CN115837078A - 一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，包括如下质量百分比的原料：聚合物修饰的无机纳米材料：20～40％；冻干保护剂：60～80％；修饰所述无机纳米材料聚合物的相对分子质量为1000‑10000；所述冻干保护剂包括：糖类化合物或多元醇。本发明还提供一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉的制备方法以及在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。本发明利用无机纳米材料修饰的聚合物配体与冻干保护剂协同作用，在无稳定剂存在下，可以制备含水量～1％冻干粉，且该无机纳米材料冻干粉剂复溶后保留了冷冻前的粒径、磁性、紫外可见光吸收等物理化学性质，从而为聚合物修饰的无机纳米材料长期保存的问题提供了一种有效的方法。
Description
技术领域
本发明属于无机纳米材料技术领域，具体涉及一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉、制备方法及其应用。
背景技术
无机纳米材料因其尺寸极小、比表面积大等原因，与宏观体相材料相比，仍然处于热力学不稳定状态，其长期保存面临颗粒聚集或解离等风险，这是影响其应用性能的主要因素。因此，研发无机纳米材料长期稳定保存方法是具有重要意义。目前主要通过修饰配体后在水相中直接保存，如德国拜耳先灵医药股份有限公司生产Advanced Magnetics的菲立磁(Feridex)，铁羧葡胺(resovist)分别通过修饰大分子葡聚糖和羧葡聚糖，通过配体间的空间排斥力和静电相互作用力保持溶液体系稳定。但是水相中长时间保存仍面临离子释放与颗粒团聚等问题，难以满足临床应用需求。
冷冻干燥是指将被干燥含水物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的。与直接溶液形式保存相比，冻干后形成的疏松多孔的“蛋糕”可以避免以液体形式储存中出现的团聚，沉降等问题。
东南大学顾宁教授课题组报道的公开了一种注射用小分子修饰氧化铁纳米颗粒冻干粉及制备方法(中国专利CN101366953A)，该粉剂由小分子修饰的氧化铁纳米颗粒，冻干保护剂及稳定剂组成。
该冻干粉在冷冻干燥过程中，添加高分子聚合物作为稳定剂，在
-40℃～-15℃预冻6～12小时，冷冻干燥12～24小时。解决了小分子修饰的氧化铁纳米颗粒的保存问题。
近年来随着无机纳米技术的发展，人们发现在纳米材料表面适当使用聚合物包覆可以有效防止纳米材料在生理环境中聚集，延长血液循环时间。聚合物修饰的无机纳米材料在生物医学中的应用越来越多，且制备技术成熟。如Hyeon团队大规模合成了PEG修饰的氧化铁纳米团簇，用做磁共振成像造影剂有良好的成像性能，在磁共振成像领域展现出巨大潜力(Lu,Y.；Xu,Y.；Zhang,G.；Hyeon,T.,etal.Iron oxide nanoclusters for T1magnetic resonance imaging ofnon-human primates.Nat Biomed Eng.2017；1(8):637-643.)，又如Miqin Zhang团队以PEG修饰的氧化铁纳米颗粒为平台，有负载上多肽用以靶向肿瘤实现精准检测(Veiseh,O.；Sun,C.；Gunn,J.；Zhang,M,,et al.Optical and MRImultifunctional nanoprobe for targetinggliomas.Nano Lett.2005；5(6):1003-1008.)。表明聚合物修饰的无机纳米材料可以作为一个平台，可以进一步修饰来增强其实用性。目前所有聚合物修饰的无机纳米材料均采用在溶液中保存的方法，无法实现无机纳米材料12个月以上的长期保存。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉、制备方法及其应用。本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
本发明实施例的第一方面提供一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，原料质量百分比如下：
聚合物修饰的无机纳米材料 20～40％
冻干保护剂 60～80％
修饰所述无机纳米材料的聚合物的相对分子质量为1000-10000；
所述冻干保护剂包括：糖类化合物或多元醇。
在本发明的一个实施例中，所述无机纳米材料包括：铁氧体纳米颗粒、金纳米颗粒或者量子点，且尺寸在1-50nm。
在本发明的一个实施例中，所述聚合物包括：聚乙二醇衍生物、葡聚糖衍生物、壳聚糖衍生物、PVP或透明质酸。
在本发明的一个实施例中，所述糖类化合物包括：蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷和麦芽糖中的至少一种；所述多元醇包括：甘露醇和山梨醇中的至少一种。
本发明实施例的第二方面提供一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将聚合物修饰的无机纳米材料与含有冻干保护剂的注射用水搅拌混合均匀并超声分散；其中，聚合物修饰的无机纳米材料和冻干保护剂的质量百分比为20～40％和60～80％；
步骤二，将步骤一制备的溶液进行加热灭菌，得到预制混合溶液；
步骤三，将所述预制混合溶液降温至预冻温度，所述预冻温度比所述预制混合溶液共晶点温度低20～15℃，预冻1～3小时；
步骤四，将步骤三制备的产品升温至低于所述冻干保护剂的共晶点温度5～10℃，保持0.5～3小时，再降温到所述预冻温度保持0.5～1.5小时，重复此过程2～4次；
步骤五，将步骤四制备的产品在真空下升温至低于所述冻干保护剂的共晶点温度2～5℃，保持3～6小时；
步骤六，将步骤五制备的产品在真空下升温至25～40℃，保持3～6小时，制备完成得到冻干粉。
在本发明的一个实施例中，所述步骤三中的降温速率和所述步骤五以及步骤六中的升温速率均为15～25℃/h；所述步骤四中的降温速率和升温速率均为5～15℃/h。
本发明实施例的第三方面提供一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
本发明的有益效果：
本发明在冷冻过程中糖类或多元醇冻干保护剂会变成稳定的高粘玻璃态，防止纳米颗粒聚集，糖类或多元醇氢键取代水的氢键减少了冰晶与纳米颗粒之间的相互作用。与之同时糖类或多元醇与修饰的高分子聚合物形成氢键，利用氢键提供的相互作用增强冻干保护剂的支撑作用，且无需使用稳定剂，降低了冻干保护剂的使用量，从而达到了在不影响冻干粉稳定性的前提下，冻干效果佳。通过细化冻干曲线制得含水量在1％左右的冻干粉，延长了无机纳米材料的保存时间，提升无机纳米材料的应用性能。
附图说明：
图1是发明实施例三的磷酸化PEG修饰的MnFe2O4纳米颗粒冻干前后水合粒径对比图；
图2是发明实施例三的磷酸化PEG修饰的MnFe2O4纳米颗粒冻干前后T1弛豫率对比图；
图3是发明实施例四的葡聚糖修饰的金纳米颗粒冻干前后紫外对比图；
图4是发明实施例四的葡聚糖修饰的金纳米颗粒冻干前后水合粒径对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例一
一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，包括如下质量百分比的原料：
聚合物修饰的无机纳米材料 20～40％
冻干保护剂 60～80％
修饰无机纳米材料的聚合物的相对分子质量为1000-10000；
冻干保护剂包括：糖类化合物或多元醇。
优选地，无机纳米材料包括但不限于：铁氧体纳米颗粒或者金纳米颗粒或者量子点等无机纳米材料；尺寸为1-50nm。
优选地，聚合物包括但不限于：聚乙二醇衍生物、葡聚糖衍生物、壳聚糖衍生物、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)或透明质酸等生物医用聚合物。
优选地，糖类化合物包括：蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷、麦芽糖中的至少一种；多元醇包括：甘露醇和山梨醇中的至少一种。
本实施例的冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将聚合物修饰的无机纳米材料与含有冻干保护剂的注射用水加入西林瓶中搅拌混合均匀并超声分散；其中，聚合物修饰的无机纳米材料和冻干保护剂的质量百分比为20～40％和60～80％；
步骤二，将步骤一制备的溶液进行加热灭菌，得到预制混合溶液；
步骤三，预冻阶段：将盛有预制混合溶液的西林瓶半加塞以15～25℃/h的速率快速降温至预冻温度，预冻温度比预制混合溶液共晶点温度低20～15℃，预冻1～3小时；
步骤四，退火阶段：将步骤三制备的产品以5～15℃的速率缓慢升温至低于冻干保护剂的共晶点温度5～10℃，保持0.5～3小时，再以5～15℃的速率缓慢降温到预冻温度保持0.5～1.5小时，重复此过程2～4次；
步骤五，一次干燥阶段：将步骤四制备的产品在真空下以15～25℃/h的速率快速升温至低于冻干保护剂的共晶点温度2～5℃，保持3～6小时；
步骤六，二次干燥阶段：将步骤五制备的产品在真空下以15～25℃/h的速率快速升温至25～40℃，保持3～6小时，制备完成得到冻干粉。
本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
本实施例中，在冷冻过程中糖类或多元醇冻干保护剂会变成稳定的高粘玻璃态，防止纳米颗粒聚集，糖类或多元醇氢键取代水的氢键减少了冰晶与纳米颗粒之间的相互作用。与之同时糖类或多元醇与修饰的高分子聚合物形成氢键，利用氢键提供的相互作用增强冻干保护剂的支撑作用，从而达到了在不影响冻干粉稳定性的前提下，降低了冻干保护剂的使用量，提升无机纳米材料应用性能的目的。在冻干曲线方面通过大过冷度快速冷却保持整体均质性，后续通过多次退火改变冰晶形态以提高升华效率，降低了冻干粉含水量。与现有技术相比，本发明提出的方法在不影响稳定性和应用性能的前提下，降低了冻干保护剂的使用量，降低的成本，细化了冻干曲线提高了无机纳米材料的冻干效率，为无机纳米材料的长期储存提供了新的选择。
本实施例通过高分子聚合物配体与冻干保护剂协同作用，减少了冻干保护剂的用量并实现更好的冻干效果。通过细化升/降温速率、退火温度、退火次数等参数，制得含水量1％左右的冻干粉，解决了聚合物修饰的无机无机纳米材料长期保存的问题。
实施例二
将300mg DA-EOB-DPTA(多巴胺-聚乙二醇-乙氧苯基)修饰的Fe3O4纳米颗粒与含0.5g甘露醇的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-45℃预冻1小时后，以10℃/h的速度升温至-30℃保持1小时，再以10℃/h的速度降温至-45℃保温1小时，重复2次。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至-22℃保持4小时，最后以20℃/h的速度升温至35℃保持5小时，制备得到冻干粉，充氮气，压盖，包装即可。
使用药典2020版0831干燥失重测定法的减压干燥法检测本实施例制备得到的冻干粉的含水量：压力在2.67kPa(20mmHg)以下，恒温60℃，干燥3小时，测得含水量0.87％。
本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
实施例三
将300mg磷酸化PEG(聚乙二醇)修饰的MnFe2O4纳米颗粒与含0.45g葡萄糖和0.015g蔗糖的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以15℃/h的速度降温至-40℃预冻2小时后，以10℃/h的速度升温至-30℃保持0.5小时，再以10℃/h的速度降温至-40℃保温1小时，重复3次。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至-20℃保持5小时，最后以20℃/h的速度升温至40℃保持5小时，制备得到冻干粉，充氮气，压盖，包装即可。
使用药典2020版0831干燥失重测定法的减压干燥法检测本实施例制备得到的冻干粉的含水量：压力在2.67kPa(20mmHg)以下，恒温60℃，干燥3小时，测得含水量1.01％。
如图1和图2所示，冻干前后颗粒的粒径，T1弛豫率没有显著变化，表明冻干并不会影响磷酸化PEG修饰的MnFe2O4在磁共振成像上的应用。
本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
实施例四
将300mg葡聚糖修饰的金纳米颗粒与含0.5g右旋糖苷2000的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-40℃预冻2小时后，以10℃/h的速度升温至-30℃保持0.5小时，再以15℃/h的速度降温至-40℃保温1小时，重复2次。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至-20℃保持5小时，最后以20℃/h的速度升温至35℃保持5小时，制备得到冻干粉，充氮气，压盖，包装即可。
使用药典2020版0831干燥失重测定法的减压干燥法检测本实施例制备得到的冻干粉的含水量：压力在2.67kPa(20mmHg)以下，恒温60℃，干燥3小时，测得含水量0.98％。
如图3和图4所示，冻干前后颗粒的粒径，紫外没有显著变化，表明冻干对葡聚糖修饰的金纳米颗粒没有影响。
本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
实施例五
将300mg DA-EOB-DPTA修饰的Fe3O4纳米颗粒与含1.2g甘露醇的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以25℃/h的速度降温至-45℃预冻3小时后，以5℃/h的速度升温至-30℃保持3小时，再以5℃/h的速度降温至-45℃保温1.5小时，重复2次。开真空泵，抽真空，以25℃/h的速度升温至-22℃保持3小时，最后以15℃/h的速度升温至25℃保持6小时，制备得到冻干粉，充氮气，压盖，包装即可。
使用药典2020版0831干燥失重测定法的减压干燥法检测本实施例制备得到的冻干粉的含水量：压力在2.67kPa(20mmHg)以下，恒温60℃，干燥3小时，测得含水量0.89％。
本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
实施例六
将300mg DA-EOB-DPTA修饰的Fe3O4纳米颗粒与含1.2g甘露醇的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以25℃/h的速度降温至-45℃预冻3小时后，以5℃/h的速度升温至-30℃保持3小时，再以5℃/h的速度降温至-45℃保温0.5小时，重复4次。开真空泵，抽真空，以15℃/h的速度升温至-22℃保持6小时，最后以25℃/h的速度升温至25℃保持3小时，制备得到冻干粉，充氮气，压盖，包装即可。
使用药典2020版0831干燥失重测定法的减压干燥法检测本实施例制备得到的冻干粉的含水量：压力在2.67kPa(20mmHg)以下，恒温60℃，干燥3小时，测得含水量0.92％。本实施例还包括制备的冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
对比例一
对比例一和对比例二采用聚合物作为冻干保护剂。
将300mg磷酸化PEG修饰的MnFe2O4，与含0.4g聚乙烯吡咯烷酮K30的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-40℃预冻2小时后，以10℃/h的速度升温至-30℃保持0.5小时，再以10℃/h的速度降温至-40℃保温1小时。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至-20℃保持6小时，最后以20℃/h的速度升温至40℃保持6小时，充氮气，压盖，包装即得。测得含水量19.9％。
对比例二
将300mg磷酸化PEG修饰的MnFe2O4，与含0.45g甘氨酸的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-40℃预冻2小时后，以10℃/h的速度升温至-30℃保持0.5小时，再以10℃/h的速度降温至-40℃保温1小时。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至-20℃保持6小时，最后以20℃/h的速度升温至40℃保持6小时，充氮气，压盖，包装即得。测得含水量4.4％。
因此，对比例一和对比例二使用除糖类和多元醇以外的物质作为冻干保护剂，制备的冻干粉含水量较高，冻干效果不佳。
对比例三
对比例三和对比例四采用多种冻干保护剂共同制备冻干粉。
将300mg m-PEG-DA(多巴胺聚乙二醇单甲醚)修饰的Fe3O4，与含0.5g甘露醇和0.1g吐温80的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-20℃预冻12小时。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至40℃保持12小时，充氮气，压盖，包装即得。测得含水量3.2％。
对比例四
将300mg m-PEG-DA修饰的Fe3O4，与含1g葡萄糖和0.12g聚乙烯吡咯烷酮的注射用水机械搅拌混合均匀，超声进一步分散。100℃加热灭菌30分钟。以20℃/h的速度降温至-30℃预冻10小时。开真空泵，抽真空，以20℃/h的速度升温至40℃保持18小时，充氮气，压盖，包装即得。测得含水量2.5％。
对比例三和对比例四为了达到较低的含水量的冻干效果添加除了糖类和多元醇以外的保护剂，而本申请的实施例一-实施例六制备的冻干粉在调节了温度曲线后在不添加聚乙烯吡咯烷酮的情况下的得到了含水量更低的冻干粉。
对比例五
若使用质量百分比小于60％的冻干保护剂制备，则制备的产物萎缩不成形，无法制备出冻干粉；
若使用质量百分比大于80％的冻干保护剂制备得到的冻干粉，复溶后不是等渗溶液，无法使用。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，其特征在于，原料质量百分比如下：
聚合物修饰的无机纳米材料20～40％
冻干保护剂60～80％
修饰所述无机纳米材料的聚合物的相对分子质量为1000-10000；
所述冻干保护剂包括：糖类化合物或多元醇。
2.根据权利要求1所述的一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，其特征在于，所述无机纳米材料包括：铁氧体纳米颗粒、金纳米颗粒或者量子点，且尺寸在1-50nm。
3.根据权利要求1所述的一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，其特征在于，所述聚合物包括：聚乙二醇衍生物、葡聚糖衍生物、壳聚糖衍生物、PVP或透明质酸。
4.根据权利要求1所述的一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉，其特征在于，所述糖类化合物包括：蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷和麦芽糖中的至少一种；所述多元醇包括：甘露醇和山梨醇中的至少一种。
5.一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，将聚合物修饰的无机纳米材料与含有冻干保护剂的注射用水搅拌混合均匀并超声分散；其中，聚合物修饰的无机纳米材料和冻干保护剂的质量百分比为20～40％和60～80％；
步骤二，将步骤一制备的溶液进行加热灭菌，得到预制混合溶液；
步骤三，将所述预制混合溶液降温至预冻温度，所述预冻温度比所述预制混合溶液共晶点温度低20～15℃，预冻1～3小时；
步骤四，将步骤三制备的产品升温至低于所述冻干保护剂的共晶点温度5～10℃，保持0.5～3小时，再降温到所述预冻温度保持0.5～1.5小时，重复此过程2～4次；
步骤五，将步骤四制备的产品在真空下升温至低于所述冻干保护剂的共晶点温度2～5℃，保持3～6小时；
步骤六，将步骤五制备的产品在真空下升温至25～40℃，保持3～6小时，制备完成得到冻干粉。
6.根据权利要求5所述的一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的降温速率和所述步骤五以及步骤六中的升温速率均为15～25℃/h；所述步骤四中的降温速率和升温速率均为5～15℃/h。
7.权利要求1-4任一项所述的一种聚合物修饰的无机纳米材料冻干粉在磁共振成像、磁热治疗和/或荧光探针中的应用。
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