JP2008260775A - 新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 - Google Patents
新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008260775A JP2008260775A JP2008146776A JP2008146776A JP2008260775A JP 2008260775 A JP2008260775 A JP 2008260775A JP 2008146776 A JP2008146776 A JP 2008146776A JP 2008146776 A JP2008146776 A JP 2008146776A JP 2008260775 A JP2008260775 A JP 2008260775A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gas
- lipid
- mol
- microsphere
- microspheres
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 224
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 172
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 169
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims abstract description 71
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 39
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 17
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 7
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 4
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 claims description 3
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 20
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Ethanolamine-polyethylene Chemical group 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101000957777 Escherichia coli O157:H7 Mannose-1-phosphate guanylyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 1
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/3145—Filters incorporated in syringes
Abstract
【課題】 新規且つ優れた凍結乾燥組成物及び微小球並びにそれらの製造方法を提供すること。
【解決手段】 水性の製薬学的に許容しうる担体中に分散された、それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる凍結乾燥組成物の再構成された配合物を含んでなる気体充填微小球であって、製薬学的に許容しうる担体中の脂質の合計濃度が約0.1mg/mlないし約5mg/mlであり、該気体充填微小球中の該気体がフッ素含有気体であり、そして該ポリエチレングリコールが約2,000ないし8,000の分子量を有する気体充填微小球。
【選択図】 なし
【解決手段】 水性の製薬学的に許容しうる担体中に分散された、それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる凍結乾燥組成物の再構成された配合物を含んでなる気体充填微小球であって、製薬学的に許容しうる担体中の脂質の合計濃度が約0.1mg/mlないし約5mg/mlであり、該気体充填微小球中の該気体がフッ素含有気体であり、そして該ポリエチレングリコールが約2,000ないし8,000の分子量を有する気体充填微小球。
【選択図】 なし
Description
本出願は現在放棄されている同時係属(co−pending)の米国出願番号(Serial Number)第07/455,707号の部分継続である、現在は米国特許番号第5,088,499号である1990年8月20日に申請された米国出願番号第07/569,828号の分割(divisional)である、現在は米国特許番号第5,123,414号である1991年8月26日に申請された米国出願番号第07/750,877号の分割である、現在は米国特許番号第5,230,882号である1992年1月8日に申請された米国出願番号第07/818,069号の分割である、現在は米国特許番号第5,352,435号である1992年10月27日に申請された米国出願番号第07/967,974号の分割である、現在放棄されている1993年2月17日に申請された米国出願番号第08/018,112号の部分継続である、現在は米国特許番号第5,469,584号である1993年6月6日に申請された米国出願番号第08/076,239号の部分継続である、1993年11月30日に申請された米国出願番号第08/159,687号の部分継続である、1995年3月9日に申請された同時係属中の米国出願番号第08/401,974号の部分継続である。
本発明は凍結乾燥脂質組成物及び気体充填微小球の製造方法の分野に関する。凍結乾燥脂質組成物は本発明の方法による気体充填微小球の製造に特に有用である。これらの方法により製造される微小球は例えば超音波撮像用途及び治療運搬系に特に適している。
通常の脂質及び脂質配合物の調製は、一般的に、シクロヘキサン:エタノール混合物のような有機溶媒中に生成物を分散させることにより均一性の基準に分散させ、次に、真空中で凍結、続いて乾燥して(凍結乾燥して)混合物を生じる。脂質分散液または乾燥脂質配合物の通常の調製は、水または水性(aqueous−based)配合物と異なった物理的特性(すなわち、溶解度係数、極性)を有する有機溶媒に脂質を溶媒和にする製造工程により制限される。分散液は水性配合物で再水和させることが非常に困難であるので、このことは問題を生じる。さらに、脂質組成物の全体にわたる本発明の脂質の比率により例示される一貫した均一性と異なり均一性の基準が非常に低い。製薬学的に許容しうる配合物中に通常の分散液を再水和させるための時間及び能力が厳しく限定される。しばしば、脂質粒子は適切に水和せず、分散していない不溶性の製薬学的に許容できない配合物のままであり、脂質粒子を1枚またはそれ以上の0.2μmフィルターを通して滅菌濾過することができない。先行する類似技術の脂質配合物は十分に分散されておらず、続いて分散液を0.22μmフィルターを通して濾過する場合に溶液から濾過することができない。濾過されない成分は組成物の脂質の比率のバッチ間の変動をもたらす。配合物中に最終的に分散されている全脂質を測定するために脂質分散液はしばしば処理される。この工程はしばしば調製するのが困難である配合物を生じ、そして得られる配合物は未知の脂質量のものであるので容認できない。さらに、工程の時間及び費用のために製造工程は効率が悪く且つ効果がない。これら及び/または他の問題は本発明において取り組まれる。
先行する類似技術の簡単な説明
Janoff等は、特許文献1、特許文献2並びに特許文献3及び特許文献4において、二糖類のような1種またはそれ以上の保護糖類の存在下で減圧下でリポソーム配合物を乾燥することにより調製される脱水リポソームを開示している。以下の条件が満たされる、すなわち、リポソームが多重脂質層を有し;前以て凍結せずに脱水を実施し、そして再水和時に多重脂質層の完全な状態を保つように配合物中に保持される脂質1モル当たり少
なくとも12モルの水を生じる終点まで脱水を実施する場合は保護糖を省くことができる。
Janoff等は、特許文献1、特許文献2並びに特許文献3及び特許文献4において、二糖類のような1種またはそれ以上の保護糖類の存在下で減圧下でリポソーム配合物を乾燥することにより調製される脱水リポソームを開示している。以下の条件が満たされる、すなわち、リポソームが多重脂質層を有し;前以て凍結せずに脱水を実施し、そして再水和時に多重脂質層の完全な状態を保つように配合物中に保持される脂質1モル当たり少
なくとも12モルの水を生じる終点まで脱水を実施する場合は保護糖を省くことができる。
Huang等は、特許文献5で、リポソームにおけるドキソルビシンの充填を開示している。Huang等によりリポソーム配合物のために開示された方法は、1)乾燥することにより脂質の非常に薄い乾燥膜が製造されるような薄膜水和及び2)高濃度分散液(40mMより多い脂質)を生じる溶媒注入を含む。
Gambleは、特許文献6において、微細乳化(microemulsification)による小脂質小胞の製造方法を開示している。脂質及びコレステロールをクロロホルムに溶解し、乾燥して薄膜を生じる。得られた膜を真空中で乾燥し、再水和させる。
Schneider等は、特許文献7において、リポソームを後で使用できるように粉末形態で保存するためのリポソームの脱水方法を開示している。
Hauserは、特許文献8において、60℃ないし150℃の温度で保存添加剤の存在下で小胞を含有する水性媒質を蒸発させることによる単一薄層脂質小胞の脱水方法を開示している。
Collinsは、特許文献9において、薬剤運搬のための生物学的に有効な物質の充填及び運搬方法を開示している。充填方法はリポソームを1またはそれ以上のサイクルで凍結融解し、リポソーム分散液を脱水して脂質粉末を生じることを含んでなる。
従って、新規なそして/または優れた凍結乾燥組成物及び微小球並びにそれらの製造方法が必要とされている。本発明はこの及び他の重要な目的に関する。
本発明の要約
一つの態様として、本発明は水性担体中に凍結乾燥脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール(DPPE−PEG)及びジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)の配合物並びにペルフルオロカーボン気体を含んでなる、フッ素含有気体が充填された微小球に関する。微小球の脂質は好ましくは約70ないし約90モル%のDPPC、約5ないし約15モル%のDPPE−PEG及び約5ないし約15モル%のDPPAの比率で混合される。水性の製薬学的に許容しうる担体に分散された脂質の総合濃度は好ましくは約0.1mg/mlないし約5mg/ml、より好ましくは約3mg/ml、さらにより好ましくは約1mg/mlである。本発明の脂質組成物及び微小球に有用なポリエチレングリコール(PEG)は約4,000ないし約200,000、より好ましくは約1,000ない
し約20,000、さらにより好ましくは約2,000ないし約8,000、最も好ましくは約5,000の分子量であってもよい。
一つの態様として、本発明は水性担体中に凍結乾燥脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール(DPPE−PEG)及びジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)の配合物並びにペルフルオロカーボン気体を含んでなる、フッ素含有気体が充填された微小球に関する。微小球の脂質は好ましくは約70ないし約90モル%のDPPC、約5ないし約15モル%のDPPE−PEG及び約5ないし約15モル%のDPPAの比率で混合される。水性の製薬学的に許容しうる担体に分散された脂質の総合濃度は好ましくは約0.1mg/mlないし約5mg/ml、より好ましくは約3mg/ml、さらにより好ましくは約1mg/mlである。本発明の脂質組成物及び微小球に有用なポリエチレングリコール(PEG)は約4,000ないし約200,000、より好ましくは約1,000ない
し約20,000、さらにより好ましくは約2,000ないし約8,000、最も好ましくは約5,000の分子量であってもよい。
第二の態様として、本発明は凍結乾燥脂質組成物に関する。脂質組成物は脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸の配合物をそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で含んでなる。脂質の総合濃度は好ましくは凍結乾燥前の水溶液で約20mg/mlないし約50mg/ml、より好ましくは約40mg/ml、より好ましくは約30mg/ml、さらにより好ましくは約25mg/mlである。
本発明の第三の態様は脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸をそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で含んでなり、脂質の総合濃度が凍結乾燥前の水溶液で約20mg/mlないし約50mg/mlである凍結乾燥脂質組成物を得て;その凍結乾燥組成物を水性の製薬学的に許容しうる担体中に約0.1mg/mlないし約5mg/mlの濃度に分散させて微小球形成水溶液を生じ;その微小球形成水溶液中にフッ素含有気体を入れてフッ素を含有する微小球形成水溶液を生じ;そしてその微小球形成水溶液を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を形成することを含んでなるフッ素含有気体充填微小球の製造方法を含んでなる。
本発明の第四の態様は約70ないし約90モル%のDPPC、約5ないし約15モル%のDPPE−PEG及び約5ないし約15モル%のDPPAの比率の脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を約20mg/mlないし約50mg/mlの濃度に水性担体中に分散させて脂質含有水溶液を生じ;そしてその脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥脂質組成物を生じることを含んでなる凍結乾燥脂質組成物の製造方法である。
本発明のこれら及び他の態様は以下の詳細な記述からより明らかになる。
図面の簡単な説明
図1は非直線勾配を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の概要を示す。HPLC分離をASTEC 5μm球状ジオール結合250 x 4.6mm分析スチール分析カラム(Advanced Separation Technologies,Inc.、Whippany、New Jersey)で実施した。展開用移動相はクロロホルム:メタノール:30%アンモニア水混合物(90:9:1.0、v:v:v)からなり、濃縮相はクロロホルム:メタノール:水:30%アンモニア水混合物(60:34:4.0:2.0、v:v:v:v)からなった。
図1は非直線勾配を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の概要を示す。HPLC分離をASTEC 5μm球状ジオール結合250 x 4.6mm分析スチール分析カラム(Advanced Separation Technologies,Inc.、Whippany、New Jersey)で実施した。展開用移動相はクロロホルム:メタノール:30%アンモニア水混合物(90:9:1.0、v:v:v)からなり、濃縮相はクロロホルム:メタノール:水:30%アンモニア水混合物(60:34:4.0:2.0、v:v:v:v)からなった。
図2Aは実施例6のエタノール:シクロヘキサン混合物から分散及び凍結乾燥された脂質配合物のHPLCの概要である。図2Bは実施例6の水性配合物から分散及び凍結乾燥された脂質配合物のHPLCの概要である。
発明の詳細な記述
上記及び本開示の全体にわたって用いられる場合に、以下の用語は他に示さないかぎり
以下の意味を有すると理解されるべきである。
上記及び本開示の全体にわたって用いられる場合に、以下の用語は他に示さないかぎり
以下の意味を有すると理解されるべきである。
「凍結乾燥する」は急速凍結及び凍結状態での脱水による乾燥形態での脂質組成物の製法をさす(時折、昇華と呼ばれる)。凍結乾燥は脂質の結晶化が生じて脂質マトリックスを形成する温度で実施される。この工程をほぼ室温で含有容器の周囲温度を用いて凍結生成物を維持するために十分な圧力で減圧下で、好ましくは約500mTorr未満、より好ましくは約200mTorr未満、さらにより好ましくは約1mTorr未満で実施することができる。本発明の脂質組成物を調製するために用いられる脂質は少量であるので、凍結乾燥を実施することは難しくない。先行する類似技術に比較して脂質の量が減少し、そして大きい(>0.22μm)粒状物質の濾過による損失を最小限にするように脂質組成物が調合されるので、本発明の脂質組成物は通常の微小球組成物より優れたものである。正味の負の電荷を有する脂質(すなわち、ホスファチジン酸)の水性希釈剤における溶解性は十分とはいえないので後者のことは特に重要である。
「再構成する」は元の部分に水性担体を添加することにより元の組成物に戻すことをさす。従って、凍結乾燥された82% DPPC:8% DPPE−PEG:10% DPPA(モル%)に水性担体を添加することは元の脂質配合物を再構成する。
本発明の方法により製造される凍結乾燥脂質組成物は組成物の全体にわたる脂質の均一な比率を有する。従って、脂質の比率の一貫性は水性の製薬学的に許容しうる担体中に組成物を再構成することを容易にする。それぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸の比率は凍結乾燥脂質組成物の異なる部分で同じである。このことは典型的には脂質組成物の全体にわたって一致するサンプリングを保証し、脂質組成において同一でないにしても類似した微小球を生じ、従って改善された特性を有する。さらに、好ましい凍結乾燥脂質組成物は綿状であり、薄片状粉末の外観を有する。
組成物の全体にわたる脂質の均一な比率は、少なくとも部分的には、脂質を水性担体に水和させてそれにより配合物に適切な物理的マトリックスを設け、マトリックスを凍結し、そして乾燥することによりマトリックスから水を除くことを含む凍結乾燥脂質組成物の3工程の製造方法によると考えられる。
意外にも、組成物中の脂質の均一な分布及び水性担体における再構成の容易さの結果として、本発明の方法により調製される気体充填微小球は多数の意外ではあるが非常に有益な特徴を有する。例えば、気体充填微小球はそれらの生体適合性及び微小球が破裂された後に親油性化合物が細胞膜を横切るようにすることができる容易さのために有益である。また、本発明の微小球は超音波に対する強いエコー源性を示し、圧力に対して非常に安定であり、そして/または乾燥されるかもしくは液体媒質中に懸濁されて保存される場合に通常長い保存寿命を有する。微小球のエコー源性は本発明により製造される微小球の診断及び治療用途にとって重要なものである。また、気体充填微小球は例えば、安定した大きさ、低い毒性及び柔軟な(compliant)膜という利点も有する。気体充填微小球の柔軟な膜は血管系のような組織及び腫瘍へのこれらの微小球の蓄積またはターゲティングを促進することに有用である可能性があると考えられる。
従って、本発明により製造される気体充填微小球は超音波造影撮像のための優れた特徴を有する。水性または組織媒質内部で、気体充填微小球は音の増大吸収のための界面を作る。
「微小球」は内部空隙の存在を特徴とする球状の存在物をさす。好ましい微小球は本明
細書に記述される各種脂質を初めとする脂質から調合される。あらゆる与えられる微小球において、脂質は単層または二重層の形態であってもよく、これらの単−または二重層脂質を用いて1またはそれ以上の単−または二重層を形成することができる。1より多い単−または二重層の場合には、単−または二重層は通常同心である。本明細書に記述される微小球は一般的にリポソーム、ミセル、気泡、微小気泡、小胞等と呼ばれるような存在を含む。従って、脂質を用いて(1つの単層もしくは二重層で構成される)単一薄層微小球、(約2もしくは約3の単層もしくは二重層で構成される)オリゴ薄層微小球または(約3より多い単層もしくは二重層で構成される)多薄層微小球を形成することができる。微小球の内部空隙はフッ素含有気体;ペルフルオロカーボン気体、より好ましくはペルフルオロプロパンもしくはペルフルオロブタン;ヒドロフルオロカーボン気体;または六フッ化硫黄で満たされ;そして必要な場合、例えば、ターゲッティングリガンド及び/または生物活性剤を初めとする固形または液状物質をさらに含んでもよい。
細書に記述される各種脂質を初めとする脂質から調合される。あらゆる与えられる微小球において、脂質は単層または二重層の形態であってもよく、これらの単−または二重層脂質を用いて1またはそれ以上の単−または二重層を形成することができる。1より多い単−または二重層の場合には、単−または二重層は通常同心である。本明細書に記述される微小球は一般的にリポソーム、ミセル、気泡、微小気泡、小胞等と呼ばれるような存在を含む。従って、脂質を用いて(1つの単層もしくは二重層で構成される)単一薄層微小球、(約2もしくは約3の単層もしくは二重層で構成される)オリゴ薄層微小球または(約3より多い単層もしくは二重層で構成される)多薄層微小球を形成することができる。微小球の内部空隙はフッ素含有気体;ペルフルオロカーボン気体、より好ましくはペルフルオロプロパンもしくはペルフルオロブタン;ヒドロフルオロカーボン気体;または六フッ化硫黄で満たされ;そして必要な場合、例えば、ターゲッティングリガンド及び/または生物活性剤を初めとする固形または液状物質をさらに含んでもよい。
「リポソーム」は典型的には1個またはそれ以上の同心層の形態で、脂質化合物を初めとする両親媒性化合物の一般的に球状の集団または集合体をさす。最も好ましくは、気体充填リポソームは脂質の単一層(すなわち、単一薄層)または単一の単層で構成される。好ましいリポソーム組成物はそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなるが、多種多様な脂質を用いてリン脂質及び非イオン性界面活性剤を含むリポソーム(例えば、ニオソーム(niosomes))を作製することができる。最も好ましくは、気体充填リポソームを構成する脂質は生理的温度でゲル状態である。リポソームを架橋または重合してもよく、そしてそれらの表面にポリエチレングリコールのようなポリマーを保有してもよい。内皮細胞に向かうターゲッティングリガンドを気体充填リポソームの表面に結合することができる。最も好ましくは、リポソームは実質的にそれらの内部に水を欠いている。
本発明はとりわけ脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸をそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で含んでなり、脂質の総合濃度が凍結乾燥前の水溶液で約20mg/mlないし約50mg/ml、より好ましくは約40mg/ml、より好ましくは約30mg/ml、さらにより好ましくは約25mg/mlである凍結乾燥脂質組成物に関する。
本発明の脂質組成物及び微小球に有用なポリエチレングリコールは約4,000ないし約200,000、より好ましくは約1,000ないし約20,000、さらにより好ましくは約2,000ないし約8,000、そして最も好ましくは約5,000の分子量であってもよい。
また、気体充填微小球も本発明の態様であり、その微小球は水性の製薬学的に許容しうる担体中にそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率の凍結乾燥脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸の配合物並びにペルフルオロカーボンを含んでなる。脂質の総合濃度は製薬学的に許容しうる担体で約0.1mg/mlないし約5mg/mlである。好ましいペルフルオロカーボンはペルフルオロプロパン及びペルフルオロブタンである。
また、本発明はそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率の脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファ
チジン酸を水溶液中に約20mg/mlないし約50mg/mlの濃度に分散させて脂質含有水溶液を生ぜしめ;そしてその脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥脂質組成物を生ぜしめることを含んでなる凍結乾燥脂質組成物の製造方法にも関する。
チジン酸を水溶液中に約20mg/mlないし約50mg/mlの濃度に分散させて脂質含有水溶液を生ぜしめ;そしてその脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥脂質組成物を生ぜしめることを含んでなる凍結乾燥脂質組成物の製造方法にも関する。
フッ素含有気体が充填された微小球の製造方法は本発明の別の態様であり、その方法は脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸をそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で含んでなり、脂質の総合濃度が凍結乾燥前の水溶液で約20mg/mlないし約50mg/mlである凍結乾燥脂質組成物を得;その凍結乾燥組成物を水性の製薬学的に許容しる担体中に約0.1mg/mlないし約5mg/mlの濃度に分散させて微小球形成水溶液を生ぜしめ;その微小球形成水溶液中にフッ素含有気体を入れてフッ素含有気体微小球形成水溶液を生ぜしめ;そしてその微小球形成水溶液を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を形成することを含んでなる。
本発明のフッ素含有気体が充填された微小球の代わりの製造方法は、それぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率の脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を水溶液中に約20mg/mlないし約50mg/mlの濃度に再構成して脂質含有水溶液を生ぜしめ;その脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥組成物を生ぜしめ;その凍結乾燥組成物を水性の製薬学的に許容しる担体中に約0.1mg/mlないし約5mg/mlの濃度に分散させて微小球形成水溶液を生ぜしめ;その微小球形成水溶液中にフッ素含有気体を入れ;そしてその微小球形成水溶液を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を形成することを含んでなる。
脂質組成物の水性担体は水、バッファー、等張食塩水、生理的食塩水等及び当業者に容易に明らかである他の水性担体であってもよい。微小球溶液の製薬学的に許容しうる水性担体は水、バッファー、等張食塩水、生理的食塩水、成分が8:1:1または9:1:1、v:v:vの比率である水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物または食塩水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物、9:1、v:vの比率の食塩水及びプロピレングリコールの混合物等であってもよい。
なおさらなる態様として、本発明は気体充填微小球の新規な製造方法を含んでなり、その方法は上に記述したものを含み、そして微小球形成水溶液を濾過すること、選択した孔径の少なくとも1枚のフィルターを通して微小球形成水溶液を押し出すことをさらに含んでなることができ、ここで、孔径は10μmより小さくてもよく、好ましくは約0.22μmである。さらに別の態様として、微小球形成水溶液を加熱してもよい。気体充填微小球の製造方法は微小球形成水溶液を含有する容器を加圧することができる室に置き、容器の充填空積がペルフルオロカーボンで満たされるように該室中にペルフルオロカーボンを入れ、そして容器を振盪してペルフルオロカーボンを含有する微小球を生じることを含む。
脂質組成物の好ましい製造方法はそれぞれ約82モル%、約8モル%及び約10モル%の比率の脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を水溶液中に約25mg/mlの濃度に分散させて脂質含有水溶液を生ぜしめ;そしてその脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約82モル%、約8モル%及び約10モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥脂質組成物を生ぜしめることを含んでなる。
気体充填微小球の好ましい製造方法はそれぞれ約82モル%、約8モル%及び約10モル%の比率の脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を水溶液中に約25mg/mlの濃度に分散させて脂質含有水溶液を生ぜしめ;その脂質含有水溶液を凍結乾燥してそれぞれ約82モル%、約8モル%及び約10モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥脂質組成物を生ぜしめ;その組成物を水性の製薬学的に許容しる担体中に約1mg/mlの濃度に分散させて容器中に微小球形成水溶液を生ぜしめ;その微小球形成水溶液を約0.22μmの孔を有する滅菌フィルターを通して濾過し;場合により微小球形成水溶液を加熱してもよく;微小球形成水溶液を少なくとも1個の容器中に分散させ、その容器を加圧された室中に置き、そして室を真空にし;容器の充填空積がフッ素含有気体で満たされるように室中にフッ素含有気体を入れ、そして容器を振盪することを含んでなる。好ましくは、脂質のゲルから液晶への相転移温度より低い温度で容器を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を生ぜしめる。
凍結乾燥脂質組成物
本発明の特に好ましい態様の凍結乾燥脂質組成物は3成分、すなわち、(1)ジパルミトイルホスファチジルコリン、中性(例えば、非イオン性または双性イオン)脂質、(2)ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール、親水性ポリマーを保有する脂質及び(3)ジパルミトイルホスファチジン酸、負に荷電した脂質を含んでなる。好ましくは、負に荷電した脂質の量は存在する全脂質の1モルパーセントより多く、親水性ポリマーを保有する脂質の量は存在する全脂質の1モルパーセントより多い。
本発明の特に好ましい態様の凍結乾燥脂質組成物は3成分、すなわち、(1)ジパルミトイルホスファチジルコリン、中性(例えば、非イオン性または双性イオン)脂質、(2)ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール、親水性ポリマーを保有する脂質及び(3)ジパルミトイルホスファチジン酸、負に荷電した脂質を含んでなる。好ましくは、負に荷電した脂質の量は存在する全脂質の1モルパーセントより多く、親水性ポリマーを保有する脂質の量は存在する全脂質の1モルパーセントより多い。
2種またはそれ以上の脂質を用いる方法は、特にそれ自体では水性担体に溶解できない脂質を用いる場合に非常に有益である可能性がある。ホスファチジン酸のような水に溶けない脂質は、本発明の水性分散、凍結乾燥法によりまず別の脂質(または複数の脂質)と組み合わせて調製されると、より容易に水性担体に分散させることができる。
また、本発明の安定化微小球を得るために、好ましくは、安定化化合物として用いられる脂質のゲルから液晶への相転移温度より低い温度でそれらを調製することが有益であることも見いだされ、このそのような調製が好ましい。この相転移温度は脂質二重相がゲル状態から液晶状態に転化する温度である。例えば、Chapman等、J.Biol.Chem.1974 249、2512−2521を参照。
一般的に、ゲル状態から液晶状態への相転移温度が高くなるほど気体充填微小球はあらゆる与えられる温度でより不透過性であると考えられる。飽和ジアシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンの主鎖融解転移に関してはDerek Marsh、CRC Handbook of Lipid Bilayers(CRC Press、Boca Raton、FL 1990)、p139を参照。各種脂質のゲル状態から液晶状態への相
転移温度は当業者に容易に明らかであり、例えば、Gregoriadis、編集、Liposome Technology、第I巻、1−18(CRC Press、1984)に記述されている。
転移温度は当業者に容易に明らかであり、例えば、Gregoriadis、編集、Liposome Technology、第I巻、1−18(CRC Press、1984)に記述されている。
気体充填微小球を形成する少量、すなわち、全脂質の約1ないし約15モルパーセントの負に荷電した脂質ジパルミトイルホスファチジン酸は本発明の微小球に増大された安定性を与える。負に荷電した脂質のジパルミトイルホスファチジン酸は一緒に融合することにより微小球が壊れる傾向を妨げることにより付加された安定性を与えることができ、すなわち、負に荷電した脂質は微小球の外側の表面上に均一な負に荷電した層を設ける傾向があり、それは他の微小球上の同様に荷電した外層により反発される。このようにして、微小球が相互に接近して接触するようになって、それがしばしばそれぞれの微小球の膜またはスキン層の破壊及び接触する微小球の単一の大きい微小球への統合をもたらすことを妨げる傾向がある。この統合の工程の継続はもちろん微小球の著しい崩壊をもたらす。
本発明に用いられる気体充填微小球を調製するために用いることができる脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール(DPPE−PEG)及びジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)のような脂質を含むがそれらに限定されない。上に同定される脂質はそれぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%、より好ましくはそれぞれ約80ないし約85モル%、約5ないし約10モル%及び約5ないし約10モル%、最も好ましくはそれぞれ約82モル%、約8モル%及び約10モル%の比率である。本発明の脂質組成物及び微小球中の脂質の比率は組成物及び微小球の全体にわたって一致する。
凍結乾燥脂質組成物中の脂質の全濃度は約20ないし約50mg/ml、より好ましくは約30mg/ml、さらにより好ましくは約25mg/mlである。重要なことには、この脂質濃度は脂質の混合物または配合物をもたらす。本発明の目的のために、凍結乾燥脂質組成物は好ましくは少なくとも約50%の分散脂質、好ましくは少なくとも約60%の分散脂質、より好ましくは少なくとも約70%の分散脂質、さらにより好ましくは少なくとも約80%の分散脂質、最も好ましくは少なくとも約90%の分散脂質を有する。いったん調製されると、次に本発明の凍結乾燥脂質組成物は気体充填微小球を調製することに有用である。微小球中の脂質の濃度は約0.1ないし約2mg/ml、さらにより好ましくは約1mg/mlである。重要なことには、微小球配合物中のこの脂質濃度は気体充填微小球の形成を可能にし、液体が充填された微小球を実質的に欠いている。本発明の目的のための液体が充填された微小球を実質的に欠いているは、少なくとも50%の気体充填微小球、好ましくは少なくとも約60%の気体充填微小球、より好ましくは少なくとも約70%の気体充填微小球、さらにより好ましくは少なくとも約80%の気体充填微小球、最も好ましくは少なくとも約90%の気体充填微小球を有する微小球組成物をさす。
安定化気体吸入微小球の特に適切な成分はある種の水性環境であり、それはその疎水性/親水性特性のために、脂質にそのような環境でとることができる最も安定な配置である微小球を形成させる。そのような水性環境を作るために用いることができる担体または希釈剤は脱イオン化されるかまたは微小球の作製及び維持もしくはそれらの使用を妨げないあらゆる数の溶解された塩類等を含有する水;並びに等張食塩水及び生理的食塩水等を含むがそれらに限定されない。凍結乾燥前の脂質組成物中の水性担体に対する脂質の濃度は約20ないし約50mg/ml、より好ましくは約25mg/mlである。
本発明により意図される凍結乾燥脂質組成物の好ましい態様はジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール−5000(DPPE−PEG5000)及びジパルミトイルホスファチ
ジン酸(DPPA)を含む。それぞれ82:8:10の比率のモル%のこれらの組成物が最も好ましい。DPPC成分は、ホスファチジル部分が負に荷電し、コリン部分が正に荷電しているので事実上中性である。最終的な気体充填微小球の濃度範囲の第二の成分のDPPE−PEGはDPPE成分により脂質に結合しているポリエチレングリコールを生じ、PEG成分は得られる微小球の膜またはスキン層を自由に取り囲み、それによりそのような外来物質を分解する機能の体内の様々な酵素的及び他の内在性薬剤に対して物理的防壁を形成する。DPPE−PEGは脂質組成物の再水和時により小さい大きさのより多くの微小球を生じ、それらは安全であり、そして与えられた比率でDPPC及びDPPAのような他の脂質と混合した場合に圧力に対して安定である。PEGはそうでなければ外来物質を取り囲み除去しがちであるヒト免疫系のマクロファージの作用に打ち勝つことができるとも理論化される。その結果、微小球が診断撮像造影媒質として機能することができる時間が増加する。負に荷電しているDPPA成分はさらなる薬剤として負に荷電した脂質に関してさらに上に記述された機構により安定化を増大するために添加される。
ジン酸(DPPA)を含む。それぞれ82:8:10の比率のモル%のこれらの組成物が最も好ましい。DPPC成分は、ホスファチジル部分が負に荷電し、コリン部分が正に荷電しているので事実上中性である。最終的な気体充填微小球の濃度範囲の第二の成分のDPPE−PEGはDPPE成分により脂質に結合しているポリエチレングリコールを生じ、PEG成分は得られる微小球の膜またはスキン層を自由に取り囲み、それによりそのような外来物質を分解する機能の体内の様々な酵素的及び他の内在性薬剤に対して物理的防壁を形成する。DPPE−PEGは脂質組成物の再水和時により小さい大きさのより多くの微小球を生じ、それらは安全であり、そして与えられた比率でDPPC及びDPPAのような他の脂質と混合した場合に圧力に対して安定である。PEGはそうでなければ外来物質を取り囲み除去しがちであるヒト免疫系のマクロファージの作用に打ち勝つことができるとも理論化される。その結果、微小球が診断撮像造影媒質として機能することができる時間が増加する。負に荷電しているDPPA成分はさらなる薬剤として負に荷電した脂質に関してさらに上に記述された機構により安定化を増大するために添加される。
気体充填微小球
本発明の微小球は気体を充填している。本明細書に用いられる場合に「気体充填」という用語は、本発明が関する微小球が少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%の気体、より好ましくは少なくとも約50%の気体、さらにより好ましくは少なくとも約75%の気体、最も好ましくは少なくとも約90%の気体からなる内部容積を有することを意味する。気体の存在が重要である用途では、内部の微小球容積が少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%、50%、約75%、最も好ましくは少なくとも約90%の気体を含んでなることが好ましい。
本発明の微小球は気体を充填している。本明細書に用いられる場合に「気体充填」という用語は、本発明が関する微小球が少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%の気体、より好ましくは少なくとも約50%の気体、さらにより好ましくは少なくとも約75%の気体、最も好ましくは少なくとも約90%の気体からなる内部容積を有することを意味する。気体の存在が重要である用途では、内部の微小球容積が少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%、50%、約75%、最も好ましくは少なくとも約90%の気体を含んでなることが好ましい。
特に、ペルフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン及び六フッ化硫黄を初めとするフッ素含有気体が本発明の気体充填微小球における使用のために適していることが見いだされた。好適なペルフルオロカーボンは例えばペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサンを含み、最も好ましくはペルフルオロプロパンである。好適なヒドロフルオロカーボンは1,1,1,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパン及び1,1,2,2,3,3,3ヘプタフルオロプロパンを含む。また、好ましいものはペルフルオロカーボン気体と空気、酸素等のような別の型の気体のような、異なる型の気体の混合物である。実際、気体の組み合わせは診断撮像用途に特に有用である可能性があると考えられる。
ペルフルオロカーボン気体は生体適合性の気体である。「生体適合性」により、ヒト患者の組織中に導入された場合にアレルギー反応及び疾病状態を初めとするいかなる程度の容認できない毒性も生じず、そして好ましくは不活性である気体が意味される。そのような気体は本明細書に記述されるような気体充填微小球を製造するためにも好適であるはずである。
米国特許出願番号第160,232号及び第159,687号に記述される安定化化合物を用いることができる。それにより、特に意図される診断撮像目的用途のために微小球の大きさを調整することができる。微小球の大きさは好ましくは約30ナノメートルないし約100ミクロンの直径、より好ましくは100ナノメートルないし約10ミクロンの間の直径、さらにより好ましくは200ナノメートルないし約7ミクロンの直径である。特別な用途のために、例えば、血管系の磁気共鳴映像法は約30μより大きくない直径で、好ましくはより小さい、例えば、約12μ以下の直径である微小球を必要とする可能性がある。必要な場合、ミクロ乳化、ボルテックス、押出、濾過、超音波処理、均質化、繰り返された凍結融解サイクル、特定の大きさの孔を通した圧力下での押出及び類似した方法を初めとする各種方法により気体充填微小球の大きさを調整することができる。
血管内使用のためには、微小球は通常30μ未満の平均直径であり、好ましくは約12μ未満の平均直径である。目標を設定した血管内使用のため、例えば内皮組織のようなある種の組織に結合するためには、微小球は1ミクロンよりかなり小さく、100nm未満の直径でさえあることもある。
調製方法
本発明の凍結乾燥脂質組成物及び気体充填微小球を多数の好適な方法により調製することができる。これらを各場合に対して別々に以下に記述する。
本発明の凍結乾燥脂質組成物及び気体充填微小球を多数の好適な方法により調製することができる。これらを各場合に対して別々に以下に記述する。
脂質を水性溶液中に分散させ、その脂質含有水性溶液を凍結乾燥して脂質組成物中の脂質の比率が組成物の全体にわたって一致するような組成物を生じることを含んでなる方法により本発明の凍結乾燥脂質組成物を調製する。
凍結乾燥脂質組成物の製造方法の第一工程は脂質を水性溶液または懸濁液中に分散または溶解することである。脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を水、生理的食塩水、等張食塩水等のような水性溶液に添加する。水性溶液中の全脂質濃度は約20mg/mlないし約30mg/ml、より好ましくは約25mg/mlである。
水性脂質溶液を凍結乾燥する工程は凍結及び脱水を含む。約−50℃から約25℃まで、好ましくは約−20℃から約25℃まで、さらにより好ましくは約10℃から約25℃までの温度でサンプルを凍結及び脱水する。この温度範囲は脂質溶液をドライアイス上及び液体窒素中に置くことを含むがそれらに限定されない。好ましくは、ほぼ室温で含有容器の周囲温度を用いて凍結生成物を維持するために十分な圧力で減圧下で、好ましくは約1mTorr未満で凍結乾燥を実施する。
約25mg/mlの濃度で約2リットルのような、脂質組成物の大量調製では、凍結乾燥工程は完了するために約16時間ないし約72時間、より好ましくは約24時間ないし約96時間、さらにより好ましくは約16時間ないし約24時間かかる。凍結乾燥の結果として、組成物は製薬学的に許容しうる担体のような別の水性担体中に再分散させることが容易である。また、凍結乾燥は組成物の全体にわたる脂質の比率の一致に全部または部分的に寄与する。約70ないし約90モル%のジパルミトイルホスファチジルコリン、約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルホスファチジン酸の比率は得られる脂質組成物の全体にわたって均一に配分される。
いかなる特定の操作理論に結びつけられると考えられないが、本発明は水性担体に脂質を水和させてそれにより配合物のために適切な物理的マトリックスを設け、マトリックスを凍結し、そして乾燥することによりマトリックスから水を除くことを含む3工程の凍結乾燥脂質組成物の製造方法に少なくともある程度よると考えられる。診断及び製薬学的用途のための配合物のように、得られる脂質組成物を乾燥形態で保存することができ、そして/または次に水性担体中に分散することができる。
本発明の組成物の好ましい態様は凍結乾燥脂質の綿状粉末である。本発明の目的のための「綿状」は脂質組成物の綿毛状または薄片状の外観をさす。綿状形態は再構成及び本発明の気体充填微小球の調製が容易であるので好ましい。得られる凍結乾燥組成物を製薬学的に許容しうるビヒクルのような水性担体に再水和させることにより組成物を再構成することができる。製薬学的に許容しうる担体またはビヒクルは、適切な投与量の範囲で投与
された場合に有毒な副作用を生じない水性の担体またはビヒクルである。あるいは、凍結乾燥組成物を粉末のような乾燥形態で保持することができる。乾燥形態の保存寿命は約1年ないし約2年である。
された場合に有毒な副作用を生じない水性の担体またはビヒクルである。あるいは、凍結乾燥組成物を粉末のような乾燥形態で保持することができる。乾燥形態の保存寿命は約1年ないし約2年である。
本発明の気体充填微小球の調製では、本明細書に記述される方法に従ってまず凍結乾燥脂質組成物を調製する。その凍結乾燥脂質組成物を製薬学的に許容しうる担体に再水和または分散させて微小球形成水溶液を生じ、該微小球形成水溶液中にフッ素含有気体を入れ、そしてその溶液を撹拌する。
凍結乾燥脂質組成物は組成物の全体にわたる脂質比率の均一な分布のために製薬学的に許容しうる担体中に容易に分散される。製薬学的に許容しうる担体は水、食塩水、好ましくは約9:1:1(v:v:v)またはより好ましくは約8:1:1(v:v:v)の比率である水:プロピレングリコール:グリセロールの混合物または食塩水:プロピレングリコール:グリセロールの混合物、約9:1(v:v)の比率の食塩水:プロピレングリコール及び食塩水:グリセロール 9:1(v:v)等を含むがこれらに限定されない。プロピレングリコールは脂質の分散または溶解を容易にすることができる。また、プロピレングリコールは微小球の膜またはスキン層上の表面張力を変えることにより微小球の形成及び安定化を向上する増粘剤として機能することもできる。プロピレングリコールがさらに微小球の膜またはスキン層を被覆するさらなる層として機能し、従ってさらなる安定化を与えることが可能である。
従って、今や微小球形成水溶液である再水和された脂質組成物は、それぞれ約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率のジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる。しかしながら、製薬学的に許容しうる担体中の脂質組成物の濃度は今や約0.1mg/mlないし約5mg/ml、より好ましくは約3.0mg/ml、より好ましくは約1.0mg/mlである。
次の工程は微小球形成水溶液中にフッ素含有気体を入れてフッ素含有気体微小球形成水溶液を生じることである。最も好ましくはリポソームはそれらの内部に実質的に水を欠いている。それらの内部に実質的に水を欠いているは、少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%の気体、より好ましくは少なくとも約50%の気体、さらにより好ましくは少なくとも約75%の気体、最も好ましくは少なくとも約90%の気体からなる内部容積を有する本発明が関する微小球をさす。気体の存在が重要である用途では、内部の微小球容積が少なくとも約10%の気体、好ましくは少なくとも約25%、50%、75%、最も好ましくは少なくとも約90%の気体を含んでなることが好ましい。
好ましい態様として、フッ素含有気体、好ましくはペルフルオロカーボン気体、より好ましくはペルフルオロプロパンもしくはペルフルオロブタンが、振盪の際にペルフルオロカーボン気体、周囲気体(例えば、空気)を取り込むか、またはペルフルオロカーボン気体及び周囲空気を共に取り込む気体充填微小球を形成するように微小球形成水溶液の上の充填空積中の空気に置き換わる。
次に、ペルフルオロカーボンを含有する微小球形成水溶液を撹拌して気体充填微小球を生じる。好ましい態様は脂質のゲルから液晶への相転移温度より低い温度でペルフルオロカーボンの存在下で凍結乾燥資質組成物を含んでなる水溶液を撹拌して本発明の気体充填微小球を形成する工程を含んでなる。
本明細書に用いられる場合、撹拌、振盪という用語及びそれらの変形は、気体が局所的
周囲環境から水溶液中に導入されるように水溶液を撹拌するあらゆる動きを意味する。振盪は微小球の形成をもたらすために十分な力のものでなければならない。振盪はボルテックス、左右または上下運動のような回転させることによるものであってもよい。異なる型の動きを合わせることができる。また、脂質水溶液を保持する容器を振盪するか、または容器自体を振盪せずに容器内の水溶液を振盪することにより振盪することができる。
周囲環境から水溶液中に導入されるように水溶液を撹拌するあらゆる動きを意味する。振盪は微小球の形成をもたらすために十分な力のものでなければならない。振盪はボルテックス、左右または上下運動のような回転させることによるものであってもよい。異なる型の動きを合わせることができる。また、脂質水溶液を保持する容器を振盪するか、または容器自体を振盪せずに容器内の水溶液を振盪することにより振盪することができる。
さらに、手動でかまたは機械により振盪することができる。用いることができる機械的振盪機は例えばVWR Scientific(Cerritos、CA)振盪台のような振盪台、Crescent Dntal Mfg.Ltd.、Lyons、Ill.からのWIG−L−BUGTM(商標)振盪機、ESPE CapixTM(商標)(Seefeld−Oberweis、Germany)及びDeGussa Mix−o−Mat(Frankfurt、Germany)を含む。ある形態の振盪またはボルテックスを用いて好ましい大きさの範囲内の安定な微小球を製造することが本発明の好ましい態様である。振盪が好ましく、ESPE CapixTM機械的振盪機を用いてこの振盪を実施することが好ましい。この好ましい方法より、往復運動を利用して気体充填微小球を生成することが好ましい。往復運動、すなわち、完全周期の振動の数が1分当たり約1000ないし約20,000の範囲内であることが本発明の好ましい態様である。より好ましくは、往復運動または振動の数が2,500ないし8000の間である。さらにより好ましくは、WIG−L−BUGTMの往復運動または振動の数が2600より大きい。上に引用されるWIG−L−BUGTMは毎分6000振動を与える機械的振盪機である。もちろん、振動の数は撹拌される中身の質量による(質量が大きくなるにつれて振動の数は少なくなる)。ESPE CapixTMは1分当たり約4300の往復運動(RPM)を与える。振盪を生じる別の方法は高速または圧力下で出される気体の作用を含む。
また、好ましくは、水溶液の容積が大きくなるにつれて力の全量が付随して増加すると理解される。強い振盪は1分当たり少なくとも約60の振盪運動として定義され、それが好ましい。1分当たり少なくとも60−300回転でボルテックスすることがより好ましい。1分当たり300−1800回転でボルテックスすることが最も好ましい。振盪時の気体充填微小球の形成を肉眼で検出することができる。所望する安定化微小球レベルを生じるために必要な脂質の濃度は用いる脂質の型により変わり、日常の実験により容易に決定することができる。例えば、好ましい態様として、本発明の方法に従って安定化微小球を形成するために用いる凍結乾燥脂質の配合物の濃度は食塩水溶液で約0.1mg/mlないし約5mg/ml、より好ましくは食塩水溶液で約1mg/mlないし約3mg/ml、最も好ましくは食塩水溶液で約1mg/mlである。
必要な場合、ミクロ乳化、ボルテックス、押出、濾過、超音波処理、均質化、繰り返された凍結溶解サイクル、特定の大きさの孔を通した圧力下での押出及び類似方法を初めとする各種方法により気体充填微小球の大きさを調整することができる。また、本発明の微小球の大きさをさらに変更しようと試みずに形成されたままそれらを用いることが望ましいこともある。
さらなる任意の工程を本発明の気体充填微小球の製造方法に組み込むことができる。さらなる工程は加熱及び濾過を含み、濾過は滅菌または分粒のためであってもよい。これらの工程を方法の様々な段階で実施することができ、好ましくは微小球形成水溶液の形成前及び気体を含有する微小球形成水溶液を振盪した後であるがそれらに限定されない。
フィルターを通した押出という簡単な方法により気体充填微小球を分粒することができ;フィルターの孔径は得られる気体充填微小球の大きさ分布を制御する。2枚またはそれ以上のカスケード、すなわち、積み重ねたフィルターの組、例えば、10μ続いて8μを用いることにより、気体充填微小球は約7−9μmに中心がある非常に狭い大きさ分布を
有する。濾過後にこれらの安定化気体充填微小球は24時間以上の間安定なままである。
有する。濾過後にこれらの安定化気体充填微小球は24時間以上の間安定なままである。
使用前に滅菌バイアルから懸濁液を取り出す場合には分粒または濾過工程を場合によりフィルター集成装置を用いて実施してもよく、またはさらにより好ましくは、フィルター集成装置を使用中に注射器中に組み込んでもよい。次に、微小球の分粒方法はバレル、少なくとも1枚のフィルター及び針を含んでなる注射器を用いることを含んでなり;そして該バレル及び該針の間で該注射器に取り付けた該フィルターを通して該バレルから該微小球を押し出し、それにより、本発明に従って超音波造影剤として微小球を用いる過程で該微小球を患者に投与する前にそれらを分粒することを含んでなる押出の工程により実施される。また、押出の工程は該微小球を該注射器中に吸い込むことを含んでなることもでき、ここで、フィルターは注射器に入る際に微小球を分粒するために同じように機能する。別の代案はある別の方法ですでに分粒されている微小球をそのような注射器に入れることであり、その場合にフィルターは今度は注射器からの押出により所望する大きさの範囲内または所望する最大の大きさの微小球のみが続いて投与されることを保証するように機能する。次に、注射器は分粒された微小球を直接患者に投与してもよく、または微小球を容器中に分散してもよい。
分粒または濾過工程を実施するために用いることができる装置の典型は、全部を引用することにより開示が本明細書に組み込まれる、1995年3月9日に申請された米国登録番号第08/401,974号の図2に示される注射器及びフィルターの組み合わせである。
安定化化合物溶液または懸濁液をフィルターを通して押し出してもよい。場合により該溶液または懸濁液を振盪の前に加熱滅菌してもよい。加熱することにより担体中に脂質を分散させることを促進することもできる。本発明の気体充填微小球の製造方法における加熱工程は好ましいが任意である。いったん気体充填微小球が形成されると、上記のようにそれらを分粒のために濾過することができる。気体充填微小球の形成前のこれらの工程は、例えば、水和していない安定化化合物の量を減らし、従って、気体充填微小球の著しく高い収率を与え、そしてまた患者に投与する用意ができている滅菌気体充填微小球を生じるという利点を与える。例えば、バイアルまたは注射器のような混合容器をペルフルオロカーボンを含有する微小球懸濁液で満たすことができ、次にその懸濁液を混合容器内で例えばオートクレーブ処理により滅菌することができる。滅菌容器を振盪することにより脂質懸濁液中に気体を入れて気体が充填された微小球を形成することができる。好ましくは、滅菌容器は、患者に接触させる前に気体充填微小球がフィルターを通るように位置するフィルターを装着している。
フィルターを通して溶液を押し出すことは、乾燥した化合物を壊してより大きい表面積を水和のために露出することにより水和していない化合物の量を減らす。好ましくは、フィルターは約0.1ないし約5μm、より好ましくは約0.1ないし約4μm、さらにより好ましくは約0.1ないし約2μm、最も好ましくは約1μmの孔径を有する。水和していない化合物は不均一な大きさの無定型の塊として生じ、好ましくない。
滅菌は超音波のために患者に直ちに投与することができる組成物を与える。好ましくは滅菌を濾過により実施する。場合により、少なくとも約100℃の温度で溶液をオートクレーブ処理することにより、より好ましくは約100℃ないし約130℃、さらにより好ましくは約110℃ないし約130℃、さらにより好ましくは約120℃ないし約130℃、最も好ましくは約130℃でオートクレーブ処理することにより加熱滅菌を実施してもよい。好ましくは少なくとも約1分、より好ましくは約1ないし約30分、さらにより好ましくは約10ないし約20分、最も好ましくは約15分間加熱する。
気体充填微小球の破壊を引き起こす温度で加熱滅菌以外の方法により滅菌する場合は、気体充填微小球の形成後に滅菌することができる。例えば、気体充填微小球が形成される前及び/または後にガンマ線放射を用いることができる。
さらに、フッ素含有気体を微小球形成水溶液中に入れることができ、微小球形成水溶液を含有する容器を室に置き、ペルフルオロカーボン気体を入れる。続いて、その容器を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を形成する。あるいは、微小球形成水溶液を含有する容器を加圧された室に置き、室から気体を吸い出し、容器の充填空積がフッ素含有気体で満たされるようにフッ素含有気体を入れてもよい。再び、容器を振盪してフッ素含有気体が充填された微小球を形成する。これらの工程を容器を室に置かずに実施することもできる。代わりに、充填空積を満たすように微小球形成水溶液を含有する容器にフッ素含有気体を入れてもよく、続いて容器を振盪する。好ましいフッ素含有気体はペルフルオロカーボン気体であり、より好ましくはペルフルオロプロパン及びペルフルオロブタンである。
使用方法
新規な凍結乾燥脂質組成物は本発明の新規な気体充填微小球の調製に有用である。
新規な凍結乾燥脂質組成物は本発明の新規な気体充填微小球の調製に有用である。
診断撮像の造影媒質として有用な新規な気体充填微小球は、診断撮像が用いられる全ての領域における使用のために適していることが見いだされる。
本発明により患者を一般的に撮像する方法及び/または患者の罹病組織の存在を特異的に診断する方法が提供される。本発明の気体充填微小球を含んでなる造影媒質を患者に投与し、次に例えば磁気共鳴映像法を用いて患者を走査して患者の内部領域及び/またはその領域のあらゆる罹病組織の眼で見える画像を得ることにより本発明の撮像方法を実施することができる。患者の領域により、患者全体または患者の特定の領域もしくは部分が意味される。さらに、本発明は患者の罹病組織の存在を診断する方法を提供する。
当業者が認識するように、本発明に用いられる安定化気体充填微小球の投与を各種剤形を用いて血管内、経口的、直腸的等のような各種様式で実施することができる。例えば、走査される領域が心臓血管領域である場合は、本発明の気体充填微小球を含んでなる造影媒質の投与を好ましくは血管内に実施する。例えば、走査される領域が胃腸領域である場合は、本発明の造影媒質の投与を好ましくは経口的または直腸に実施する。投与される有用な投与量及び特定の投与形態は年齢、体重、並びに走査される特定の哺乳類及びその領域、並びに用いられる本発明の特定の造影媒質により変わる。典型的には、投与量は低い方のレベルで開始され、所望する造影強化が得られるまで増加される。安定化気体充填微小球の各種組み合わせを用いて媒質の緩和挙動を修正するかまたは粘性、浸透圧モル濃度もしくは(経口投与される物質の場合には)風味のよさのような特性を改変することができる。
本発明は以下の実際の実施例1−7でさらに示される。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲をいかようにも制限しないと考えられる。
実施例1:脂質調製方法の実例
60gのジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)を滅菌水U.S.P.中に25mg/mlの最終濃度に分散させた。次に、脂質を45℃に10分間加熱し、続いて室温に平衡化した。得られた分散液を次にイソプロパノール/CO2浴またはアセトン/CO2浴で冷凍し、そして生成物が乾燥した綿状の外観を生じるまでVirtis凍結乾燥機で乾燥することにより凍結乾燥した。次に、乾燥された綿状生成物を90%の等張食
塩水(0.9% NaCl):10%プロピレングリコール(Mallinckrodt、St.Louis、Mo.、U.S.P.)からなる製薬学的配合物に添加し、5mg/mlの脂質濃度を有する配合物を生じる。次にこの混合物を45℃に10分間加熱し、続いて2枚の0.2μm Gelman Suporflow 200滅菌フィルター(Gelman Sciences、Ann Arbor、Michigan)を通して濾過した。濾過された生成物は澄んだ外観で、重量で0.1%未満の残留脂質がフィルター上に残った。
60gのジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)を滅菌水U.S.P.中に25mg/mlの最終濃度に分散させた。次に、脂質を45℃に10分間加熱し、続いて室温に平衡化した。得られた分散液を次にイソプロパノール/CO2浴またはアセトン/CO2浴で冷凍し、そして生成物が乾燥した綿状の外観を生じるまでVirtis凍結乾燥機で乾燥することにより凍結乾燥した。次に、乾燥された綿状生成物を90%の等張食
塩水(0.9% NaCl):10%プロピレングリコール(Mallinckrodt、St.Louis、Mo.、U.S.P.)からなる製薬学的配合物に添加し、5mg/mlの脂質濃度を有する配合物を生じる。次にこの混合物を45℃に10分間加熱し、続いて2枚の0.2μm Gelman Suporflow 200滅菌フィルター(Gelman Sciences、Ann Arbor、Michigan)を通して濾過した。濾過された生成物は澄んだ外観で、重量で0.1%未満の残留脂質がフィルター上に残った。
実施例2:脂質の混合物の調製の実例
90%:10%、w/wのジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)からなる60gの脂質を実施例1に記述されるように滅菌水U.S.P.中に脂質1g当たり25ml(40mg/ml)の最終濃度に分散させた。記述された同一の方法を用いたが、配合物中の最終脂質濃度は1mg/mlであった。0.1%未満の残留脂質の損失で生成物を濾過した。
90%:10%、w/wのジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)からなる60gの脂質を実施例1に記述されるように滅菌水U.S.P.中に脂質1g当たり25ml(40mg/ml)の最終濃度に分散させた。記述された同一の方法を用いたが、配合物中の最終脂質濃度は1mg/mlであった。0.1%未満の残留脂質の損失で生成物を濾過した。
実施例3:脂質の混合物の調製の実例
82%:8%:10%(モル%)(54%:40%:6%(重量%))のジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスフアチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール5000(DPPE−PEG 5000)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)からなる60gの脂質を実施例1に記述されるように滅菌水U.S.P.中に脂質1g当たり25mlの最終濃度に分散させた。実施例1に記述される同じ分散及び凍結乾燥方法を実施した。次に、脂質混合物を滅菌水中0.9%の食塩水:プロピレングリコール:グリセロール、8:1:1、(v:v:v)からなる製薬学的担体中に25mg/mlの濃度に分散させた。生成物は容易に濾過され、ここでも0.1%未満の残留混合物の損失であった。
82%:8%:10%(モル%)(54%:40%:6%(重量%))のジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスフアチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール5000(DPPE−PEG 5000)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)からなる60gの脂質を実施例1に記述されるように滅菌水U.S.P.中に脂質1g当たり25mlの最終濃度に分散させた。実施例1に記述される同じ分散及び凍結乾燥方法を実施した。次に、脂質混合物を滅菌水中0.9%の食塩水:プロピレングリコール:グリセロール、8:1:1、(v:v:v)からなる製薬学的担体中に25mg/mlの濃度に分散させた。生成物は容易に濾過され、ここでも0.1%未満の残留混合物の損失であった。
実施例4:1)エタノール:シクロヘキサン、2)第三級ブタノール及び3)水性溶媒における分散及び凍結乾燥により調合された脂質配合物の比較
実施例3に記述されるような脂質配合物のサンプルを3種類の溶媒、すなわち、1)エタノール:シクロヘキサン、2)第三級ブタノール(t−ブタノールまたは1,1−ジメチルエタノール)及び3)水における分散及びそれに続く実施例1に記述されるような凍結乾燥により調製した。エタノール:シクロヘキサン(1:1、v:v)及びt−ブタノールは有機溶媒の例を与える。次に、実施例3に記述されるように滅菌水中0.9%の食塩水:プロピレングリコール:グリセロール、8:1:1、(v:v:v)からなる製薬学的担体に担体溶液1ml当たり1mgの全脂質の濃度に各配合物のサンプルを調合した。サンプルをバイアル中に密封し、容積で65%以上の充填空積にペルフルオロプロパンを添加した。次に、バイアルをWig−L−BugTM(Crescent Dntal、Lyons、Ill)上に置き、3300rpmの速度で60秒間振盪することによりサンプルを撹拌して微小球を形成した。次に、粒子分粒システムモデル(Particle
Sizing Sytems Model)770(Particle Sizing
Systems、Santa Barbara、Calif.)ライト・オブスカレーション・パーティクル・サイザー(light obscuration particle sizer)粒子分粒機を用いて各バイアルを微小球濃度に関して分析した。表1にエタノール:シクロヘキサン配合物、第三級ブタノール配合物及び水性配合物の分布を記述する。各配合物に対して幾分類似した大きさ分布が生じた。しかしながら、有機混合物に対して水性脂質混合物からより多数の微小球が生じた。
実施例3に記述されるような脂質配合物のサンプルを3種類の溶媒、すなわち、1)エタノール:シクロヘキサン、2)第三級ブタノール(t−ブタノールまたは1,1−ジメチルエタノール)及び3)水における分散及びそれに続く実施例1に記述されるような凍結乾燥により調製した。エタノール:シクロヘキサン(1:1、v:v)及びt−ブタノールは有機溶媒の例を与える。次に、実施例3に記述されるように滅菌水中0.9%の食塩水:プロピレングリコール:グリセロール、8:1:1、(v:v:v)からなる製薬学的担体に担体溶液1ml当たり1mgの全脂質の濃度に各配合物のサンプルを調合した。サンプルをバイアル中に密封し、容積で65%以上の充填空積にペルフルオロプロパンを添加した。次に、バイアルをWig−L−BugTM(Crescent Dntal、Lyons、Ill)上に置き、3300rpmの速度で60秒間振盪することによりサンプルを撹拌して微小球を形成した。次に、粒子分粒システムモデル(Particle
Sizing Sytems Model)770(Particle Sizing
Systems、Santa Barbara、Calif.)ライト・オブスカレーション・パーティクル・サイザー(light obscuration particle sizer)粒子分粒機を用いて各バイアルを微小球濃度に関して分析した。表1にエタノール:シクロヘキサン配合物、第三級ブタノール配合物及び水性配合物の分布を記述する。各配合物に対して幾分類似した大きさ分布が生じた。しかしながら、有機混合物に対して水性脂質混合物からより多数の微小球が生じた。
実施例5:1)エタノール:シクロヘキサン及び2)水性溶媒における分散及び凍結乾燥により調合された脂質配合物の比較
実施例4に記述されるようなサンプルを1)エタノール:シクロヘキサン脂質配合物及び2)水性配合物として調製した。生成物を振盪して微小球を生成し、続いて粒子分粒システム(PSS、Santa Barbara、Calif.)モデル770光食粒子分粒機で数加重平均分粒を分析し、全粒子を数え、そして10μm未満の微小球%を測定した。肺毛細血管層を通る微小球の流れは毛細血管の大きさにより制限されるので、10μm未満の微小球の分析は重要である。この実例には濾過工程を組み込まなかった。水性配合物はより小さい大きさ、より多い全微小球数を生じ、そして10μm未満の全微小球の%は実質的により大きかった。この研究の結果から、水性脂質配合物が、より多い微小球のためにより有効であり、10μmより大きい微小球が少ないためにより安全であり、そして特に固体脂質がないことがわかる。
実施例4に記述されるようなサンプルを1)エタノール:シクロヘキサン脂質配合物及び2)水性配合物として調製した。生成物を振盪して微小球を生成し、続いて粒子分粒システム(PSS、Santa Barbara、Calif.)モデル770光食粒子分粒機で数加重平均分粒を分析し、全粒子を数え、そして10μm未満の微小球%を測定した。肺毛細血管層を通る微小球の流れは毛細血管の大きさにより制限されるので、10μm未満の微小球の分析は重要である。この実例には濾過工程を組み込まなかった。水性配合物はより小さい大きさ、より多い全微小球数を生じ、そして10μm未満の全微小球の%は実質的により大きかった。この研究の結果から、水性脂質配合物が、より多い微小球のためにより有効であり、10μmより大きい微小球が少ないためにより安全であり、そして特に固体脂質がないことがわかる。
実施例6:1)エ7タノール:シクロヘキサン及び2)水性溶媒における分散及び凍結乾燥により調合された脂質配合物の比較
実施例4に記述されるサンプル、82%:8%:10%、モル%:モル%:モル%(54%:40%:6%(v:v:v))のジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスフアチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール5000(DPPE−PEG 5000)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)をBen Venue Laboratories、Bedford、Ohioで1)エタノール:シクロヘキサン脂質配合物及び2)水性配合物により調製した。サンプルを滅菌濾過された生成物の生成前にGelman Suporflow 0.2μmフィルター(Gelman Scientific、Boston、Mass.)を通して滅菌濾過した。次にサンプルをガラスバイアル中に密封し、実施例4に記述したように充填空積をペルフルオロプロパンで満たした。
実施例4に記述されるサンプル、82%:8%:10%、モル%:モル%:モル%(54%:40%:6%(v:v:v))のジパルミトイルホルファチジルコリン(DPPC)、ジパルミトイルホスフアチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール5000(DPPE−PEG 5000)及びジパルミトイルホルファチジン酸(DPPA)をBen Venue Laboratories、Bedford、Ohioで1)エタノール:シクロヘキサン脂質配合物及び2)水性配合物により調製した。サンプルを滅菌濾過された生成物の生成前にGelman Suporflow 0.2μmフィルター(Gelman Scientific、Boston、Mass.)を通して滅菌濾過した。次にサンプルをガラスバイアル中に密封し、実施例4に記述したように充填空積をペルフルオロプロパンで満たした。
Rheodyneモデル9125サンプルインジェクター、20μlのサンプルループ
及びモデル7040 4路溶媒切り換え装置を備えたPerkin Elmerシリーズ200 Quaternary HPLCポンプ(Perkin Elmer Corp.、Norwalk,Conn.)で全てのHPLC分析を実施した。前以て90℃に平衡化したACSモデル950/14質量検出器(Polymer Labs,Inc.、Amherst、MA)で蒸気光散乱検出を実施した。全てのデータをPerkin Elmer Turbochrome(R)(商標)4.1データ収集及び分析ソフトウェアを備えた80486 DOS互換性PCコンピューターに移した。
及びモデル7040 4路溶媒切り換え装置を備えたPerkin Elmerシリーズ200 Quaternary HPLCポンプ(Perkin Elmer Corp.、Norwalk,Conn.)で全てのHPLC分析を実施した。前以て90℃に平衡化したACSモデル950/14質量検出器(Polymer Labs,Inc.、Amherst、MA)で蒸気光散乱検出を実施した。全てのデータをPerkin Elmer Turbochrome(R)(商標)4.1データ収集及び分析ソフトウェアを備えた80486 DOS互換性PCコンピューターに移した。
ASTEC 5μm球状ジオール結合250 x 4.6mmスチール分析カラム(Advanced Separation Technologies,Inc.、Whippany、New Jersey)でHPLC分離を実施した。展開用移動相はクロロホルム:メタノール:30%アンモニア水混合物(90:9:1.0、v:v:v)からなり、濃縮相はクロロホルム:メタノール:水:30%アンモニア水混合物(60:34:4.0:2.0、v:v:v:v)からなった。非直線的勾配の概要を図1及び表2に示す。表2はピーク#(番号)、成分名、検体がカラムから溶出するのにかかる分単位の時間、、マイクロボルト(秒)単位の各ピークの面積;マイクロボルト単位の各ピークの高さ;ピークの総合した全面積のパーセントとしての各ピークの面積パーセント;及び秒単位の面積/高さを示す。図1にはミリボルト単位の反応として(表2ではマイクロボルト(秒))高さが記述されることに注意せよ。
まず、4.0mlのメタノールをカラムに通すことにより固相抽出カートリッジを準備した。第二に、3.0mlのHPLC等級の水、続いて3.0mlのサンプル配合物をカートリッジに通した。次に、1mg ml−1の全脂質濃度を有する脂質混合物を含有する3mlのアリコートをカートリッジカラム上に添加した。次にカラムを6.0mlのHPLC等級の水で溶出し、合わせた溶離剤を廃棄した。次に、以下の溶離剤;1)10.0mlのメタノール、2)10.0mlのメタノール:クロロホルム(1:1、v:v)及び3)20mlのメタノール:クロロホルム:水(10:10:3、v:v:v)を用いて脂質混合物をカラムから溶出した。3種の溶離剤を合わせ、真空中で濃縮した。次に、残っている主として水性の残留物をドライアイス浴で凍結し、抽出された脂質残留物からなる白色粉末が残るまで乾燥することにより凍結乾燥した。乾燥残留物を次に1mlの乾式クロロホルムに溶解し、20μlを分析のためにHPLCに注入した。
図2Aはエタノール:シクロヘキサン混合物から分散及び凍結乾燥された脂質配合物のHPLCの概要である。表3に図2Aの詳細、すなわち、ピーク#(番号)、成分名、検体がカラムから溶出するのにかかる分単位の時間、マイクロボルト(秒)単位の各ピークの面積;マイクロボルト単位の各ピークの高さ;ピークの総合した全面積のパーセントとしての各ピークの面積パーセント;及び秒単位の面積/高さを示す。図2Aにはミリボル
ト単位の反応として(表3ではマイクロボルト(秒))高さが記述されることに注意せよ。
ト単位の反応として(表3ではマイクロボルト(秒))高さが記述されることに注意せよ。
図2Bは水性配合物から分散及び凍結乾燥された脂質配合物のHPLCの概要である。表4に図2Bの詳細、すなわち、ピーク#(番号)、成分名、検体がカラムから溶出するのにかかる分単位の時間、マイクロボルト(秒)単位の各ピークの面積;マイクロボルト単位の各ピークの高さ;ピークの総合した全面積のパーセントとしての各ピークの面積パーセント;及び秒単位の面積/高さを示す。図2Bにはミリボルト単位の反応として(表4ではマイクロボルト(秒))高さが記述されることに注意せよ。
水性配合物からの抽出物の定量は最初に調製された開始脂質の割合を示している。特に、水性配合物中の負に荷電した脂質、ホスファチジン酸は有機溶媒配合物より濾過に付随する損失が少なく、より効率よく分散及び溶解される。このことは、水性配合物が製薬学的に分析するのがより容易であり、そして濾過による損失が示される脂質の割合を著しく変えないことを示す。
実施例7:シクロヘキサン−エタノール配合脂質に対して水性配合脂質を用いた優れた超音波撮像能力の実例
第I相ヒト臨床実験をシクロヘキサン:エタノール配合脂質(GMP−1)のグッド・マニュファクチュアリング・プラクティス(Good Manufacturing Practice)(GMP)製造バッチ及び水性配合脂質(GMP−2)を用いて実施した。フェーズI臨床実験中に実施例4に記述されるように調製された微小球を健康な成人男性に投与した。5μL/kg、10μL/kg及び15μL/kgの比較投与量を前腕に静脈内投与した。超音波撮像を2.5Mhz、3.5Mhz及び5Mhzトランスデューサーを用いて心臓領域に実施した。撮像はGMP−1配合物に比較してGMP−2配合
物を用いた場合に心臓の心筋(筋肉組織)領域の不透明化(opacification)の異常な明瞭度(particular acuity)を示した。このことはこの配合物が優れていることを示している。水性配合物は製造のための調製の容易さ、より効率よい製造及び優れた撮像能力をもたらす。
第I相ヒト臨床実験をシクロヘキサン:エタノール配合脂質(GMP−1)のグッド・マニュファクチュアリング・プラクティス(Good Manufacturing Practice)(GMP)製造バッチ及び水性配合脂質(GMP−2)を用いて実施した。フェーズI臨床実験中に実施例4に記述されるように調製された微小球を健康な成人男性に投与した。5μL/kg、10μL/kg及び15μL/kgの比較投与量を前腕に静脈内投与した。超音波撮像を2.5Mhz、3.5Mhz及び5Mhzトランスデューサーを用いて心臓領域に実施した。撮像はGMP−1配合物に比較してGMP−2配合
物を用いた場合に心臓の心筋(筋肉組織)領域の不透明化(opacification)の異常な明瞭度(particular acuity)を示した。このことはこの配合物が優れていることを示している。水性配合物は製造のための調製の容易さ、より効率よい製造及び優れた撮像能力をもたらす。
この書類に引用されるかまたは記述される各特許、特許出願及び出版物の開示は全て引用することにより本明細書に組み込まれる。
上記の記述から本明細書に記述されるものに加えて様々な本発明の変更が当業者に明らかである。そのような変更も付加される請求の範囲内に入ると考えられる。
Claims (11)
- 水性の製薬学的に許容しうる担体中に分散された、それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる凍結乾燥組成物の再構成された配合物を含んでなる気体充填微小球であって、製薬学的に許容しうる担体中の脂質の合計濃度が約0.1mg/mlないし約5mg/mlであり、該気体充填微小球中の該気体がフッ素含有気体であり、そして該ポリエチレングリコールが約2,000ないし8,000の分子量を有する気体充填微小球。
- それぞれ、約82モル%、約8モル%及び約10モル%の比率でジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる請求項1の気体充填微小球。
- 該フッ素含有気体が六フッ化硫黄、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロペンタン及びペルフルオロヘキサンよりなる群から選択される請求項1の気体充填微小球。
- 製薬学的に許容しうる担体が、それぞれ、8:1:1、v:v:vの比率で水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物並びに食塩水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物よりなる群から選択される請求項1の気体充填微小球。
- a.脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を、それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で含んでなり、脂質の合計濃度が凍結乾燥前の水溶液で約20mg/mlないし約50mg/mlである凍結乾燥脂質組成物を得;
b.該凍結乾燥組成物を水性の製薬学的に許容しうる担体中に約0.1mg/mlないし約5mg/mlの濃度に分散させて微小球形成性水溶液を生ぜしめ;
c.該微小球形成性水溶液中にフッ素含有気体を導入し;そして
d.該微小球形成性水溶液を振盪して該気体が充填された微小球を形成せしめる
ことを含んでなる気体充填微小球の製造方法。 - a.それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%の比率で脂質ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸を水溶液中に約20mg/mlないし約50mg/mlの濃度に再構成して脂質含有水溶液を生ぜしめ;
b.該脂質含有水溶液を凍結乾燥して、それぞれ、約70ないし約90モル%、約5ないし約15モル%及び約5ないし約15モル%のジパルミトイルスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ポリエチレングリコール及びジパルミトイルホスファチジン酸比率が組成物の全体にわたって均一であるような凍結乾燥組成物を生ぜしめ;
c.該凍結乾燥組成物を水性の製薬学的に許容しうる担体中に約0.1mg/mlないし約5mg/mlの濃度に分散させて微小球形成性水溶液を生ぜしめ;
d.該微小球形成性水溶液中にフッ素含有気体を導入し;そして
e.該微小球形成性水溶液を振盪して該フッ素含有気体が充填された微小球を形成せしめる
ことを含んでなるフッ素含有気体充填微小球の製造方法。 - 該製薬学的に許容しうる担体が、それぞれ、8:1:1、v:v:vの比率で水:グリセロール及びプロピレングリコールの混合物並びに食塩水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物よりなる群から選択される請求項5または6の方法。
- 該フッ素含有気体が六フッ化硫黄、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロペンタン及びペルフルオロヘキサンよりなる群から選択される請求項5または6の方法。
- 約10μmまたはそれより小さい孔径を有する少なくとも1つのフィルターを通して微小球形成性水溶液を押し出すことをさらに含んでなる請求項5または6の方法。
- 該導入工程が、該微小球形成性水溶液を含有する容器を加圧された室中に置き、室を脱気し、容器の頂部空間がペルフルオロカーボン気体で満たされるように室にペルフルオロカーボン気体を充填することを含んでなり、そして振盪工程が該容器を振盪してペルフルオロカーボン気体が充填された微小球を形成することを含んでなる請求項5または6の方法。
- 該ポリエチレングリコールが約2,000ないし約8,000の分子量を有する請求項5または6の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/643,070 US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1996-04-30 | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09538909A Division JP2000510108A (ja) | 1996-04-30 | 1997-04-02 | 新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008260775A true JP2008260775A (ja) | 2008-10-30 |
Family
ID=24579245
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09538909A Ceased JP2000510108A (ja) | 1996-04-30 | 1997-04-02 | 新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 |
JP2008146776A Pending JP2008260775A (ja) | 1996-04-30 | 2008-06-04 | 新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09538909A Ceased JP2000510108A (ja) | 1996-04-30 | 1997-04-02 | 新規な分散性脂質配合物及びそれらの使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5776429A (ja) |
EP (1) | EP0923383A4 (ja) |
JP (2) | JP2000510108A (ja) |
CN (1) | CN1216925A (ja) |
AU (1) | AU2451097A (ja) |
WO (1) | WO1997040858A1 (ja) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
IN172208B (ja) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
DE69215722T3 (de) * | 1991-03-22 | 2001-03-08 | Katsuro Tachibana | Verstärker zur Ultraschalltherapie von Erkrankungen sowie diesen enthaltende flüssige Arzneimittelzusammensetzungen |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
AU679295B2 (en) * | 1993-12-15 | 1997-06-26 | Bracco Suisse S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
US6645463B1 (en) | 1994-05-16 | 2003-11-11 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Blood-pool selective carrier for lipophilic imaging agents |
WO1998053855A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
US6033645A (en) * | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
WO1998046275A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Blood-pool carrier for lipophilic imaging agents |
US6676626B1 (en) | 1998-05-01 | 2004-01-13 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly with increased efficacy |
US6582392B1 (en) * | 1998-05-01 | 2003-06-24 | Ekos Corporation | Ultrasound assembly for use with a catheter |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
GB9717589D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US6086540A (en) * | 1997-10-07 | 2000-07-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Methods of ultrasound imaging using echogenically persistent contrast agents |
US20010003580A1 (en) * | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
ATE276745T1 (de) * | 1998-04-09 | 2004-10-15 | Amersham Health As | Verwendung von teilchenförmigen kontrastmitteln in der diagnostischen bilderzeugung zur untersuchung physiologischer parameter |
GB9808599D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-24 | Nycomed Imaging As | Improvements in or realting to contrast agents |
US6548048B1 (en) | 1998-04-28 | 2003-04-15 | Amersham Health As | Lipopeptide stabilized microbubbles as diagnostic/therapeutic agents |
GB9809084D0 (en) * | 1998-04-28 | 1998-06-24 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
US6809819B1 (en) | 1999-09-27 | 2004-10-26 | Monsanto Technology Llc | Methods for determining oil in seeds |
US6210611B1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-04-03 | Duke University | Methods for producing gas microbubbles having lipid-containing shells formed thereon |
EP1263447B1 (en) * | 2000-02-08 | 2013-06-26 | Rice University | Optically-active nanoparticles for use in therapeutic and diagnostic methods |
US7419958B2 (en) * | 2001-03-26 | 2008-09-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of attenuating reactions to skin irritants |
WO2002087543A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Biozone Laboratories, Inc. | Sustained release formulations for nifedipine, dextromethorphan, and danazol |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
US20030044354A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-03-06 | Carpenter Alan P. | Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release |
AU2002359576A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Ekos Corporation | Catheter with multiple ultrasound radiating members |
US8226629B1 (en) | 2002-04-01 | 2012-07-24 | Ekos Corporation | Ultrasonic catheter power control |
US6921371B2 (en) | 2002-10-14 | 2005-07-26 | Ekos Corporation | Ultrasound radiating members for catheter |
DK1590006T3 (da) | 2003-02-04 | 2010-12-20 | Bracco Suisse Sa | Ultralydskontrastmidler og fremgangsmåde til frembringelse deraf |
US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
WO2005063305A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
US7341569B2 (en) | 2004-01-30 | 2008-03-11 | Ekos Corporation | Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles |
WO2005122736A2 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Imarx Therapeutics, Inc. | Ultrasound device and method using same |
US9248204B2 (en) | 2004-08-18 | 2016-02-02 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
CN100427142C (zh) * | 2005-01-10 | 2008-10-22 | 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 | 一种高强度聚焦超声治疗用助剂及其筛选方法 |
JP2008536562A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-11 | イコス コーポレイション | 空洞形成推進面が設けられた超音波カテーテル |
WO2007058668A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Imarx Therapeutics, Inc. | Ultrasound apparatus and method to treat an ischemic stroke |
US20070196462A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-23 | Imarx Therapeutics, Inc. | Composition and method for neuromuscular blockade |
WO2007127176A2 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Ekos Corporation | Ultrasound therapy system |
US10182833B2 (en) | 2007-01-08 | 2019-01-22 | Ekos Corporation | Power parameters for ultrasonic catheter |
WO2008120998A2 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Epitarget As | Acoustically sensitive drug delivery particles |
US9044568B2 (en) | 2007-06-22 | 2015-06-02 | Ekos Corporation | Method and apparatus for treatment of intracranial hemorrhages |
US8545440B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-10-01 | Carticept Medical, Inc. | Injection system for delivering multiple fluids within the anatomy |
WO2009086182A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Carticept Medical, Inc. | Articular injection system |
US9044542B2 (en) | 2007-12-21 | 2015-06-02 | Carticept Medical, Inc. | Imaging-guided anesthesia injection systems and methods |
EP2477550A4 (en) * | 2009-09-15 | 2013-12-04 | Univ Columbia | SYSTEMS, METHODS AND DEVICES FOR MICROBULLES |
CA2871684C (en) | 2012-04-30 | 2021-01-05 | Ge Healthcare As | Method for filling a container with a foamable composition |
CN102813942A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-12-12 | 钟志容 | 脂质超声微泡介导的腺相关病毒基因转染制剂及制备工艺 |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
EA201791437A1 (ru) * | 2014-12-31 | 2017-12-29 | Лантеус Медикал Имэджинг, Инк. | Композиции микросфер c инкапсулированным в липиде газом и соответствующие способы |
US20180085477A1 (en) * | 2015-04-08 | 2018-03-29 | Sonocore, Inc. | Method for manufacturing bubbles |
EP3307388B1 (en) | 2015-06-10 | 2022-06-22 | Ekos Corporation | Ultrasound catheter |
EP3203256A1 (en) * | 2016-02-02 | 2017-08-09 | B. Braun Melsungen AG | Calibration of mri systems using pre-defined concentrations of 19f isotopes as reference |
JP2019515936A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-13 | ランセウス メディカル イメージング, インコーポレイテッド | 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994028780A2 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Methods of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
WO1994028874A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Novel therapeutic delivery systems |
WO1995015118A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas microspheres for topical and subcutaneous application |
WO1995024184A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Unger Evan C | Gas filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
WO1995032006A1 (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-30 | Imarx, Pharmaceutical Corp. | Gas filled microspheres as computed tomography contrast agents |
WO1996008234A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
Family Cites Families (216)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3015128A (en) * | 1960-08-18 | 1962-01-02 | Southwest Res Inst | Encapsulating apparatus |
NL302030A (ja) | 1962-12-21 | 1900-01-01 | ||
US3291843A (en) * | 1963-10-08 | 1966-12-13 | Du Pont | Fluorinated vinyl ethers and their preparation |
BE661981A (ja) * | 1964-04-03 | |||
US3594326A (en) * | 1964-12-03 | 1971-07-20 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
US3968203A (en) * | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
US3488714A (en) * | 1966-09-19 | 1970-01-06 | Dow Chemical Co | Formed laminate structure and method of preparation |
US3615972A (en) * | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
US3532500A (en) * | 1967-07-25 | 1970-10-06 | Eastman Kodak Co | Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound |
US3557294A (en) * | 1967-10-12 | 1971-01-19 | Allied Chem | Fluorinated ethers as inhalation convulsants |
US3479811A (en) * | 1967-11-29 | 1969-11-25 | Dow Chemical Co | Yarn and method of making the same |
US3732172A (en) * | 1968-02-28 | 1973-05-08 | Ncr Co | Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein |
US3650831A (en) * | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
US4027007A (en) * | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
US3873564A (en) * | 1971-03-03 | 1975-03-25 | Synvar Ass | 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid |
US4108806A (en) * | 1971-12-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Thermoplastic expandable microsphere process and product |
US4179546A (en) * | 1972-08-28 | 1979-12-18 | The Dow Chemical Company | Method for expanding microspheres and expandable composition |
US3960583A (en) * | 1974-05-02 | 1976-06-01 | Philadelphia Quartz Company | Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying |
CH588887A5 (ja) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
US3945956A (en) * | 1975-06-23 | 1976-03-23 | The Dow Chemical Company | Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres |
US4138383A (en) * | 1975-11-24 | 1979-02-06 | California Institute Of Technology | Preparation of small bio-compatible microspheres |
GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
US4162282A (en) * | 1976-04-22 | 1979-07-24 | Coulter Electronics, Inc. | Method for producing uniform particles |
GB1599881A (en) * | 1977-02-02 | 1981-10-07 | Millington A R | Preparation for diagnostic radiology |
CH624011A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
CH621479A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
US4342826A (en) * | 1980-02-04 | 1982-08-03 | Collaborative Research, Inc. | Immunoassay products and methods |
US4421562A (en) * | 1980-04-13 | 1983-12-20 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4315514A (en) * | 1980-05-08 | 1982-02-16 | William Drewes | Method and apparatus for selective cell destruction |
US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
AU545866B2 (en) | 1980-11-17 | 1985-08-01 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4427330A (en) * | 1981-03-03 | 1984-01-24 | Carter Charles P | Automatic fence picket stock conveyor for fence picket pointing machine |
US4420442A (en) * | 1981-04-13 | 1983-12-13 | Pq Corporation | Manufacturing process for hollow microspheres |
US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
EP0068961A3 (fr) * | 1981-06-26 | 1983-02-02 | Thomson-Csf | Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques |
US4426330A (en) * | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4569836A (en) * | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
EP0088773B1 (en) * | 1981-09-23 | 1987-09-09 | M.B. Fillers Pty. Ltd. | Hollow, bilayered silicate microspheres |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
BR8107560A (pt) * | 1981-11-19 | 1983-07-05 | Luiz Romariz Duarte | Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas |
US4540629A (en) * | 1982-04-08 | 1985-09-10 | Pq Corporation | Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls |
DE3225848A1 (de) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation |
FR2534487B1 (fr) | 1982-10-15 | 1988-06-10 | Dior Christian Parfums | Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede |
EP0111386B1 (en) * | 1982-10-26 | 1987-11-19 | University Of Aberdeen | Ultrasound hyperthermia unit |
US4603044A (en) * | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4775522A (en) * | 1983-03-04 | 1988-10-04 | Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center | NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal |
US4981692A (en) * | 1983-03-24 | 1991-01-01 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic treatment by intramammary infusion |
US5141738A (en) | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
FR2563725B1 (fr) * | 1984-05-03 | 1988-07-15 | Dory Jacques | Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie |
JPH0753661B2 (ja) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 |
GB8407557D0 (en) * | 1984-03-23 | 1984-05-02 | Hayward J A | Polymeric lipsomes |
US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
US5008109A (en) * | 1984-05-25 | 1991-04-16 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
US5008050A (en) * | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
US4620546A (en) * | 1984-06-30 | 1986-11-04 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Ultrasound hyperthermia apparatus |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US4789501A (en) * | 1984-11-19 | 1988-12-06 | The Curators Of The University Of Missouri | Glass microspheres |
US4921706A (en) * | 1984-11-20 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Unilamellar lipid vesicles and method for their formation |
US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
US4689986A (en) * | 1985-03-13 | 1987-09-01 | The University Of Michigan | Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method |
US5186922A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-16 | See/Shell Biotechnology, Inc. | Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials |
US4663161A (en) * | 1985-04-22 | 1987-05-05 | Mannino Raphael J | Liposome methods and compositions |
WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
EP0216730B1 (en) | 1985-08-12 | 1991-01-23 | Battelle Memorial Institute | Porous spherical glass filtrating beads and method for the manufacturing thereof |
US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
US4938947A (en) * | 1985-11-01 | 1990-07-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Aerosol composition for in vivo imaging |
US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
EP0231091B1 (en) | 1986-01-24 | 1993-03-31 | Children's Hospital Medical Center | Stable emulsions of highly fluorinated organic compound |
US4737323A (en) * | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US4834964A (en) * | 1986-03-07 | 1989-05-30 | M.R.I., Inc. | Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF |
JPH0751496B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ムの製造法 |
DE3614657A1 (de) | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Dornier Medizintechnik | Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka |
FR2602774B1 (fr) * | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
US4728578A (en) * | 1986-08-13 | 1988-03-01 | The Lubrizol Corporation | Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers |
US4776991A (en) * | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
US4769241A (en) * | 1986-09-23 | 1988-09-06 | Alpha Therapeutic Corporation | Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation |
ZW11287A1 (en) * | 1986-11-04 | 1989-01-25 | Aeci Ltd | Process for the production of an explosive |
DE3637926C1 (de) | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
US5049388A (en) * | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4863717A (en) * | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
US4933121A (en) * | 1986-12-10 | 1990-06-12 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Process for forming liposomes |
DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
CA1321048C (en) * | 1987-03-05 | 1993-08-10 | Robert W. J. Lencki | Microspheres and method of producing same |
US5000960A (en) * | 1987-03-13 | 1991-03-19 | Micro-Pak, Inc. | Protein coupling to lipid vesicles |
US5219538A (en) | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
ES2058714T3 (es) * | 1987-06-23 | 1994-11-01 | Nycomed Innovation Ab | Mejoras introducidas en formacion de imagenes por resonancia magnetica. |
US5354549A (en) | 1987-07-24 | 1994-10-11 | Nycomed Imaging As | Iodinated esters |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
IE61591B1 (en) | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
IE66912B1 (en) | 1988-02-05 | 1996-02-07 | Schering Ag | Ultrasonic contrast agents process for their preparation and their use as diagnostic and therapeutic agents |
US5425366A (en) | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
US4898734A (en) * | 1988-02-29 | 1990-02-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer composite for controlled release or membrane formation |
DE3812816A1 (de) | 1988-04-16 | 1989-11-02 | Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P | Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung |
US5171755A (en) | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
US4893624A (en) * | 1988-06-21 | 1990-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Diffuse focus ultrasound hyperthermia system |
US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
US4996041A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-26 | Toshiyuki Arai | Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system |
DE3828905A1 (de) | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
US5045304A (en) * | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
US5410516A (en) | 1988-09-01 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic processes and circuits for performing them |
US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
IL91664A (en) | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
FR2637182B1 (fr) | 1988-10-03 | 1992-11-06 | Lvmh Rech | Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant |
US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
DE69002767T2 (de) | 1989-06-22 | 1994-03-17 | Atta | Fluor- und phosphorhaltige amphiphilische moleküle mit oberflächenaktiven eigenschaften. |
US5019370A (en) * | 1989-07-10 | 1991-05-28 | University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging |
US5194266A (en) | 1989-08-08 | 1993-03-16 | Liposome Technology, Inc. | Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method |
US5562608A (en) | 1989-08-28 | 1996-10-08 | Biopulmonics, Inc. | Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation |
US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5620689A (en) | 1989-10-20 | 1997-04-15 | Sequus Pharmaceuuticals, Inc. | Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders |
US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5352435A (en) | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5334381A (en) | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5228446A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5149319A (en) | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
US5230882A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5776429A (en) * | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
IN172208B (ja) | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5556610A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5672585A (en) | 1990-04-06 | 1997-09-30 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
US5358702A (en) | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
US5078994A (en) * | 1990-04-12 | 1992-01-07 | Eastman Kodak Company | Microgel drug delivery system |
JPH03297475A (ja) | 1990-04-16 | 1991-12-27 | Ken Ishihara | 共振音波により薬物の放出を制御する方法 |
US5190982A (en) | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5205287A (en) | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5196348A (en) | 1990-06-11 | 1993-03-23 | Air Products And Chemicals, Inc. | Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue |
US5315997A (en) | 1990-06-19 | 1994-05-31 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast |
US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
IL95743A (en) | 1990-09-19 | 1993-02-21 | Univ Ramot | Method of measuring blood flow |
US5487390A (en) | 1990-10-05 | 1996-01-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging |
EP0504340B1 (en) | 1990-10-05 | 1995-06-21 | BRACCO International B.V. | Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography |
JP3337214B2 (ja) | 1990-12-20 | 2002-10-21 | アーチ・ディベロップメント・コーポレーション | 電離線による遺伝子発現の調節 |
US5107842A (en) | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
DE69215722T3 (de) | 1991-03-22 | 2001-03-08 | Katsuro Tachibana | Verstärker zur Ultraschalltherapie von Erkrankungen sowie diesen enthaltende flüssige Arzneimittelzusammensetzungen |
GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5496535A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
WO1992021382A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
ES2145011T5 (es) | 1991-09-17 | 2008-02-01 | Ge Healthcare As | Medios de contraste gaseoso para ecografias. |
US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US5362477A (en) | 1991-10-25 | 1994-11-08 | Mallinckrodt Medical, Inc. | 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety |
US5196183A (en) | 1991-12-04 | 1993-03-23 | Sterling Winthrop Inc. | Contrast agents for ultrasound imaging |
GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200387D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
WO1993015722A1 (en) | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
JP3325300B2 (ja) | 1992-02-28 | 2002-09-17 | 株式会社東芝 | 超音波治療装置 |
US5247935A (en) | 1992-03-19 | 1993-09-28 | General Electric Company | Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery |
US5858399A (en) | 1992-04-09 | 1999-01-12 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
WO1993020802A1 (en) | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
US5339814A (en) | 1992-04-14 | 1994-08-23 | Lasker Sigmund E | Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17 |
US5846516A (en) | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
DE4221256C2 (de) | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
US5552155A (en) | 1992-12-04 | 1996-09-03 | The Liposome Company, Inc. | Fusogenic lipsomes and methods for making and using same |
HUT72323A (en) | 1993-01-25 | 1996-04-29 | Sonus Pharma Inc | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US5558855A (en) | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
FR2700952B1 (fr) | 1993-01-29 | 1995-03-17 | Oreal | Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées. |
US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
DE69433723T3 (de) | 1993-02-22 | 2008-10-30 | Abraxis Bioscience, Inc., Los Angeles | Verfahren für die in-vivo-verabreichung von biologischen substanzen und hierfür verwendbare zusammensetzungen |
US5716597A (en) | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
US5855865A (en) | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
AU683485B2 (en) | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
DE69434119T3 (de) | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
US5433204A (en) | 1993-11-16 | 1995-07-18 | Camilla Olson | Method of assessing placentation |
CA2185810A1 (en) | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Jo Klaveness | Liposomes |
US5545396A (en) | 1994-04-08 | 1996-08-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases |
AU2432795A (en) | 1994-05-03 | 1995-11-29 | Molecular Biosystems, Inc. | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
US5571797A (en) | 1994-05-11 | 1996-11-05 | Arch Development Corporation | Method of inducing gene expression by ionizing radiation |
US5502094A (en) | 1994-05-20 | 1996-03-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use |
US5562893A (en) | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5540909A (en) | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5556372A (en) | 1995-02-15 | 1996-09-17 | Exogen, Inc. | Apparatus for ultrasonic bone treatment |
US5560364A (en) | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US5558092A (en) | 1995-06-06 | 1996-09-24 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously |
US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US5606973A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Liquid core microdroplets for ultrasound imaging |
DE69632401T2 (de) * | 1995-06-07 | 2005-05-19 | Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson | Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung |
US5840023A (en) | 1996-01-31 | 1998-11-24 | Oraevsky; Alexander A. | Optoacoustic imaging for medical diagnosis |
WO1997040679A1 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
-
1996
- 1996-04-30 US US08/643,070 patent/US5776429A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-02 EP EP97920281A patent/EP0923383A4/en not_active Withdrawn
- 1997-04-02 CN CN97194256A patent/CN1216925A/zh active Pending
- 1997-04-02 WO PCT/US1997/005908 patent/WO1997040858A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-02 AU AU24510/97A patent/AU2451097A/en not_active Abandoned
- 1997-04-02 JP JP09538909A patent/JP2000510108A/ja not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-19 US US09/026,326 patent/US6033646A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-06-04 JP JP2008146776A patent/JP2008260775A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994028780A2 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Methods of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
WO1994028874A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Unger Evan C | Novel therapeutic delivery systems |
WO1995015118A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas microspheres for topical and subcutaneous application |
WO1995024184A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Unger Evan C | Gas filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
WO1995032006A1 (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-30 | Imarx, Pharmaceutical Corp. | Gas filled microspheres as computed tomography contrast agents |
WO1996008234A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997040858A1 (en) | 1997-11-06 |
CN1216925A (zh) | 1999-05-19 |
EP0923383A1 (en) | 1999-06-23 |
AU2451097A (en) | 1997-11-19 |
EP0923383A4 (en) | 2001-06-13 |
US6033646A (en) | 2000-03-07 |
JP2000510108A (ja) | 2000-08-08 |
US5776429A (en) | 1998-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5776429A (en) | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids | |
JP4229918B2 (ja) | 超音波のコントラスト増強のためのリン脂質を含む安定な気体エマルジョン | |
KR100500334B1 (ko) | 조영제또는그와관련된개선 | |
DE69632907T2 (de) | Neue zusammensetzungen von lipiden und stabilisierenden materialen | |
JP3135919B2 (ja) | 超音波検査法のための強化剤としての安定性微小泡懸濁液 | |
US5567414A (en) | Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms | |
DE69432358T2 (de) | Gashaltige mikrosphären zur topischen und subkutanen anwendung | |
US6333021B1 (en) | Microcapsules, method of making and their use | |
JP4670083B2 (ja) | 超音波造影剤およびその製造方法 | |
JP4067116B2 (ja) | オストワルド係数の低いフッ素化エーテルで安定化させたガスエマルジョン | |
JP2001514615A (ja) | 生物活性剤の送達方法 | |
JP2001524983A (ja) | 新規の音響活性薬剤輸送系 | |
US20060257321A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
JP7357078B2 (ja) | ガス充填微小胞 | |
HU217121B (hu) | Gáztartalmú mikroszemcsék és ezeket tartalmazó ultrahang kontrasztanyagok | |
US5173219A (en) | Uniform spherical multilamellar liposomes of defined and adjustable size distribution | |
JP2001515055A (ja) | 造影剤に関する改良 | |
WO2006076826A1 (fr) | Composition de contraste pour ultrasons utilisant un phospholipide filmogene et procede de preparation de celle-ci | |
AU767705B2 (en) | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement | |
KR20050020988A (ko) | 스텔스 지질 나노캡슐, 이의 제조 방법, 및 유효성분(들)을 위한 담체로서 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110419 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110927 |