KR102076069B1 - 타기팅 미세버블 - Google Patents

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토마스 더블유. 케니
알리사 피츠제럴드
리니 엠. 토마스
마샬 엘. 스톨러
호영 충
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캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지
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Abstract

본 발명은 제조된 미세버블뿐만 아니라, 제조된 미세버블을 예를 들어 의학적 적용 분야에서 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 미세버블의 물리적 구조 및 물질뿐만 아니라, 미세버블의 제조 방법, 특정한 의학적 적용 분야에 대한 미세버블의 타기팅 방법 및 의학적 치료에서 미세버블을 전달하는 방법과 관련 있다.

Description

타기팅 미세버블{TARGETING MICROBUBBLE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 그 전체가 참조로서 통합되는 2011년 8월 24일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/527031호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 버블 형성 물질을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 금속 함유체, 특히 칼슘 함유체 및/또는 생물학적 타깃에 대해 친화도를 갖는 타기팅 모이어티를 포함한다. 특정 구체예에서, 이들 조성물은 고주파 에너지 적용시 공동 현상을 일으킬 수 있는 미세버블의 타깃 배치를 제공하는데 유용하다.
공동 현상은 신장 결석에 대한 치료와 같이 현재 일부 사용되는 약물 치료의 구성 요소이다. 예를 들어, 체외 충격파 쇄석술에서의 충격파는 신장이나 요관에 있는 결석에 초점을 맞추고 있다. 상기 충격파와 결석 사이의 상호작용은 공동 현상에 의한 버블의 형성을 유도한다. 공동 현상에 의한 버블의 붕괴는 결석에서 에너지를 방출시키고, 그 에너지는 결석이 요관을 통해 통과하기에 충분한 작은 조각으로 부순다.
수많은 질병은 적어도 부분적으로 비정상적인 덩어리의 존재를 특징으로 한다. 예를 들면, 요로 결석, 담석, 혈병, 유섬유종, 암성 종양 및 죽상판(atheromatous plaque)을 포함한다. 건강한 조직에 상처없이 상기 덩어리를 파괴 또는 감소시키는 것이 많은 치료법의 목표이다. 그것들은 고통, 불편, 수술 또는 다른 침습적 치료와 관련된 위험을 감소시키는 것이므로, 최소한의 침습 치료가 바람직하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (a) 약 30℃보다 낮은 기준 끓는점을 갖는 유체를 함유하는 코어; (b) 생체 지질, 단백질, 계면활성제 또는 합성 폴리머, 또는 이들의 조합물을 포함하는 고정 모이어티; 및 (c) 금속 함유 물질, 특히 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기, 또는 소분자 종양 세포 특이적 리간드를 포함하여 소분자 세포 특이적 리간드를 포함하는 타기팅 모이어티를 포함하는 타기팅 미세버블을 제공한다.
다른 측면에서, 특정 구체예는 용매 중에 분산된 복수의 타기팅 미세버블을 포함하는 용액을 제공하며, 이때 상기 용매는 물 또는 생리학적 유체일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 용액을 제조하는 방법을 제공하고, 각각의 방법은 버블 형성 물질 및 용매를 조합하는 단계를 포함하며, 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 금속 함유 물질, 특히 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기, 또는 소분자 세포 특이적 리간드를 포함한 소분자 종양 세포 특이적 리간드를 포함하는 타기팅 모이어티를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미세버블의 용액을 제조하는 방법을 제공하고, 각각의 방법은 버블 형성 물질 및 용매를 포함하는 용액에 에너지를 전달하는 단계를 포함하며, (a) 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티를 포함하고, 상기 타기팅 모이어티는 금속 함유 물질, 특히 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기, 또는 소분자 세포 특이적 리간드, 특히 소분자 종양 세포 특이적 리간드를 포함하며, (b) 상기 에너지는 버블 형성 물질이 용매 중에 미세버블을 형성하기에 충분하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 각각의 방법은 환자 내부에 배치된 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고, 상기 미세버블은 환자 내부의 타깃에 특이적 친화도를 갖는 타기팅 모이어티를 포함하며, 상기 에너지는 미세버블의 공동 현상을 유발시키기에 효과적이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 환자 내부의 위치에 미세버블을 포함하는 용액을 전달하는 단계; 및 (b) 상기 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고, 상기 에너지는 전자기 에너지 또는 초음파 에너지, 마이크로파 에너지 또는 다른 에너지의 형태이고, 미세버블의 공동 현상을 유발시키기에 충분하며, 상기 공동 현상은 환자 내부의 위치에서 세포, 조직 또는 결석성 덩어리의 파괴를 유발시키기에 충분한 에너지를 방출한다.
이들 측면 및 다른 측면은 특허청구범위, 도면 및 실시예를 포함하여 본 명세서에 제공된 개시로부터 분명할 것이다.
본 출원은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더욱 이해된다. 요지를 설명하기 위한 목적으로, 요지에 대한 예시적 구체예가 도면에 도시되지만; 본 발명의 요지는 개시된 특정 방법, 장치 및 시스템으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 도면은 반드시 스케일대로 그려지는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 따른 방법을 이용하여 생체 내 치료 후의 신장 결석의 사진 이미지를 제공한다.
도 2는 쌍극성 화합물 (4차 암모늄 화합물에 연결된 비스포스폰산)이 타깃 물질과 미세버블에 부착 가능한 음으로 하전된 고정 모이어티 (예를 들어, 인지질)를 결합시키는 역할을 하는 본 발명의 하나의 구체예를 설명한다.
도 3은 HCl을 이용한 신장 결석의 치료 (도 3a), 및 실시예 5에서 설명된 4차 염이 연결된 것 (도 3b)을 그림으로 나타낸 것을 제공한다.
도 4는 신장 결석에 대한 미세 버블의 부착 및 공동 현상, 및 그로 인해 유발되는 손상을 도시한다. 실시예 5를 참조한다. 도 4a는 신장 결석 (결석성)에 대한 미세버블의 성공적인 부착을 도시한다. 실시예 5에서 설명된 전처리 없이는 미세버블이 부착하지 않았다. 도 4b는 미세버블 붕괴의 인시투 (in situ) 사진을 도시한다. 도 4c는 공동 현상에 의해 유발되는 다수의 피팅 손상을 도시한다. 이러한 결석의 표면은 미세버블 처리 전에는 매끄러웠다.
본 발명은 모두가 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부된 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 다음의 설명을 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 설명되고/거나 도시된 특정 생성물, 방법, 조건이나 파라미터로 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에서 사용되는 용어는 실시예만으로 특정 구체예를 설명하기 위해 사용되며, 어떤 청구된 발명을 한정하도록 의도되지 않음을 이해해야 한다. 마찬가지로, 특별히 달리 명시되어 있지 않다면, 실시에 대한 가능한 메커니즘이나 모드, 또는 개선을 위한 이유에 대한 어떤 설명이 단지 예시하기 위한 것임을 의미하고, 본 명세서의 발명은 실시에 대한 어떤 제안된 메커니즘이나 모드, 또는 개선을 위한 이유의 정확성 또는 부정확성에 의해 제한되어서는 안 된다. 아울러, 본 명세서 전반에서는 그 설명이 타기팅 미세버블을 포함하는 조성물 및 타기팅 미세버블의 제조 및 이용 방법 모두를 참조하는 것을 알 수 있다. 이들 특정 조성물 또는 방법은 특정 구체예 또는 특징의 관점에서 설명될 수 있다. 본 발명이 조성물 또는 방법의 특별한 특징을 설명하고/설명하거나, 청구하는 경우, 이러한 특징이 본 명세서에 설명된 모든 조성물 또는 방법과 관련된 것임을 의도하는 것을 알 수 있다.
본 발명에서 단수의 형태는 복수의 대상물을 포함하며, 문맥상 달리 명확하게 언급되지 않다면 특정 수치에 대한 참조는 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "하나의 물질"에 대한 참조는 기술 분야 등에서 당업자에게 알려진 적어도 하나의 이러한 물질 및 그의 등가물에 대한 참조이다.
값이 설명어인 "약"의 사용에 의해 근사값으로 표현되는 경우, 그 특정 값은 다른 구체예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, "약"이라는 용어의 사용은 개시된 요지에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라서 달라질 수 있는 근사값을 나타내며, 그것의 기능에 기초하여 그것이 사용되는 특정한 문맥에서 해석된다. 기술 분야의 당업자라면 이를 통상적인 사항으로서 해석할 것이다. 어떤 경우에 있어서, 특정 값에 사용되는 유효 숫자의 수는 "약"이라는 단어의 범위를 결정하는 하나의 비제한적인 방법일 수 있다. 다른 경우에 있어서, 일련의 값에서 사용되는 단계적 차이는 각 값에 대해 "약"이라는 용어에 이용 가능한 의도된 범위를 결정하는데 사용될 수 있다. 존재하는 경우, 모든 범위가 포함되고, 조합될 수 있다. 즉, 범위에 명시된 값에 대한 참조는 해당 범위 내의 모든 값을 포함한다.
별개의 구체예의 문맥에서 본 명세서에 개시된 본 발명의 특정한 특징은 명확성을 위해 단일 구체예의 조합으로 제공될 수도 있다는 것을 알 수 있다. 즉, 명백하게 호환성이 없거나 또는 특별히 배제하지 않는다면, 각각 개별의 구체예는 어떤 다른 구체예(들)와 조합 가능한 것으로 간주되며, 그러한 조합은 다른 구체예로 간주된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 문맥에서 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 서브-조합으로 제공될 수도 있다. 특허청구범위는 어떤 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음에 더 유의한다. 그와 같이, 이러한 설명은 특허청구범위 요소의 열거와 관련하여 "전적으로", "~만" 등과 같은 독점적인 용어의 사용, 또는 "부정적" 한정의 사용을 위해 선행 기초를 제공하기 위한 것이다. 마지막으로, 구체예는 보다 일반적인 구조의 일부 또는 일련의 단계의 일부로서 설명될 수 있지만, 각각의 상기한 단계는 그 자체가 독립적인 구체예로 간주될 수도 있다.
달리 정의되어 있지 않다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 설명된 것들과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 물질은 본 발명의 실시 또는 시험에서 이용될 수도 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 물질은 본 명세서에 설명되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "미세버블"이란 용어는 어떤 컨테이너, 코일 또는 다른 공간에 부합하는 형상을 의미한다. 달리 특정되지 않는다면, "미세버블"과 "버블"이란 용어는 교환가능하게 사용된다.
다른 용어와 개념의 정의는 다음의 상세한 설명을 통해 나타난다.
본 발명의 어떤 측면에서, 본 명세서에는 의학적 적용 분야에 대한 미세버블 합성을 위한 방법 및 물질이 제공된다. 화학적 표지는 생체에 적합한 미세버블에 부착된 다음, 미세버블은 환자에게 전달된다. 상기 화학적 표지는 타깃 덩어리, 조직 또는 구조에 대해 친화도를 가지며, 그 결과 미세버블은 상기 타깃 가까이에 집중된다. 그런 다음, 초음파 에너지 또는 다른 적합한 형태의 에너지가 적용되어 미세버블이 공동 현상을 유도하도록 한다. 미세버블의 공동 현상은 타깃에서 또는 타깃 가까이에서 에너지의 전달을 유발시킨다. 예를 들어, 상기 타깃이 원하지 않는 덩어리인 경우, 공동 현상은 상기 덩어리를 환자로부터 제거될 수 있거나, 또는 정상적인 생물학적 과정을 통해 환자로부터 통과할 수 있는 보다 작은 조각으로 부수게 한다. 다른 예에서, 상기 타깃이 조직 또는 세포와 같은 생물학적으로 독립체인 경우, 공동 현상은 상기 독립체의 파괴 및/또는 상기 독립체와 관련된 생물학적 과정의 붕괴를 유발시킨다.
본 발명의 다양한 구체예는 용액을 제조하는 방법을 제공하고, 각각의 방법은 버블 형성 물질 및 용매를 조합하는 단계를 포함하며, 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 (i) 금속 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기; 또는 (ii) 세포 특이적 리간드를 포함하는 타기팅 모이어티를 포함한다.
또 다른 구체예는 타기팅 미세버블을 제공하며, 각각의 미세버블은 (a) 약 30℃보다 낮은 기준 끓는점을 갖는 유체를 함유하는 코어; (b) 생체 지질, 단백질, 계면활성제 또는 합성 폴리머를 포함하는 고정 모이어티; 및 (c) (i) 금속 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기; 또는 (ii) 세포 특이적 리간드를 포함하는 타기팅 모이어티를 포함한다. 특정한 이들 구체예에서, 타기팅 모이어티는 금속 함유 물질; 예를 들어, 죽상판, 담석, 석회화 조직 또는 플라크, 암성 종양, 또는 요로 결석과 같은 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 가질 수 있고; 또는 소분자 세포 특이적 리간드 때문에 혈병, 유섬유종, 암성 종양, 및/또는 죽상판 또는 다른 플라크에 대해 친화도를 가진다.
다른 구체예는 용액을 제공하며, 각각은 용매 중에 분산된 복수의 타기팅 미세버블을 포함하고, 상기 용매는 물 또는 어떤 다른 생리학적 유체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "생리학적 유체"란 용어는 예를 들어, 혈액, 림프 유체, 타액, 담즙, 소변 및 세포간 유체를 포함하여 몸의 유체를 의미한다.
본 발명 전반의 이들 구체예 및 다른 구체예에서, 이러한 칼슘 함유 물질은 예를 들어, 죽상판 또는 다른 칼슘 함유 플라크 (예를 들어, 치석), 결석, 석회화 조직 또는 플라크, 암성 종양, 또는 요로 결석을 포함하여 환자의 몸 내부 또는 외부에서 발견될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "금속- 또는 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 타기팅 모이어티"란 용어는 화학적 모이어티를 의미하며, 그것의 금속- 또는 칼슘염 (예를 들어, 칼슘 카보네이트, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 포스페이트 또는 히드록시아파타이트)에 대한 화학적 친화도 때문에 이러한 염과의 착체가 되는 경향을 가진다. 비스포스포네이트는 칼슘 함유 물질에 특히 유용한 하나의 모이어티이며, 본 발명의 바람직한 구체예이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "소분자 세포 특이적 리간드"라는 용어는 약 1000 달톤 미만의 분자량을 갖는 세포 특이적 리간드를 포함하고, 특정한 유형의 세포 또는 세포들에 대한 친화도를 갖는 리간드를 함축하기 위한 것이며, 항체 또는 단백질계 리간드와 구별하기 위한 것이다. 특정 구체예에서, 세포 특이적 리간드는 엽산염과 같은 암 종양 세포 특이적 리간드이며 (예를 들어, 하기의 실시예 6 참조), 암성 종양에 대한 매우 선택적인 수용체로 알려져 있으며, 건강한 세포에 유해하지 않다.
본 명세서에서 고려된 각각의 구체예에서, 다양한 구체예의 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티는 하나 또는 그 이상의 공유 결합, 이온 결합 또는 수소 결합 연결에 의해 연결될 수 있다. 이러한 구체예에서, 버블 형성 물질은 아래에서 논의되는 바와 같이 고정 모이어티와 타기팅 모이어티가 공유 결합으로 연결되는 폴리머성 연결 모이어티를 더 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 고정 모이어티는 타기팅 모이어티에 직접 화학적으로 부착된다. 아울러, 고정 모이어티는 생체 지질, 합성 폴리머, 계면활성제 및/또는 단백질을 포함할 수 있다.
타기팅 미세버블이 약 30℃ 또는 35℃보다 낮은 기준 끓는점을 갖는 유체를 함유하는 코어를 포함하는 경우, 그러한 것은 공기, CO2, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C1 -6 탄화수소 (예를 들어, 퍼플루오로프로판), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 코어는 응축 가스를 포함하는 유체를 포함할 수 있으며; 즉, 조성물은 유체의 끓는점 보다 낮은 온도에 있다. 예를 들어, 끓는점 29.5℃를 갖는 펜타플루오로펜탄은 대기 온도에서 액체이지만, 생리학적 온도 (예를 들어, 37℃)에서는 기체로 존재할 수 있다. 그러한 유체가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 미세버블의 용액을 제조하는 방법을 교시하며, 각각의 방법은 버블 형성 물질 및 용매를 포함하는 용액에 에너지를 전달하는 단계를 포함하고, 이때 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티를 포함하며, 그 결과 상기 에너지는 버블 형성 물질이 용매 중에 미세버블을 형성하기에 충분하다. 다시, 이들 구체예에서, 타기팅 모이어티는 또한 칼슘 함유 물질 (또는 다른 금속 타깃)에 대한 친화도도 가지며, 또는 소분자 세포 특이적 리간드 때문에 혈병, 유섬유종, 암성 종양 및/또는 죽상판 또는 다른 플라크에 대한 친화도를 가진다. 다양한 구체예에서, 버블 형성 물질은 생체 지질, 계면활성제, 합성 폴리머 또는 단백질을 더 포함하며, 이때 상기 화합물은 타기팅 모이어티에 화학적으로 연결되어 있지 않다.
추가의 구체예는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 각각의 방법은 환자 내부에 배치된 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고, 이때 상기 미세버블은 환자 내부의 타깃에 대해 특이적 친화도를 갖는 타기팅 모이어티를 포함하며, 상기 에너지는 미세버블의 공동 현상을 유발시키는데 효과적이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 에너지를 적용하기 전에 환자에게 예를 들어, 주사, 흡입 또는 이식을 통해 미세버블을 투여하는 단계를 더 포함한다. 어떤 이들 구체예에서, 타깃은 칼슘 함유 덩어리, 암 세포, 종양 또는 조직이다. 어떤 구체예에서, 타깃이 칼슘 함유 덩어리인 경우, 공동 현상은 타깃에 손상을 유발시킨다. 다른 구체예에서, 타깃이 암 세포인 경우, 공동 현상은 타깃의 용해를 유발시킨다. 또 다른 구체예에서, 타깃이 신장 또는 요로 결석, 담석, 혈병, 유섬유종, 암성 종양, 또는 죽상판 또는 다른 플라크인 경우, 공동 현상은 타깃에 손상을 유발시킨다. 특정한 이들 구체예에서, 미세버블은 추가로 생체 지질, 합성 폴리머, 단백질 또는 계면활성제를 포함하지만, 상기 화합물은 타기팅 모이어티가 부족하다. 상기 미세버블은 타깃에 근접하는 후자의 경우에 타깃에 다르게 부착되거나, 또는 부착되지 않을 수 있다.
또 다른 구체예는 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 각각의 방법은 (a) 환자 내부의 위치에 미세버블을 포함하는 용액을 전달하는 단계; 및 (b) 상기 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고, 이때 상기 에너지는 전자기 에너지 또는 초음파 에너지의 형태이며, 미세버블의 공동 현상을 유발시키기에 충분하고, 상기 공동 현상은 환자 내부의 위치에서 타깃 세포, 조직, 종양 또는 칼슘 함유 덩어리 또는 다른 덩어리의 파괴 (예를 들면, 용해 또는 파열)를 유발시키기에 충분한 에너지를, 예를 들어 타깃 신장 또는 요로 결석, 담석, 혈병, 유섬유종, 암성 종양 및 죽상판에 방출한다. 관련된 특정한 구체예에서, 미세버블은 타기팅 모이어티를 함유하지 않는다. 이들 구체예에서, 용액은 본 명세서에 설명된 어떤 방법에 의해 그러한 목적을 위해 전달될 수 있지만, 특별하게는 이식, 흡입, 주사를 통하거나, 또는 카테터에 의해 전달될 수 있다. 흡인 또는 주사에 의할 경우, 미세버블이 환자 내부의 위치에서 세포, 조직 또는 칼슘 함유 덩어리에 대해 친화도를 가진다는 것이 예상된다.
다양한 미세버블 생성물은 상품명 ALBUNEX®, DEFINITY® 및 OPTISON®로 판매되는 미세버블을 포함하여 상업적으로 이용 가능하다. 어떤 구체예에서, 본 명세서에 설명된 방법에서 사용되는 미세버블은 이러한 상업적으로 이용 가능한 물질로부터 선택되고, 본 명세서에 설명된 타이팅 모이어티를 포함하도록 추가로 개질된다.
설명을 목적으로 하는 예가 다음과 같이 제공된다. 하나의 구체예에서, 미세버블은 신장 결석에 결합하기 적합한 화학적 표지를 가지도록 제조된다. 이러한 화학적 표지는 예를 들어 비스포스포네이트 펜던트일 수 있다. 미세버블은 신장 결석을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 초음파는 미세버블이 공동을 만들어 신장 결석이 부서지도록 하여 작은 입자가 되도록 하기 위해 적용된다. 입자가 작을수록 자연스럽게, 그리고 제한적이거나 또는 환자에게 불편을 주지 않으면서 신장/요관을 통과한다.
조직 중의 공기 버블을 생성하고 붕괴시키기 위하여, 공동 현상을 의학적으로 적용시에 이전에는 체외 에너지 공급원을 사용하였다. 본 명세서에 개시된 방법은 생체 외에서 제조되는 적용 분야가 특별한 가스 함유 버블을 이용함에 따른 방법과는 상이하다. 제조된 버블은 타깃 조직 또는 덩어리의 표면 또는 가까이에 특별히 전달된다. 다르게는, 버블은 타깃 조직 또는 덩어리 가까이 또는 그 위에 집중되도록 하는 타깃 표지를 함유한다. 그런 다음, 공동 현상을 유도하기 위해 외부 공급원으로부터의 에너지 (예를 들어, 초음파, RF 에너지 등)가 적용된다. 조작된 버블은 국부 가열 및 공동 현상을 유발시키는 초음파와의 상호 작용시, 또는 라디오 주파수 에너지의 흡수에 의해 공동 현상의 핵으로서 작용한다. 버블의 팽창 및 버블의 빠른 붕괴는 타깃 덩어리를 파열시키거나 용해할 수 있는 충격파를 유발시킨다. 특정 덩어리에 대하여는, 신장 결석의 경우에서와 같이 에너지 방출이 파열을 유발시킬 것이다. 다른 조건에 대하여는, 에너지 방출이 종양에서와 같이 세포의 용해를 유발시킬 것이다.
미세버블 특징
관심 있는 미세버블은 중공 코어를 둘러싸는 껍데기를 포함한다. 어떤 구체예에서, 껍데기는 생체 지질, 단백질 (예를 들어, 알부민), 계면활성제, 생체에 적합한 폴리머 또는 이들의 임의의 조합물로 구성된다. 이러한 물질의 특정 예는 본 명세서의 하기에 제공된다. 어떤 구체예에서, 중공의 코어는 기체 또는 끓는점이 낮은 유체로 채워지며, 이러한 기체 및 유체의 예가 또한 본 명세서의 하기에 제공된다. 미세버블은 공동 현상의 핵을 이루기 위한 형상 및 크기를 갖도록 설계되며, 이는 기체 버블의 형성 및 붕괴를 의미한다. 공동 현상에 의한 버블의 격렬한 붕괴에 의해 인접하는 덩어리의 파열을 일으킬 수 있는 에너지가 방출된다.
어떤 구체예에서, 본 명세서에 설명된 미세버블은 그들의 표면 상 또는 표면 가까이에 화학적 표지 (본원에서 "타기팅 모이어티" 또는 "기능성 모이어티"로 일컬어짐)를 운반하도록 개질된다. 이러한 표지는 생체 내의 특정 위치, 덩어리 또는 구조를 타깃하기 위해 선택된다. 타기팅 미세버블은 타깃 위치, 덩어리 또는 구조에 집중되기 때문에, 본 명세서에 설명된 바와 같이 치료상의 처리에 사용될 수 있다.
다르게는 또는 아울러, 미세버블은 코어 내부의 물질의 하중을 생체 내 특정 덩어리, 위치 또는 구조로 운반하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 기체 충전된 미세버블은 특정 조직, 종양, 덩어리, 결석 또는 뼈를 타기팅하기 위하여 하나 또는 그 이상의 표지를 가지도록 합성된다. 버블은 약학적으로 허용 가능한 포뮬레이션의 일부로서 타깃에 전달된다. 타깃에 부착하거나, 또는 타깃과 회합되면, 공동 현상은 결과로 일어나는 타깃의 붕괴 또는 파열로 유도된다.
버블의 내용물은 적용 분야에 따라 달라질 수 있다. 어떤 구체예에서, 버블은 공기, CO2, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 기체 (예를 들어, 퍼플루오로프로판과 같은 퍼플루오르화 알켄), 다른 기체, 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 다른 구체예에서, 버블은 끓는점이 낮은 것 (예를 들어, 기준 끓는점이 약 30℃ 또는 35℃ 미만)을 함유할 수 있다. 이는 수축된 버블이 환자에게 주입될 수 있게 하며, 상기 버블은 생리학적 온도 (약 37℃)로 가열됨에 따라 팽창된다. 다른 구체예에서, 버블은 약학적으로 활성인 제제, 세포 독성제, 조영제 등과 같은, 기체 이외의 유료 하중으로 부분적으로 또는 완전히 채워질 수 있다.
버블은 그 크기가 감소되거나 제거되어야 하는 타깃 덩어리 또는 조직의 위치에 전달하기 위한 것이다. 버블은 타기팅 모이어티로 표지됨으로써, 그 결과 버블은 타깃과 선택적으로 결합하거나 회합 된다.
의도하는 특정 적용 분야에 기초하여 다양한 크기와 형상의 버블이 적합하다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 구형, 타원형, 디스크 형상 및 비대칭 형상으로부터 선택된다. 어떤 구체예에서, 버블의 형상은 고정적이지 않다. 예를 들어, 어떤 구체예에서, 교란되지 않은 버블은 구형일 수 있지만, 버블은 외부 힘 (예를 들어, 혈액과 같은 흐르는 유체)이 존재하는 경우에는 타원형 또는 디스크 형상과 같은 상이한 형상을 채택할 수 있다.
어떤 구체예에서, 미세버블은 0.1㎛ 내지 10㎛, 또는 0.5㎛ 내지 10㎛, 또는 1㎛ 내지 10㎛이 평균 직경 (여기서 "평균 직경"은 회전 타원체가 아닌 모양에 대한 가장 큰 치수를 의미함)을 가진다. 어떤 구체예에서, 평균 직경은 0.5㎛ 내지 3㎛, 또는 1㎛ 내지 2㎛이다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 10㎛ 미만의, 또는 5㎛ 미만의, 또는 1㎛ 미만의, 또는 0.5㎛ 미만의, 또는 0.1㎛ 미만의 평균 직경을 가진다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 0.1㎛ 초과의, 또는 0.5㎛ 초과의, 또는 1㎛ 초과의, 또는 5㎛ 초과의, 또는 10㎛ 초과의 평균 직경을 가진다. 본 명세서에 설명된 합성 방법은 다양한 크기 및 물질의 버블의 생성을 가능하게 한다. "미세버블"이란 용어의 사용은 버블의 크기를 어떤 특별한 범위 (예를 들어, 미크론 직경)로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다.
어떤 구체예에서, 미세버블은 예를 들어 버블의 표면에 타기팅제 또는 표지의 부착에 의해 관심 있는 덩어리에 타깃된다. 예를 들어, 미세버블은 다양한 기법을 이용하여 화학적으로 기능화될 수 있으며, 이러한 기법의 상세한 사항은 부착되는 정확한 화학적 모이어티에 따라 달라진다.
타기팅 모이어티의 부착 방법의 예는 공유 결합 및 이온 결합을 포함한다. 타기팅 모이어티는 미세버블의 구조 및 화학적 특성 뿐만 아니라, 타깃 조직 또는 덩어리의 특성에 기초하여 선택된다. 다양한 타기팅 모이어티가 사용될 수 있으며, 이것들의 몇 가지는 하기에서 보다 상세히 설명된다.
타기팅 모이어티 및 다른 기능성 기는 특별한 적용 분야에 대한 필요에 따라 비대칭으로 또는 패턴으로 부착될 수 있다. 어떤 구체예에서는 버블 표면의 방향 변경이 있다. 몇 가지 적용 분야에 대하여는, 의도하는 타깃에 에너지를 향하게 하거나 또는 의도하는 타깃으로부터 에너지를 멀어지게 하기 위해 미세버블 표면의 한 부분만 표지 모이어티로 기능화된다.
전달 및 투여
타깃 덩어리, 조직, 종양, 결석, 뼈 또는 관심 있는 다른 위치나 또는 그 가까이로의 전달은 적용을 위해 적합한 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다. 버블은 예로서 주사 또는 분사에 의해 도입될 수 있다. 특정 포뮬레이션에 따라 다르지만, 제조물은 계면활성제 또는 분산을 위한 다른 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다. 어떤 구체예에서, 버블은 혈액, 담즙, 소변 또는 대뇌 척수 유체에 도입된다. 어떤 구체예에서, 버블은 경피 주사에 의해 기관에 도입된다. 어떤 구체예에서, 버블은 몸의 오리피스를 통해 도입된다. 오리피스는 입, 코, 눈, 질, 요도 및 귀와 같은 어떤 개구를 포함한다. 어떤 구체예에서, 버블은 피부 아래에 도입된다.
어떤 구체예에서, 버블은 타깃 조직 또는 덩어리에 직접 이식에 의한 것과 같이 타깃 위치에 직접 도입된다. 이러한 어떤 경우에 있어서, 버블이 타겟팅 제제로 제조되는 것이 필요하지 않다.
다른 구체예에서, 버블은 멀리 떨어진 위치에서 도입되고 (예를 들어, 경피 주사를 통해 혈류에), 타깃 위치에 집중되도록 한다.
이들 각각의 방법에서, 버블은 예를 들어, 용매 또는 다른 담체, 첨가제 (예를 들어, 안정화제 및 보존제, 착색제, 계면활성제, pH-조정제 등), 및/또는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 활성인 제제를 포함할 수 있는 약학적 포뮬레이션의 일부로서 도입된다는 것을 알 것이다.
치료
버블 도입 후 및 타깃과 버블의 부착 또는 회합 후에, 공동 현상은 다양한 수단에 의해 개시될 수 있다. 어떤 구체예에서, 이러한 수단은 에너지의 적용을 포함하며, 이때 이러한 에너지는 생체 외에서 발생한다. 예로는 직접 전달되는 초음파 및 라디오파의 적용을 포함한다. 어떤 구체예에서, 400 kHz 내지 10 MHz 주파수의 전자기 (EM) 에너지가 적합한데, 그 이유는 (낮은 전기 전도도로 인해) 강한 상호 작용 없이 조직을 통과해 전파되기 때문이다. 하나의 예에서, 표준 초음파 단위가 충분함 힘으로 몸의 내부 또는 근처에 적용되어 미리 위치한 버블의 공동 현상을 개시한다.
물질 및 방법
어떤 구체예에서, 본 명세서에서 사용된 미세버블의 제조는 필요에 따라 적절히 변경하여 문헌에 나온 순서에 따라 수행된다. 기능화된 (즉, 표지된) 미세버블은 버블 형성 물질을 기능화함으로써 제조될 수 있다. 한편, 미세버블은 기능화되지 않은 물질로부터 제조된 다음, 이어서 버블 형성 후에 기능화될 수 있다.
어떤 구체예에서, 의약적 적용 분야에 적합한 미세버블은 페인트 및 표면 처리에서 사용되는 중공의 구체를 만드는 방법을 채용함으로써 제조된다(C. J. McDonald and M. J. Devon, Advanced in Colloid and Interface Science, 2002, 99, 181-213).
어떤 구체예에서, 미세버블 (다층 미세버블 포함)은 종래에 알려진 방법을 사용하여, 예를 들어, Liu 등의 J. Controlled Release, 114 (2006) 89-99, 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 방법에 따라 제조된다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 Hu 등의 J. Controlled Release, 147 (2010) 154-162, 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 방법에 따라 제조된다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 Hernot 등의 Adv. Drug Delivery Rev. 60 (2008) 1153-1166, 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 방법에 따라 제조된다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 Geers 등의 J. Controlled Release 148 (2010) e57-e73 (요약문), 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 방법에 따라 제조된다. 어떤 구체예에서, 미세버블은 Tinkov 등의 J. Controlled Release 143 (2010) 143-150, 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 방법에 따라 제조된다. (미표지된) 미세버블을 제조하는 추가의 합성에 대한 상세한 사항은 Mayer 등의 Adv. Drug Delivery Rev. 60 (2008) 1177-1192에서 찾아볼 수 있다. 상기에서 인용된 참조문헌 중 어떠한 것의 순서는 관심 있는 타기팅 미세버블을 제조하기 위해 본 명세서의 하기에 제공되는 실시예에 따라 변경될 수 있다.
다양한 물질들이 버블 제조시에 사용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티를 포함한다. 어떤 구체예에서, 고정 모이어티는 소수성이고, 타기팅 모이어티는 친수성이다. 다르게는, 고정 모이어티가 친수성이고, 타기팅 모이어티가 소수성이다. 이들 중 하나의 경우에, 버블 형성 물질이 양친매성인 것을 알 것이다. 버블 형성 물질은 하기에 설명되는 바와 같이 하나 또는 그 이상의 추가 모이어티를 더 함유할 수 있다.
어떤 구체예에서, 버블 형성 물질의 다양한 구성 요소들은 공유 결합, 이온 결합, 수소 결합 또는 이들의 조합을 통해 서로 화학적으로 결합된다. 어떤 구체예에서, 둘 또는 그 이상의 다양한 구성 요소들은 별개의 분자이지만 (화학적으로 결합되지 않지만), 동일한 미세버블의 일부로서 서로 회합된다. 예를 들어, "고정 모이어티"는 "타기팅 모이어티"와 별도의 화합물 일 수 있고, 두 화합물이 함께 미세버블을 형성할 수 있다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 금속 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 금속 함유 물질은 2족 내지 12족의 원소 및 13족 내지 15족의 금속 중 어느 것을 포함하지만, 칼슘을 포함하는 물질이 본 발명에 대한 특별히 매력적인 타깃이다. 금속 함유 물질에 대해 친화도를 제공할 수 있는 다양한 구조의 화학적 및 다른 특징은 본 명세서에 언급하기에 너무 많지만, 본 기술 분야의 당업자에게 알려진 것이다. 예를 들면, 이러한 기는 일반적으로 예를 들어 질소, 산소, 황 및 인과 같은 헤테로 원자의 표면과 상호 작용할 수 있는 기능성 기를 포함할 것이다. 이러한 하나의 화학적 기는 적어도 2개의 아미노, 카르복시, 히드록실, 포스포릴, 티올기 또는 이들의 조합을 갖는 바이- 또는 폴리-덴테이트 킬레이트일 수 있다. 예로는 아미노산 또는 폴리아미노산, 트리올, 폴리아민, 폴리카르복실레이트 또는 이들의 조합을 포함한다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 비스포스포네이트와 같은 포스포네이트이다. 비스포스포네이트는 신장 또는 요로 결석을 타기팅하기 위한 제제에 유용하며, 뼈-타기팅 제제 계열의 일부이다 (원하는 바에 따라 본 명세서에서 사용될 수 있는 것 중 하나). 예를 들면, 네리드로네이트 및 알렌드로네이트는 신장 결석 및 다른 결석성 덩어리에 부착하는 적합한 기능성을 가진다. 다른 타기팅 모이어티는 항체 및 특정 항원 (예를 들어, 비오틴/스트렙타아비딘)을 포함한다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 미세버블을 해당 수용체를 발현하는 세포에 타기킹하기 적합한 사이토카인 또는 케모카인이다. 적합한 리간드의 예는 Hu 등의 J. Controlled Release, 147 (2010) 154-162에 제공된다. 이러한 리간드는 버블 형성 물질의 부착을 통해 미세버블에 통합될 수 있거나, 또는 버블 형성 물질로서 사용됨으로써 미세버블에 직접 통합될 수 있다. 이러한 방식으로 타기팅될 수 있는 적합한 수용체의 예 또한 Hu 등에 보고된다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 타기팅 그 자체를 제공하지 않지만, 하나 또는 그 이상의 기능적 특성을 제공한다. 예를 들면, 기능성을 갖게 만드는 것은 통상의 방사선, 초음파 또는 자기 공명 영상으로의 식별을 향상시키기 위해 금속 착물, 스핀 라벨 및 형광 표지 또는 방사성 라벨을 포함한다. 이러한 기능성 모이어티는 미세버블을 타깃에 또는 타깃 가까이에 직접 이식하고자 하는 경우에 특히 적합하다. 어떤 구체예에서, 기능성 모이어티와 타기팅 모이어티의 조합이 사용된다.
어떤 구체예에서, 고정 모이어티는 생체 지질 (예를 들어, 인지질), 계면활성제, 단백질 (예를 들어, 변성된 사람 혈청 알부민), 또는 생체에 적합한 합성 폴리머, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
예를 들면, 고정 모이어티는 합성 폴리머일 수 있다. 적합한 폴리머의 어떤 예는 PEG, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 폴리스티렌과 같은 비닐 폴리머뿐만 아니라, 이의 코폴리머 (예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜라이드))를 포함한다. 상기 폴리머의 구조 및 분자량은 원하는 적용 분야에 기초하여 조정될 수 있다. 어떤 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 10,000 Da 미만, 또는 약 5000 Da 미만, 또는 약 1000 Da 미만이다. 어떤 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 1000 Da 초과, 또는 약 5000 Da 초과, 또는 약 10,000 Da이다. 폴리머는 분기형 또는 빗과 같은 선형 또는 비선형일 수 있다.
어떤 구체예에서, 고정 모이어티는 부착된 폴리머성 모이어티를 더 포함하는 인지질 또는 계면활성제이다. 이러한 어떤 구체예에서, 폴리머성 모이어티는 고정 모이어티에 타기팅 모이어티를 연결하는 링커의 기능을 한다. 예를 들면, 다양한 길이의 PEG 모이어티 (예를 들어, 상기에 설명된 바와 같이 1-30 반복 단위)는 플렉서블한 링커 모이어티를 제공하는 역할을 할 수 있다.
버블 형성 물질에 포함될 수 있는 추가의 모이어티에 대한 어떤 예는 지질 및 스테로이드를 포함한다. 예를 들면, 콜레스테롤 모이어티는 하기에 설명된 바와 같이 포함될 수 있다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 고정 모이어티에 화학적으로 부착된다. 이러한 화학적 부착은 공유 결합, 이온 결합 또는 수소 결합을 통한 부착을 포함한다. 어떤 구체예에서, 이전에 설명된 바와 같이, 연결 모이어티가 존재하고, 타기팅 모이어티와 고정 모이어티는 상기 연결 모이어티를 통해 간접적으로 화학적으로 부착된다.
고정 모이어티에 대한 타기팅 모이어티의 (콘쥬게이션으로도 일컬어지는)화학적 부착 (직접 또는 모이어티 연결을 통함)은 본 명세서에 설명된 어떤 방법뿐만 아니라, 티오에테르, 아미드 또는 디설파이드 결합의 이용을 통하는 것과 같은 표준의 합성 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 콘쥬게이션 반응은 버블 형성 후 또는 버블 형성 전에 수행될 수 있다.
어떤 구체예에서, 각각의 버블 형성 물질의 분자는 하나의 타기팅 모이어티를 함유하는 반면, 다른 구체예에서 각각의 분자는 복수의 타기팅 모이어티를 함유한다. 예를 들면, 분기형 폴리머로부터 제조된 버블 형성 물질은 많은 타기팅 모이어티를 함유할 수 있다 (예를 들어, 폴리머의 각 가지의 말단에 하나의 타기팅 모이어티).
어떤 구체예에서, 미세버블은 상기에 설명된 것들과 같은 하나의 버블 형성 물질로부터 제조된다. 이러한 구체예에서, 각각의 미세버블은 적어도 각각의 분자만큼 많은 타기팅 모이어티를 함유하는데, 그 이유는 각각의 버블 형성 분자가 적어도 하나의 타기팅 모이어티를 함유하기 때문이다.
어떤 구체예에서, 미세버블은 물질들의 혼합물로부터 제조된다. 이러한 어떤 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 버블 형성 물질은 타기팅 모이어티로 기능화될 수 있는 반면, 하나 또는 그 이상의 버블 형성 물질은 타기팅 모이어티를 함유하지 않는다. 이러한 방식으로 기능화되지 않은 버블 형성 물질과 기능화된 버블 형성 물질을 혼합함으로써, 각각의 미세버블 상의 타기팅 모이어티의 밀도는 원하는 대로 조정될 수 있다.
어떤 구체예에서, 타기팅 모이어티는 미세버블의 외부 표면에 독점적으로 배치된다. 다른 구체예, 일부 또는 모든 타기팅 모이어티는 미세버블 외부 표면의 아래에 배치된다. 타기팅 모이어티의 위치는 용매 극성, pH, 이온 강도 등과 같은 환경 조건에 의존할 수 있고, 조건을 변화시킴에 따라 변화할 수 있음을 알 것이다.
의학적 버블을 제조하기 위한 다른 방법은 티타늄 마이크로-전자기계 시스템 (MEMS)의 제작에 사용되는 기술을 통합한다. MEMS 기술은 구의 형상을 형성하는데 사용된다. 제작 공정은 잘 확립된 미세 가공 기술을 이용한다.
버블을 저장하기 위한 적합한 방법은 특정 버블의 특성 및 적용 분야에 따라 결정되며, 물, 계면활성제, 오일 또는 다른 매체를 필요로 할 수 있다.
하나의 특별한 예에서, 버블 형성 물질은 하기에 나타낸 구조를 갖는 비스포스포네이트이다:
Figure 112014028299278-pct00001
이러한 예에서, PEG 사슬 길이는 1 내지 30 이상으로 달라질 수 있다. 이러한 물질은 Bhushan 등의 Angewandte Chemie International Edition 2007, 46, 7969-7971에 나와 있는 순서의 개요와 유사하게 합성될 수 있다. 유사한 예는 다음 구조를 갖는 포스포네이트 모이어티를 함유하는 콜레스테롤 유도체이다:
Figure 112014028299278-pct00002
다른 특정 예에서, 미세버블은 지질 껍데기로 형성된다. 약 1% 내지 약 25%의 지질 분자는 폴리머 분자에 공유 결합으로 부착되며, 그 비율은 미세버블 구성 성분의 폴리머 분자량 및 고유성과 같은 다양한 요인에 기초하여 선택된다. 폴리머 분자는 껍데기 주위에 안정화 층을 형성한다. 일부 또는 모든 안정화 폴리머 분자는 원하는 적용 분야에 적합한 부착된 타이팅 모이어티를 함유한다. 예를 들어, Deelman 등의 Adv. Drug Delivery Rev. 62 (2010) 1369-1377에 설명된 물질은 적합한 타기팅 모이어티를 함유하기 위해 본 명세서에 개시된 순서에 따라 개질될 수 있다.
하기에 포함된 실시예에 설명되는 바와 같이, 미세버블의 용액은 버블 형성 물질과 용매를 조합한 다음, 버블 형성을 유도하기 위해 에너지를 적용함으로써 제조될 수 있다. 어떤 구체예에서, 이러한 에너지는 상기 용액을 흔들거나, 그렇지 않으면 혼합함으로써 기계적 (진동) 에너지의 형태로 적용된다. 어떤 구체예에서, 이러한 에너지는 버블 형성을 유도하기에 충분한 (그러나, 공동 현상을 유도하기에는 충분하지 않은) 초음파 에너지의 형태로 적용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "예비 버블 용액"이란 용어는 버블 형성을 유도하기에 충분한 에너지를 적용하기 전에 버블 형성 물질 및 용매를 포함하는 용액을 의미한다. 하지만, 미세버블의 용액은 시간에 걸쳐서 예비 버블 용액의 상태로 다시 되돌아갈 수 있다 (즉, 버블 형성 물질이 존재는 하지만, 버블은 존재하지 않는 경우)는 것을 알 것이다. 아울러, 미세버블은 추가의 버블 형성 에너지를 적용함으로써 다시 형성될 수 있다는 것을 알 것이다.
포뮬레이션
만들어진 버블은 예를 들어 주사, 분사, 이식 등에 의해 사람 환자에 대한 도입을 위해 제조될 수 있다. 의학적 적용 분야에 요구됨에 따라, 버블은 약학적으로 허용 가능한 담체의 약학적 제조물에서 효과적인 양으로 제조된다.
어떤 구체예에서, 미세버블 생성물은 환자 또는 대상에 도입하기 위해 제조된다. 상기 생성물은 주사용 유체에 분산되거나, 또는 타깃 가까이에 도입하기 위하여 에어로졸 스프레이로 포뮬레이션될 수 있다.
어떤 구체예에서, 미세버블은 주사, 에어로졸 스프레이를 통한 투여 또는 카테터를 통한 도입에 적합한 슬러리 또는 에멀젼으로 제조된다.
미세버블 및 약학적으로 허용 가능한 담체에 더하여, 다양한 다른 제제가 원하는 대로 포뮬레이션에 첨가될 수 있다. 어떤 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 계면활성제가 포뮬레이션에 포함된다. 다른 구체예에서, 계면활성제는 미세버블 포뮬레이션에 첨가되지 않는다. pH의 개질제, 보존제, 라벨링 화합물 및/또는 이미지를 강화시키는 화합물, 염 등을 포함하는 다른 첨가제가 존재할 수 있다.
적용
본 명세서에 설명된 방법 및 물질은 많은 적용 분야에 적합하다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 의학적 버블은 사람 및 동물 모두뿐만 아니라 실험 모델에서 사용하기에 적합하다.
어떤 구체예에서, 관심 있는 방법 및 물질은 환자에 투여를 위한 비싸고 커다란 장비를 필요로 하지 않는 치료법을 포함하여 질병에 대해 최소한으로 침습적인 치료법을 제공한다.
많은 질병은 적어도 부분적으로 비정상적인 덩어리의 존재를 특징으로 한다. 예는 요로 결석, 담석, 혈병, 유섬유종, 암성 종양 및 죽상판을 포함한다. 본 명세서에 설명된 방법 및 물질은 건강한 조직에 최소한의 상처를 주면서 덩어리를 파괴하거나 감소시키며, 따라서 치료상의 이점을 제공한다. 상기 치료상의 방법은 최소한으로 침습적이며, 감소된 고통, 불편 및 개방형 수술 또는 다른 침습적 치료와 관련된 위험을 특징으로 한다.
특정 예에서, 본 명세서에 개시된 방법 및 물질은 신장 결석의 치료에 적합하다. 이러한 치료의 하나의 예에서, 타기팅 미세버블이 요관에 주입되어 신장 결석에 결합되면, 초음파가 국부적으로 또는 미세버블의 공동 현상을 유발시키는 체외 공급원을 통하여 적용된다. 이러한 공동 현상은 신장 결석을, 예를 들어 이뇨제 투여 후에 몸에 의해 방출될 수 있는 작은 입자로 부순다.
다음은 본 명세서에 개시된 물질 및 방법을 사용하는 추가의 예들이다. 이러한 예들은 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않는다.
미세버블 용액은 의도된 타깃을 개조하거나 파괴하는 과도한 지방 조직에 주사하기 위해 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 백내장 수술의 후속 제거를 위한 렌즈 캡슐에 주사하기 위해 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 문제가 되는 연골을 파괴하거나, 뼈의 재개조를 용이하게 하기 위해 관절에 주사하기 위해 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 폐색 혈병을 타깃으로 하여 용해하기 위해 혈류에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세 버블 용액을 죽상판을 타깃으로 하여 파열하기 위해 혈류에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 천공을 용이하게 하기 위해 티깃 조직에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 흉터를 유도하여 수면 무호흡증을 완화하기 위해 후부 인두에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 유방 감소를 용이하게 하기 위해 유방 조직에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 불임을 용이하게 하기 위해 생식 기관에 대한 주사용으로 제조될 수 있다.
미세버블 용액은 선택된 정액 (남성 대 여성)을 타깃으로 하는 체외 적용을 위해 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1: 타기팅 미세버블의 합성
미세버블 용액을 다음의 순서에 따라 합성한다.
먼저, 개질된 비스포스포네이트 지질을 합성한다. 상업적으로 이용 가능한 화합물 1의 아민기를 도시된 바와 같이 보호하여 화합물 2를 얻는다. 다음에, 화합물 2의 포스포네이트 히드록실은 메틸화하여 화합물 3을 얻을 것이고, 이는 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산과 반응하여 생성물 4를 생성한다.
Figure 112014028299278-pct00003
동시에, 상업적으로 이용 가능한 화합물 5를 반응시켜 화합물 6을 형성하고, 화합물 6이 곧바로 반응을 수행하여 화합물 7을 형성한다. 이러한 순서는 Bhushan 등의 Angewandte Chemie Chemie Int. Ed. 2007, 46, 7969-7971에서 논의된 방법에 따라 행한다.
Figure 112014028299278-pct00004
다음, 생성물 4 및 생성물 7을 염기의 존재 하에서 함께 커플링시키고, 가열하여 화합물 8을 얻는다. 메톡시 작용기를 히드록실 작용기로 탈보호함으로써 타깃 생성물 9을 제공한다.
Figure 112014028299278-pct00005
다음에, 다음과 같이 미세버블 용액을 제조한다. 농축물 및 용액을 제조하여 "Definity" 미세버블처럼 한다 (일반적인 절차에 대한 실시예 2 참조). 적절한 농축물인 50mL 용액의 경우, 다음과 같이 완충 용액을 제조한다. 프로필렌 글리콜 (5.1750g), 글리세린 (6.3100g), Na 포스페이트 일염기성 x 1H20 (0.1170g), Na 포스페이트 이염기성 10-수화물 (0.1080g) 및 NaCl (0.2435g)을 용적측정용 플라스크(volumetric flask)로 측정된 25mL의 증류수로 조합한다. 클로로포름으로 지질 용액을 제조한다. 각각의 지질의 10mL 저장액을 클로로포름으로 제조하고, 이들 저장액으로부터 25mL 용액을 제조한다. DPPA의 경우, 10mL 용적측정용 플라스크에서 10mL의 클로로포름으로 4.5㎎을 조합한다. 지질 9의 경우, 10mL 용적측정용 플라스크에서 10mL의 클로로포름으로 26.67㎎을 첨가하고, MPEG5000 DPPE에 대하여도 마찬가지로, 10mL 용적측정용 플라스크에서 10mL의 클로로포름으로 30.4㎎을 조합한다. 이어서, 각각의 저장액 5mL을 조합하고, 이렇게 조합된 용액을 25mL 용적측정용 플라스크에서 25mL 부피의 클로로포름에 희석한다. 다음, 이 25mL 지질 용액을 25mL의 완충 용액과 함께 첨가하여 총 부피 50mL 중의 최종 미세버블 용액을 만든다. 상기 용액을 바이알에 분배하고, 헤드스페이스는 격막 캡을 통해 옥타플루오로프로판 기체로 채운다. 상기 바이알을 밀봉하고 시원한 온도에서 저장한다. 원하는 경우엔 바이알믹스 쉐이커 또는 이와 동등한 쉐이커를 이용해 흔들어서 미세버블을 생성시킨다.
다른 합성에서, 타기팅 미세버블 물질은 다음의 도식에 따라 제조된다:
Figure 112014028299278-pct00006
실시예 2: 타기팅 미세버블 합성
(미표지된) 미세버블의 용액은 다음의 절차에 따라 합성하였다.
물질 공급원 정보: MPEG 5000 DPPE의 경우, 암모늄염보다는 나트륨염을 사용하였다. 공급원: 젠자임 파머슈티칼 (Genzyme Pharmaceuticals). DPPA: 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 모노나트륨염. 공급원: Avanti Polar Lipids. DPPC: 1,2-디팔미토일-rac-글리세로-3-포스포코올린 수화물, 대략 99%. 공급원: 시그마 (Sigma).
조합된 인지질 2배 저장액 (물 내): 다음 표에 따라 제조함.
Figure 112014028299278-pct00007
지질은 60 내지 80℃로 가열하여 물에 용해시켰다. 지질 용액은 제조 후 3℃에서 저장하였다.
완충 용액: 다음 표에 따라 제조함.
Figure 112014028299278-pct00008
상기 완충 용액을 실온에서 제조하였다. 400μL의 지질 혼합 저장액 및 400μL의 완충 용액을 앰버 바이알에 옮긴 다음, 실리콘 주입 격막 및 스크루 캡으로 밀봉하였다. 바이알 헤드스페이스는 옥타플루오로프로판으로 플러쉬하였다. 필요에 따라, 상기 바이알을 환산 온도에서 바이알믹스 쉐이커로 30초 흔든다.
(미표지된) Definity 미세버블을 제조하기 위한 추가의 상세한 사항은 Unger 등의 Adv. Drug Delivery Rev., 56 (2004) 1291-1314, 및 거기에 인용된 참조문헌에 보고된 절차에서 찾아진다.
실시예 3: 교차 복분해를 통한 타기팅 미세버블 합성
다양한 유기 합성에서 탄소-탄소 2중 결합을 재배열하기 위해 올레핀 복분해가 널리 이용된다. 특히, 가운데가 루테늄 원자이고, 포화 메시틸-포화 N-헤테로고리 카벤 리간드를 함유하는 제 2 세대의 Grubbs 촉매는 공기 중에서 다양한 작용기 유기 용매의 강한 내성과 함께 높은 촉매 효율성으로 인해 제안된 미세버블의 화학적 구조를 제조하는데 적합하다. 화학적 표지인 비스포스포네이트는 2가지 합성 경로에 의해 인지질의 버블 형성 물질에 도입될 수 있다.
첫번째 방법에서, 인지질 5를 함유하는 탄소 이중 결합 및 구조 2를 함유하는 비스포스포네이트를 따로 합성하여 생성물 2 및 생성물 5를 제조한다. 2세대 Grubbs 촉매의 존재 하에서 생성물 5와 생성물 2 사이에서 교차 복분해가 수행될 수 있다. 교차 복분해는 생성물 2의 탄소 이중 결합의 빈약한 전자 밀도로 인해 생성물 2의 가능한 호모다이머화 (homodimerization)를 방지할 수 있다. 따라서, 이러한 선택적인 교차 복분해는 원하는 생성물 6과 원하지 않는 부산물인 호모다이머화된 생성물을 분리시키기 위한 추가의 정제 단계를 회피하는데 도움을 줄 수 있다.
Figure 112014028299278-pct00009
인지질을 함유하는 비스포스포네이트를 제조하기 위한 다른 합성 방법을 다음의 도식에서 나타낸다. 이전 합성 경로와는 다르게, 교차 복분해 반응은 비스포스포네이트를 인지질에 도입하기 전에 수행된다. NHS와 일차 아민간의 높은 효율의 반응은 다른 원하지 않는 생성물 없이 화합물 8을 생성시킬 수 있다.
Figure 112014028299278-pct00010
실시예 4: 미세버블의 생체 내 투여 및 요로 결석 파열
쥐 (n=2)를 마취시켜 근육 조직내에 작은 주머니를 발달시켜 1.5-2.0mL의 미세버블을 주입시킨 다음, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 옥살레이트 (1.5g)로 구성된 하나의 요로 결석을 위치시켰다. 이것을 동일한 조성의 새로운 결석 파편을 갖는 동일한 동물을 이용하여 원격으로 반복하였다. 근육 조직내 주머니를 3.0 dexon의 봉합으로 닫고, 피부는 표피밑 봉합으로 닫았다. 다음, 7.5mHz 초음파 트랜스듀서를 커플링 겔과 함께 피부에 적용하였다. 결석 및 미세버블이 쉽게 확인되었다. 초음파 에너지는 15-20분 적용하여 결석 및 회합된 미세 버블을 모두 직접 시각화하였다. 결석을 회수하였고, 수술 후 결석 중량은 대략 0.2g 감소하였다 (건조 후 젖은 중량). 총 시각화는 결석 표면 상에서의 현저한 핏팅을 나타내며, 이는 초음파 에너지에 의해 활성화된 미세버블을 이용하여 요로 결석을 파열시키는 개념의 증거를 증명한다. 결석의 이미지는 도 1에 제공된다.
실시예 5: 칼슘 함유 물질에 미세버블을 부착하는 펜던트 링커 기의 부착
일련의 실험은 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티가 이온 전하 결합을 통해 연결된 화학을 이용하여 수행하였으며, 이는 예를 들어 포스포네이트 코팅 구조를 포함하는 미세버블이 본 명세서에 설명된 방법을 이용하여 양이온성 표면 (이 경우에는 산 또는 4차 암모늄 염)을 나타내도록 개질된 예를 들어, 칼슘 함유 물질 (이 경우에는 신장 결석)에 부착될 수 있다는 것을 증명한다. 이 원리는 도 2에 도시되어 있다.
한 세트의 실험에서, 신장 결석 (결석성)을 도 3a에서 그림을 넣어 나타낸 바와 같이 0.1M HCl로 처리하여 결석 (결석성)의 표면 상에 양의 전하를 발생시켰다. 음으로 하전된 인지질 코팅 (DEFTNITY™ 미세버블)을 함유하는 미세버블의 존재 하에 두었을 때, 미세버블은 양으로 하전된 결석에 부착되는 것으로 보여졌다 (예를 들어, 도 4a 참조). 초음파 에너지를 적용하면, 미세버블은 공동 현상을 나타냈고 (도 4b), 그 후 거기에 보여진 결석은 파열 손상을 나타냈다 (도 4c).
유사한 전략은 양이온성 잔기에 연결된 타기팅 기를 이용함으로써, 음으로 하전된 미세버블에 대한 이온 결합을 통해 미세버블에 부착 가능한 금속 함유 물질, 특히 칼슘 함유 물질에 부착된 양으로 하전된 펜턴트를 제공할 수 있다 (예를 들어, 도 3b에 그림을 넣어 나타냄).
본 명세서에 설명된 방법을 이용하는 이용 가능한 하나의 합성 도식은 예를 들어, 알렌드론산에 기초하는 4차 암모늄 화합물의 제조를 포함한다:
Figure 112014028299278-pct00011
비스포스포네이트 모이어티 (이 경우에서는 비스포스폰산)는 신장 결석에 충분히 강한 끌어당김을 나타내어 공동 현상 및 결석의 파열을 견디는 것으로 보여진다.
숙련된 기술자에 의해 인식되는 화학 물질을 사용하여 관련 출발 물질로부터 추가의 물질이 이용 가능하다.
Figure 112014028299278-pct00012
칼슘 함유 물질은 미세버블 주사 전 또는 미세버블 주사와 동시에 이러한 4차 암모늄 화합물에 의해 처리될 수 있다.
실시예 6: 소분자 암성 종양 세포 특이적 리간드를 이용한 미세버블 합성
미세버블은 또한 소분자 암성 종양 세포 특이적 리간드를 포함하여 소분자 타기팅 모이어티를 이용하여 종양을 타깃하기 위하여 제조될 수 있다. 이러한 미세버블은 선택적으로 치료 약학적 제제를 포함할 수 있거나, 또는 결석성 또는 종양체를 손상시키거나 파괴하는 초음파 에너지를 직접 전달하는데 간단히 사용될 수 있다. 소분자 세포 특이적 제제의 많은 예들이 있지만, 이것들 중 어떤 것도 본 문맥에서 설명되는 바와 같이 사용되지 않는 것으로 나타난다. 이러한 비제한적인 예에서, 암성 종양에 대한 매우 선택적인 수용체로 알려져 있고, 건강한 세포에는 유해하지 않은 엽산염이 미세버블 구조의 타깃으로서 인지질 모이어티에 혼입되는 것으로 보여진다. 예시적인 합성 도식은 하기에 도시된다.
Figure 112014028299278-pct00013
본 명세서에 설명된 교시를 이용하여 숙련된 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 다른 소분자 타기팅 모이어티가 마찬가지로 부착될 수 있으며, 이것들은 본 발명의 범위 내에서 고려됨을 알아야 한다.
본 발명은 이의 바람직한 특정 구체예와 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명 및 뒤따르는 실시예는 본 발명의 범위를 설명하기 위한 것이지 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 다양한 변경이 이뤄질 수 있으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 균등물로 대체될 수 있으며, 추가로 다른 측면, 이점 및 수정이 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이라는 점이 기술 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명은 본 명세서에 설명된 구체예에 더하여, 본 명세서에서 인용된 본 발명의 특징과, 본 발명의 특징을 보완하는 인용된 종래 기술 참조의 조합으로부터 발생하는 발명을 고려하여 청구한다. 마찬가지로, 설명된 어떤 물질, 특징 또는 물품은, 어떤 다른 물질, 특징 또는 물품과 조합되어 사용될 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명의 범위 내에서 고려되는 것임을 알 수 있을 것이다.
본 명세서에서 인용되었거나 또는 설명된 각각의 특허, 특허 출원 및 공개물의 개시는 모든 목적을 위해 참조로서 그 전체가 각각 본원에 통합된다.

Claims (44)

  1. (a) 약 30℃보다 낮은 기준 끓는점을 갖는 유체를 함유하는 코어;
    (b) 생체 지질, 단백질, 계면활성제 또는 합성 폴리머를 포함하는 고정 모이어티; 및
    (c) 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기를 포함하고, 상기 화학적 기는 포스포네이트 또는 비스포스포네이트를 포함하는 타기팅 모이어티;
    를 포함하는 타기팅 미세버블(targeting microbubble).
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티는 공유 결합, 이온 결합 또는 수소 결합 연결을 통해 연결된 타기팅 미세버블.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 고정 모이어티는 상기 타기팅 모이어티에 공유 결합으로 부착된 타기팅 미세버블.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 타기팅 모이어티에 고정 모이어티를 공유 결합으로 부착하는 폴리머성 링커를 더 포함하는 타기팅 미세버블.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 유체는 공기, CO2, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C1-6 탄화수소, 또는 이들의 조합인 타기팅 미세버블.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 플루오르화 탄화수소는 퍼플루오로프로판 또는 퍼플루오로펜탄인 타기팅 미세버블.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘 함유 물질은 죽상판(atheromatous plaque), 담석, 석회화 조직 또는 플라크, 암성 종양, 또는 요로 결석인 타기팅 미세버블.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 용매 중에 분산된 복수의, 제 1 항 내지 제 6 항, 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 타기팅 미세버블을 포함하는 용액.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 용매는 물인 용액.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 용매는 생리학적 유체인 용액.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 복수의 타기팅 미세버블은 용액 중의 평균 직경이 약 1 미크론 내지 약 10 미크론 범위에 있는 용액.
  19. 버블 형성 물질 및 용매를 포함하는 용액에 에너지를 전달하는 단계를 포함하는, 제 15 항에 따른 타기팅 미세버블을 포함하는 용액의 제조 방법으로서,
    (a) 상기 버블 형성 물질은 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티를 포함하고, 상기 타기팅 모이어티는 칼슘 함유 물질에 대해 친화도를 갖는 화학적 기를 포함하고, 상기 화학적 기는 포스포네이트 또는 비스포스포네이트를 포함하고,
    (b) 상기 에너지는 버블 형성 물질이 용매 중에 미세버블을 형성하도록 하기에 충분한 방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 19 항에 있어서,
    상기 에너지는 초음파 에너지, 기계적 에너지 또는 마이크로파 에너지의 형태인 방법.
  24. 제 19 항에 있어서,
    상기 고정 모이어티는 생체 지질, 계면활성제, 합성 폴리머, 단백질 또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 고정 모이어티 및 타기팅 모이어티는 화학적으로 연결된 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 화학적 연결은 공유 결합 폴리머성 연결 모이어티인 방법.
  27. 제 19 항에 있어서,
    상기 버블 형성 물질은 생체 지질, 계면활성제, 합성 폴리머 또는 단백질을 더 포함하고, 상기 화합물은 타기팅 모이어티에 화학적으로 연결되어 있지 않은 방법.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세버블은 치료에 사용되며, 상기 치료는 환자의 내부에 배치된 상기 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고, 상기 타기팅 모이어티는 환자 내부의 타깃에 특이적 친화도를 갖고, 상기 에너지는 미세버블의 공동 현상을 유발시키는데 효과적인, 타기팅 미세버블.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 에너지는 초음파 에너지 또는 전자기 에너지 형태인 타기팅 미세버블.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 치료는 에너지를 적용하기 전에 환자에게 미세버블을 투여하는 단계를 더 포함하는 타기팅 미세버블.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 투여는 주사, 흡입 또는 이식을 통한 것인 타기팅 미세버블.
  32. 제 28 항에 있어서,
    상기 타깃은 칼슘 함유 덩어리, 암 세포, 종양 또는 조직인 타기팅 미세버블.
  33. 제 28 항에 있어서,
    상기 타깃은 칼슘 함유 덩어리이고, 상기 공동 현상은 타깃에 손상을 유발시키는 타기팅 미세버블.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 타깃은 신장 또는 요로 결석, 담석, 혈병, 유섬유종, 암성 종양, 또는 죽상판인 타기팅 미세버블.
  35. 제 28 항에 있어서,
    상기 타깃은 암 세포이고, 상기 공동 현상은 타깃의 용해를 유발시키는 타기팅 미세버블.
  36. 제 28 항에 있어서,
    상기 타기팅 모이어티는 고정 모이어티에 화학적으로 부착된 타기팅 미세버블.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 고정 모이어티는 생체 지질, 합성 폴리머, 단백질 또는 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함하는 타기팅 미세버블.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 화학적 부착은 연결 폴리머성 모이어티를 통한 것인 타기팅 미세버블.
  39. 삭제
  40. 제 28 항에 있어서,
    상기 미세버블은 타깃에 부착되는 것인 타기팅 미세버블.
  41. 제 28 항에 있어서,
    상기 미세버블은 타깃에 근접해 있지만, 타깃에 부착되어 있지는 않은 것인 타기팅 미세버블.
  42. 제 1 항에 있어서,
    상기 미세버블은 치료에 사용되며, 상기 치료는
    (a) 환자 내부의 위치에 상기 미세버블을 포함하는 용액을 전달하는 단계; 및
    (b) 상기 미세버블에 에너지를 적용하는 단계를 포함하고,
    상기 에너지는 전자기 에너지 또는 초음파 에너지의 형태이고, 미세버블의 공동 현상을 유발시키기에 충분하며, 상기 공동 현상은 환자 내부의 위치에서 세포, 조직 또는 칼슘 함유 덩어리의 파괴를 유발시키기에 충분한 에너지를 방출하는, 타기팅 미세버블.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 용액은 이식을 통하거나, 또는 카테터를 통해 상기 위치에 직접 전달되는 타기팅 미세버블.
  44. 제 42 항에 있어서,
    상기 용액은 주사 또는 흡입을 통해 환자에게 전달되고, 상기 미세버블은 환자 내부의 위치에서 세포, 조직 또는 칼슘 함유 덩어리에 대해 친화도를 갖는 타기팅 모이어티를 포함하는 타기팅 미세버블.
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