CN101745126B - 一种包载水溶性药物超声造影剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种采用冷冻干燥法制备包载水溶性药物超声造影剂的方法,将水溶性药物溶解于5-50倍脂质超声造影剂冻干粉质量的水溶液中,加入空白的脂质超声造影剂冻干粉中,混合5-30分钟,加入1%-30%冻干粉质量的药学上认可的表面活性剂或稳定剂,混匀后转入到1-5倍体积的含有壳聚糖或海藻酸的水溶液中,冷冻干燥处理形成包载水溶性药物的超声造影剂冻干粉。该方法利用空白造影剂制备包载水溶性药物的超声造影剂,载药过程在低温或常温条件下进行,引入杂质少,操作简便,可达到较高的包封率。

Description

一种包载水溶性药物超声造影剂的制备方法

【技术领域】

[0001] 本发明涉及一种超声造影剂的制备方法,尤其涉及一种包载水溶性药物的超声造影剂的制备方法。

【背景技术】

[0002] 冷冻干燥方法(简称冻干法)是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体,然后在低温低压条件下从冻结状态不经过液态直接升华除去溶剂的一种方法,也叫升华干燥,属于热传导干燥。冻干法适合热敏性药物、易氧化物料及易挥发成分的干燥,可以保持产品原有的理化性质和生物活性,防止药物的损失,并且干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解, 干燥产品因含水量低而易于长期保存。

[0003] 超声造影剂最早应用于超声诊断中,能够有效改善超声图像的对比质量,增强心肌、肝、肾、脑等实质器官的二维超声影像和血流多普勒信号,明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力,增强超声诊断的敏感性和特异性。超声造影剂主要形式是由包含气体的微米级囊泡(简称微泡)组成,目前国外FDA批准临床应用的超声造影剂有:以白蛋白为泡膜结构的Albimex和Optison,以糖类为泡膜结构的Levovist,和以磷脂为泡膜结构的 Sonovue,其中我国卫生部批准临床应用的超声造影剂是Sonovue,它是一种脂质材料的超声造影剂。

[0004] 已有报道的超声诊断用的超声造影剂多为冻干粉,临用前加入注射用溶媒形成包含气体的超声造影剂微泡混悬液体。

[0005] 超声造影剂还可以作为药物载体,将药物包载到超声造影剂微泡泡膜中,可以利用定位超声波爆破载药造影剂微泡,可以将药物靶向释放于特定的器官和组织中。

[0006] 目前将药物包载到超声造影剂微泡泡膜的报道集中于利用化学键连接或物理混合方式进行,化学键连接方法操作复杂,药物与载体连接过程中使用的试剂或溶剂不易除尽,应用于注射时危险性大。物理混合方式采用将含有水溶性药物溶液直接加入到空白造影剂冻干粉中,形成的载药造影剂载药量小,包封率差,药物容易渗漏出来。

【发明内容】

[0007] 本发明目的是提供一种包载水溶性药物超声造影剂的制备方法,通过冻干法提高空白超声造影剂包载水溶性药物的能力,并保证水溶性药物性质稳定。

[0008] 上述包载水溶性药物的超声造影剂的制备方法具有下述优点:(1)利用空白(不载药)脂质造影剂。(¾载药过程在低温或常温条件下进行,保证药物的稳定性。(¾引入杂质少,操作简便。(4)可达到较高的包封率。

【具体实施方式】

[0009] 我们在利用制备包载水溶性药物的脂质超声造影剂微泡实验中发现,采用现有的物理混合方式制备的包载水溶性药物的超声造影剂,水溶性药物不容易深入到空白超声造影剂微泡泡膜中,载药量小,包封率差,药物容易渗漏出来。

[0010] 进一步实验发现,现有的物理混合方式制备的包载水溶性药物的超声造影剂微泡溶液中加入大分子可降解聚合物,如壳聚糖、海藻酸钠后,再次冻干,形成的冻干品包封率较高。

[0011] 经过多次试验,为提高超声造影剂微泡包载水溶性药物的目的,本发明采用了以下的技术方案:

[0012] 将水溶性药物溶解于5-50倍冻干粉质量的水溶液中,加入空白的超声造影剂冻干粉中,混合5-30分钟,加入-30%冻干粉质量的药学上认可的表面活性剂或稳定剂, 混勻后转入到1-5倍体积的含有壳聚糖或海藻酸的水溶液中,冷冻干燥处理形成固体冻干粉。

[0013] 上述的水溶液包含纯水和/或药学上常用的缓冲盐溶液。

[0014] 上述的混合是指在0_35°C下采用物理振荡、搅拌或摇动方式混勻。

[0015] 上述的药学上认可的表面活性剂或稳定剂包括甘油、丙二醇、泊洛沙姆、吐温、司

盘、油酸、聚乙二醇、海藻糖、甘露醇、葡萄糖。

[0016] 上述的壳聚糖或海藻酸包括壳聚糖、海藻酸及其相对应的盐。

[0017] 上述的含有壳聚糖或海藻酸的水溶液,其温度不超过水溶性药物溶液加入空白脂质超声造影剂冻干粉中混合时的温度。

[0018] 以下通过几个实施例来进一步说明本发明。

[0019] 实施例1 :

[0020] 空白超声造影剂微泡制备采用冷冻干燥方法,具体过程参照国家发明专利ZL 200310122421. 3 ( 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法),制得空白脂质超声造影剂冻干粉分装于IOml西林瓶中,每瓶200mg,充入全氟丙烷饱和。

[0021] 以水蛭素为靶药,配制水蛭素浓度为10%的水溶液,取2ml该溶液加入到空白的脂质超声造影剂冻干粉中,10°c物理振荡10分钟,加入20mg的海藻糖,混勻后采用注入法逐量加入到6ml含有3%海藻酸钠的5°C水溶液中,冷冻处理形成包载水溶性药物的超声造影剂固体,冷冻干燥制成包载水溶性药物的超声造影剂冻干粉,适度粉碎后分装于IOml西林瓶中,每瓶200mg,充入全氟丙烷饱和,封盖放置。

[0022] 生理盐水anl,隔塞注入到包载水溶性药物的超声造影剂冻干粉小瓶中,轻微振摇,即可形成微泡混悬液。转入离心管中应用300rpm低速离心5min,包载水蛭素的脂质微泡浮于溶液上层,利用275nm波长紫外检测离心后下层溶液中游离水蛭素的浓度,利用“包封率(%)=[(水蛭素总量-游离水蛭素的量)/水蛭素总量]X 100”公式计算,对照组为冻干处理前的含有水蛭素的脂质超声造影剂溶液。结果:未经冻干处理的含有水蛭素的脂质超声造影剂溶液包封率仅为45%,而经过冻干处理的含有水蛭素的脂质超声造影剂溶液包封率达到70%,表明这种利用冻干法制备包载水溶性药物的脂质超声造影剂方法能显著提高空白超声造影剂包载水溶性药物的包封率。

[0023] 实施例2 :

[0024] 空白脂质超声造影剂微泡制备同实施例1,每瓶200mg,充入全氟丙烷饱和。

[0025] 以盐酸阿霉素为靶药,配制浓度为2%的水溶液,取2ml该溶液加入到空白的脂质超声造影剂冻干粉中,25°C搅拌20分钟,加入IOmg丙二醇、30mg泊洛沙姆188,混勻后采用注入法逐量转入到IOml含有2%壳聚糖盐酸盐的15°C水溶液中,冷冻处理形成包载有水溶性药物的超声造影剂固体,冷冻干燥制成包载有水溶性药物的超声造影剂冻干粉,适度粉碎后分装于IOml西林瓶中,每瓶200mg,充入全氟丙烷饱和,封盖放置。

[0026] 生理盐水anl,隔塞注入到包载有水溶性药物的超声造影剂冻干粉小瓶中,轻微振摇,即可形成微泡混悬液。转入离心管中应用300rpm低速离心5min,包载阿霉素的脂质微泡浮于溶液上层,利用233nm波长紫外检测离心后下层溶液中游离阿霉素的浓度,利用“包封率(%)=[(阿霉素总量-游离阿霉素的量)/水蛭素总量]X 100”公式计算,对照组为冻干处理前的含有阿霉素的脂质超声造影剂溶液。结果:未经冻干处理的含有阿霉素的脂质超声造影剂溶液包封率仅为25%,而经过冻干处理的含有阿霉素的脂质超声造影剂溶液包封率达到75%,表明这种利用冻干法制备包载水溶性药物的超声造影剂方法可显著提高包载水溶性药物的包封率。

[0027] 在上述实施例中,仅对本发明进行了示范性描述,但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。

Claims (2)

1. 一种包载水溶性药物的超声造影剂的制备方法,其特征在于:配制水蛭素浓度为 10%的水溶液,取2ml该溶液加入到空白的脂质超声造影剂冻干粉中,10°C物理振荡10分钟,加入20mg的海藻糖,混勻后采用注入法逐量加入到6ml含有3%海藻酸钠的5°C水溶液中,冷冻处理形成包载水蛭素的超声造影剂固体,冷冻干燥制成包载水蛭素的超声造影剂冻干粉。
2. 一种包载水溶性药物的超声造影剂的制备方法,其特征在于:配制浓度为2%的盐酸阿霉素水溶液,取2ml该溶液加入到空白的脂质超声造影剂冻干粉中,25°C搅拌20分钟, 加入IOmg丙二醇、30mg泊洛沙姆188,混勻后采用注入法逐量转入到IOml含有2%壳聚糖盐酸盐的15°C水溶液中,冷冻处理形成包载盐酸阿霉素的超声造影剂固体,冷冻干燥制成包载盐酸阿霉素的超声造影剂冻干粉。
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