KR102052945B1 - 나노 조영제의 재분산 방법 - Google Patents

나노 조영제의 재분산 방법 Download PDF

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KR102052945B1
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Abstract

본 발명은 나노 조영제의 원료 의약품화를 위한 당류 기반의 재분산 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 조영제의 동결건조시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다.

Description

나노 조영제의 재분산 방법{Redispersion method of nano contrast agent}
본 발명은 나노 조영제의 재분산 방법에 관한 것이다.
나노 조영제의 생산 형태는 증류수에 분산되어 있는 형태이고, 이를 의약품으로 활용하기 위해서는 상기 나노 조영제를 생산하기 위한 모든 공정을 GMP(good manufacturing practice) 인증된 의약품 제조실에서 생산해야 한다.
그러나, 해당 약품 제조를 위해 새로운 생산 라인을 증설하는 것은 비용적 측면에서 매우 비효율적이다. 따라서 현재 나노 조영제의 제조는 주사제 생산라인을 보유한 GMP 인증 의약품 제조 업체를 이용한 OEM 방식의 제조가 일반적이다.
상기 OEM 방식의 적용을 위해서는 나노 조영제를 분말 형태의 원료 의약품으로 제조하여 의약품 제조업체에 제공하고, 원료 의약품으로의 적합성을 판정한 후 멸균 주사용수와 다시 섞는 공정이 이루어져야한다.
수분산 되어 있는 나노 조영제를 분말 형태로 만들기 위해서는 동결건조 방법을 이용한다. 그러나 일반적인 나노 조영제는 비친수성 나노입자를 양친매성 고분자로 수분산성을 확보한 형태이다. 이러한 형태의 나노 조영제는 건조 후 재분산 시 수분산성이 본래와 같이 회복되기 어려우며, 이에 따라 재분산 시 나노 조영제 물질만의 고유한 특성을 잃어버릴 가능성이 높다.
1. 공개특허공보 제10-2005-0096959호 2. 등록특허공보 제10-1384977호
본 발명은 나노 조영제를 원료 의약품으로 제조함에 있어, 제조 공정상의 용이성을 증대하여 생산 비용적 효율성을 높이는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 조영제; 및 만니톨을 포함하며,
상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml인 조영제의 동결건조 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계; 및
상기 동결건조된 조성물을 재분산시키는 단계를 포함하며,
상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml인 조영제의 재분산 방법을 제공한다.
본 발명에서는 조영제의 동결건조시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서는 조영제를 원료 의약품으로 제조함에 있어, 제조 공정상의 용이성을 증대시켜 생산 비용적 효율성을 높일 수 있다.
도 1은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 후의 조영제를 수용상 상에 재분산 시 분산성의 차이가 있는지를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2 내지 3은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제의 입도 변화 및 표면전하 차이를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4 내지 5는 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제가 나타내는 조영능력을 측정한 T2 자기이완율 그래프를 나타낸 것이다.
구체적으로, 도 4는 동결건조 전의 만니톨 함량 별 T2 자기이완율 그래프이며, 도 5는 동결건조 후의 만니톨 함량 별 T2 자기이완율 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 조영제; 및 만니톨을 포함하는 조영제의 동결건조 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 조영제는 나노미터 크기 및 자성을 가지며, 자성 나노 조영제 또는 나노 조영제로 표현할 수 있다.
본 발명의 조영제는 자성나노입자; 및 상기 자성나노입자를 둘러싸는 소수성 물질층 및 양친매성 고분자층을 포함한다.
상기 자성나노입자는 자성금속 또는 자성금속 산화물일 수 있다.
상기 자성금속은 철족 금속 원소(Fe, Ni, Co), 희토류 원소(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), 화폐금속 원소(Cu, Ag, Au), 아연족 원소(Zn, Cd, Hg), 알루미늄족 원소(Al, Ga, In, Tl), 알칼리토금속 원소(Ca, Sr, Ba, Ra) 및 백금족 원소(Pt, Pd 등)에서 하나 이상 선택된 금속 또는 이들의 합금으로 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 자성금속 산화물(magnetic metal material)은 철족 금속 원소(Fe, Ni, Co), 희토류 원소(La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), 화폐금속 원소(Cu, Ag, Au), 아연족 원소(Zn, Cd, Hg), 알루미늄족 원소(Al, Ga, In, Tl), 알칼리토금속 원소(Ca, Sr, Ba, Ra) 및 백금족 원소(Pt, Pd 등)에서 하나 이상 선택된 금속의 산화물 또는 이들의 합금의 산화물로 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 자성나노입자는 산화철 나노입자를 사용할 수 있다.
상기 자성나노입자는 직경이 10 내지 30 nm 일 수 있다.
본 발명에서 소수성 물질층은 분자량 100 내지 2,000인 소수성 물질을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 스테로이드(steroid) 유도체, 글리세라이드(glyceride) 유도체, 글리세롤 에테르(glycerol ether), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), C12 내지 C50의 불포화 또는 포화 탄화수소(hydrocarbon), 디아실포스파티딜콜린(diacylphosphatidylcholine), 지방산(fatty acid), 인지질(phospholipid), 리포폴리아민(lipopolyamine) 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
특히, 상기 스테로이드(steroid) 유도체는 콜레스테롤, 콜리스탄올, 콜산, 콜리스테릴포르메이트, 코테스타닐모르메이트 및 콜리스타닐아민으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있으며, 상기 글리세라이드 유도체는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 등에서 선택될 수 있는데 이때, 글리세라이드의 지방산은 C12 내지 C50의 불포화 또는 포화 지방산임을 특징으로 한다. 상기 지방산으로, 올레산을 사용할 수 있다.
상기 소수성 물질은 자성나노입자 100 중량부에 대하여 10 내지 400 중량부, 보다 구체적으로는, 20 내지 150 중량부, 보다 더 구체적으로는 225 내지 70 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량이 10 중량부 미만인 경우, 양친매성 고분자와 자성나노입자 사이에 위치하는 소수성 물질의 양이 부족하여 양친매성 고분자가 자성나노입자를 코팅하는 기능의 안정성이 떨어지는 문제가 발생할 우려가 있고, 80 중량부를 초과하는 경우, 과도한 소수성 물질이 양친매성 고분자와 별도의 콜로이드를 형성하여 조성물의 순도를 저해할 우려가 있다.
상기 양친매성 고분자층은 소수성 물질층과 함께 코어인 자성나노입자의 지지체 역할을 할 수 있다. 상기 양친매성 고분자의 예로, 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄(sorbitan) 알킬에스테르 또는 이들의 조합에서 선택될 수 있다. 구체적으로는, 플루로닉　F 38, 플루로닉　 F 68, 플루로닉 F 77, 플루로닉 F 87, 플루로닉 F 88, 플루로닉 F 98,플루로닉　 F 127, 플루로닉　 P 181 및 P 407 (BASF 등록 상표) 등으로 이루어진 폴록사머, 트윈　 20, 트윈　 40, 트윈　 60, 트윈　 80 (ICI Americas Inc. 등록 상표) 등으로 이루어진 폴리소르베이트, 스판　20, 스판 40, 스판　 60, 스판　 65, 스판　 80, 스판　 85 (Croda International PLC 등록 상표) 등으로 이루어진 소르비탄 알킬에스테르일 수 있다.
상기 양친매성 고분자는 자성나노입자 100 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부, 보다 구체적으로는, 25 내지 70 중량부, 보다 더 구체적으로는, 35 내지 45 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량이 10 중량부 미만인 경우, 자성나노입자를 코팅하는 양친매성 고분자의 양이 적어 수용상 콜로이드 안정성이 저하될 우려가 있고, 100 중량부를 초과하는 경우, 양친매성 고분자가 과량 함유되어 시약이 낭비되는 문제가 있다.
본 발명에서, 조영제의 농도는 0.5 내지 5 mg/ml , 보다 구체적으로 1 내지 2 mg/ml일 수 있다. 상기 농도는 조영제 중 Fe의 농도를 의미한다.
본 발명에서 만니톨은 조영제의 동결건조시 조영제 사이의 엉김을 방지하며, 만니톨 자체의 높은 수용상 용해도에 의해 조영제를 수용액에 재분산할 경우 재분산성을 높이는 역할을 할 수 있다.
이러한 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml, 보다 구체적으로 10 내지 160 mg/ml, 보다 더 구체적으로 40 내지 160 mg일 수 있다. 상기 농도 범위에서 조영제의 응집 없이 재분산성이 우수하다. 농도가 200 mg/ml를 초과할 경우 조영제의 안정성에 영향을 미치지 않으나 입도 증가에 따른 조영 효과에 영향을 미치므로, 상기 농도를 10 내지 200 mg/ml로 조절하는 것이 좋다.
또한, 본 발명은 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계를 포함하는 조영제의 동결건조 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계; 및
상기 동결건조물을 재분산시키는 단계를 포함하는 조영제의 재분산 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 조영제는 자성나노입자, 소수성 물질 및 양친매성 고분자를 반응시켜 상기 자성나노입자의 표면을 개질하는 단계를 통해 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 조영제는 자성나노입자, 소수성 물질, 양친매성 고분자를 나노에멀젼(nano-emulsion)법을 이용하여 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 열분해 합성법을 통해 제조한 자성나노입자를 소수성 물질과 양친매성 고분자로 표면 개질하고 나노에멀젼법으로 수분산하여 자성나노입자 수용액을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 자성나노입자로 산화철 나노입자를 사용하고, 소수성 물질로 올레산을, 양친매성 고분자로 폴리소르베이트 80(P80)를 사용하여 상기 산화철 나노입자의 표면을 개질하고 수분산성을 향상시킬 수 있다.
상기 방법, 즉 나노에멀젼(nano-emulsion)법에 의해 제조된 조영제는 수용상에서 안정화되어 있는 상태로 존재하며, 이러한 상태를 조영제를 포함하는 용액이라 할 수 있다.
본 발명에서는 수용상에 분산되어 있는 조영제를 약제화하기 위하여 동결건조하며, 동결건조 시 만니톨을 첨가하여 상기 조영제가 건조될때 조영제 사이의 엉김을 방지할 수 있다. 또한, 만니톨의 높은 수용상 용해도를 통해 조영제의 재분산 시 수용상 재분산성을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 동결건조는 -100 내지 10℃에서 20 시간 내지 4일 동안 수행할 수 있으며, 구체적으로 -40 내지 -10℃에서 10 시간 내지 24 시간 동안 수행한 뒤, -100 내지 60℃에서 10 시간 내지 3일 동안 수행할 수 있다. 상기 동결건조 온도 및 동결건조 시간에서 조영제의 재분산성이 우수하다.
또한, 동결건조된 조영제의 재분산 용매로는 물을 사용할 수 있다.
이하, 본 출원을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 출원을 예시하는 것일 뿐 본 출원의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[제조예] 자성 나노 조영제 제조
만니톨, Tween 80 및 올레산을 사용하여 열분해 합성법을 통해 자성나노입자(bIO)를 제조하였다.
그 후, 자성나노입자를 사용하여 나노 에멀젼법(nano-emulsion)을 통해 자성 나노 조영제(이하, 조영제)를 제조하였다. 상기 조영제는 정밀종양용 자기공명영상 조영제로 사용될 수 있다.
상기 방법에 사용된 성분 및 함량은 하기 표 1과 같으며, 공정은 다음과 같다.
질량 부피
자성나노입자 20 mg (Fe 원소 기준) 4 mL
Tween80 100 mg
3차 증류수 20 mL
자성나노입자(직경 약 16 nm)를 n-hexane에 분산시켜 준비하였다. 준비된 자성나노입자에 포함된 지방산의 함량은 질량 기준으로 자성나노입자 대비 약 20 내지 40% 사이가 되도록 하였다.
190 W 출력의 초음파와 1200 rpm의 교반 속도하에서, Tween 80을 포함하는 3차 증류수에 자성나노입자를 포함하는 n-hexane을 빠르게 주입하고 10 분간 반응시켰다. 초음파 사용을 통한 열발생에 의해 자성나노입자가 산화하는 것을 방지하기 위하여, 반응기의 온도를 4 ℃로 유지하였다.
반응이 끝난 후 잔여 n-haxene을 제거하기 위하여 반응물을 상온에서 12시간 이상 교반하였다. 이후 과량의 Tween 80을 제거하기 위하여 3차 증류수하에서 투석을 수행하였다. 투석 비율은 1:50 조건에서 1시간 이상, 10회 수행하였다. 투석을 마친 후, 원심분리를 이용하여 조영제를 농축하였고, 상기 조영제를 1.0 mL Fe/mL의 농도로 준비하였다.
후술할 조영제의 동결건조 후 재분산성을 확보하기 위하여 만니톨을 첨가하였다. 만니톨은 물에 대한 최대 용해도를 고려하여, 10, 20, 40, 80 또는 160 mg/mL의 농도가 되도록 첨가였다.
[실험예 1] 자성 나노 조영제의 동결건조 후 재분산성 평가
제조예 1에서 제조된 자성 나노 조영제의 동결건조 후 재분산성을 평가하였다.
만니톨을 사용하여 동결건조된 조영제를 포함하는 총 5 조건(만니톨 함유량 각각 10, 20, 40, 80 또는 160 mg/mL, 자성나노입자 함유량 1.0 mg Fe/mL, 총 1 mL)의 시료 및 만니톨을 함유하지 않은 조영제 시료를 각각 -20℃ 이하에서 12 시간 이상 동결시킨 후 -80℃ 및 0.01 mbar 이하의 조건에서 24 시간 이상 동결건조를 수행하였다.
동결건조가 완료된 각 시료들은 동결건조 전의 농도 조건과 같도록 1 mL의 3차 증류수를 첨가하였다. 증류수가 첨가된 각 시료는 회전교반기(vortexer)를 이용하여 500 rpm에서 2 분간 교반한 후, 분산성을 확인하였다.
본 발명에서 도 1은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 후의 조영제를 수용상 상에 재분산 시 분산성의 차이가 있는지를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 1에서 Ⅰ은 조영제를 동결건조 하기 전(초기)의 시료를, Ⅱ는 조영제를 동결건조한 후 증류수에 재분산 시킨 직후의 시료를, 그리고 Ⅲ은 재분산 후 5일이 지난 후의 시료를 나타낸다.
도 1에 나타난 바와 같이, 만니톨의 함유량이 20 mg/mL 이하일 경우, 교반 후 입자가 다소 뭉치는 현상이 발견되었으며 시료를 담은 바이알의 벽면에 조영제 일부가 남아있는 양상을 보였다. 특히 만니톨을 함유하지 않은 조건에서는 입자가 눈에 띄게 뭉치고 침전하는 입자들이 존재하였다. 만니톨의 함유량이 40 mg/mL 이상일 경우, 교반 직후 육안상으로 응집되는 입자는 발견되지 않았으며, 80 mg/mL 이상의 조건에서는 시료 바이알 벽면에서도 조영제를 발견할 수 없었다.
추가적인 분산성 확보를 위해 각 시료를 1 분간 초음파 수조 하에서 초음파처리(190 w) 하였다. 초음파 처리 후에는 전체 시료에서 육안상의 분산성의 차이를 보이지 않았다.
만니톨의 함량에 따른 입자 안정성이 유지되는 양상을 비교분석 하기 위하여, 각 만니톨 함량별 시료를 상온에서 5 일간 방치 한 후 다시 비교 하였다. 5일 이후에도 각 시료간의 육안상 분산성 차이를 보이지 않았다.
본 발명에서 도 2 내지 3은 만니톨의 함량에 따른 동결건조 전과 후의 조영제의 입도 변화 및 표면전하 차이를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 도 2 내지 3에서 Ⅰ은 조영제를 동결건조 하기 전(초기)의 시료를, Ⅱ는 조영제를 동결건조한 후 증류수에 재분산 시킨 직후의 시료를, 그리고 Ⅲ은 재분산 후 5일이 지난 후의 시료를 나타낸다.
도 2a는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료 중의 조영제의 입도 분포를 나타내는 그래프이고, 도 2b는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 평균 입자 사이즈를 타나낸다.
만니톨을 조영제에 첨가하면, 40 mg/mL 까지는 입도의 평균과 분포에 차이가 매우 적으나, 80 mg/mL 부터는 입도의 평균값이 서서히 증가하는 것을 볼 수 있다. 만니톨을 사용하여 동결건조 후 재분산된 조영제는 재분산 직후 (시료 II)에는 만니톨 10 ~ 40mg/mL 조건에서 입도의 평균값과 분포가 모두 크게 증가하나 5일이 지날 경우 (Ⅲ 시료)는 동결전조 전(Ⅰ 시료)과 비교하여 입도 분포를 유지하거나 변화가 적으며, 입도 평균값의 범위도 적어, I 시료의 입도 상태로 회복한 것을 을 확인할 수 있다. 그러나, 만니톨을 사용하지 않았던 시료는 동결건조 전 후의 입자 사이즈가 증가하고, 5일 후에는 더욱 증가하는 것을 확인 할 수 있다. 이는 시간이 지날수록 수용상 안정성이 떨어지는 것을 의미한다.
또한, 도 3a는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 표면전하 분포를 나타내는 그래프이고, 도 3b는 Ⅰ 내지 Ⅲ 시료의 표면전하를 타나내는 그래프이다.
상기 도 3에 나타난 바와 같이, 표면전하 차이를 살펴보아도 만니톨을 사용하여 동결건조한 시료가 동결건조 전 후의 표면전하 차이가 적은 것을 확인할 수 있다.
이를 통해, 만니톨을 참가한 시료에서 동결건조 후 재분산시 초기 값을 회복하는 경향을 보이며, 나노 조영제의 원료 의약품화를 위한 동결건조 시 만니톨의 추가가 입도 안정성을 유지하는 역할을 하는 것을 확인할 수 있다.
다만, 만니톨의 첨가량이 증가할수록 나노 조영제의 안정성은 증가하나 초기 시료의 입도가 커지는 경향을 보이고 이는 조영 효과에 영향을 미칠 수 있으므로, 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml로 하는 것이 좋다.
[실험예 2] 자성 나노 조영제의 동결건조 전, 후 조영능력 평가
제조예 1에서 제조한 만니톨을 함유한 조영제 용액을 각 조건별로 2회 제조하고, 동결건조 후 재분산을 실시한 군과 동결건조를 수행하지 않은 군으로 나누어 조영 능력을 평가하였다.
제조예 1에서 제조한 조영제는 T2 조영제로써, 자기공명영상 장치에 각 시료를 수용액 상태로 배치한 후, T2 자기 이완율(relaxivity) 값을 측정하여 T2 relaxivity coefficient(자기이완상수, r2, 단위: mM-1ㆍs-1)를 산출하며 이 값이 조영제의 조영능력을 나타낸다.
만니톨 함유량 별 조영제의 동결건조 전 후에 따른 조영 능력 변화를 하기 표 2 및 도 4 내지 5에 나타내었다.
자성 나노 조영제의 만니톨
함유조건 (mg/mL)		 동결건조 전 R2 값
(mM-1ㆍs-1)		 동결건조 후 R2 값
(mM-1ㆍs-1)		 증감률 (%)
0 177.18 182.51 3.0
10 177.38 161.66 -8.9
20 170.71 164.02 -3.9
40 139.70 151.73 8.6
80 183.32 170.22 -7.1
160 171.43 154.80 -9.7
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 동결건조 전 후 R2 값의 증감율은 10% 이내로 나타났으며, 만니톨 첨가 후 조영 능력의 변화에 만니톨의 농도별 상관성은 유의하지 않은 것을 확인할 수 있다. 다만 만니톨이 첨가되지 않은 경우 시간이 지남에 따라 수용상 안정성이 떨어지는 것이 확인 되었으므로, 장기간 보관 시 조영능력의 감소 및 침전물 발생이 예상된다.

Claims (10)

  1. 조영제; 및 만니톨을 포함하며,
    상기 조영제는 자성나노입자; 상기 자성나노입자를 둘러싸는 소수성 물질층 및 양친매성 고분자층을 포함하고,
    상기 만니톨의 농도는 10 내지 200 mg/ml 인 조영제의 동결건조 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    자성나노입자는 자성금속 또는 자성금속 산화물로 제조된 것인 조영제의 동결건조 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    자성나노입자는 산화철 나노입자를 포함하는 조영제의 동결건조 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    소수성 물질층은 스테로이드(steroid) 유도체, 글리세라이드(glyceride) 유도체, 글리세롤 에테르(glycerol ether), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol), C12내지 C50의 불포화 또는 포화 탄화수소(hydrocarbon), 디아실포스파티딜콜린(diacylphosphatidylcholine), 지방산(fatty acid), 인지질(phospholipid), 리포폴리아민(lipopolyamine) 및 이들의 조합으로부터 제조되는 조영제의 동결건조 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    양친매성 고분자층은 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄(sorbitan) 알킬에스테르 및 이들의 조합으로부터 제조되는 조영제의 동결건조 조성물.
  7. 조영제를 포함하는 용액에 만니톨을 첨가하고 동결건조시키는 단계; 및
    상기 동결건조된 조성물을 재분산시키는 단계를 포함하며,
    상기 조영제는 자성나노입자; 상기 자성나노입자를 둘러싸는 소수성 물질층 및 양친매성 고분자층을 포함하고,
    상기 만니톨의 농도는 5 내지 200 mg/ml인 조영제의 재분산 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    조영제는 자성나노입자, 소수성 물질 및 양친매성 고분자를 반응시켜 상기 자성나노입자의 표면을 개질하는 단계를 통해 제조되는 조영제의 재분산 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    동결건조는 -100 내지 10℃에서 10 시간 내지 4일 동안 수행하는 조영제의 재분산 방법.
  10. 삭제
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