JP4670083B2 - 超音波造影剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、画像診断での使用に適した気体含有造影剤の製造に有用な乾燥製剤または凍結乾燥製剤の製造方法、および気体含有造影剤の製造方法に関する。
近年において超音波造影剤の迅速な開発により多数の様々な製剤が製造され、これらはヒトまたは動物の体の臓器および組織の超音波画像化に有用である。これらの薬剤は主に、例えば、Bモード画像製剤(後方散乱組織特性の空間分布に基づく)またはドップラーシグナルプロセシング(血流または液体流パラメーターを測定するための超音波エコーの連続波またはパルスドップラープロセシングに基づく)を用いる医療用超音波検査機器の使用と組み合わせて、静脈内注射または動脈内注射として用いられるよう設計されている。
キャリア液体中の気体気泡懸濁剤の有効な超音波反射剤としての使用は当該分野において周知である。超音波画像法を向上させるためのエコー薬剤(echopharmaceutical)としての微小気泡懸濁液の開発は、水溶液の急速な静脈内注射により溶解した気体が気泡の形成により溶液から出現しうるという初期の観察から始まった。血液に対する音響インピーダンスの実質的な相違により、これらの血管内気体気泡は超音波の優れた反射物であることが見出された。キャリア液体の気体気泡懸濁液を生存生物の血流内に注射することにより、超音波エコー画像化法が非常に増強され、それにより内部器官の画像化が向上する。器官および深部組織の画像化は、医学的診断の証明において重要なものであり得るので、安定な高濃度気体気泡の懸濁液であって、同時に製造および投与が簡便であり、不活性種は最小限しか含有せず、そして長期保存および簡便な分散が可能である懸濁液の開発には多大なる努力が費やされてきた。
従って、エコー検査(echography)および他の超音波試験用に気体気泡を安定化する方法、例えば、乳化剤、オイル、増粘剤または糖類の使用、あるいは気体またはその前駆体の種々の系への捕獲またはカプセル化に関心が示されてきた。これらの安定型気体気泡は、当該分野において、通常、「微小胞」と称されており、主に2つのカテゴリーに分けることができる。
本発明の1局面は、水性キャリア液体および気体と接触させると、主にリン脂質により安定化されている気体封入微小気泡の懸濁液へと再構成される凍結乾燥マトリックスの製造方法に関し、この方法は、以下:
a)i)水性媒体、ii)実質的に水と不混和性の有機溶媒、iii)50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質の乳化組成物、およびiv)溶解保護剤(lyoprotecting agent)を含有する水相−有機相乳液を製造すること、
b)この乳化した混合物を凍結乾燥して、リン脂質を含有する凍結乾燥マトリックスを得ることを含む。
a)i)水性媒体、ii)実質的に水と不混和性の有機溶媒、iii)50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質の乳化組成物、およびiv)溶解保護剤を含有する水相−有機相乳液を製造すること、
b)この乳液を凍結乾燥して、リン脂質を含有する凍結乾燥マトリックスを得ること、
c)この凍結乾燥マトリックスを生体適合性気体と接触させること、
d)生理学的に許容される水性キャリア液体に溶解することにより、この凍結乾燥マトリックスを再構成し、主にリン脂質で安定化されている気体封入型微小気泡の懸濁液を得ることを含む。
a1)両親媒性物質の乳化組成物および溶解保護剤を水性媒体に分散させることにより懸濁液を製造すること、
a2)得られた懸濁液を有機溶媒と混合すること、
a3)混合物を制御した攪拌に供して乳液を得ることを含む。
上記のように、本発明の1局面は主にリン脂質で安定化されている気体封入型微小気泡の再構成可能な懸濁液の凍結乾燥マトリックスを製造する方法に関し、この方法は、i)水性媒体、ii)実質的に水と不混和性の有機溶媒、iii)リン脂質、およびiv)溶解保護剤を含有する水相−有機相乳液を製造すること、続いてこの乳液を凍結乾燥することを含む。
本明細書中で用いる、有機溶媒を意味する用語「水と実質的に不混和性」は、この溶媒を水と混合すると、2つに分離した相が形成されるとことを意味する。また、水不混和性溶媒は、通常、当該分野において、極性溶媒(例えば、水)とは反対に無極性または非極性溶媒として公知である。水不混和性溶媒は、通常、水に実質的に不溶性である。本発明において、水性溶媒と乳化するために適した有機溶媒は、典型的には水への溶解度が約10g/l未満である溶媒である。溶媒の水への溶解度は、好ましくは約1.0g/l未満、より好ましくは約0.2g/l未満、さらにより好ましくは約0.01g/l未満である。特に好ましい溶媒は水への溶解度が0.001g/l未満である溶媒である。特に不溶性の有機溶媒(例えば、ペルフルオロカーボン)は、約1.0×10-6g/lもの低さの溶解度を有しうる(例えば、ペルフルオロカーボンは1.66×10-6g/l)。
用語、溶解保護剤または「溶解保護薬(lypoprotectant)」は、凍結乾燥する製剤に含有させると凍結工程および真空化による有害な影響(例えば、通常は凍結乾燥にともなって生じる凍結乾燥に用いるバキュームによる破損、吸着および損失)から化学物質を保護する化合物を意味する。さらに、凍結乾燥工程の後、溶解保護剤は固体マトリックス(「バルク」)を生じることが好ましく、これは凍結乾燥型リン脂質を支持する。
本出願の明細書および請求の範囲によると、用語、リン脂質は両親媒性リン脂質化合物を包含することを意図し、この分子は最終微小気泡懸濁液における気相−水相境界面に物質のフィルムを(通常は単分子層(mono-molecular layer)の形で)形成することができる。従って、これらの物質はまた、当該分野において「フィルム形成リン脂質」とも称されている。同様に、乳化混合物において、これらの両親媒性化合物は、通常、水性媒体および実質的に水に不溶性の有機溶媒の界面に並び、乳化溶媒微小液滴を安定化する。気体−水または水−溶媒界面でこれらの化合物により形成されるフィルムは、連続的または非連続的のいずれかであり得る。しかし、後者の場合、フィルム中の非連続性は、懸濁型微小気泡または乳化型微小液滴の安定性(例えば、圧力抵抗性、融合抵抗性など)を損なうようなものであるべきではない。
本発明の方法の乳化工程a)は、水性媒体およびコア溶媒を少なくとも1種のリン脂質の存在下で当該分野で公知の任意の適当な乳液作製技術(例えば、超音波処理、振盪、高圧ホモジネーション、マイクロミキシング(micromixing)、メンブレン乳化、高速攪拌または高剪断混合(例えば、電動式ホモジナイザーを用いる)に供することにより行うことができる。例えば、Polytrone(登録商標)PT3000のような電動式ホモジナイザーを用いる。電動式ホモジナイザーの攪拌スピードは、乳液組成、乳液の容量および乳液を入れた容器の直径、並びに乳液中の溶媒の微小液滴の所望の最終直径に応じて選択することができる。通常、直径3.5-5cmのビーカーに入れた混合物(50-80ml)に沈めた直径約3cmのプローブを備えた電動式ホモジナイザーを用いる場合、凍結乾燥および凍結乾燥マトリックスの再構成後、直径約1.8μm未満の気体封入型微小気泡を生じさせるために個数平均径が十分に減少している微小液滴を得るためには、通常、約8000rpmの攪拌スピードで十分である。攪拌スピードを約12000rpmまで増加させることにより、通常、約1.5μm未満の個数平均径を有する気体封入型微小気泡を得ることができるが、他方、約14000-15000rpmの攪拌スピードを用いて、通常、約1.0μm以下の個数平均径を有する気体封入型微小気泡を得ることができる。通常、攪拌スピードを約18000rpmより高くすることにより、さらにわずかにサイズが減少した微小気泡が得られることが観察された。
本明細書中で用いる用語「賦形剤」は、本発明に有用な任意の添加剤(例えば、乳液または凍結乾燥中間体の安定性を向上させるため、および/または製薬上許容され、かつ安定な最終組成物を提供するために使用される添加剤)を意味する。
適切に使用されうる粘稠剤および溶解補助剤は、例えば、単糖類または多糖類(例えば、グルコース、ラクトース、サッカロースおよびデキストラン)、脂肪族アルコール(例えば、イソプロピルアルコールおよびブチルアルコール)、ポリオール(例えば、グリセロール、1,2-プロパノール)等の薬剤である。しかし、多数の既存の造影剤処方で通常用いられる粘稠剤のような添加物を本発明の造影剤に組み込む必要はないことはわかっている。このことは被検体の体内に投与される成分の数を最小限に維持し、そして造影剤の粘性を可能な限り低く維持するので、本発明のさらなる利点である。
この2成分キットは、2つに分かれた容器または二重チャンバ容器を含みうる。前者の場合、容器は従来的な隔壁でシールされているバイアルであることが好ましく、この場合、工程b)の凍結乾燥型残渣を含むバイアルは、場合により予め封入しているシリンジでキャリア液体を注入できる隔壁でシールされている。次いで、このような場合、第2の成分の容器として用いられているシリンジは、次いで造影剤を注射するためにも使用される。後者の場合、二重チャンバ容器は二重チャンバシリンジであることが好ましく、一旦凍結乾燥物を再構成し、次いで適切に混合または穏やかに攪拌した後、容器は造影剤を注射するために直接使用することができる。いずれの場合も、十分な気泡形成エネルギーを容器内の内容物に導く方法、または適用を可能とする方法が設けられている。しかし、上記のような本発明の安定型造影剤の場合、気体微小気泡のサイズは再構築した乾燥製品に適用される攪拌エネルギーの量と実質的に無関係である。従って、通常、一定の微小気泡サイズを有する再現性のある生成物を得るために穏やかな手での振盪のみが必要とされる。
ペルフルオロ-n-ヘキサン(C6F14)、Fluka製
ペルフルオロメチルシクロヘキサン(CF3-シクロ-C6F11)、Fluka製
ペルフルオロ-n-ヘプタン(C7F16)、Fluka製
ペルフルオロ-n-ノナン(C9F20)、Aldrich製
ペルフルオロデカリン、Aldrich製
シクロヘキサン、Fluka製
シクロオクタン、Fluka製
n-デカン、Fluka製
n-オクタン、Fluka製
メタキシレン、Fluka製
ジイソプロピルセトン(cetone)、Fluka製
CCl4、Fluka製
マンノース、Fluka製
グルコース、Fluka製
ソルビトール、Fluka製
マンニトール、Fluka製
マルトース、Fluka製
デキストラン6000、Fluka製
デキストラン15000、Fluka製
デキストラン40000、Fluka製
イヌリン、Fluka製。
乳液微小液滴のサイズ分布は、以下のようにして測定した:
a)乳液を洗浄工程に供した場合は、Coulterカウンター(0.7〜20μmの測定範囲で30μmの開口部を備えたCounter Mark II機器)による;室温で生理食塩水100mlに乳液10μlを希釈し、測定前に3分間平衡化させる。
b)乳液を洗浄工程に供していない場合は、レーザー光散乱粒径測定器(Malvern Mastersizer、200倍希釈、焦点距離45mm、標準提示(standard presentation))による。
凍結乾燥の方法および機器は以下の通りである。まず、乳液を-45℃で5分間凍結させ(必要に応じて、洗浄工程がある場合にはその後に)、次いでChrist-Alpha 2-4 凍結乾燥機(freeze-drier)を用いて室温で大気圧0.2mbarでフリーズドライ(凍結乾燥)させる。
DPPS(10mg)を10%マンニトール水溶液(約10ml)に加える。この懸濁液を65℃で15分間加熱した後、室温(22℃)まで冷却する。ペルフルオロヘプタン(8% v/v)をこの水相に加え、ビーカー(直径約4cm)中で高速ホモジナイザー(Polytron T3000, プローブ直径3cm)を用いて1分間、表1に記載のスピードで乳化する。乳液微小液滴の得られた体積メジアン径(DV50)および個数平均径(DN)を表1に示す。次いで、乳液を遠心分離して(800-1200rpm、10分間、Sigma遠心分離機3Kl0)過剰なリン脂質を除去し、分離したペレット (微小液滴) を回収し、最初と同体積の10%マンニトール水溶液に再懸濁する。
表1
リン脂質がDPPS (20% w/w)およびDSPC (80% w/w)の混合物であることを唯一の差異として用いて(リン脂質の総量は変化していない)、実施例1で用いた方法と同じ方法を続ける。結果を表2にまとめる。
表2
(リン脂質の総重量に対して)10%(w/w)のパルミチン酸と混合したDPPGおよびDSPCのリン脂質混合物(1/1、w/w、総濃度1.0mg/ml)を用いることを唯一の差異として、実施例1と同じ方法を続ける。結果を表5にまとめる。
表5
DSEPCをリン脂質として使用し、ペルフルオロヘキサンを有機溶媒として用いることを唯一の差異として、実施例1と同じ方法を続ける。適用した回転速度は11000rpmである。体積、サイズ分布および3μmより大きい微小気泡の割合は以下の通りであった。
リン脂質としてDPPS (10mg) を含む滅菌水(10ml)を70℃で15分間加熱した後、室温まで冷却する。以下の表6に詳述した有機溶媒0.8mlを、高速ホモジナイザー(Polytron T3000)を10000rpmで1分間用いて水相に乳化した。乳液を15%デキストラン15000溶液(10ml)に加え、凍結させ、凍結乾燥(0.2mbar, 24時間)させた。凍結乾燥後、空気を凍結乾燥機に導入する。滅菌水での再構成後に得られる微小気泡懸濁液をCoulterカウンターを用いて分析する。表6に、微小気泡の大きさおよびサイズ分布に関する結果をまとめる。
表6
ペルフルオロヘキサンを有機溶媒として使用し、表7に示すように異なる溶解保護剤を異なる濃度で用いて、同じ方法を用いて上記実施例7を繰り返す。表7に微小気泡の大きさおよびサイズ分布に関する結果をまとめる。
表7
混合物を10000rpmの速度で乳化して、実施例1を繰り返す。さらに、乳化前に、表8に示すような異なる量のPluronic F68 (Poloxamer 188に対応するポロキサマー)を水相に添加し、同じ実施例を繰り返す。表8は、微小気泡のサイズ分布および変換率という点での、比較実験の結果を示す。凍結乾燥マトリックスの再構成の際に形成される気体封入型微小気泡の、乳液で測定した微小液滴の数値に対する%として変換効率を示す。
表8
Pluronic F68を水相に添加する代わりに、乳化前に異なる量のコレステロール(Fluka製)(表9に説明)を有機相に加えて、実施例9を繰り返す。表9には、微小気泡のサイズ分布および(乳液の微小液滴からの)変換率という点での比較実験の結果を示す。
表9
DPPS(60mg)およびマンニトール(3g)を含有する滅菌水(30ml)を70℃で15分間加熱した後、室温まで冷却する。
ペルフルオロヘプタンを、高速ホモジナイザー(Polytron(登録商標)、12500rpm、1分)を用いて水相に乳化する。
第1の部(A)は続いての凍結乾燥工程にそのまま用いる。第2の部(B)をシリンジに入れて手作業で5μm Nuclepore(登録商標)フィルター (47mm-Polycarbonate)に通す。第3の部(C)を3μm Nuclepore(登録商標)フィルター (47mm-Polycarbonate)に同じ方法で通す。
速度10000rpmで混合物を乳化することにより、実施例1の製造を繰り返す(実施例13a)。DSPE-PEG2000 (分散したリン脂質の総量の約8.3%)(約0.9mg)を最初の水性懸濁液にさらに添加することにより、同じ製造方法を繰り返す(実施例13b)。遠心分離による洗浄は、2つの製造例のいずれにおいても行わない。表10に乳液および微小気泡懸濁液の両方の2個の製造例の特徴を示す。
表10
実施例11の製造例を、DPPSを当量のDAPC/DPPS混合物(1:1)(w/w)で置き換えて繰り返す。
調製したDSPE-PEG2000懸濁液のアリコート(2.5ml)を乳液の第2の部に加える(実施例14b)。
調製したDSPE-PEG5000懸濁液のアリコート(2.5ml)を乳液の第3の部に加える(実施例14c)。
表11
DPPS/DSPC混合物(1:1(w/w)、10mg)を10%(w/w)マンニトール水溶液(約10ml)に加える。
DPPS(10mg)およびマンニトール(1g)を含む蒸留水(10 ml)を70℃で15分間加熱し、次いで室温まで冷却する。DPPE-MPB (1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[4-(p-マレイミドフェニル)ブチルアミド] Na塩-Avanti Polar Lipids)を加える(4.8重量%-0.5mg)。このリン脂質を超音波浴を用いて水相に分散させる(Branson 1210-3分)。
アセチル化アビジンの微小気泡の表面への有効な結合を試験するために、フィブリン含有ウェル2セットを調製した。第1のセットには、フィブリン表面のみが存在する。第2のセットでは、フィブリンをビオチン標識した抗フィブリンペプチドで予め処理している (DX-278, WO 02/055544に開示)。
血栓は、FeCl3法によりウサギ2匹の腹部大動脈に形成させる(Lockyerら、Journal of Cardiovascular Pharmacology(1999)、33巻、718-725頁)。
Claims (32)
- 水性キャリア液体および気体と接触させると、50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質により安定化されている気体封入型微小気泡の懸濁剤に再構成される凍結乾燥マトリックスを製造する方法であって、以下:
a)i)水を含む水性媒体、ii)水に10g/l未満の溶解性を有する有機溶媒、iii)50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質の乳化組成物、およびiv)炭水化物、糖アルコール、ポリグリコールおよびそれらの混合物から選択される溶解保護剤を含有する水相−有機相乳液を製造すること、
b)この乳化した混合物を凍結乾燥して、リン脂質を含有する凍結乾燥マトリックスを得ることを含む方法。 - 50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質で安定化した気体封入型微小気泡の液体水性懸濁液を含有する注射用造影剤を製造する方法であって、以下:
a)i)水を含む水性媒体、ii)水に10g/l未満の溶解性を有する有機溶媒、iii)50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質の乳化組成物、およびiv)炭水化物、糖アルコール、ポリグリコールおよびそれらの混合物から選択される溶解保護剤を含有する水相−有機相乳液を製造すること、
b)この乳液を凍結乾燥して、リン脂質を含有する凍結乾燥マトリックスを得ること、
c)この凍結乾燥マトリックスを生体適合性気体と接触させること、
d)生理学的に許容される水性キャリア液体に溶解することにより、この凍結乾燥マトリックスを再構成し、50重量%以上のリン脂質を含有する両親媒性物質で安定化している気体封入型微小気泡の懸濁液を得ることを含む方法。 - 該工程a)の乳液の製造が以下:
a1)乳化組成物および溶解保護剤を水性媒体に分散させることにより懸濁液を製造すること、
a2)得られた懸濁液を有機溶媒と混合すること、
a3)混合物を制御した攪拌に供して乳液を得ることを含む、請求項1または2に記載の方法。 - 該有機溶媒が水に1.0g/l未満の溶解性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 該有機溶媒が水に0.2g/l未満の溶解性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 該有機溶媒が水に0.01g/l未満の溶解性を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 該有機溶媒が水に0.001g/l未満の溶解性を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 該有機溶媒が分枝または線状アルカン、アルケン、シクロアルカン、芳香族炭化水素、アルキルエーテル、ケトン、ハロゲン化炭化水素、過フルオロ化炭化水素またはこれらの混合物である、請求項1に記載の方法。
- 該溶媒がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、1-ペンテン、2-ペンテン、1-オクテン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、1-メチル-シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、1,2-ジメチルベンゼン、1,3-ジメチルベンゼン、ジブチルエーテルおよびジイソプロピルケトン、クロロホルム、四塩化炭素、2-クロロ-1-(ジフルオロメトキシ)-1,1,2-トリフルオロエタン(エンフルラン)、2-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)-1,1,1-トリフルオロエタン(イソフルラン)、テトラクロロ-1,1-ジフルオロエタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロノナン、ペルフルオロベンゼン、ペルフルオロデカリン、メチルペルフルオロブチルエーテル、メチルペルフルオロイソブチルエーテル、エチルペルフルオロブチルエーテル、エチルペルフルオロイソブチルエーテルならびにこれらの混合物から選択される、請求項8に記載の方法。
- 有機溶媒の量が、水全体に対して1容量%〜50容量%である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 溶解保護薬がグルコース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、アミロース、アミロペクチン、シクロデキストリン、デキストラン、イヌリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、エリトリトール、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物から選択される、請求項10に記載の方法。
- 溶解保護薬の量が水の重量に対して1重量%〜25重量%である、請求項11に記載の方法。
- リン脂質がジラウロイル-ホスファチジルコリン (DLPC)、ジミリストイル-ホスファチジルコリン (DMPC)、ジパルミトイル-ホスファチジルコリン (DPPC)、ジアラキドイル-ホスファチジルコリン (DAPC)、ジステアロイル-ホスファチジルコリン (DSPC)、ジオレオイル-ホスファチジルコリン (DOPC)、1,2ジステアロイル-sn-グリセロ-3-エチルホスホコリン(エチル-DSPC)、ジペンタデカノイル-ホスファチジルコリン (DPDPC)、1-ミリストイル-2-パルミトイル-ホスファチジルコリン (MPPC)、1-パルミトイル-2-ミリストイル-ホスファチジルコリン(PMPC), 1-パルミトイル-2-ステアロイル-ホスファチジルコリン (PSPC)、1-ステアロイル-2-パルミトイル-ホスファチジルコリン (SPPC)、1-パルミトイル-2-オレイルホスファチジルコリン (POPC)、1-オレイル-2-パルミトイル-ホスファチジルコリン(OPPC)、ジラウロイル−ホスファチジルグリセロール(DLPG)およびそのアルカリ金属塩、ジアラキドイルホスファチジルグリセロール(DAPG)およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG) およびそのアルカリ金属塩、ジオレイル-ホスファチジルグリセロール(DOPG) およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA) およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA) およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルリン酸(DSPA)、ジアラキドイルホスファチジン酸(DAPA) およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジアラキドイルホスファチジルエタノールアミン(DAPE)、ジリノレイルホスファチジルエタノールアミン(DLPE)、ポリエチレングリコール修飾ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE-PEG)、ポリエチレングリコール修飾ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE-PEG)、ポリエチレングリコール修飾ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE-PEG)、ポリエチレングリコール修飾ジオレイルホスファチジル−エタノールアミン(DOPE-PEG)、ポリエチレングリコール修飾ジアラキドイルホスファチジルエタノールアミン(DAPE-PEG)、ポリエチレングリコール修飾ジリノレイルホスファチジルエタノールアミン(DLPE-PEG)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジアラキドイルホスファチジルセリン(DAPS)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジオレオイルホスファチジルセリン(DOPS)、ジパルミトイルスフィンゴミエリン(DPSP)、ジステアロイルスフィンゴミエリン(DSSP)ならびにこれらの混合物から選択される請求項1、2または3のいずれかに記載の方法。
- 両親媒性物質の乳化組成物が全体として正味荷電を有するリン脂質または両親媒性物質を含む、請求項1に記載の方法。
- リン脂質の量が乳化混合物の総重量に対して0.005重量%〜1.0重量%である、請求項1、2、3または11に記載の方法。
- リン脂質の量が乳化混合物の総重量に対して0.01重量%〜1.0重量%である、請求項15に記載の方法。
- リン脂質が、標的リガンドまたは標的リガンドと反応し得る反応性保護基を含む、請求項1、2または3に記載の方法。
- 乳液が、リゾ脂質;脂肪酸およびアルカリまたはアルカリ金属との塩;ポリマー保有脂質;スルホン酸化単糖、二糖、オリゴ糖または多糖類保有脂質;エーテルまたはエステル結合型脂肪酸を有する脂質;重合体化脂質;ジアセチルホスフェート;ジセチルホスフェート;ステアリルアミン;セラミド;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン脂肪アルコール;ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル;ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル;グリセロールポリエチレングリコールリシノレエート;エトキシ化大豆ステロール;エトキシ化ヒマシ油;エチレンオキシド(EO) およびプロピレンオキシド(PO)ブロックコポリマー;糖酸のステロールエステル;糖の脂肪族酸とのエステル;グリセロールの(C12-C24)ジカルボン酸脂肪酸およびアルカリまたはアルカリ金属塩とのそれらの個々の塩のエステル;サポニン;長鎖(Cl2-C24)アルコール;6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド;ジガラクトシルジグリセリド;6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド;6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-β-D-マンノピラノシド;12-(((7’-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸;N-[12-(((7’-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]-2-アミノパルミチン酸;N-スクシニル-ジオレイルホスファチジルエタノールアミン;1-ヘキサデシル-2-パルミトイルグリセロホスホエタノールアミン;パルミトイルホモシステイン;少なくとも1個の(C10-C20)アルキル鎖を含むアルキルアンモニウム塩;(C3-C6)アルキレン架橋を介してN原子に連結されている少なくとも1個の(C10-C20)アシル鎖を含む3級または4級アンモニウム塩、ならびにこれらの混合物または組合せから選択される両親媒性物質をさらに含有する、請求項1、2、3、13または14のいずれかに記載の方法。
- 工程a)の水相−有機相乳液を凍結乾燥工程b)の前に洗浄工程にかける、請求項1または2に記載の方法。
- 工程a)の水相−有機相乳液を凍結乾燥工程b)の前に精密ろ過にかける、請求項1または2に記載の方法。
- 凍結乾燥工程b)の前に両親媒性化合物をさらに含有する水性懸濁液を工程a)から得られた水相−有機相乳液に加え、さらに両親媒性化合物を含有する第2の水相−有機相乳液を得ることを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 水性懸濁液の混合物および水相−有機相乳液の混合物を加熱することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 混合物を40℃〜80℃の温度で加熱する、請求項21に記載の方法。
- 両親媒性化合物がPEG修飾型リン脂質、反応性部分保有PEG修飾型リン脂質または標的化リガンド保有PEG修飾型リン脂質である、請求項21に記載の方法。
- 凍結乾燥工程b)の前に、水相−有機相乳液を制御した加熱にかけることをさらに含む、請求項1、2または21に記載の方法。
- 60℃〜125℃の温度で制御した加熱が行われる、請求項25に記載の方法。
- 80℃〜120℃の温度で制御した加熱が行われる、請求項26に記載の方法。
- 乳液がシールしたバイアルに含まれている、請求項26に記載の方法。
- 生体適合性気体が大気;窒素;酸素;二酸化炭素;水素;亜酸化窒素;不活性ガス;低分子量炭化水素((C1-C7)アルカン、(C4-C7)シクロアルカン、(C2-C7)アルケンおよび(C2-C7)アルキンを含む);エーテル;ケトン;エステル;ハロゲン化(C1-C7)炭化水素、ケトンまたはエーテル、または上記の任意の混合物から選択される、請求項2また3に記載の方法。
- ハロゲン化炭化水素気体がブロモクロロジフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、クロロトリフルオロメタン、クロロペンタンフルオロエタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびそれらの混合物から選択される請求項29に記載の方法。
- ハロゲン化炭化水素気体がペルフルオロ化炭化水素である、請求項29に記載の方法。
- ペルフルオロ化炭化水素気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロプロペン、ペルフルオロブテン、ペルフルオロブタジエン、ペルフルオロブタ-2-イン、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメチルシクロブタン、ペルフルオロジメチルシクロブタン、ペルフルオロトリメチルシクロブタン、ペルフルオロシクロペンタン、ペルフルオロメチルシクロペンタン、ペルフルオロジメチルシクロペンタン、ペルフルオロシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、およびそれらの混合物から選択される、請求項31に記載の方法。
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