4000个震荡动作的震荡速率。
27.根据权利要求25所述的用途，其中一个预先设定选择包含45秒的震荡时间和每分钟至少4500个震荡动作的震荡速率。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述震荡装置包含两个或更多个固持器。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述脂质囊封气体微球体具有1微米到2微米的平均直径。
30.根据权利要求25所述的用途，其中所述震荡装置包含电池。
31.根据权利要求25所述的用途，其中所述固持器能容纳35mm高和14.5mm直径的小瓶。
32.根据权利要求25所述的用途，其中一个预先设定选择包含每分钟至少4500个震荡动作的震荡频率。
33.根据权利要求25所述的用途，其中一个预先设定选择包含45秒的时间段和每分钟4530个震荡动作的震荡频率。
34.根据权利要求33所述的用途，其中另一个预先设定选择包含45秒的时间段和每分钟4900个震荡动作的震荡频率。
35.根据权利要求33所述的用途，其中另一个预先设定选择包含45秒的时间段和每分钟5000个震荡动作的震荡频率。
36.根据权利要求25所述的用途，其中所述震荡装置进一步包含至少一个存储装置，所述存储装置经配置以存储查找表，所述查找表存储所述预先设定选择。
37.根据权利要求25所述的用途，其中所述指示符提供被识别的所述UCA脂质调配物的使用方法。
38.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，
其中所述制备包括：
在震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶和相关联的指示符，其中所述装置包含固持器、检测器、一或多个控制器和处理器；
使用所述检测器读取所述小瓶上的所述指示符，并且基于所述指示符，以及可选地基于存储于所述装置中的查找表，识别所述小瓶为包含非水性或水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器，如所述装置中经编程的，从用于非水性UCA脂质调配物的第一组活化参数和用于水性UCA脂质调配物的第二组活化参数中选择用于被识别的所述UCA脂质调配物的一组活化参数；以及
使用所述一或多个控制器，使用所选择的该组活化参数活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体，所述活化参数特定于被识别的所述UCA脂质调配物，其中活化包含向所述小瓶赋予震荡模式，
其中所述水性UCA脂质调配物包含水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，和气体，
其中所述非水性UCA脂质调配物包含非水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，所述非水性溶剂包含丙二醇和甘油，和气体，并且具有小于5w/w％的水，
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述第一组活化参数和所述第二组活化参数包含至少30秒的震荡时间。
39.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，
其中所述制备包括：
在震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶和相关联的指示符，其中所述装置包含固持器、检测器和处理器，
使用所述检测器读取所述指示符，并且由此区分非水性UCA脂质调配物与水性UCA调配物，所述非水性UCA脂质调配物要求以第一预定时间段和第一预定震荡速率进行活化，所述水性UCA脂质调配物要求以不同的预定时间段和/或不同的预定震荡速率进行活化；以及
通过使用所述震荡装置以第一预定时间段和/或在第一预定震荡速率赋予震荡模式，活化所述非水性UCA脂质调配物，以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述非水性UCA脂质调配物包含小于5w/w％的水。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述非水性UCA脂质调配物包含DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE。
41.根据权利要求39所述的用途，其中所述第一预定时间段是75秒。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述第一预定震荡速率是每分钟4530个震荡动作。
43.根据权利要求39所述的用途，其中所述第一预定震荡速率是每分钟至少4500个震荡动作。
44.根据权利要求39所述的用途，其中所述第一预定震荡速率是每分钟4900个震荡动作。
45.根据权利要求39所述的用途，其中所述第一预定震荡速率是每分钟5000个震荡动作。
46.根据权利要求39所述的用途，其中，在区分所述非水性UCA脂质调配物与所述水性UCA调配物之后，所述震荡装置自动地从至少两个预定时间段中选择所述第一预定时间段。
47.根据权利要求39所述的用途，其中，在区分所述非水性UCA脂质调配物与所述水性UCA调配物之后，所述震荡装置自动地从至少两个预定震荡速率中选择所述第一预定震荡速率。
48.根据权利要求39所述的用途，其中所述震荡装置包含两个或更多个固持器。
49.根据权利要求39所述的用途，其中所述脂质囊封气体微球体具有1微米到2微米的平均直径。
50.根据权利要求39所述的用途，其中所述震荡装置包含电池。
51.根据权利要求39所述的用途，其中所述固持器能容纳35mm高和14.5mm直径的小瓶。
52.根据权利要求39所述的用途，其中所述非水性UCA脂质调配物在每分钟至少4900个震荡动作下活化45秒。
53.根据权利要求39所述的用途，其中所述第一预定震荡速率是每分钟5000个震荡动作。
54.一种超声波造影剂UCA调配物在制备药物中的用途，所述药物用于形成一种用于超声诊断成像和/或治疗的试剂，
其中所述制备包括：
在包含固持器、检测器和处理器的震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶；
至少部分地基于由所述检测器读取的所述小瓶上的指示符，确定所述UCA脂质调配物的标识为非水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器从用于非水性调配物的预先设定选择中选择震荡速率和持续时间；以及
使用所述震荡装置，通过在选择的震荡速率和以选择的持续时间赋予震荡模式，活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述非水性UCA脂质调配物包含小于5w/w％的水。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述指示符提供被识别的所述UCA脂质调配物的使用方法。
56.一种脂质囊封气体微球体在制备药物中的用途，所述药物用于超声成像，其中所述脂质囊封气体微球体通过包括以下的方法制备：
在包含固持器、检测器和处理器的震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶；
基于由所述检测器读取的所述小瓶上的指示符，确定所述UCA脂质调配物的标识为非水性UCA脂质调配物或水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器从非水性和水性调配物的预先设定选择中选择震荡速率和持续时间；以及
通过使用所述震荡装置在选择的震荡速率和选择的持续时间赋予震荡模式，活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述水性UCA脂质调配物包含水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，和气体，
其中所述非水性UCA脂质调配物包含非水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，所述非水性溶剂包含丙二醇和甘油，和气体，并且具有小于5w/w％的水，
其中所述检测器是RFID读取器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述预先设定选择包含至少30秒的震荡时间。
57.一种脂质囊封气体微球体在制备药物中的用途，所述药物用于超声成像，其中所述脂质囊封气体微球体通过包括以下的方法制备：
在震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶和相关联的指示符，其中所述装置包含固持器、检测器、一或多个控制器和处理器；
使用所述检测器读取所述小瓶上的所述指示符，并且基于所述指示符，以及可选地基于存储于所述装置中的查找表，识别所述小瓶为包含非水性或水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器，如所述装置中经编程的，从用于非水性UCA脂质调配物的第一组活化参数和用于水性UCA脂质调配物的第二组活化参数中选择用于被识别的所述UCA脂质调配物的一组活化参数；以及
使用所述一或多个控制器，使用所选择的该组活化参数活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体，所述活化参数特定于被识别的所述UCA脂质调配物，其中活化包含向所述小瓶赋予震荡模式，
其中所述水性UCA脂质调配物包含水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，和气体，
其中所述非水性UCA脂质调配物包含非水性溶剂中的DPPA、DPPC和MPEG5000-DPPE，所述非水性溶剂包含丙二醇和甘油，和气体，并且具有小于5w/w％的水，
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述第一组活化参数和所述第二组活化参数包含至少30秒的震荡时间。
58.一种脂质囊封气体微球体在制备药物中的用途，所述药物用于超声成像，
其中所述脂质囊封气体微球体通过包括以下的方法制备：
在震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶和相关联的指示符，其中所述装置包含固持器、检测器和处理器，
使用所述检测器读取所述指示符，并且由此区分非水性UCA脂质调配物与水性UCA调配物，所述非水性UCA脂质调配物要求以第一预定时间段和第一预定震荡速率进行活化，所述水性UCA脂质调配物要求以不同的预定时间段和/或不同的预定震荡速率进行活化；以及
通过使用所述震荡装置以第一预定时间段和/或在第一预定震荡速率赋予震荡模式，活化所述非水性UCA脂质调配物，以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述非水性UCA脂质调配物包含小于5w/w％的水。
59.一种脂质囊封气体微球体在制备药物中的用途，所述药物用于超声成像，其中所述脂质囊封气体微球体通过包括以下的方法制备：
在包含固持器、检测器和处理器的震荡装置中放置包括超声波造影剂UCA脂质调配物的小瓶；
至少部分地基于由所述检测器读取的所述小瓶上的指示符，确定所述UCA脂质调配物的标识为非水性UCA脂质调配物；
使用所述处理器从用于非水性调配物的预先设定选择中选择震荡速率和持续时间；以及
使用所述震荡装置，通过在选择的震荡速率和以选择的持续时间赋予震荡模式，活化被识别的所述UCA脂质调配物以形成脂质囊封气体微球体；
其中所述检测器是RFID检测器、条码扫描仪、色彩扫描仪或微芯片读取器，并且
其中所述非水性UCA脂质调配物包含小于5w/w％的水。
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