CN110269937A - 一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，包括脂质双分子层外壳、固定在外壳外侧的结石靶向因子、包裹在外壳内部的生物惰性气体、以及分散于外壳中的溶石因子。该靶向微泡可以通过脂质双分子外壳外侧的靶向因子特异性吸附胆结石，并在超声作用下集中空化，释放溶石因子，快速击碎和溶解胆结石，达到治疗的目的。本发明对胆结石的治疗有着极其重要的意义。此外，本发明还涉及一种用于胆结石超声治疗靶向微泡的制备方法。

Description

一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡及其制备方法。
背景技术
随着生活水平的提高，胆结石的发病率逐年升高，据统计，目前国内外有10％左右的人群在忍受着结石病带来的痛苦，因此探索一种有效治疗结石病的方法当务必急。目前手术切除胆囊是治疗胆囊结石的主要手段，但胆囊切除术不仅治疗费用高，手术风险大，同时切除胆囊会给人们今后的生活带来一定的不便。除此之外，一些患者，比如年老体弱、肥胖以及患有其他重要脏器疾病，根本不适合进行胆囊切除术的治疗，因此，发展非手术治疗结石病的方法意义重大。近年来随着内镜技术的发展，内镜下胰胆管介入取石的技术(ERCP技术) 逐渐成为胆管结石的主要治疗手段，并取得了良好的治疗效果。但是，对于直径大于1cm的胆管结石，仍无法通过ERCP技术进行治疗。
超声空化碎石技术是利用在结石处释放微泡，利用超声空化微泡，微泡的破裂在该结石处释放出能量，且能量将结石碎裂成可取出或自然排出的较小的片或块。超声空化碎石技术作为一种无创、安全、有效的非手术疗法越来越受到重视，目前在美国已经开始临床试验。
专利CN103917637A利用双膦酸盐对钙的特异性吸附，制备了对结石具有靶向吸附的微泡。其可在超声的作用下对胆结石和尿路结石起到治疗作用。但是胆石内所含成份可分三类：(1) 胆固醇结石：由于胆汁中所含的胆固醇过多，溶解不掉逐渐沉积而成。质地坚硬，呈圆形或椭圆形，结石内约含胆固醇98%。（2）胆色素结石是我国最多见的一种结石。形状不定，质软易碎，剖面无核心或分层，结石由胆色素、钙盐、细菌、虫卵等组成。（3）混合性结石：不论是胆色素结石或胆固醇结石，在结石形成后，又可以在原来的结石外面再有胆固醇、胆色素和钙盐的沉积。从而形成胆色素胆固醇混合性胆石。由此可见，胆结石的主要成分为胆固醇或胆色素。专利CN103917637A利用对钙的特异性吸附作用吸附胆结石的选择性不强，并且其对胆结石只有空化碎石作用，并无溶石效果。
本发明通过脂质双分子外壳外侧的靶向因子，通过特异性吸附胆固醇或胆色素而特异性吸附胆结石，并在超声作用下集中空化，释放溶石因子，在碎石的同时可快速溶石，解决了专利CN103917637A对胆结石特异性吸附差和只能碎石不能溶石的缺点。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的在于提供一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，该靶向微泡不但可以特异性高效吸附胆结石，在超声作用下集中空化，实现对胆结石的碎石，而且可以在空化过程中释放溶石因子，将胆结石碎块快速溶解，从而实现治疗胆结石的目的。本发明还涉及一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下方案：
一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，包括脂质双分子层外壳、固定在外壳外侧的靶向因子、包裹在外壳内部的生物惰性气体、以及分散于外壳中的溶石因子。所述靶向因子可与胆固醇或胆色素特异性结合。
所述脂质双分子层外壳为磷脂或磷脂衍生物
所述磷脂或磷脂衍生物为1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸甘油基-钠盐DPPG、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱DSPC、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸-钠盐DPPA或1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱DPPC中的一种或多种。其中有5-10%的磷脂或磷脂衍生物被聚乙二醇-生物素、聚乙二醇中的一种或多种所修饰。
所述靶向因子通过抗生蛋白链菌素与被聚乙二醇-生物素所修饰磷脂或磷脂衍生物相连。
所述靶向微泡的粒径为1-10μm。
所述生物惰性气体为全氟丙烷、全氟丁烷和六氟化硫中的一种或多种。
所述药物颗粒为胆酸钠、依地酸二钠、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、甲基叔丁醚、乙基叔丁醚中的一种或多种，其在微泡混悬液浓度为0.1-10mg/ml。
所述靶向因子为被生物素修饰的靶向分子，所述靶向分子为赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、氨基乙醇、正丁胺、末端季铵化的己二胺、末端季铵化的三乙烯四胺、末端季铵化的四乙烯五胺、β-环糊精中的一种或多种。
本发明还提供了一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡的制备方法，具体步骤为：
（1）按比例将磷脂或磷脂衍生物、溶石因子溶于溶剂中制备磷脂混悬液，其中溶剂为二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
（2）将所述磷脂混悬液混匀，在干燥的氮气流作用下除去溶剂，使磷脂在容器壁上形成一层均匀的薄膜，真空干燥3-5小时。
（3）在含有干燥磷脂薄膜的容器中加入经脱气处理的pH值为7.4的Tris缓冲溶液，并加热溶液到相转变温度以上，水浴超声震荡使磷脂溶液分散至彻底透明。所述Tris缓冲溶液包含10%体积的甘油和10%体积的1，2-丙二醇。所述震荡频率为4000-5000次/分钟，震荡幅度为10-40mm，震荡时间为60-90s。
（4）将震荡至透明的磷脂溶液分装置西林瓶中，并将西林瓶中的空气置换成生物惰性气体，震荡30-60s制备超声微泡。离心漂浮法清洗超声微泡3-4次，以除去未形成微泡的磷脂。
（5）将抗生蛋白链菌素加入到清洗后的超声微泡中，轻轻摇动室温下孵育15分钟后用离心漂浮法清洗3-4次，除去未耦合的抗生蛋白链菌素。
（6）向步骤5得到的超声微泡中加入生物素修饰的靶向因子，轻轻摇动并室温下孵育10分钟以上，用离心漂浮法清洗3-4次除去未结合的生物素修饰的靶向因子，得到所述一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡。
本发明有益效果：
1.本发明所述微泡可特异性吸附胆结石，并且特异性吸附率较高，可集中空化，实现对胆结石的快速高效碎石。
2.本发明所述微泡在集中空化的同时，可将溶石因子集中释放，可实现胆结石碎块的快速溶解。
附图说明：
图1为一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡的结构示意图。
图2为一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡对胆结石特异性吸附示意图。
具体实施方式
以下结合实施例和比较例对本发明的技术方案作进一步的详细说明。但本发明不受这些具体实施例的限制。实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1：将90份1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、5份1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇、5份1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇-生物素、5mg胆酸钠、5mg依地酸二钠分散于1ml氯仿中，混匀。室温通入干燥的氮气吹干，真空干燥4h，完全除尽氯仿。加入pH值为7.4的Tris缓冲溶液5ml（体积比：Tris：甘油：1，2-丙二醇=8:1:1）。置于60℃水浴超声清洗仪内以4500次/分钟的震荡频率，25mm震荡幅度，震荡75s，得到透明的磷脂溶液。西林瓶分装5瓶，用全氟丙烷置换西林瓶内空气，震荡45s后，以400g/min离心4min，用PBS缓冲液洗涤3此。抗生蛋白链菌素按每1×107个微泡加入3μg，室温孵育15min，离心洗涤3次。赖氨酸按1×107个微泡加入10μg，室温孵育15min，离心3次，即完成一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡的制备。
实施例2：各步骤等同于实施例1，但不同的是1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱为95份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇为2.5份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇-生物素为2.5份。
实施例3：各步骤等同于实施例1，但不同的是1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱为93份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇为3.5份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇-生物素为3.5份。
实施例4：各步骤等同于实施例1，但不同的是溶石因子换为鹅去氧胆酸，靶向因子换为β-环糊精。
实施例5：各步骤等同于实施例1，但不同的是胆酸钠为0.25mg、依地酸二钠为0.25mg。
实施例6：各步骤等同于实施例1，但不同的是胆酸钠为25mg、依地酸二钠为25mg。
比较例1：各步骤等同于实施例1，但不同的是未加胆酸钠和依地酸二钠。
比较例2：各步骤等同于实施例1，但不同的是未加赖氨酸。
比较例3：各步骤等同于实施例1，但不同的是1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱为98份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇为1份、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱-聚乙二醇-生物素为1份。
靶向微泡粒径及浓度测定试验：
将实施例1-7和比较例1-4制备的靶向微泡悬液用双蒸水稀释至2ml，取10μl微泡悬液于AccuSizer780A粒度仪测得粒径大小及浓度如表1所示。
由表1中实施例1、实施例5、实施例6和比较例2可知，随着溶石因子加入量的增多，微泡浓度逐渐降低；由实施例1-3、比较例1和比较例3可知，随着微泡靶向因子含量的增加，微泡的粒径逐渐增大。
靶向微泡粘附试验:
将胆固醇结石、胆色素结石和混合性结石置于培养皿中，分别将浓度为2×107个/ml的实施例1-6和比较例1-3制备的靶向微泡加入到培养皿中，室温孵育5min，使微泡与结石表面充分接触。用200倍光学倒置显微镜下随机拍照5张图片进行数据分析。结果如表2所示。
由表2可知，实施例4对胆固醇结石和混合性结石有特异性粘附作用，实施例1-3和实施例5-6对胆色素结石和混合性结石具有特异性粘附。而未加靶向因子的比较例2对三种胆结石都不具有特异粘附性。靶向因子加入量未达到本发明要求范围的比较例3虽然对胆色素结石和混合性结石具有特异性粘附但粘附率较低。说明本发明所述靶向微泡对胆结石具有特异性粘附效果。
靶向微泡碎石、溶石效果评价试验
取250-350g豚鼠，用配方是每1000g标准饲料中加酪蛋白20g、蔗糖15g、胆固醇15g炼制猪油10g的饲料喂养25天，取40只形成胆色素结石的豚鼠分为四组，分别用实施例1、比较例1、比较例2和比较例3所述微泡，配合超声进行治疗，观察碎石及溶石效果，如表3所示。
由表3可知，实施例1和比较例1所述微泡都具有高含量的靶向因子，对结石特异性粘附较强，能够集中空化，时间良好的碎石效果；比较例3所述微泡虽然也有靶向因子，但是含量较低，对结石粘附效果差，无法实现集中空化，所以碎石效果不佳；而比较例2所述微泡无靶向因子，对结石无特异性粘附，微泡无法集中空化，所以碎石效果最差。由于实施例1所述微泡对结石碎石效果明显，再加上集中空化时释放的溶石因子，致使溶石效果较好；而比较例1所述微泡虽然也实现了集中空化，但微泡内不含溶石因子，而无溶石效果；比较例3和比较例2所述微泡虽然含有溶石因子，但是由于微泡对结石特异性粘附较差，无法实现溶石因子的集中释放，故而溶石效果较为一般。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，包括脂质双分子层外壳、固定在外壳外侧的靶向因子、包裹在外壳内部的生物惰性气体、以及分散于外壳中的溶石因子。所述靶向因子可与胆固醇或胆色素特异性结合。
2.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述脂质双分子层外壳为磷脂或磷脂衍生物。
3.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述磷脂或磷脂衍生物为1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸甘油基-钠盐DPPG、 1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱DSPC、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸-钠盐DPPA或1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱DPPC中的一种或多种。其中有5-10%的磷脂或磷脂衍生物被聚乙二醇-生物素、聚乙二醇中的一种或多种所修饰。
4.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述靶向因子通过抗生蛋白链菌素与被聚乙二醇-生物素所修饰磷脂或磷脂衍生物相连。
5.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述靶向微泡的粒径为1-10μm。
6.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述生物惰性气体为全氟丙烷、全氟丁烷和六氟化硫中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述药物颗粒为胆酸钠、依地酸二钠、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、甲基叔丁醚、乙基叔丁醚中的一种或多种，其在微泡混悬液浓度为0.1-10mg/ml。
8.如权利要求1所述的一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡，其特征在于，所述靶向因子为被生物素修饰的靶向分子，所述靶向分子为赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、氨基乙醇、正丁胺、末端季铵化的己二胺、末端季铵化的三乙烯四胺、末端季铵化的四乙烯五胺、β-环糊精中的一种或多种。
9.权利要求1至8所述任何一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡的制备方法，具体步骤为：
（1）按比例将磷脂或磷脂衍生物、溶石因子溶于溶剂中制备磷脂混悬液，其中溶剂为二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。
（2）将所述磷脂混悬液混匀，在干燥的氮气流作用下除去溶剂，使磷脂在容器壁上形成一层均匀的薄膜，真空干燥3-5小时。
（3）在含有干燥磷脂薄膜的容器中加入经脱气处理的pH值为7.4的Tris缓冲溶液，并加热溶液到相转变温度以上，水浴超声震荡使磷脂溶液分散至彻底透明。所述Tris缓冲溶液包含10%体积的甘油和10%体积的1，2-丙二醇。所述震荡频率为4000-5000次/分钟，震荡幅度为10-40mm，震荡时间为60-90s。
（4）将震荡至透明的磷脂溶液分装置西林瓶中，并将西林瓶中的空气置换成生物惰性气体，震荡30-60s制备超声微泡。离心漂浮法清洗超声微泡3-4次，以除去未形成微泡的磷脂。
（5）将抗生蛋白链菌素加入到清洗后的超声微泡中，轻轻摇动室温下孵育15分钟后用离心漂浮法清洗3-4次，除去未耦合的抗生蛋白链菌素。
（6）向步骤5得到的超声微泡中加入生物素修饰的靶向因子，轻轻摇动并室温下孵育10分钟以上，用离心漂浮法清洗3-4次除去未结合的生物素修饰的靶向因子，得到所述一种用于胆结石超声治疗的靶向微泡。
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