JP2019515936A - 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス - Google Patents

超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス Download PDF

Info

Publication number
JP2019515936A
JP2019515936A JP2018557832A JP2018557832A JP2019515936A JP 2019515936 A JP2019515936 A JP 2019515936A JP 2018557832 A JP2018557832 A JP 2018557832A JP 2018557832 A JP2018557832 A JP 2018557832A JP 2019515936 A JP2019515936 A JP 2019515936A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
uca
formulation
shaking
vial
aqueous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018557832A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019515936A5 (ja
Inventor
サイモン・ピー・ロビンソン
キャロル・ウォーカー
デイビッド・シー・オンサンク
ジョエル・ラゼワトスキー
ニュン・トゥエ・グエン
Original Assignee
ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド
ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド, ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド filed Critical ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド
Publication of JP2019515936A publication Critical patent/JP2019515936A/ja
Publication of JP2019515936A5 publication Critical patent/JP2019515936A5/ja
Priority to JP2022109980A priority Critical patent/JP2022163011A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/20—Mixing the contents of independent containers, e.g. test tubes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F31/00—Mixers with shaking, oscillating, or vibrating mechanisms
    • B01F31/20—Mixing the contents of independent containers, e.g. test tubes
    • B01F31/201—Holders therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/22—Control or regulation
    • B01F35/2201—Control or regulation characterised by the type of control technique used
    • B01F35/2207—Use of data, i.e. barcodes, 3D codes or similar type of tagging information, as instruction or identification codes for controlling the computer programs, e.g. for manipulation, handling, production or compounding in mixing plants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/20—Measuring; Control or regulation
    • B01F35/22—Control or regulation
    • B01F35/2201—Control or regulation characterised by the type of control technique used
    • B01F35/2209—Controlling the mixing process as a whole, i.e. involving a complete monitoring and controlling of the mixing process during the whole mixing cycle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B01J19/0066—Stirrers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/13—Tomography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)
  • Accessories For Mixers (AREA)

Abstract

本明細書には、ＵＣＡ配合物を同定および／または識別し、かつかかる配合物を特定的に活性化して、ｉｎ ｖｉｖｏでの使用に好適なＵＣＡを生成するための方法およびデバイスが提供される。

Description

関連出願
本出願は、米国法典第３５編第１１９条（ｅ）の下、両方とも「超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス」という名称の２０１６年５月４日出願の米国仮特許出願第６２／３３１，９６８号明細書および２０１６年５月５日出願の同第６２／３３２，４６２号明細書（その両方の全内容が参照により本明細書に組み込まれる）に基づく利益を主張する。
造影強調超音波画像化は、通常使用されるメディカルイメージングモダリティーである。すべてではないにしてもほとんどの超音波造影剤（ＵＣＡ）は、超音波シグナルの強調に有用なガス充填マイクロスフェアである。かかるＵＣＡの１つは、ペルフルトレン脂質マイクロスフェア（すなわち脂質マイクロスフェア中にカプセル化されたペルフルトレンガス）を含む活性化ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）である。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）配合物は、水性懸濁液中に脂質を含み、ヘッドスペースにペルフルトレンガスを有してバイアルにパッケージされる。使用前、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、バイアルを激しく振盪することにより活性化され、それにより、水性液体中に懸濁されたペルフルトレンガスを含む脂質マイクロスフェアを形成する。適正な活性化により、形成されるマイクロスフェアは、対象に診断上有効かつ安全でもある適切なサイズおよび濃度になることが保障される。適正なサイズおよび濃度が重要であるため、活性化は、ヒューマンエラーの可能性を最小限に抑えるように最適に実施すべきである。
本開示は、活性化依存ＵＣＡ配合物、例えば、限定されるものではないが、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）配合物の互いの適正な識別と、したがって適正な活性化とを保証するための方法およびデバイスを企図する。さらなる活性化依存ＵＣＡ配合物が発売されるにつれて、それぞれ適正な規定通りの取扱いおよび活性化を保証するためにそれらを識別することが必要不可欠になるであろう。例として、各活性化依存ＵＣＡは、例えば、活性化時間および／または活性化速度（例えば、振盪速度）をはじめとするそれ自体の独特な活性化パラメーターを有し、また、したがって各ＵＣＡ配合物を特定的に取り扱うことが必要不可欠になるであろう。ＵＣＡ配合物に不適正な活性化パラメーターを適用すると、診断上有用でないＵＣＡを生じる可能性があり（例えば、非常に低い濃度または不適切なサイズのマイクロスフェアに起因して）、対象は、再び超音波操作を受けることが必要となる。最悪の場合、大きすぎるマイクロスフェアを生じる可能性があり、このため、毛細血管床の閉塞により虚血の原因となる可能性が増加する。
かかる新しい改善されたＵＣＡ配合物の１つは、本明細書ではＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩという非水性ＵＣＡ配合物である。このＵＣＡ配合物は、驚くべきことに、初期の液体ＵＣＡ配合物よりもロバストである。具体的には、使用前に冷蔵しなければならなかった初期の液体ＵＣＡ配合物と異なり、この新しい非水性ＵＣＡ配合物は、長期間にわたって室温で安定である。さらに驚くべきことに、このＵＣＡ配合物は、複雑な操作を行うことなく作製および使用が可能である。こうした追加の利益を考慮すると、この新しい非水性ＵＣＡ配合物は、容易に採用されるであろうと予想される。しかしながら、この配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）配合物と異なる時間で活性化されるため、各ＵＣＡ配合物に対してそれ自体の特定の最適時間での活性化を保証することが重要である。異なる時間で活性化すると、大きすぎるかまたは小さすぎ、かつ／または濃度が低すぎて臨床上有用でないマイクロスフェアを生じる可能性がある。ＵＣＡが適正に調製されない（例えば、適正に活性化されない）場合の重大な結果を考慮すると、水性ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）配合物および非水性ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ配合物などの特定のＵＣＡ配合物の同定および任意選択的に識別を行って、好ましくはヒト介入の依存度を最小限に抑えて、かかるＵＣＡ配合物に適正な活性化パラメーターを適用する方法およびデバイスを有することが重要である。
そのため、本開示は、一態様では、ＵＣＡ配合物を同定することと、２つ以上の所定の（predetermined）時間から選択するデバイスを用いて、所定の（例えば、あらかじめ設定された）時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。デバイスは、２つ以上の所定の時間から自動で選択し得る。いくつかの実施形態では、手段はまた、ＵＣＡ配合物および／またはそのハウジング（例えば、バイアルなどの容器）を同定することと、任意選択的にかかるＵＣＡ配合物および／またはそのハウジングを１つ以上の他のＵＣＡ配合物またはハウジングから識別することとが可能である。
本開示は、他の態様では、ＵＣＡ配合物を同定することと、２つ以上の所定の振盪速度から選択するデバイスを用いて、所定の振盪速度を用いてＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する（および／またはその逆である）手段（例えば、デバイス）を用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。水性ＵＣＡ配合物は、かかるＵＣＡ配合物を収容する容器のタイプ（その形状またはサイズを含む）に基づいて非水性ＵＣＡ配合物から識別される（またはその逆である）。
以上の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、手段（例えば、デバイス）は、検出器を含む。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、手段（例えば、デバイス）は、２つ以上の所定の時間から選択される所定の時間で活性化することが可能である。
本開示は、他の態様では、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段（例えば、デバイス）を用いて、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、ＵＣＡ配合物が水性ＵＣＡ配合物であるときにより短い時間であり、およびＵＣＡ配合物が非水性ＵＣＡ配合物であるときにより長い時間である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、ＵＣＡ配合物が水性ＵＣＡ配合物であるときに約４５秒間であり、およびＵＣＡ配合物が非水性ＵＣＡ配合物であるときに６０〜１２０秒間または約７５秒間である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、デバイスは、水性ＵＣＡ配合物を含むバイアルを保持することができ、かつ非水性ＵＣＡ配合物を含むバイアルを保持することができない第１のホルダーを含む。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、デバイスは、非水性ＵＣＡ配合物を含むバイアルを保持することができ、かつ水性ＵＣＡ配合物を含むバイアルを保持することができない第１のホルダーを含む。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、デバイスは、独特な識別子に基づいて非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、デバイスは、検出器を含む。いくつかの実施形態では、検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、ＵＣＡ配合物は、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはそれでラベル付けされた容器に収容される。いくつかの実施形態では、検出器は、バーコードスキャナーであり、ＵＣＡ配合物は、バーコードを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはそれでラベル付けされた容器に収容される。いくつかの実施形態では、検出器は、カラースキャナーであり、ＵＣＡ配合物は、着色ラベルを含む容器に収容される。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、デバイスは、ＵＣＡ配合物を含むバイアルに往復運動を付与する。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを同定することと、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定することと、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ラベル付きバイアルは、独特な識別子でラベル付けされる。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、約４５秒間である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、かつラベル付きバイアルは、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含む。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、検出器は、バーコードスキャナーであり、かつラベル付きバイアルは、バーコードを含む。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、検出器は、カラースキャナーであり、かつラベル付きバイアルは、着色ラベルを含む。
本開示は、他の態様では、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。ただし、ＵＣＡ配合物は、少なくとも２つの異なる所定の時間で活性化するように設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて活性化される。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。ただし、ＵＣＡ配合物は、少なくとも２つの異なる所定の時間で活性化するように設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて活性化される。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とする非水性ＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、所定の時間で活性化するように設定されるか、または所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化される。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、約４５秒間である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、６０〜１２０秒間の範囲内または約７５秒間である。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする非水性ＵＣＡ配合物を同定することと、少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて振盪することにより、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする非水性ＵＣＡ配合物をその容器に基づいて同定することと、少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間を容器の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて振盪することにより、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。いくつかの実施形態では、容器は、バイアルである。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、振盪デバイスなどのデバイスは、ホルダー内に存在する場合に容器（例えば、バイアル）に往復運動を付与する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、振盪デバイスは、検出器を含む。検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり得、かつバイアルは、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含み得るか、それが入り得るか、またはそれに関連付けられ得るかもしくはそれでラベル付けされ得る。検出器は、バーコードスキャナーであり得、かつバイアルは、バーコードを含み得るか、それが入り得るか、またはそれに関連付けられ得るかもしくはそれでラベル付けされ得る。検出器は、カラースキャナーであり得、かつバイアルは、着色インジケーターを含み得るか、それが入り得るか、またはそれに関連付けられ得るかもしくはそれでラベル付けされ得る。着色インジケーターは、着色ラベルを含み得る。着色インジケーターは、着色キャップを含み得る。
本開示は、他の態様では、ＵＣＡ配合物を同定し、かつそれに基づいて活性化時間を自動で選択する振盪デバイスを用いてＵＣＡ配合物を活性化することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。ただし、ＵＣＡ配合物は、ＵＣＡ配合物を収容するバイアルの形状またはサイズ以外の独特な識別子に基づいて同定される。
本開示は、他の態様では、第１のＵＣＡ配合物を、第２のＵＣＡ配合物を含むバイアルなどの容器から第１のＵＣＡ配合物を含むバイアルなどの容器を識別することができる振盪デバイスを用いて活性化する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを同定することと、所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを同定することと、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とするＵＣＡ配合物を含むバイアルを同定することと、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、第１のバイアルと第２のバイアルとから実質的に類似のガス充填マイクロスフェアを生成する。ただし、第１のバイアルは、第１の時間にわたって振盪され、かつ第２のバイアルは、第２の異なる時間にわたって振盪される。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とする水性ＵＣＡ配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイスを用いて同定することと、所定の時間にわたって水性ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
本開示は、他の態様では、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。ただし、ＵＣＡ配合物は、少なくとも２つの所定の時間から所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化される。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、水性ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物よりも短い時間で活性化される。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、約４５秒間である。以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、所定の時間は、約７５秒間である。
本開示は、他の態様では、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする超音波造影剤配合物を含むバイアルを、２つの所定の時間から第１の時間をバイアルの同一性に基づいて選択することができる振盪デバイスを用いて同定することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、自動化される。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、２つの所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、本方法は、第１のバイアルと第２のバイアルとから実質的に類似のガス充填マイクロスフェアを生成する。ただし、第１のバイアルは、第１の時間にわたって振盪され、かつ第２のバイアルは、第２の異なる時間にわたって振盪される。
本開示は、他の態様では、対象を画像化する方法であって、それを必要とする対象に、上記の請求項のいずれか１つに従って調製されたガス充填マイクロスフェアを投与することと、超音波を用いて対象の１つ以上の画像を得ることとを含む方法を提供する。
本開示は、他の態様では、上記の方法のいずれか１つに係るガス充填マイクロスフェアの形成に使用され得るデバイスを提供する。いくつかの実施形態では、デバイスは、デバイスが使用された回数、デバイスが第１の時間にわたって振盪した回数、および／またはデバイスが第２の時間にわたって振盪した回数をカウントするカウンターをさらに含む。
本開示は、他の態様では、ＵＣＡ配合物を活性化し、かつ非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイスを提供する。いくつかの実施形態では、デバイスは、非水性ＵＣＡ配合物よりも短い時間にわたって水性ＵＣＡ配合物を活性化する。
本開示は、他の態様では、ホルダーと、ホルダーを振盪するための手段とを含む振盪デバイスを提供する。ただし、ホルダーは、ＵＣＡ配合物を含むバイアルを異なる所定の時間にわたって振盪する。
いくつかの実施形態では、デバイスは、ガス充填マイクロスフェアを形成するためにバイアルを振盪しなければならない所定の時間を自動で同定するための手段をさらに含む。
いくつかの実施形態では、振盪デバイスは、ホルダー内に存在する場合にバイアルに往復運動を付与する。
いくつかの実施形態では、第１の所定の時間は、約４５秒間である。いくつかの実施形態では、第２の所定の時間は、約７５秒間である。
いくつかの実施形態では、バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のＲＦＩＤラベルに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のＲＦＩＤラベルに応答するＲＦＩＤリーダーを含む。ただし、第１および第２の時間は異なる。いくつかの実施形態では、バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のマイクロチップに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のマイクロチップに応答するマイクロチップリーダーを含む。いくつかの実施形態では、バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のバーコードに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のバーコードに応答するバーコードスキャナーを含む。いくつかの実施形態では、ＲＦＩＤラベル、マイクロチップ、またはバーコードは、バイアル上に存在する。
いくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である。
本開示は、他の態様では、各バイアルがＵＣＡ配合物を含む第１のバイアルおよび第２のバイアルを同定および識別することができる同定手段と、バイアルの同定に基づき、少なくとも２つの異なる所定の時間の１つのみにわたって振盪することができる自動振盪手段とを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイスを提供する。
いくつかの実施形態では、少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である。
いくつかの実施形態では、同定手段は、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む。
本開示は、他の態様では、第１のバイアルおよび第２のバイアルの同定および識別することができるホルダーであって、各バイアルは、ＵＣＡ配合物を含む、ホルダーと、第１のバイアルまたは第２のバイアルが同定されるどうかに基づき、２つの所定の時間の１つにわたり、ホルダー内でバイアルを振盪するための自動化手段とを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイスを提供する。
以上の態様および実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、振盪デバイスは、ホルダー内に存在する場合にバイアルに往復運動を付与する。
いくつかの実施形態では、第１の所定の時間は、約４５秒間である。いくつかの実施形態では、第２の所定の時間は、約７５秒間である。
いくつかの実施形態では、ホルダーは、ＲＦＩＤリーダーを含む。
いくつかの実施形態では、ホルダーは、第１のバイアルが存在する場合に第１の構成を仮定し、かつ第２のバイアルが存在する場合に第２の構成を仮定する。ただし、第１の構成は、第１のバイアルの存在を表し、かつ第２の構成は、第２のバイアルの存在を表す。
いくつかの実施形態では、デバイスは、振盪デバイスが使用された回数、振盪デバイスが第１の時間にわたって振盪した回数、および／または振盪デバイスが第２の時間にわたって振盪した回数をカウントするカウンターをさらに含む。
本開示は、他の態様では、ＵＣＡ配合物を含むバイアルの同定能を有するホルダーと、ホルダーを振盪するための手段とを含む振盪デバイスを提供する。ただし、ホルダーは、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、バイアルの同一性に基づいて所定の時間だけ振盪することができる。
本開示は、他の態様では、ホルダーと、ホルダーを振盪するための手段であって、ホルダーが、所定の時間だけ振盪することができる、手段と、ホルダー内に存在する場合にＵＣＡ配合物を含むバイアルを同定し、次に、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、同定されたバイアルを所定の時間にわたって振盪するための手段であって、バイアルを同定するための手段が、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む、手段とを含む振盪デバイスを提供する。
本開示は、他の態様では、ＵＣＡ配合物の活性化に関する説明書を添えて上記の振盪デバイスのいずれかを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、ＵＣＡ配合物を含むバイアルなどの容器をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である。いくつかの実施形態では、キットは、第１のバイアルまたは第２のバイアルであって、各バイアルは、ＵＣＡ配合物を含む、第１のバイアルまたは第２のバイアルをさらに含む。
本開示は、他の態様では、振盪デバイスの少なくとも１つのプロセッサーによって実行された場合に方法を実施する複数の命令でプログラムされた非一過性のコンピューター記録媒体を提供する。本方法は、振盪デバイスのホルダー内に挿入されたＵＣＡ配合物を含むバイアル中のサンプルタイプの同定に少なくとも部分的に基づき、実施すべき少なくとも１つの動作を決定することと、少なくとも部分的に同定に基づき、決定された少なくとも１つの動作を実施するように振盪デバイスに指示することとを含む。
本開示は、他の態様では、ホルダー内に挿入されたＵＣＡ配合物を含むバイアル中のサンプルのタイプを同定するように構成されたホルダーと、複数のサンプルタイプのそれぞれに対して実施すべき１つ以上の動作を同定する少なくとも１つのデータ構造を記憶するように構成された少なくとも１つの記憶デバイスと、同定されたサンプルタイプに基づき、少なくとも１つのデータ構造にアクセスして、バイアルで実施すべき１つ以上の動作を決定するようにプログラムされた少なくとも１つのプロセッサーと、少なくとも１つのプロセッサーによって決定された１つ以上の動作を実施するように構成された少なくとも１つのコンポーネントとを含む振盪デバイスを提供する。
本発明のこれらのおよび他の態様および実施形態をより詳細に本明細書に記載する。
次に、例として添付の図面を参照して各種の実施形態を説明する。
一態様に係るサンプル取扱いデバイスおよびサンプルバイアルの概略図である。 サンプル取扱いデバイスおよびサンプルバイアルの一実施形態の概略図である。 サンプル取扱いデバイスおよびサンプルバイアルの第２の実施形態の概略図である。 サンプル取扱いデバイスおよびサンプルバイアルの第３の実施形態の概略図である。 一態様に係るサンプルバイアルで行う動作をその同定に基づいて決定するプロセスのフローチャートである。 バイアルに関連付けられたＲＦＩＤタグに基づいてバイアルが同定される図５のプロセスの例である。 一態様に係るサンプルバイアルを処理するためのデバイスの一部分として含まれ得るコンピュータシステムの概略図である。
本明細書には、以前に開発されたＵＣＡ配合物よりも優れた１つ以上の利点を有する新しい改善されたＵＣＡ配合物が提供される。かかる改善されたＵＣＡ配合物の１つは、非水性溶液中に脂質とペルフルオロカーボンガスとを含む非水性ＵＣＡ配合物である。他のかかる改善されたＵＣＡ配合物は、水性溶液中に脂質とペルフルオロカーボンガスとを含む水性ＵＣＡ配合物である。これらのＵＣＡ配合物のそれぞれは、昇温（例えば、室温）時の安定性または向上した安全性プロファイルなどを含めて既存のＵＣＡ配合物よりも優れた特定の利点を提供する。
しかしながら、これらの新しい配合物のいくつかは、特定の活性化要件を有し、その要件のいくつかは、既存の配合物の活性化要件と著しく異なる。例えば、両方とも同一のデバイスを用いて活性化可能であったとしても、本明細書に記載の非水性ＵＣＡ配合物は、既存のＵＣＡ配合物よりも長い時間にわたって活性化しなければならないことが明らかになっている。これは、各ＵＣＡ配合物がその特定の所要の時間にわたって活性化されることを保証するという課題を呈し得る。
本明細書には、活性化依存ＵＣＡの適正かつ正確な調製を容易にするための方法および手段（例えば、デバイス）が提供される。これらの方法および手段は、かかるＵＣＡの不適正な調製のリスクを低減する。適正かつ正確に調製されないＵＣＡは、ガス充填マイクロスフェアが少なすぎて、最良の場合でもかかるＵＣＡから得られるシグナルを低減する。最悪の場合、適正かつ正確に調製されないＵＣＡは、毛細血管床の閉塞により組織虚血、さらには患者の死亡を引き起こすおそれがある。そのため、活性化依存ＵＣＡの適正な取扱いおよび調製は、必要不可欠である。本開示は、活性化依存ＵＣＡの正確な調製を単純化するデバイスを含む方法および手段を提供する。特に明記されていない限り、本開示のＵＣＡは、活性化依存ＵＣＡであるため、「ＵＣＡ」および「活性化依存ＵＣＡ」という用語は、同義的に用いられる。
異なる活性化時間を必要とする新しい改善された非水性ＵＣＡ配合物の開発に伴ってまたはいくつかの場合、異なる活性化速度（または振盪速度）、ロバストで一貫性のあるエラーフリーの製品の差別化が必要とされる。本明細書に提供される方法および手段（例えば、デバイス）は、異なる活性化依存ＵＣＡ配合物を識別する独特な特徴を共有する。より詳細に以下に記載されるように、各活性化依存ＵＣＡ配合物は、それ自体の特定の活性化基準（またはパラメーター）を有することになり、そのため、かかる各ＵＣＡ配合物は、特定の方式でのみ活性化しなければならない。本明細書に提供される方法および手段（例えば、デバイス）は、通常、活性化依存ＵＣＡ配合物を同定し、したがって他の活性化依存ＵＣＡ配合物から識別し、かつ同定されたＵＣＡ配合物を活性化する。これにより、活性化依存ＵＣＡ配合物は、いくつかの場合には特定の振盪パラメーターを用いて、それらの特定の所定の規定の時間にわたって活性化されることが保障される。いくつかの実施形態では、本方法が実施されると、本手段（例えば、デバイス）は、活性化プロセス時にエンドユーザーエラーのリスクがほとんどないように比較的自律的に操作される。
ＦＤＡ承認の活性化依存ＵＣＡ配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）である。より詳細に以下に記載されるように、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、ペルフルトレンガスのヘッドスペースを有して脂質の水性懸濁液としてバイアルに入れて提供される。ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）（またはＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）デバイス、これらの用語は、同義的に用いられる）を用いて、４５秒間のその規定の時間にわたって活性化したとき、「活性化されたＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）」は、最大で１．２×１０１０ペルフルトレン脂質マイクロスフェア／ｍｌ懸濁液を含む。誤った持続時間または振盪スピードで活性化すると、マイクロスフェアプロファイルが影響を受けて、いくつかの場合、ＵＣＡが最適未満または使用不能になるであろう。以下に記載の非水性活性化依存ＵＣＡ配合物の形態で少なくとも１つのさらなる活性化依存ＵＣＡ配合物が出現した場合、そのままでは有害な影響を受けるおそれがあることを考慮して、異なる活性化依存ＵＣＡ配合物間で混同が起こらないように、かつそれぞれ適正な取扱いおよび活性化が行われるように保証することが重要である。
また、本明細書には、ＵＣＡ配合物を活性化するための改善された手段（例えば、デバイス）も提供される。例として、特定の改善されたデバイスは、デバイスの寿命使用を含めてデバイスの使用をモニターし得、かつクリティカル時間での機械誤動作を回避するのに役立ち得るカウンターを含み得る。それは、活性化前に容器の温度を測定可能な温度センサーも含み得る。本明細書にさらに詳細に記載されるように、こうしたデバイスのいくつかは、２つ以上のＵＣＡ配合物の活性化も可能であり得るため、２つ以上のＵＣＡ配合物の同定および任意選択的に識別が可能であり得る。この後者の点では、デバイスは、ＵＣＡ配合物を含む容器を自動認識し得、かつ例えば、容器のラベル、形状、色もしくはサイズまたはその内容物の光学的性質により付与し得るかかる同一性に基づき、順次２つ以上の異なる所定の時間から選択し得る所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化し得る。デバイスは、ユーザー入力なしでまたは最小限のユーザー入力でかかる認識を行うことが可能であり得る。
活性化依存ＵＣＡ
本明細書で用いられる場合、ＵＣＡは、超音波シグナルの強調に有用なガス充填マイクロスフェアを意味する。ほとんどの場合、ＵＣＡは、薬学的に許容可能な溶液などの溶液中に提供される。ＵＣＡのマイクロスフェア濃度に依存して、それは対象への投与前に薬学的に許容される担体で希釈し得るが、いくつかの場合にはこれが必要でないこともある。
本明細書で用いられる活性化依存ＵＣＡ配合物は、ガス充填マイクロスフェアを形成するために活性化しなければならない組成物を意味する。ＵＣＡ配合物は、典型的には、かかるガス充填マイクロスフェアを含有しないため（またはその濃度が低すぎて臨床上有用でないため）、臨床上有用とするのに十分な直径および濃度のマイクロスフェアを形成するために活性化しなければならない。
活性化依存ＵＣＡ配合物は、典型的には、ガス充填マイクロスフェアを形成するために使用前に激しい振盪を必要とする。かかる活性化は、ＵＣＡ配合物の供給業者または製造業者ではなく、エンドユーザーまたは媒介者により行われる。活性化依存ＵＣＡ配合物は、典型的には、最低限でも脂質溶液とガスとを収容するバイアルにパッケージされる。脂質溶液とガスとを振盪すると、超音波画像化操作で造影剤として作用するガス充填マイクロスフェアが形成される。
特に明記されていない限り、本開示のＵＣＡ配合物は、活性化依存ＵＣＡ配合物であるため、「ＵＣＡ配合物」および「活性化依存ＵＣＡ配合物」という用語は、同義的に用いられる。
本明細書で用いられる「ガス充填」は、マイクロスフェアが、限定されるものではないが、ペルフルトレンガスをはじめとするペルフルオロカーボンガスなどのガスをその内部キャビティーに含むことを意味する。ガスをカプセル化する脂質シェルは、ユニラメラ層またはマルチラメラ二層を含めて単層または二層として配置し得る。マイクロスフェアは、１０ミクロン未満、または６ミクロン未満、または３ミクロン未満、またはより好ましくは２ミクロン未満の平均直径を有し得る。これらの平均直径は、マイクロスフェア集団を分析したときにその集団の平均直径が１０ミクロン未満、または６ミクロン未満、または３ミクロン未満、またはより好ましくは２ミクロン未満であることを意図する。マイクロスフェアは、０．５〜３ミクロン、または１〜２ミクロン、または１．４〜１．８ミクロン、または１．４〜１．６ミクロンの範囲内の平均直径を有し得る。平均直径は、約１．６ミクロンであり得る。
使用前、活性化依存ＵＣＡ配合物は、ガス充填マイクロスフェアを形成するために激しく振盪しなければならない。いくつかの場合、マイクロスフェアは、例えば、その容器から取り出す前に水性溶液と組み合わされ得る。これは、特に非水性ＵＣＡ配合物から作製されたマイクロスフェアの場合である。かかる工程は、本開示との関連で再構成という。いくつかの場合、マイクロスフェアは、再構成されるか否かにかかわらず、対象に投与する前にその容器から取り出して水性溶液などの他の溶液中で組み合わされ得る。かかる工程は、本開示との関連で希釈という。再構成されたマイクロスフェア集団は、ニートでまたは薬学的に許容可能な溶液中に希釈した後で使用し得る。かかる希釈は、約１０倍〜約５０倍であり得るが、そのように限定されるものではない。
本明細書で用いられる場合、ガス充填マイクロスフェアおよび脂質カプセル化ガスマイクロスフェアは、同義的に用いられる。
ＵＣＡ配合物は、最低限でも１つ以上の脂質タイプとガス、例えばペルフルトレンガスなどのペルフルオロカーボンガスとを含む。本明細書にさらに詳細に記載されるように、ＵＣＡ配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）などの水性ＵＣＡ配合物およびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩなどの非水性ＵＣＡ配合物を含む。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、ペルフルトレンガスと共に水性溶液中に脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥとプロピレングリコールとグリセロールとを含む。一方、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、ペルフルオロカーボンガス（例えば、ペルフルトレンガス）と共に脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥとプロピレングリコールとグリセロールとを含む。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）
ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、水性ＵＣＡ配合物の例である。活性化ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、最適未満の心エコー図を有する対象において左心室腔を不透明化するために、かつ左心室の心内膜境界の描出を向上させるために使用することがＦＤＡにより承認されている。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、水性溶液中に１０：８２：８モル％の比でＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥを含む単相溶液と、ペルフルオロプロパンガスを含むヘッドスペースとを含むバイアルで提供される。対象への投与前、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、激しい機械的振盪などの激しい振盪により活性化され、以下では「活性化ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）」という。活性化の結果として、１．１〜３．３ミクロンの平均直径を有する十分な数の脂質カプセル化ガスマイクロスフェアが形成される。しかしながら、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、使用直前まで冷蔵しなければならない。このため、特に貯蔵時に適切な冷蔵が欠如する状況では、その有用性が特に制限される。
他の水性ＵＣＡ配合物では、ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＥは、約７７〜９０モル％ＤＰＰＣ、約５〜１５モル％ＤＰＰＡ、および約５〜１５モル％ＤＰＰＥ（ＤＰＰＥ−ＭＰＥＧ５０００を含む）のモルパーセントで使用し得る。各脂質の好ましい比としては、６．０対５３．５対４０．５（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）の重量％比または１０対８２対８（１０：８２：８）（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）のモル％比が挙げられる。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩおよび他の非水性ＵＣＡ配合物
本明細書では、さまざまな非水性ＵＣＡ配合物が企図される。いくつかのかかる配合物は、１種以上の脂質と、プロピレングリコール（ＰＧ）、またはグリセロール（Ｇ）、またはプロピレングリコールおよびグリセロール（ＰＧ／Ｇ）との非水性混合物を含む。これらの配合物は、有意な分解を伴うことなく以前に可能であると考えられたよりも長い時間にわたり、より高い温度（例えば、室温）で貯蔵し得る。非水性ＵＣＡ配合物、例えばＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、例えば、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約６何ヵ月間、またはそれを超える期間、例えば約１年間または約２年間を含めて、ある期間にわたって室温で貯蔵した場合、１０％未満、５％未満、または２％未満の不純物を含み得る。重要なことに、非水性ＵＣＡ配合物は、配合物を両方とも室温で貯蔵した場合（すなわち非水性ＵＣＡ配合物およびＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）配合物を室温で貯蔵した場合）、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）よりも少ない不純物を含み得る。こうした不純物レベルの低下は、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％の差であり得る。
プロピレングリコール中またはグリセロール中またはプロピレングリコールおよびグリセロール中の脂質の非水性混合物は、重量基準（すなわち脂質とプロピレングリコールおよび／またはグリセロールとの組合せの重量に対する水の重量）で５％以下の水を有する混合物であり得る。いくつかの場合、非水性混合物は、５％未満の水（ｗ／ｗ）、１〜４％の水（ｗ／ｗ）、１〜３％の水（ｗ／ｗ）、２〜３％の水（ｗ／ｗ）、または１〜２％の水（ｗ／ｗ）を含む。いくつかの場合、非水性混合物は、１％未満の水（ｗ／ｗ）を含む。含水率は、製造の終了時（および長期貯蔵前）に測定し得るか、または長期貯蔵後を含めて貯蔵後および使用直前に測定し得る。
非水性混合物は、塩フリーでもあり得る。これは、脂質の対イオン以外のいかなる塩も含有しないことが意図される。より具体的には、例として、ＤＰＰＡおよびＤＰＰＥなどの脂質は、典型的にはナトリウム塩として提供される。本明細書で用いられる場合、塩フリー非水性混合物は、かかる対イオン（例えば、ＤＰＰＡおよび／またはＤＰＰＥが使用される場合にはナトリウムイオン）を含み得るが、他のイオンを含有しない。いくつかの場合、非水性混合物は、塩化ナトリウムも塩化物イオンも含まない。
非水性混合物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、酢酸緩衝剤、安息香酸緩衝剤、またはサリチル酸緩衝剤であり得るが、これらに限定されるものではない。非リン酸緩衝剤は、いくつかの場合、本明細書に提供される非水性混合物への溶解プロファイルに基づいて好ましい。いくつかの場合、リン酸緩衝剤を使用し得る（例えば、水性希釈剤の添加後またはそれと同時に、例えば先に考察した再構成工程または希釈工程で）。
いくつかの実施形態では、非水性混合物は、（ａ）１種以上の脂質と、（ｂ）プロピレングリコールまたはグリセロールまたはプロピレングリコール／グリセロールと、（ｃ）非リン酸緩衝剤とを含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。かかる非水性混合物は、ペルフルオロカーボンガスなどのガスと共に提供し得るか、または単独で（すなわちガスの不在下で）提供し得る。かかる非水性混合物は、ガスを併用してまたは併用せずに単回使用量および／または単回使用容器で提供し得る。かかる容器は、典型的には無菌であろう。
非リン酸緩衝剤は、限定されるものではないが、酢酸緩衝剤、安息香酸緩衝剤、サリチル酸緩衝剤、ジエタノールアミン緩衝剤、トリエタノールアミン緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リンゴ酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、グルタル酸緩衝剤、アコニット緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、グリセリン酸緩衝剤、グルコン酸緩衝剤、およびトリス緩衝剤であり得る。各緩衝剤タイプの緩衝剤濃度の決定および最適化を行うことは、当業者の技能の範囲内である。
ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＥは、約７７〜９０モル％ＤＰＰＣ、約５〜１５モル％ＤＰＰＡ、および約５〜１５モル％ＤＰＰＥ（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ５０００を含む）のモルパーセントで使用し得る。各脂質の好ましい比としては、６．０対５３．５対４０．５（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）の重量％比または１０対８２対８（１０：８２：８）（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）のモル％比が挙げられる。
いくつかの場合、脂質濃度は、約０．９ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｍＬ非水性混合物および約０．９ｍｇ〜約７．５ｍｇ／ｍＬ非水性混合物を含めて、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｍＬ非水性混合物の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、脂質濃度は、約１．８７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬ非水性混合物または約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬ非水性混合物を含めて、約０．９４ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬ非水性混合物の範囲内であり得る。いくつかの場合、脂質濃度は、約０．９４ｍｇ〜約１．８７５ｍｇ／ｍＬ非水性混合物、約１．８７５ｍｇ〜約３．７５ｍｇ／ｍＬ非水性混合物、または約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ全脂質／ｍＬ非水性混合物である。
例として、脂質濃度は、約１ｍｇ〜約５ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコール／グリセロール（組合せ）を含めて、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコール／グリセロール（組合せ）の範囲内であり得る。いくつかの場合、脂質濃度は、約０．９４ｍｇ〜約３．７５ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコール／グリセロール（組合せ）である。
他の例として、脂質濃度は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコール、または約２ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコール、または約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍｌプロピレングリコールを含めて、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコールの範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、脂質濃度は、約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコールを含めて、約１．８７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬプロピレングリコールである。
さらに他の例として、脂質濃度は、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ脂質／ｍＬグリセロール、または約２ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬグリセロール、または約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍｌグリセロールを含めて、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ脂質／ｍＬグリセロールの範囲内であり得る。いくつかの場合、脂質濃度は、約３．７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬグリセロールを含めて、約１．８７５ｍｇ〜約７．５ｍｇ脂質／ｍＬグリセロールである。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、ペルフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスのヘッドスペース（６．５２ｍｇ／ｍＬ）と共に、１０対８２対８（１０：８２：８）のモル％比および３．７５ｍｇ／ｍＬの全脂質含有量で脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと、プロピレングリコール（５１７．５ｍｇ／ｍＬ）と、グリセロール（６３１ｍｇ／ｍＬ）と、酢酸ナトリウム（０．３７０ｍｇ／ｍＬ）と、酢酸（０．０３０ｍｇ／ｍＬ）とを含む。
マイクロスフェアは、水性希釈剤中に再構成または希釈し得ると共に、かかる水性希釈剤は、限定されるものではないが、塩化ナトリウムなどの塩を含み得るため、生理食塩水溶液とみなし得る。水性希釈剤は、リン酸緩衝剤などの緩衝剤を含み得るため、緩衝水性希釈剤とみなし得る。水性希釈剤は、緩衝生理食塩水溶液であり得る。非水性混合物は、本明細書に例示される非リン酸緩衝剤などの緩衝剤を含み得る。非水性混合物および水性希釈剤は、両方とも緩衝剤を含み得る。典型的な実施形態では、非水性混合物または水性希釈剤のいずれかは、緩衝剤を含むが、両方が含むことはない。理解されるであろうが、緩衝剤濃度は、使用される緩衝剤のタイプに依存してさまざまであり、また当業者の技能の範囲内で決定されるであろう。非水性脂質配合物中の緩衝剤濃度は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲内であり得る。いくつかの場合、緩衝剤濃度は、約５ｍＭを含めて、約１ｍＭ〜５０ｍＭ、または約１ｍＭ〜２０ｍＭ、または約１ｍＭ〜１０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約５ｍＭであり得る。
ヒト対象を含めて典型的には対象の静脈内に投与される最終配合物は、４〜８の範囲内または４．５〜７．５の範囲内のｐＨを有し得る。いくつかの場合、ｐＨは、約６〜約７．５の範囲内または６．２〜約６．８の範囲内であり得る。さらに他の場合、ｐＨは、約６．５（例えば、６．５±０．５または±０．３）であり得る。いくつかの場合、ｐＨは、５〜６．５の範囲内、または５．２〜６．３の範囲内、または５．５〜６．１の範囲内、または５．６〜６の範囲内、または５．６５〜５．９５の範囲内であり得る。さらに他の場合、ｐＨは、約５．７〜約５．９の範囲内であり得る（例えば、範囲の一端または両端の±０．１または±０．２または±０．３）。他の場合、ｐＨは、約５．８（例えば、５．８±０．１５または５．８±０．１）であり得る。
いくつかの実施形態では、水性希釈剤は、グリセロールと、リン酸緩衝剤などの緩衝剤と、塩と、水とを含む。かかる水性希釈剤は、グリセロールの欠如した非水性混合物と併用し得る。いくつかの実施形態では、脂質溶液は、８：１の重量比で生理食塩水（組合せ塩および水）とグリセロールとをさらに含む。
いくつかの実施形態では、水性希釈剤は、プロピレングリコールと、リン酸緩衝剤などの緩衝剤と、塩と、水とを含む。かかる水性希釈剤は、プロピレングリコールの欠如した非水性混合物と併用し得る。
いくつかの実施形態では、水性希釈剤は、リン酸緩衝剤などの緩衝剤と、塩と、水とを含む。かかる水性希釈剤は、プロピレングリコールとグリセロールとの両方を含む非水性混合物と併用し得る。
マイクロスフェアは、直接（ニートで）再構成および使用し得るか、または再構成および希釈し得る。再構成および希釈は、マイクロスフェアと薬学的に許容可能な溶液などの水性溶液とを組み合わせることを必要とする。いずれかの工程または両方は、少なくとも１×１０７マイクロスフェア／ｍｌ溶液、または少なくとも５×１０７マイクロスフェア／ｍｌ溶液、または少なくとも７．５×１０７マイクロスフェア／ｍｌ溶液、または少なくとも１×１０８マイクロスフェア／ｍｌ溶液、または少なくとも１×１０９マイクロスフェア／ｍｌ溶液、または約５×１０９マイクロスフェア／ｍｌ溶液のマイクロスフェア濃度を生成し得る。マイクロスフェア濃度の範囲は、いくつかの場合、１×１０７〜１×１０１０マイクロスフェア／ｍｌ溶液、より典型的には５×１０７〜５×１０９マイクロスフェア／ｍｌ溶液であり得る。再構成されたマイクロスフェア集団は、限定されるものではないが、約１０倍〜約５０倍にさらに希釈し得る。
いくつかの場合、非水性ＵＣＡ配合物の活性化に続いて再構成を行うと、約４〜５×１０９マイクロスフェア／ｍｌ溶液が得られ、これを約１０倍に希釈すれば約４〜５×１０８マイクロスフェア／ｍｌ溶液が得られる。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１５／０６７６１５号明細書（その全内容が参照により本明細書に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と同様の使用が企図される。そのため、例えば、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、イメージング用途の中でも特に最適未満の心エコー図を有する対象において左心室腔を不透明化するためにおよび左心室の心内膜境界の描出を向上させるために使用し得る。
他の水性ＵＣＡ配合物
他の水性ＵＣＡ配合物は、現在開発されている。いくつかの新しい水性ＵＣＡ配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と比べて、より少量の水性脂質溶液（すなわち脂質を含む水性溶液）と、より大きいガスヘッドスペースとを含む。他の新しい水性ＵＣＡ配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と比べて、水性溶液中のより低い脂質濃度を含む。さらに他の水性ＵＣＡ配合物は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と比べて、さまざまな形状およびサイズ（したがって容積）の容器で提供される。これらの新しい水性ＵＣＡ配合物のすべては、活性化することによりマイクロスフェアの音響特性を損なうことなく平均直径プロファイルを含めて活性化ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と同等のガス充填マイクロスフェアを生成し得る。実質的により少ない脂質を用いて脂質溶液の体積または脂質濃度のいずれかの低減により臨床使用に好適な脂質カプセル化ガスマイクロスフェアを形成する能力は、材料の廃棄および対象への過量投与の可能性の低減を含めていくつかの理由で有益である。容器の選択により、エンドユーザーは、その所望の用途で最も便利な形状およびサイズ（容積）を選択できるようになるであろう。
かかる新しい水性ＵＣＡ配合物の１つの例（本明細書ではＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩＩという）は、容器内にペルフルオロカーボンガス（例えば、ペルフルトレンガス）と共に水性溶液中の脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ（ただし、ＰＥＧ５０００は、限定されるものではないが、ヒドロキシＰＥＧ５０００またはＭＰＥＧ５０００を含む）を含む。ただし、ペルフルオロカーボンガスは、容器容積の約６０〜８５％を占める。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、これとは対照的に、ペルフルオロカーボンガス（すなわちペルフルトレンガス）が容器容積の約５４％を占める容器（すなわちバイアル）に入れて提供される。
新しい水性ＵＣＡ配合物の他の例（本明細書ではＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＶという）は、容器内において、約０．１ｍｇ〜約０．６ｍｇ／ｍｌ溶液のＤＰＰＡとＤＰＰＣとＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと（組合せ）を含む水性脂質溶液と、ペルフルオロカーボンガスとを含む。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩＩおよびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＶを含むこれらの新しい水性ＵＣＡ配合物は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１４／０６３２６７号明細書（その全内容が参照により本明細書に組み込まれる）にさらに詳細に記載されている。
活性化
ＵＣＡ配合物は、激しく振盪することにより典型的にはＵＣＡとして使用されるガス充填マイクロスフェアを形成する。かかるガス充填マイクロスフェアは、直接形成し得るか、またはマイクロスフェアの形成とかかるマイクロスフェア内へのガスの取込みとを含むプロセスを介して形成し得る。活性化は、典型的には、ＵＣＡ配合物を含む容器（例えば、バイアル）を激しく振盪することにより行われる。ＵＣＡ配合物は、最低限でも脂質とガスとを含むため、活性化は、最低限でもガス充填脂質マイクロスフェアをもたらす。脂質は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩＩ、およびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＶの場合のように水性溶液中に存在し得るか、または例えばより詳細に本明細書に記載されるＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩをはじめとする新規なＵＣＡ配合物の場合のように非水性溶液中に存在し得る。そのため、いくつかの場合、活性化は、ガス、ペルフルオロカーボンガス（例えば、ペルフルトレン）の存在下で脂質を含む水性溶液を振盪することを含む。他の場合、活性化は、ガス、すなわちペルフルオロカーボンガス（例えば、ペルフルトレン）の存在下で脂質を含む非水性溶液を振盪することを含む。ペルフルトレン、ペルフルトレンガス、およびオクタフルオロプロパンが本明細書で同義的に用いられることを理解すべきである。
本明細書で用いられる振盪は、容器（例えば、バイアル）内の局所周囲環境から溶液中にガスが導入されるように、水性であるかまたは非水性であるかにかかわらず溶液を撹拌する運動を意味する。溶液を撹拌してガスの導入をもたらす任意のタイプの運動を振盪に使用し得る。振盪は、ある時間後にフォームの形成を可能にするのに十分な力または速度でなければならない。好ましくは、振盪は、特定のＵＣＡ配合物により規定される短時間内にフォームが形成されるように十分な力または速度である。そのため、いくつかの場合、かかる振盪は、例えば、３０秒間、または４５秒間、または６０秒間、または７５秒間、または９０秒間、または１２０秒間を含めて、約３０秒間、または約４５秒間、または約６０秒間、または約７５秒間、または約９０秒間、または約１２０秒間にわたって行われる。いくつかの場合、活性化は、６０〜１２０秒間の範囲内または９０〜１２０秒間の範囲内の時間にわたって行い得る。
本開示では、いくつかの場合、振盪時間（または持続時間）は、活性化されるＵＣＡ配合物のタイプに依存して異なることが企図される。例えば、いくつかの場合、水性ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物よりも短い時間にわたって振盪し得る。本開示では、かかる場合、振盪速度（または振盪スピード、これらの用語は、本明細書では同義的に用いられる）は、一定であり得ることが企図される。そのため、活性化デバイスまたは振盪デバイスなどの活性化手段または振盪手段は、２つ以上の異なる所定の時間にわたり、１つの速度（例えば、振盪運動回数／分により定義される）で振盪するように設定され得る。
本開示では、いくつかの場合、振盪速度は、活性化ＵＣＡ配合物のタイプに依存して異なることがさらに企図される。例えば、いくつかの場合、水性ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物よりも遅い振盪速度で振盪し得る。本開示では、かかる場合、振盪時間（または持続時間、これらの用語は、本明細書では同義的に用いられる）は、一定であり得ることが企図される。そのため、活性化デバイスまたは振盪デバイスなどの活性化手段または振盪手段は、２つ以上の異なる所定の振盪速度（例えば、振盪運動回数／分により定義される）で１つの設定された時間にわたって振盪するように設定され得る。
本開示では、いくつかの場合、振盪時間および振盪速度は、活性化ＵＣＡ配合物のタイプに依存して異なることがさらに企図される。例えば、いくつかの場合、水性ＵＣＡ配合物は、第１の時間にわたり、第１の振盪速度で振盪し得、かつ非水性ＵＣＡ配合物は、第２の時間にわたり、第２の振盪速度で振盪し得る。また、第１および第２の時間は、異なり得、かつ第１および第２の振盪速度は、異なり得る。そのため、活性化デバイスまたは振盪デバイスなどの活性化手段または振盪手段は、２つ以上の異なる所定の振盪速度（例えば、振盪運動回数／分により定義される）で２つ以上の異なる所定の時間にわたって振盪するように設定され得る。例えば、活性化デバイスまたは振盪デバイスなどの活性化手段または振盪手段は、（１）第１の所定の振盪速度で第１の所定の時間にわたり、および（２）第２の所定の振盪速度で第２の所定の時間にわたり振盪するように設定され得る。また、第１および第２の時間は異なり、かつ第１および第２の振盪速度は異なる。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）の活性化は、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を用いた約４５秒間にわたる激しい振盪を必要とする。特に指定がない限り、活性化時間に対する「約」という用語は、記載の時間±２０％（すなわち４５±９秒間）の時間を意図する。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、６０〜１２０の秒間の範囲内の時間にわたり、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を用いて活性化し得る。いくつかの場合、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、約７５秒間（すなわち７５±１５秒間）にわたって活性化される。ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、９０〜１２０秒間を含めてより長時間にわたって活性化し得る。
振盪は、渦撹拌により（例えば、ボルテックスにより）、左右または上下の運動により行い得る。さらに、異なるタイプの運動を組み合わせ得る。振盪は、水性もしくは非水性の脂質溶液を保持する容器（例えば、バイアル）を振盪することにより、または容器（例えば、バイアル）自体を振盪することなく容器（例えば、バイアル）内の水性もしくは非水性の溶液を振盪することにより行い得る。振盪は、プロセスを標準化するために機械により行われる。機械的振盪機は、当技術分野で公知であり、その振盪機構または手段は、本開示のデバイスで使用し得る。例としては、歯科用途に使用されるようなアマルガメーターが挙げられる。激しい振盪は、少なくとも１０００、少なくとも２０００、少なくとも３０００、少なくとも４０００、少なくとも４５００、少なくとも５０００振盪運動／分、またはそれを超える値を包含する。いくつかの場合、激しい振盪は、４０００〜４８００振盪運動／分の範囲内の振盪を含む。例えば、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）は、４５３０「８の字」回転／分の振盪を目標とし、４０７７〜４７５６回転／分の範囲内の振盪速度に耐える。ボルテックスは、少なくとも２５０、少なくとも５００、少なくとも７５０、少なくとも１０００回転／分、またはそれを超える値を包含する。少なくとも１０００回転／分の速度のボルテックスは、激しい振盪の例であり、いくつかの場合にはより好ましい。１８００回転／分のボルテックスが最も好ましい。
振盪速度は、必要とされる振盪持続時間に影響を及ぼし得る。より速い振盪速度は、最適なマイクロバブル形成を達成するのに必要とされる振盪持続時間を短縮する傾向があるであろう。例えば、４５３０ｒｐｍで４５秒間の持続時間にわたって振盪すると、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）で合計３３９８回転が達成されるであろう。３０００ｒｐｍで振盪すると、同一の回転数を達成するのに６８秒間が必要であろう。したがって、より遅い振盪速度は、最適なマイクロバブル形成を達成するのに必要とされる振盪持続時間を延長する傾向があるであろうことも理解されるであろう。所要の持続時間および振盪スピードも移動路の形状および振盪の大きさによって影響を受けるであろう。容器内の液体が達する速度および方向転換時に作用する力は、ガス取込みに影響を及ぼすであろう。これらの態様は、振盪機アームの長さおよび通路、容器の形状およびサイズ、充填体積、ならびに配合物粘度による影響を受けるであろう。水は、１５℃で約１．１４ｃｐｓの粘度を有する。（Ｋｈａｔｔａｂ，Ｉ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｎｓｉｔｙ，ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ，ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ ｍｏｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ＋ｗａｔｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ ２９３ ｔｏ ３２３ Ｋ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｊｏｕｙｂａｎ−Ａｃｒｅｅ ｍｏｄｅｌ Ａｒａｂｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）。これとは対照的に、プロピレングリコールは、２５℃で４２ｃｐｓの粘度を有し（Ｋｈａｔｔａｂ，Ｉ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｎｓｉｔｙ，ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ，ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ ｍｏｌａｒ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ＋ｗａｔｅｒ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｆｒｏｍ ２９３ ｔｏ ３２３ Ｋ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｊｏｕｙｂａｎ−Ａｃｒｅｅ ｍｏｄｅｌ Ａｒａｂｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）、かつグリセロールは、１５℃で２２００ｃｐｓの粘度を有する（Ｓｅｃｕｔ ＪＢ，Ｏｂｅｒｓｔａｋ ＨＥ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３．９ ２１１７−２１２０ １９５１）。ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、１５℃で１１５０ｃｐｓの高粘度を有する。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、主に水であるため、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩよりもかなり低い粘度を有する。
活性化によるガス充填マイクロスフェアの形成は、水性または非水性の溶液の頂部のフォームの存在および溶液の白色化により検出可能である。
活性化は、利用される脂質のゲル状態から液晶状態への相転移温度未満の温度で行われる。「ゲル状態から液晶状態への相転移温度」は、脂質層（例えば、脂質の単層または二層）がゲル状態から液晶状態に変換される温度を意味する。この転移は、例えば、Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７４ ２４９，２５１２−２５２１に記載されている。各種脂質のゲル状態から液晶状態への相転移温度は、当業者に自明であろう。また、例えば、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，ｅｄ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，１−１８（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９８４）およびＤｅｒｅｋ Ｍａｒｓｈ，ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｂｉｌａｙｅｒｓ（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．１９９０），ｐ．１３９に記載されている。激しい振盪は、振盪スピード、持続時間、振盪機アームの長さおよび通路、容器の形状およびサイズ、充填体積、ならびに配合物粘度に基づいて配合物の加熱を引き起こし得る。
本明細書に提供される方法に付される前または付された後に脂質または脂質マイクロスフェアを操作し得ることは、本開示を考慮して当業者であれば理解されるであろう。例えば、振盪の終了後、ガス充填マイクロスフェアは、その容器（例えば、バイアル）から抽出し得る。抽出は、シリンジの針または無針スパイク（例えば、ＰＩＮＳＹＮＣ（登録商標））を容器に挿入することと、適宜フォーム内に組み込むことと、プランジャーを引き出すことによりシリンジのバレル内に所定の量の液体を採取することまたは水性液体を添加してプランジャーを引き出すことによりシリンジのバレル内に所定の量の液体を混合および採取することとにより達成し得る。他の例として、ガス充填マイクロスフェアは、実質的に均一なサイズのマイクロスフェアが得られるように濾過し得る。濾過アセンブリーは、互いに直接隣接していてもいなくてもよい２つ以上のフィルターを含有し得る。
方法
したがって、本開示は、各種ガス充填マイクロスフェアを形成する方法を提供する。いくつかの場合、本方法は、最低限でもガス充填マイクロスフェアを形成するために活性化依存ＵＣＡ配合物を活性化することを含む。活性化は、活性化手段（例えば、振盪デバイス）を用いて行い得る。かかる手段は、活性化のみが可能であり得るか、またはＵＣＡ配合物（もしくはその容器）の同定およびかかる配合物の活性化が可能であり得る。そのため、いくつかの方法は、ＵＣＡ配合物を同定し、かつその後、その同一性に基づいてかかるＵＣＡ配合物を活性化することを含む。単一手段（例えば、デバイス）により同定工程および活性化工程の両方を実施し得る。代替的に、異なる手段を用いて各工程を実施し得る。さらに他の実施形態では、一手段を用いて配合物を活性化し得る。
いくつかの場合、これらの方法は、非水性ＵＣＡ配合物を同定する手段（例えば、デバイス）を用いて活性化依存ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む。非水性ＵＣＡ配合物の同定は、非水性ＵＣＡ配合物に特有のラベルを読み取ることを含み得る。手段は、所定の時間にわたって非水性ＵＣＡ配合物の保持および活性化を行うように設定され得る。いくつかの実施形態では、かかる所定の時間は、約７５秒間である。
他の場合、これらの方法は、水性ＵＣＡ配合物から非水性ＵＣＡ配合物を識別する手段（または代替的に非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段）を用いて活性化依存ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む。
水性ＵＣＡ配合物は、１種以上の脂質とガスとを含む水性溶液である。活性化時、脂質およびガスは、一緒になってガス充填マイクロスフェアを形成する。水性ＵＣＡ配合物の例は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩＩ、およびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＶである。
非水性ＵＣＡ配合物は、１種以上の脂質とガスとを含む非水性溶液である。活性化時、脂質およびガスは、一緒になってガス充填マイクロスフェアを形成するが、この場合、マイクロスフェアは、非水性溶液に取り囲まれる。非水性ＵＣＡ配合物の例は、本明細書ではＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩという室温安定性配合物である。本明細書にさらに詳細に記載されるように、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、最低限でも、緩衝液およびオクタフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスと共にプロピレングリコールおよびグリセロール中に脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥを含む。ＰＥＧ５０００は、５０００ダルトンの分子量を有するＰＥＧを意味する。それは、ヒドロキシ−ＰＥＧまたはメトキシ−ＰＥＧであり得る。いくつかの実施形態では、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥを含む。そのため、非水性ＵＣＡ配合物の例は、例えば、脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと、プロピレングリコールと、グリセロールと、緩衝液と、オクタフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスとを含むか、または脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと、プロピレングリコールと、緩衝液と、オクタフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスとを含むか、または脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと、グリセロールと、緩衝液と、オクタフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスとを含むか、または脂質ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥと、プロピレングリコールと、グリセロールと、オクタフルオロプロパン（ペルフルトレン）ガスとを含む。活性化後、ガス充填マイクロスフェアは、ペルフルトレンガスをカプセル化するＤＰＰＡ／ＤＰＰＣ／ＭＰＥＧ５０００ ＤＰＰＥ脂質シェルを同様に含む。しかしながら、これらのマイクロスフェアは、生理食塩水溶液などの水性溶液中に希釈され、次いでボーラス注射または連続注入注射として対象に投与される。
重要なことに、これらの水性および非水性のＵＣＡ配合物は、診断上好適なガス充填マイクロスフェアを得るために異なる最適活性化時間を有することが明らかになっている。例えば、振盪速度が４５３０振盪運動（例えば、８の字運動）／分であり、かつ振盪がＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を用いて実施されるいくつかの場合、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）をはじめとするいくつかの水性ＵＣＡ配合物は、約４５秒間で活性化されるが、非水性ＵＣＡ配合物ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、６０〜１２０秒間で活性化され、いくつかの場合、サイズ分布に関して実質的に類似のマイクロスフェアプロファイルを達成するために約７５秒間で活性化される。したがって、本明細書に提供される方法は、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）などの水性ＵＣＡ配合物からの非水性ＵＣＡ配合物の区別を容易にする。
本明細書に提供される他の方法は、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定することと、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。所定の時間は、４５秒間または７５秒間であり得るが、そのように限定されるものではない。
本明細書に提供される他の方法は、異なる活性化時間および任意選択的に異なる振盪速度を必要とする２つ以上の水性ＵＣＡ配合物（例えば、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩＩ、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＶなど）を区別することを含む。２つ以上の水性ＵＣＡ配合物は、それらの充填体積（すなわちそれらのそれぞれの容器内の液体の量）に基づいてまたは容器の形状およびサイズに基づいて区別し得る。充填体積は、例えば、光学的方法（例えば、容器の長さに沿った特定の位置における配合物の吸光度の測定）を用いて評価し得る。容器の形状およびサイズは、例えば、容器を保持するホルダーを用いて評価し得る。水性ＵＣＡ配合物を同定した後（他のＵＣＡからの区別により）、次いで、その規定の時間にわたり、その規定の振盪速度を用いて活性化し得る。本方法が２つ以上のＵＣＡ配合物の区別を含む場合、活性化手段（例えば、振盪デバイス）は、所定の時間で振盪するように設定され得るか、または２つ以上の異なる所定の時間にわたって振盪するように設定され得るため、かかる時間の１つを自動的に選択する能力を有するであろう。かかる手段は、検出器を含み得る。非水性ＵＣＡ配合物の区別および任意選択的に活性化のために類似の方法が提供される。水性および非水性のＵＣＡ配合物の区別および任意選択的に一方または両方のＵＣＡ配合物の活性化のために類似の方法が提供される。
本明細書に提供される他の方法は、活性化に所定の時間を必要とする水性ＵＣＡ配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイスを用いて同定することと、所定の時間にわたって水性ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。
本明細書に提供される他の方法は、水性ＵＣＡ配合物から非水性ＵＣＡ配合物を識別する（またはその逆である）デバイスを用いて、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。デバイスは、１つのみの所定の時間（例えば、水性ＵＣＡの場合には約４５秒間または非水性ＵＣＡの場合には約７５秒間）にわたって活性化するように設定され得るか、または２つ以上の異なる所定の時間（例えば、約４５秒間および約７５秒間）にわたって活性化するように設定され得る。２つ以上の所定の時間が企図される場合、かかる時間は、互いに異なることを理解すべきである。
活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含むさらに他の方法が提供される。例えば、本方法は、活性化に所定の時間を必要とする非水性ＵＣＡ配合物を同定することと、所定の時間にわたって非水性ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。ＵＣＡ配合物は、所定の時間に設定されるか、または所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化を行い得る。
そのため、いくつかの場合、本方法は、活性化に所定の時間を必要とするＵＣＡ配合物を同定することと、２つ以上の所定の時間に設定されるか、または２つの所定の時間からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。いくつかの場合、ＵＣＡ配合物の同一性は、配合物を収容する容器（例えば、バイアル）上のラベルまたはタグにより提供される。いくつかの場合、ＵＣＡ配合物の同一性は、より詳細に本明細書に記載されるように配合物自体またはその体積により提供される。ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物であり得るかまたは非水性ＵＣＡ配合物であり得る。所定の時間は、約４５秒間であり得る。所定の時間は、６０〜１２０秒間の範囲内または約７５秒間であり得る。
代替的に、本明細書に提供される他の方法は、一定時間および所定の振盪スピードに設定されるか、または所定の振盪スピードをバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有するスキャナーを含む振盪デバイスを用いて、一定時間にわたり、所定の振盪スピードで活性化を必要とするＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを同定することと、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。所定の振盪スピードは、約４５３０ｒｐｍであり得る。
さらに他の方法は、ＵＣＡ配合物を同定し、かつそれに基づいて活性化時間または振盪スピード（または振盪速度、これらの用語は、本明細書では同義的に用いられる）またはその両方を自動で選択する振盪デバイスを用いてＵＣＡ配合物を活性化することを含む。ただし、ＵＣＡ配合物は、ＵＣＡ配合物を収容するバイアルの形状またはサイズ以外の独特な識別子に基づいて同定される。
他の方法は、第１のＵＣＡ配合物を、第２のＵＣＡ配合物を含む第２のバイアルから第１のＵＣＡ配合物を含む第１のバイアルを識別することができる振盪デバイスを用いて活性化することを含む。
さらに他の方法は、所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする水性ＵＣＡ配合物を含むラベル付きバイアルを、スキャナーを含み、かつ所定の時間に設定されるか、または２つの所定の時間から第１の所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定することと、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することとを含む。
これらの方法は、すべて全部または一部を自動化し得る。いくつかの場合、デバイスは、最初にＵＣＡ配合物が入っているバイアルを同定し、かつその同定を確認するためにユーザーにプロンプトを提供する。他の場合、デバイスは、ユーザー入力をなんら伴うことなく同定および活性化を行う。
デバイス
ＵＣＡ配合物の同定および／または異なるＵＣＡ配合物の識別は、いくつかの方法で達成可能である。例えば、ＵＣＡ配合物の容器（例えば、バイアル）上のラベルを読み取り可能なスキャナーを備えたデバイスを使用し得る。他の場合、異なるＵＣＡ配合物の同定および／または識別は、非水性ＵＣＡ配合物を収容する容器に対して水性ＵＣＡ配合物を収容する容器の形状およびサイズを認識するデバイスを用いて達成可能である。これらの後者のデバイスは、単一のホルダーを含み得るか、または２つ以上のホルダーを含み得る。単一のホルダーの場合、ホルダーは、非水性ＵＣＡ配合物を収容する容器（例えば、バイアル）を保持可能であり得、かつ水性ＵＣＡ配合物を収容する容器（例えば、バイアル）を保持不能であり得る。代替的に、ホルダーは、水性ＵＣＡ配合物を収容する容器（例えば、バイアル）を保持可能であり得、かつ非水性ＵＣＡ配合物を収容する容器（例えば、バイアル）を保持不能であり得る。
一態様によれば、デバイスは、ＵＣＡ配合物を保持する容器を受け取り、ＵＣＡ配合物のタイプを検出し、かつ検出されたＵＣＡ配合物のタイプに応じた異なる動作を実施する。デバイスは、特定の動作を各ＵＣＡ配合物タイプに関連付ける。特定のＵＣＡ配合物タイプの検出後、デバイスは、そのＵＣＡ配合物タイプに関連付けられた動作を自動で実施する。
検出されたＵＣＡ配合物タイプに基づいて多様な動作を実施可能である。いくつかの実施形態では、デバイスは、サンプルを振盪する。いくつかの実施形態では、デバイスは、検出されたサンプルタイプに応じた特定の振盪持続時間、パターン、および／または速度を実施する。異なる振盪パターンの例としては、限定されるものではないが、左右往復、上下往復、振動、スピン運動、８の字路、円形路、および前後チルト（例えば、いくらかの角度だけ容器を回転しかつその動作を逆転する）が挙げられる。例えば、例示的な一実施形態では、デバイスは、約４５秒間の振盪持続時間をサンプルタイプ「Ａ」に、かつ約７５秒間をサンプルタイプ「Ｂ」に関連付ける。デバイスがサンプルタイプ「Ａ」を検出した場合、デバイスは、ユーザーによる振盪時間の入力を必要とすることなく約４５秒間にわたってサンプルを自動で振盪する。デバイスがサンプルタイプ「Ｂ」を検出した場合、デバイスは、約７５秒間にわたってサンプルを自動で振盪する。
そのため、本開示は、サンプルタイプの同定（したがって区別）時に１つ以上のパラメーターを変化させ得るデバイスをさらに企図する。例として、１つのデバイスは、すべてのサンプルタイプに対して同一のパターンおよび同一の振盪速度で振盪し得るが、異なるサンプルタイプを異なる持続時間（すなわち異なる振盪時間）で振盪し得る。他の例として、１つのデバイスは、すべてのサンプルタイプに対して同一のパターンおよび同一の時間で振盪し得るが、異なるサンプルタイプを異なる速度（すなわち異なる振盪速度）で振盪し得る。さらに他の例として、１つのデバイスは、すべてのサンプルタイプに対して同一の振盪速度および同一の時間で振盪し得るが、異なるサンプルタイプを異なる振盪パターンで振盪し得る。代替的に、デバイスは、２つのパラメーター、例えば振盪速度および振盪時間、または振盪速度および振盪パターン、または振盪時間および振盪パターンを設定することにより（潜在的に変化させることを含む）、同定された各サンプルタイプに応答し得る。さらに他の実施形態では、デバイスは、これらのパラメーター（すなわち振盪速度、振盪時間、および振盪パターン）の３つすべてを設定することにより（潜在的に変化させることを含む）、同定された各サンプルに応答し得る。
多くの他の動作をサンプルタイプに関連付け可能であることを認識すべきである。検出されたサンプルタイプに応答してデバイスが実施可能な異なる動作の例としては、限定されるものではないが、温度設定の調整、湿度設定の調整、光設定の調整（例えば、サンプルを異なる周波数および／または強度の光に付す）、および／または容器への異なる物質（例えば、試薬、染料、または他の好適な添加剤）の投入が挙げられる。
インジケーター
いくつかの実施形態では、サンプルを保持する容器は、サンプルタイプを表すインジケーターを含み、かつデバイスは、サンプルタイプを検出するためにインジケーターを読み取る検出器を含む。インジケーターは、マシン記録またはデバイス記録なものであり得る。マシン記録またはデバイス記録なインジケーターの例としては、磁気ストライプ、チップ／マイクロチップ、バーコード（直状、マトリックス、または２Ｄのバーコードを含む）、無線周波数識別（ＲＦＩＤ）タグ、色検出により同定可能なカラーラベルなどが挙げられる。線状バーコードなどのバーコードは、統一コード委員会（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｃｏｄｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ）規格または医療業界通信協議会（Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ）規格に準拠するかまたはそれらを満たすものであり得る。一方、かかるインジケーターは、例えば、磁気ストライプリーダー、チップリーダー、バーコードスキャナーまたはリーダー、ＲＦＩＤタグリーダーなどのデバイスから読み取り得る。認証および／または「トラックアンドトレース」の目的に使用されてきた実質上任意のラベリング技術を本明細書に提供される容器との関連で使用可能である。
インジケーターは、サンプル容器の任意の好適な部分、例えば容器本体またはキャップに位置決めし得る。いくつかの実施形態では、インジケーターは、サンプル容器と一体的に形成されるか、またはさもなければその一部である。例えば、インジケーターは、着色キャップまたは物理的フィーチャー、例えばサンプル容器上の突起または陥入であり得る。他の実施形態では、インジケーターは、例えば、接着剤、磁石、フックアンドループ型ファスナー、機械的配置（例えば、保持タブの背後にインジケーターをスライドさせる）、または任意の他の好適な装着配置を介して容器に装着される。
インジケーターは、限定されるものではないが、中に含まれる配合物の供給元および／または生産者、例えば配合物の作製および／または配合物の成分の製造を行った会社または子会社の名称、配合物の作製日、配合物を作製した物理的場所、容器の輸送日、容器の処理、例えば、遠隔地で貯蔵したかなど、かかる貯蔵の条件および期間、容器の配達日、配達手段、ＦＤＡにより指定された全国医薬品コード（ＮＤＣ）、容器の内容物、用量および使用方法、例えば投与経路などをはじめとするさまざまな情報を容器のエンドユーザーまたは中間取扱い業者に提供し得る。
インジケーターは、例えば、容器およびその中に含まれる配合物の認証をはじめとする１つ以上の目的を果たし得る。認証は、認可者に由来するものおよび認可者により作製されたものとして容器を同定またはマーキングする能力を意味し、それにより、エンドユーザーまたは他の者は、他の無認可者に由来する容器および配合物を同定し得る。インジケーターは、容器をトラックアンドトレースするためにも使用し得る。この特徴を用いて、製造後から対象への投与時点まで、容器およびその中に含まれる配合物を追跡することが可能である。これに関連して、その期間の容器の移動は、データベースに記憶し得、かつ任意選択的に、かかるデータベースは、配合物の健全性を確保するためにエンドユーザーがアクセス可能である。
インジケーターはまた、２つの異なるモードを用いて読み取られる情報を含有し得ることを意図して、組合せインジケーターであり得る。例えば、インジケーターは、目視により明らかでありかつ理解可能な特定の情報（例えば、生産者の名称を言葉で）およびＲＦＩＤ埋込み情報またはバーコード埋込み情報などのマシン記録な他の情報を含有し得る。
インジケーターはまた、２つ以上の目的を果たし得ることを意図して二重使用インジケーターであり得る。例えば、インジケーターは、配合物を同定する情報ならびに製造業者および／または製造日を同定するさらなる情報を含有し得る。この情報は、同一の方式または異なる方式を用いて伝達し得る（例えば、一方は、ＲＦＩＤインジケーターで提供し得、かつ他方は、バーコードラベルで提供し得る）。
ラベルはまた、バイアルを振盪するために使用されるデバイスによりその上に記録された（例えば、ＲＦＩＤ技術を用いて）情報を具備可能であり得る。例えば、かかる情報は、以前に振盪されて現在は以前に活性化されたバイアルの再活性化の有効期限を過ぎている場合、任意の適切に備えられたデバイスによるバイアルの再活性化を防止するために使用し得る。
インジケーターは、ヒトが目視可能かつ理解可能な内容、例えば製造業者の名称などを提供し得る。代替的にまたは追加的に、インジケーターは、ヒトの眼で容易に目視可能であるが、参照しなければならないルックアップテーブルまたは他の形態のデータベースの不在下で意味のある情報を提供しない情報を含有し得る。かかる情報は、例えば、アルファベット数字コードとして提供し得る。
いくつかの実施形態では、ＵＣＡ配合物は、バイアルなどの容器中に存在し、かかる容器にはラベルが付される。容器は、その外表面の１つ以上に固着されたラベルの形態のインジケーターを有し得る。いくつかの実施形態では、インジケーターは、目に見えると共にさらなる補助またはデバイスを用いることなくエンドユーザーが読んで理解し得る紙ラベルまたは他のかかるラベルであり得る。代替的に、以上で考察したように、インジケーターは、マシン記録またはデバイス記録なものである。
検出器
デバイスは、インジケーターを読み取るための任意の好適な検出器を含み得る。いくつかの実施形態では、検出器は、視覚、写真、画像化、電磁線、可視光、赤外光、および／または紫外光のモダリティーにより動作し得る。
例えば、いくつかの実施形態では、インジケーターは、バーコードであり、かつ検出器は、バーコードスキャナーである。いくつかの実施形態では、インジケーターは、ＲＦＩＤタグであり、かつ検出器は、ＲＦＩＤリーダーである。いくつかの実施形態では、インジケーターは、着色ラベルであり、かつ検出器は、色検出スキャナーである。いくつかの実施形態では、インジケーターは、チップ／マイクロチップであり、かつ検出器は、チップ／マイクロチップリーダーである。
いくつかの実施形態では、サンプル容器は、容器上のインジケーターとデバイス上の検出器とが適正にアライメントされることを保証するインデックスフィーチャーを含む。インデックスフィーチャーの例としては、容器が一方向のみでホルダーに嵌入可能になるようにホルダー上の対応するフィーチャーにアライメントする容器キャップ上または本体上の物理的な窪みまたは突起が挙げられる。
いくつかの実施形態では、インジケーターは、容器上の突起または陥入などの物理的コンポーネントである。検出器は、プッシュされるデバイス上のボタンまたは物理的コンポーネントとの物理的相互作用により他の形で駆動されるセンサーである。例示的な一実施形態では、インジケーターは、サンプル容器のキャップ上の特定形状の突出タブであり、かつデバイスは、タブを挿入可能な対応するスロットを含む。各サンプルタイプは、特定のタブ形状に関連付けられ、かつ各タブ形状タブは、デバイス上のスロットの１つのみに排他的に嵌合する。Ｌ字形タブは、サンプルタイプ「Ａ」に関連付けられ、かつ卵形タブは、サンプルタイプ「Ｂ」に関連付けられる。容器キャップと相互作用するデバイスの部分は、関連スロットを有し、１つは、Ｌ字形タブを収容し、かつ１つは、卵形タブを収容する。Ｌ字形タブがホルダー内に挿入された場合、タブは、Ｌ字形スロット内のボタンをプレスし、デバイスは、サンプルタイプ「Ａ」が収容されたことを知る。卵形タブがホルダー内に挿入された場合、タブは、卵形スロット内のボタンをプレスし、デバイスは、サンプルタイプ「Ｂ」が収容されたことを知る。
いくつかの実施形態では、デバイスは、サンプル容器の１つ以上の性質に基づいてサンプルタイプを検出可能である。性質の例としては、容器の重量、光学的性質、およびサイズが挙げられる。重量に関して、サンプルの重量は、サンプルタイプを反映し得る。例えば、タイプＡのサンプルを有する容器は、１つの重量範囲を有し得ると共に、タイプＢのサンプルを有する容器は、第２の異なる重量範囲を有し得る。デバイスは、容器とサンプルとの合計重量を決定するスケール検出機器または他の重量検出機器を含み得る。重量が第１の範囲内に含まれる場合、デバイスは、サンプルがタイプＡであると決定し、重量が第２の範囲内に含まれる場合、デバイスは、サンプルがタイプＢであると決定する。重量検出機器は、ホルダーに一体化し得るか、またはデバイス上の個別秤量ステーションであり得る。個別秤量ステーションの場合、ユーザーは、容器を重量検出機器内／上に配置し、デバイスは、重量を測定してサンプルタイプを検出し、次いで、ユーザーまたはデバイス自体は、サンプル容器をホルダーに移動する。
光学的性質に関して、各サンプルタイプは、既知の光学的性質に関連付け得る。光学的性質の例としては、屈折率、吸収、および蛍光が挙げられるが、これらに限定されるものではない。デバイスは、光学的性質を測定するための好適な機器を含み得ると共に、その測定から関連サンプルタイプを決定する。
サンプル容器サイズに関して、各サンプルタイプは、異なるサイズの容器に関連付け得る。例えば、サンプルタイプ「Ａ」は、サンプルタイプ「Ｂ」に使用される容器よりも大きい容器を有し得る。デバイスは、種々の方法で容器サイズを検出し得る。いくつかの実施形態では、デバイスは、２つ以上のホルダーを有し、各ホルダーは、サンプル容器サイズの１つを収容するようにサイズ決めされる。各サンプル容器サイズは、ホルダーの１つのみ嵌入し得る。デバイスは、いずれのホルダーがいつ容器を収容したかを検出する。いずれのホルダーが容器を有するかを知れば、デバイスは、サンプル容器サイズおよびその容器サイズに関連付けられたサンプルタイプを決定する。他の実施形態では、デバイスは、異なるサイズの容器を収容可能な単一のホルダーを有する。例えば、ホルダーは、より大きい容器を収容するために異なる位置に移動可能なスプリングバイアス端を有し得る。デバイスは、容器の収容および容器サイズを決定するためにホルダーが拡大されたサイズを検出するボタンまたは他のセンサーを有し得る。他の例として、ユーザーは、フィラーピースを除去したり、ドアをフリップして開けたり、または他の方法でコンポーネントを移動したりして、適切かつスナッグにサンプル容器を収容するようにホルダーをサイズ合せすることにより、ホルダーサイズを手動で調整することが必要なこともある。次いで、デバイスは、ホルダーのサイズを感知し、それに応じて容器サイズを決定し得る。他の実施形態では、デバイスは、容器のサイズを検出するためにカメラおよび／またはレーザーなどの視覚的検出器を含み得る。例えば、カメラは、容器の画像を取得して画像処理することにより容器のサイズを決定し得る。他の例として、レーザーは、大型容器を使用した場合には容器に当たり得るが、小型容器を使用した場合には当たらずに通過し得る位置に方向付け得ると共に、デバイスは、レーザーがその通路に沿って遮断されたかまたは他の方法で妨害されたかを決定することにより、それに応じて容器サイズを検出し得る。
操作を支援するためにデバイスが多様なフィーチャーを有し得ることを認識すべきである。いくつかの実施形態では、デバイスは、特定の動作を行うために機械が何回使用されたかを追跡可能なカウントフィーチャーを含み得る。代替的に、カウントデバイスは、振盪デバイスが実施した回転／振動の回数を追跡し得る。かかるフィーチャーは、メンテナンスの予測およびデバイス性能のモニターに使用し得る。カウンターは、ディジタルまたはマニュアルであり得る。いくつかの実施形態では、カウンターは、特定のサンプルが何回作用を受けたかを追跡するために使用し得る。例えば、カウンターは、特定の容器／バイアルが何回活性化されたかを追跡し得る。いくつかの実施形態では、カウンターは、各タイプのサンプルがいくつ収容されて作用を受けたかを一般に追跡するために使用し得る。
いくつかの実施形態では、デバイスは、多様なメッセージをユーザーに伝達可能なディスプレイを含み得る。ディスプレイは、デバイスの状態、エラー、サンプルタイプを示唆し得ると共に、任意の潜在的問題をユーザーに警告し得る。
警告は、聴覚的および／または視覚的であり得る。警告の例としては、特定の作用がサンプルに対して特定の回数実施されたこと、作用が適正に実施されなかったこともしくは過度に実施されたこと（例えば、振盪時間が長すぎたまたは短すぎた）、カバーが開いていること、容器がホルダー内に適切に着座していないこと、および／またはデバイスがメンテナンスを必要としていることもしくは直ちに必要とすることをユーザーに警告することが挙げられる。いくつかの実施形態では、デバイスは、サンプルまたは容器（例えば、バイアル）に対して実施された動作が許容範囲の限界に近いことをユーザーに警告するであろう。例えば、デバイスは、デバイス性能が振盪の速度または持続時間の許容範囲に対する制限を超えるかまたはそれに近いかをユーザーに警告し得る。例示的な例として、デバイスは、高すぎるか、低すぎるか、または振盪速度の上限もしくは下限に近い速度でサンプルを振盪した可能性がある。デバイスは、この潜在的懸念をユーザーに警告するであろう。
いくつかの実施形態では、デバイスは、サンプルが期限切れかを検出するであろう（例えば、サンプル容器上のインジケーターから情報を読み取ることにより）。デバイスは、このユーザーに警告し得、および／または期限切れのサンプルがデバイスに収容されたままデバイスが動作するのを防止し得る。
いくつかの実施形態では、デバイスは、検出されたサンプルタイプをユーザーに示唆するディスプレイから分離されたインジケーター部分を含む。インジケーターは、サンプルタイプ（例えば、水性または非水性のＵＣＡ配合物）を示唆するライトを有し得るか、またはサンプルタイプの名称を表示するディスプレイを有し得る。
いくつかの実施形態では、ユーザーがサンプルタイプおよび／または行うべき特定の作用を入力する必要がない間、デバイスは、デバイスがサンプルに作用可能になる前に検出されたサンプルタイプを確認するようにユーザーに要求し得る。
デバイスは、壁コンセントにプラグ接続することにより電力供給し得、および／または電池電力で動作し得る。いくつかの実施形態では、電池は、再充電可能である。
いくつかの実施形態では、ホルダーは、容器が適切に収容されたかを検出するためにボタンまたは他のセンサーを含む。いくつかの場合、デバイスは、ホルダー内に容器を検出するまで動作しないであろう。
いくつかの実施形態では、デバイスは、例えば、Ｗｉ−Ｆｉ、ＵＳＢ、または他の接続を介してコンピューターまたはネットワークに接続し得る。この接続は、デバイスを遠隔で維持するために、例えば、ソフトウェアのパッチング／アップグレードおよび／またはデバイスの状態および使用頻度のモニターに使用し得る。この接続はまた、データ配信にも使用し得る。例えば、デバイスにより得られたデータは、データベースおよび／またはプリンターに送信し得る。
いくつかの実施形態では、デバイスは、バイアル使用頻度、振盪時間、温度および他の条件、デバイス使用頻度、分析結果、データベースまたは他のデータ記憶位置などの情報の記録および送信を行い得る。いくつかの実施形態では、デバイスからの情報をデータベースの情報と比較することにより、デバイスもしくはサンプルの異常を検出し得、および／または比較を行ってサンプルをカテゴリー化し得る。
いくつかの実施形態では、デバイスは、処理サンプル量および／またはデバイス状態をカウントおよびモニターし得ると共に、それに応じて、サンプルなどのアイテムの再順序付けの必要性、交換を必要とするデバイス部分などをユーザーに助言し得る。
図１は、サンプル容器のインジケーターを読み取るための検出器を有するデバイスを表す例示的な概略図を示す。デバイス１は、ベース６０とカバー７０とを含む。いくつかの実施形態では、カバー７０は、ベースに対してカバーを回転枢動することにより開けられる。いくつかの実施形態では、カバーは、完全に持ち上げてベースから取り外すことが可能である。デバイスと共に使用されるサンプル容器１００は、容器内のサンプルのタイプを示唆するインジケーター１１０を含む。デバイスは、サンプル容器を収容および保持するためのホルダー１０と、インジケーター１１０を読み取るための検出器３０とを含む。デバイスはまた、振盪デバイス２０を含む。デバイスは、制御ボタン４１とディスプレイ４４とを含むコントロールパネル４０をさらに含む。いくつかの実施形態では、デバイスは、ディスプレイ４４とは別のインジケーター５０をさらに含み得る。インジケーター５０は、検出されたサンプルタイプを示唆するライトなどのシグナルを含み得る。
図２に示される例示的な一実施形態では、デバイス１は、ＲＦＩＤタグ１１２の形態のインジケーターを含むサンプル容器１００と共に使用される。デバイス１は、ワイヤー３３によりデバイスに接続されたＲＦＩＤリーダー３２を含む。サンプル容器１００は、振盪アーム２０に装着されたホルダー１０により収容される。デバイスはまた、スタートボタン４２と、キャンセルボタン４３と、さらにはディスプレイ４４とを備えたコントロールパネル４０を含む。デバイスはまた、３つのサンプルタイプに対応する３つのライト５１、５２、５３を有するインジケーター５０を含む。デバイスが特定のサンプルタイプを検出した場合、そのサンプルタイプに対応するライトが点灯する。
図３に示される他の例示的な実施形態では、デバイス１は、バーコード１１４の形態のインジケーターを含むサンプル容器１００と共に使用される。デバイス１は、ワイヤー３５によりデバイスに接続されたバーコードリーダー３４を含む。
図４に示される他の例示的な実施形態では、デバイス１は、単一容器サイズのみを収容してより大きい容器の嵌合を許容しないサンプルホルダー１０を有する。サンプルホルダー１０は、所定の位置にバイアルを保持するためにキャップカバー２１を有し得る。キャップカバー２１は、バイアルのキャップを収容し得ると共に、締り嵌め、ネジ切り配置（例えば、キャップカバー２１上の内ネジ部に嵌合するバイアルキャップ上の外ネジ部）、機械的インターロック、または任意の他の好適な配置によりバイアルを保持し得る。サンプルホルダー１０は、ホルダー内のバイアルの移動を回避するために、かつバイアルの取出しが容易になるようにキャップの取外し後にバイアルを部分的に押し出すために、ホルダーのベースにスプリング２３を有し得る。いくつかの実施形態では、ホルダー１０は、より大きい容器を収容するために拡大可能であると共に、以上で考察したようにサンプルタイプを検出するためにホルダーサイズを検出可能である。
温度センサー
いくつかの実施形態では、振盪デバイスは、ＵＣＡ配合物および／またはＵＣＡ配合物の入ったバイアルの温度を測定する温度センサーを含む。いくつかの場合、デバイスは、ＵＣＡ配合物またはＵＣＡ配合物の入ったバイアルが室温またはほぼ室温であるときにのみ動作するように設定される。本明細書で用いられる室温は、１８〜２５℃および２０〜２５℃およびそれらの間のすべての温度を含めて１５〜３０℃の温度を意味する。
容器（例えば、バイアル）
ＵＣＡ配合物は、容器（またはハウジング）内に提供し得る。いくつかの実施形態では、容器は、バイアルである。バイアルは、限定されるものではないがガラスまたはプラスチックをはじめとする任意の材料で作製し得る。ガラスは、医薬グレードのガラスであり得る。容器は、ゴムストッパーなどのストッパーでシールし得る。いくつかの実施形態では、容器は、０．５〜１０ｍＬ容器である。容器は、１〜５ｍＬ容器または１もしくは２ｍＬ容器であり得る。かかる体積は、典型的には、容器に入れられる液体体積（液体充填体積という）を意味する。これは、液体充填体積よりも大きい容器の全内部体積とは対照的である。液体充填体積および内部体積の例は、次の通りである。すなわち、２．９ｍＬの内部体積を有するＳｃｈｏｔｔ ２ｍＬ（液体充填体積）バイアル、４．５ｍＬの内部体積を有するＳｃｈｏｔｔ ３ｍＬ（液体充填体積）バイアル、および１．２ｍＬの内部体積を有するＷｈｅａｔｏｎ １ｍＬ（液体充填体積）ｖバイアルである。
本開示との関連で理解されるであろうが、容器の内部体積は、脂質配合物とガスとで占められ得る。好適な容器の例は、約３．７５ｍｌの実内部体積を有するＷｈｅａｔｏｎ ２ｍｌガラスバイアル（例えば、Ｎｉｐｒｏからカタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、タイプＩ、フリントチューブバイアルとして市販されている）である。好適なストッパーの例は、Ｗｅｓｔグレイブチルライオシリコナイズストッパー（カタログ番号Ｖ５０、４４１６／５０、１３ｍｍ、ＷＳ−８４２）である。好適なシールの例は、Ｗｅｓｔフリップオフアルミニウムシール（カタログ番号３７６６、白色、１３ｍｍ、１３−Ｆ−Ａ−５９１）である。容器は、好ましくは、無菌であり、および／または公開ＰＣＴ出願の国際公開第９９／３６１０４号パンフレットに記載されるように脂質溶液および／またはガスを導入した後で滅菌される。
いくつかの実施形態では、容器は、平底バイアルなどの平底容器である。好適なバイアルは、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルを含めて平底ボロシリケートバイアルを含む。いくつかの実施形態では、容器は、非平底容器またはバイアルである。いくつかの実施形態では、容器は、Ｖ底バイアルなどのＶ底容器である。いくつかの実施形態では、容器は、丸底バイアルなどの丸底容器である。いくつかの実施形態では、容器は、その底部表面積（または底部表面直径）がその頂部（開口）表面積（または直径）よりも小さいかまたはそれらの間の任意の直径（例えば、本体直径）よりも小さい収束壁を有する。明確さを期して、Ｖ底の容器またはバイアルは、その底部表面積がその頂部または本体の表面積のいずれかよりも有意に小さい収束壁を有する。
本明細書に記載の実施形態のいくつかではバイアルが参照されるが、特に明記されていない限り、それらは、任意の好適な容器を包含するようにより広義に解釈すべきであることを理解すべきである。
脂質
こうしたＵＣＡ配合物は、１種、典型的には２種以上の脂質を含む。本明細書で用いられる場合、「脂質」または「全脂質」または「組合せ脂質」は、脂質の混合物を意味する。
脂質は、個別の固体状態（例えば、粉末）の形態で提供し得る。代替的に、脂質は、脂質ブレンドとして提供し得る。脂質ブレンドの作製方法は、米国特許第８，０８４，０５６号明細書および公開ＰＣＴ出願の国際公開第９９／３６１０４号パンフレットに記載のものを含む。脂質ブレンドは、本明細書で用いられる場合、ブレンドされて個別の粉末形態の脂質の単純混合により達成可能なものよりも均一な脂質混合物を生じた２種以上の脂質を意味することが意図される。脂質ブレンドは、一般に粉末形態である。脂質ブレンドは、水性懸濁凍結乾燥プロセスまたは有機溶媒を用いた有機溶媒溶解沈殿プロセスにより作製し得る。水性懸濁凍結乾燥プロセスでは、所望の脂質は、昇温で水中に懸濁され、次いで凍結乾燥により濃縮される。
有機溶媒溶解方法は、以下の工程を含む。
（ａ）所望の脂質（例えば、ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＭＰＥＧ５０００ ＤＰＰＥ）と第１の非水性溶媒系とを接触させる工程。この系は、典型的には、溶媒の組合せ、例えば、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、トルエン／ＭｅＯＨである。好ましくは、第１の非水性溶媒は、トルエンとメタノールとの混合物である。完全溶解を達成するのに十分な温度に脂質溶液を加温することが望ましいこともある。かかる温度は、好ましくは約２５〜７５℃、より好ましくは約３５〜６５℃である。溶解後、非溶解異物は、熱時濾過により除去し得るか、または室温に冷却してから濾過し得る。公知の濾過方法を使用し得る（例えば、重力濾過、真空濾過、または圧力濾過）。
（ｂ）次いで、溶液は厚いゲル／半固体に濃縮される。濃縮は、好ましくは真空蒸留により行われる。ロータリーエバポレーションなどの他の溶液濃縮方法を使用することも可能である。この工程の温度は、好ましくは約２０〜６０℃、より好ましくは３０〜５０℃である。
（ｃ）次いで、厚いゲル／半固体は、第２の非水性溶媒中に分散される。混合物は、好ましくはで周囲温度近傍（例えば、１５〜３０℃）でスラリー化される。有用な第２の非水性溶媒は、濾過された溶液から脂質を沈殿させるものである。第２の非水性溶媒は、好ましくはメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。他のエーテルおよびアルコールを使用し得る。
（ｄ）次いで、第２の非水性溶媒の添加時に生成された固体が捕集される。好ましくは、捕集された固体は、第２の非水性溶媒（例えば、ＭＴＢＥ）の他の部分で洗浄される。捕集は、好ましくは周囲温度で真空濾過または遠心分離により行い得る。捕集後、約２０〜６０℃の温度で固体を真空乾燥させることが有利である。
脂質ブレンドの生成方法に関連する米国特許第８，０８４，０５６号明細書および公開ＰＣＴ出願の国際公開第９９／３６１０４号パンフレットの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
有機溶媒溶解沈殿プロセスは、有機溶解方法を用いて得られる均一分布脂質固体を含めて米国特許第８，０８４，０５６号明細書および公開ＰＣＴ出願の国際公開第９９／３６１０４号パンフレットに概説されているいくつかの理由で水性懸濁／凍結乾燥プロセスよりも好ましい。
代替的に、脂質は、非水性混合物を形成するためにプロピレングリコール、グリセロール、またはプロピレングリコール／グリセロール中に一緒にまたは個別に直接溶解される個別粉末として提供し得る。
本明細書で用いられる場合、脂質溶液は、脂質の混合物を含む溶液である。同様に、脂質配合物は、１種以上の脂質を含む配合物である。脂質は、陽イオン性、陰イオン性、または中性の脂質であり得る。脂質は、例えば、脂肪酸、フッ素化脂質、中性脂肪、ホスファチド、油、フッ素化油、グリコ脂質、界面活性剤（界面活性剤およびフルオロ界面活性剤）、脂肪族アルコール、ワックス、テルペン、およびステロイドを含めて、天然、合成、または半合成のいずれかの起源であり得る。
脂質の少なくとも１つは、リン脂質であり得るため、脂質ブレンドは、リン脂質ブレンドとして参照し得る。リン脂質は、本明細書で用いられる場合、極性（親水性）リン酸ヘッド基を有する油性（疎水性）炭化水素鎖を含有する脂肪物質である。リン脂質は、両親媒性である。それらは、自然に水性媒体中に境界および閉鎖マイクロスフェアを形成する。
脂質は、好ましくはすべてリン脂質、好ましくは１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、および１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）である。ＤＰＰＡおよびＤＰＰＥは、モノナトリウム塩の形態で提供し得る。
いくつかの場合、脂質成分は、ｉｎ ｖｉｖｏ環境を含めて周囲環境とマイクロスフェアとの反応性を減少させて半減期を伸ばすように修飾し得る。キチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリマーを有する脂質もこの目的に使用し得る。ＰＥＧにコンジュゲートされた脂質は、本明細書ではＰＥＧ化脂質として参照される。好ましくは、ＰＥＧ化脂質は、ＤＰＰＥ−ＰＥＧまたはＤＳＰＥ−ＰＥＧである。
ＰＥＧなどのポリマーへの脂質のコンジュゲーションは、さまざまな連結または結合、例えば、限定されるものではないが、アミド結合、カルバメート結合、アミン結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、チオアミド結合、およびジスルフィド（チオエステル）結合により達成し得る。
ＰＥＧの末端基は、限定されるものではないが、ヒドロキシ−ＰＥＧ（ＨＯ−ＰＥＧ）（またはその反応性誘導体）、カルボキシ−ＰＥＧ（ＣＯＯＨ−ＰＥＧ）、メトキシ−ＰＥＧ（ＭＰＥＧ）、もしくは他の低級アルキル基、例えばｉｓｏ−プロポキシＰＥＧもしくはｔ−ブトキシＰＥＧ、アミノＰＥＧ（ＮＨ２ＰＥＧ）、またはチオール（ＳＨ−ＰＥＧ））であり得る。
ＰＥＧの分子量は、約１０００〜約７５００および約１０００〜約５０００を含めて約５００〜約１００００でさまざまであり得る。いくつかの重要な実施形態では、ＰＥＧの分子量は、約５０００である。したがって、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ５０００またはＤＳＰＥ−ＰＥＧ５０００は、約５０００の分子量を有するＰＥＧポリマーに結合されたＤＰＰＥまたはＤＳＰＥを意味する。
脂質溶液中の脂質の全量に対するＰＥＧ化脂質のパーセントは、モル基準で約２％〜約２０％である。種々の実施形態では、脂質の全量に対するＰＥＧ化脂質のパーセントは、５モルパーセント〜約１５モルパーセントである。
好ましくは、脂質は、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸のモノナトリウム塩（ＤＰＰＡ）、およびＮ−（ポリエチレングリコール５０００カルバモイル）−１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンのモノナトリウム塩（ＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）である。ポリエチレングリコール５０００カルバモイルは、メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイルであり得る。いくつかの重要な実施形態では、脂質は、ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥの１つ、２つ、または３つすべてであり得る。ＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥは、ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥまたはＨＯ−ＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥであり得る。
Ｕｎｇｅｒらの米国特許第５，４６９，８５４号明細書に記載されるような多様な脂質を本プロセスで使用し得る。好適な脂質としては、例えば、脂肪酸、リゾ脂質、フッ素化脂質、ホスホコリン、例えば、血小板活性化因子（ＰＡＦ）関連のもの（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａ．）、例えば１−アルキル−２−アセトイル−ｓｎ−グリセロ３−ホスホコリンおよび１−アルキル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ３−ホスホコリン、飽和および不飽和の両方の脂質のホスファチジルコリン、例えばジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジアラキドニルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン、例えばジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、例えばジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴミエリン、グリコ脂質、例えばガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２、グルコ脂質、スルファチド、グリコスフィンゴ脂質、ホスファチジン酸、例えば１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）およびジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、およびオレイン酸が挙げられる。
他の好適な脂質としては、ホスファチジルコリン、例えばジオレシルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびジステアロイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、例えばジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびＮ−スクシニル−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴ脂質、グリコ脂質、例えばガングリオシドＧＭ１、グルコ脂質、スルファチド、グリコスフィンゴ脂質、ホスファチジン酸、例えばジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、パルミチン脂肪酸、ステアリン脂肪酸、アラキドン脂肪酸、ラウリン脂肪酸、ミリスチン脂肪酸、ラウロレイン脂肪酸、抹香脂肪酸、ミリストレイン脂肪酸、パルミトレイン脂肪酸、ペトロセリン脂肪酸、オレイン脂肪酸、イソラウリン脂肪酸、イソミリスチン脂肪酸、イソパルミチン脂肪酸、イソステアリン脂肪酸、コレステロールおよびコレステロール誘導体、例えばコレステロールヘミスクシネート、コレステロールスルフェート、およびコレステリル−（４’−トリメチルアンモニオ）−ブタノエート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート、グリセロールポリエチレングリコールリシノレート、エトキシル化ダイズステロール、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸ポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸ステアレート、１２−（（（７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル）−カルボニル）−メチルアミノ）−オクタデカン酸、Ｎ−［１２−（（（７’−ジエチルアミノ−クマリン−３−イル）−カルボニル）−メチル−アミノ）オクタデカノイル］−２−アミノ−パルミチン酸、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−スクシニルグリセロール、１，３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロール、ならびに１−ヘキサデシル−２−パルミトイル−グリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン、ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド（ラウリル−＝ドデシル−）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（セチル−＝ヘキサデシル−）、ミリスチルトリメチルアミニウムブロミド（ミリスチル−＝テトラデシル−）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、例えばアルキルがＣ１２、Ｃ１４、またはＣ１６アルキルであるもの、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド、セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド、セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）−プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、および１，２−ジオレオイル−３−（４’−トリメチルアンモニオ）−ブタノイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＯＴＢ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＤＰＰＡ、ＤＰＰＣ、およびＤＰＰＥを使用する場合、それらのモルパーセントは、約７７〜９０モル％ＤＰＰＣ、約５〜１５モル％ＤＰＰＡ、および約５〜１５モル％ＤＰＰＥ（ＤＰＰＥ−ＰＥＧ５０００を含む）であり得る。各脂質の好ましい比としては、実施例の部に記載のもの、例えば６．０対５３．５対４０．５（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）の重量％比または１０対８２対８（１０：８２：８）（ＤＰＰＡ：ＤＰＰＣ：ＭＰＥＧ５０００−ＤＰＰＥ）のモル％比が挙げられる。
ガス
ガスは、好ましくは、本明細書に提供される脂質溶液に実質的に不溶である。ガスは、六フッ化硫黄またはペルフルオロカーボンガスなどの非可溶性フッ素化ガスであり得る。ペルフルオロカーボンガスの例としては、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサンが挙げられる。本発明のマイクロスフェアで使用し得るガスの例は、米国特許第５，６５６，２１１号明細書に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。重要な実施形態では、ガスは、ペルフルオロプロパンである。
ガスの例としては、限定されるものではないが、ヘキサフルオロアセトン、イソプロピルアセチレン、アレン、テトラフルオロアレン、三フッ化ホウ素、１，２−ブタジエン、１，３−ブタジエン、１，２，３−トリクロルブタジエン、２−フルオロ−１，３−ブタジエン、２−メチル−１，３ブタジエン、ヘキサフルオロ−１，３−ブタジエン、ブタジイン、１−フルオロブタン、２−メチルブタン、デカフルオロブタン（ペルフルオロブタン）、デカフルオロイソブタン（ペルフルオロイソブタン）、１−ブテン、２−ブテン、２−メチル−１−ブテン、３−メチル−１−ブテン、ペルフルオロ−１−ブテン、ペルフルオロ−１−ブテン、ペルフルオロ−２−ブテン、４−フェニル−３−ブテン−２−オン、２−メチル−１−ブテン−３−イン、ブチルニトレート、１−ブチン、２−ブチン、２−クロロ−１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオロ−ブチン、３−メチル−１−ブチン、ペルフルオロ−２−ブチン、２−ブロモ−ブチルアルデヒド、硫化カルボニル、クロトノニトリル、シクロブタン、メチルシクロブタン、オクタフルオロシクロブタン（ペルフルオロシクロブタン）、ペルフルオロイソブタン、３−クロロシクロペンテン、シクロプロパン、１，２−ジメチルシクロプロパン、１，１−ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロパン、メチルシクロプロパン、ジアセチレン、３−エチル−３−メチルジアジリジン、１，１，１−トリフルオロジアゾエタン、ジメチルアミン、ヘキサフルオロジメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ビス−（ジメチルホスフィン）アミン、２，３−ジメチル−２−ノルボルナン、ペルフルオロジメチルアミン、ジメチルオキソニウムクロリド、１，３−ジオキソラン−２−オン、１，１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１−トリフルオロエタン、１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１−ジクロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン、１、２−ジフルオロエタン、１−クロロ−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン、２−クロロ−１，１−ジフルオロエタン、１−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン、２−クロロ−１，１−ジフルオロエタン、クロロエタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロロトリフルオロエタン、フルオロエタン、ニトロペンタフルオロエタン、ニトロソペンタフルオロ−エタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロエチルアミン、エチルビニールエーテル、１，１−ジクロロエチレン、１，１−ジクロロ−１，２−ジフルオロ−エチレン、１，２−ジフルオロエチレン、メタン、メタン−スルホニル−クロリド−トリフルオロ、メタン−スルホニル−フルオリド−トリフルオロ、メタン−（ペンタフルオロチオ）トリフルオロ、メタン−ブロモ−ジフルオロ−ニトロソ、メタン−ブロモ−フルオロ、メタン−ブロモ−クロロ−フルオロ、メタン−ブロモ−トリフルオロ、メタン−クロロ−ジフルオロ−ニトロ、メタン−クロロ−ジニトロ、メタン−クロロ−フルオロ、メタン−クロロ−トリフルオロ、メタン−クロロ−ジフルオロ、メタン−ジブロモ−ジフルオロ、メタン−ジクロロ−ジフルオロ、メタン−ジクロロ−フルオロ、メタン−ジフルオロ、メタン−ジフルオロ−ヨード、メタン−ジシラノ、メタン−フルオロ、メタン−ヨードメタン−ヨード−トリフルオロ、メタン−ニトロ−トリフルオ、メタン−ニトロソ−トリフルオロ、メタン−テトラフルオロ、メタン−トリクロロ−フルオロ、メタン−トリフルオロ、メタンスルフェニルクロリド−トリフルオロ、２−メチルブタン、メチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルラクテート、メチルニトリット、メチルスルフィド、メチルビニルエーテル、ネオペンタン、窒素（Ｎ２）、亜酸化窒素、１，２，３−ノナデカントリカルボン酸−２−ヒドロキシトリメチルエステル、１−ノネン−３−イン、酸素（Ｏ２）、酸素１７（１７Ｏ２）、１，４−ペンタジエン、ｎ−ペンタン、ドデカフルオロペンタン（ペルフルオロペンタン）、テトラデカフルオロヘキサン（ペルフルオロヘキサン）、ペルフルオロイソペンタン、ペルフルオロネオペンタン、２−ペンタノン−４−アミノ−４−メチル、１−ペンテン、２−ペンテン｛シス｝、２−ペンテン｛トランス｝、１−ペンテン−３−ブロモ、１−ペンテン−ペルフルオロ、フタル酸−テトラクロロ、ピペリジン−２，３，６−トリメチル、プロパン、プロパン−１，１，１，２，２，３−ヘキサフルオロ、プロパン−１，２−エポキシ、プロパン−２，２ジフルオロ、プロパン−２−アミノ、プロパン−２−クロロ、プロパン−ヘプタフルオロ−１−ニトロ、プロパン−ヘプタフルオロ−１−ニトロソ、ペルフルオロプロパン、プロペン、プロピル−１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２，３ジクロロ、プロピレン−１−クロロ、プロピレン−クロロ−｛トランス｝、プロピレン−２−クロロ、プロピレン−３−フルオロ、プロピレン−ペルフルオロ、プロピン、プロピン−３，３，３−トリフルオロ、スチレン−３−フルオロ、六フッ化硫黄、硫黄（ジ）−デカフルオロ（Ｓ２Ｆ１０）、トルエン−２，４−ジアミノ、トリフルオロアセトニトリル、トリフルオロメチルペルオキシド、トリフルオロメチルスルフィド、六フッ化タングステン、ビニルアセチレン、ビニルエーテル、ネオン、ヘリウム、クリプトン、キセノン（特にルビジウム富化過分極キセノンガス）、二酸化炭素、ヘリウム、および空気が挙げられる。
フッ素化ガス（すなわち１つ以上のフッ素分子を含有するガス、例えば六フッ化硫黄）、フルオロカーボンガス（すなわちフッ素化炭素またはガスであるフッ素化ガス）、およびペルフルオロカーボンガス（すなわち完全フッ素化されたフルオロカーボンガス、例えばペルフルオロプロパンおよびペルフルオロブタン）が好ましい。
ペルフルオロカーボンガスなどのガスは、典型的には、生成時に空気が取り込まれるため、室温においてその純粋な濃度未満で存在する。ペルフルオロプロパンの濃度は、非水性混合物とガスヘッドスペースとを含むバイアル中に存在する場合、約１気圧の圧力で約６．５２ｍｇ／ｍＬであると予想される。他のガスの濃度は、当技術分野で公知のように、生成時に空気が取り込まれるため同様に希釈されるであろう。
ペルフルトレンガスなどのガスは、空気以外のガスを提供するために、溶液を含む容器（例えば、バイアル）または溶液自体に注入またはさもなければ添加し得る。空気よりも重くないガスは、密閉容器に添加し得るが、空気よりも重いガスは、密閉容器または非密閉容器に添加し得る。
ガス前駆体も使用し得ると共に、続いて温度変化または圧力変化のいずれかにより前駆体からガスに変換し得ることは、当業者であれば理解されるであろう。
使用および用途
本発明は、本明細書に提供されるＵＣＡ配合物の使用方法を提供する。活性化後、ＵＣＡ配合物は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト対象もしくは非ヒト対象においてまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用し得る。本明細書に提供される配合物は、診断もしくは治療の目的でまたは診断と治療とを組み合わせた目的で使用し得る。
ヒト対象用のＵＣＡとして使用する場合、配合物は、十分な数のガス充填マイクロスフェアを形成するために本明細書に記載されるように活性化される。かかるマイクロスフェアは、直接（ニートで）使用し得るか、または薬学的に許容可能な溶液をはじめとする溶液中にさらに希釈して１回以上のボーラス注射または連続注入により投与し得る。投与は、典型的には静脈内注射である。次いで、その直後に画像化が実施される。画像化の用途では、心臓を対象とし得るか、または超音波画像化に対して感受性のある身体の他の領域を含み得る。画像化は、限定されるものではないが、心臓、血管、心血管系、肝臓、腎臓、および頭部をはじめとする身体の１つ以上の器官または領域の画像化であり得る。
本発明の対象としては、ヒトおよび動物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの場合にはヒトが好ましい。動物は、イヌおよびネコなどの伴侶動物および限定されるものではないが、ウシおよびウマなどの農業動物または受賞動物を含む。
ＵＣＡは、有効量で投与される。有効量は、意図されるｉｎ ｖｉｖｏ反応および／または用途を促進または惹起する量であろう。超音波用途などの画像化用途との関連では、有効量は、対象または対象の領域の画像化を可能にする、脂質マイクロスフェアの量であり得る。
ソフトウェアおよびハードウェア
以上で考察したように、いくつかの実施形態は、容器および／または容器の内容物の同定に基づいて異なる動作を実施するように構成されたデバイスに関する。この目的では、いくつかの実施形態に係るデバイスは、容器および／またはその内容物の同定を実施して、同定の決定後、同定に基づいて実施すべき適切な動作を決定するようにプログラムされた少なくとも１つのプロセッサーを含むコンピュータシステムを含み得る。
図５は、いくつかの実施形態に係るデバイス内に配置されたバイアルに対して１つ以上の動作を選択的に実施するプロセスのフローチャートを例示する。行為５１０では、デバイスに配置されたサンプルタイプの同定が決定される。本明細書に例示されている任意の好適な方法でサンプルタイプの同定を決定し得る。例えば、デバイスは、ユーザーがサンプルタイプの識別子をマニュアル入力できるようにするユーザーインターフェースを提示し得る。代替的に、デバイスは、バイアルに位置するもしくは関連付けられた１つ以上のインジケーターを分析することにより、または容器の内容物の１つ以上の性質を分析することにより、サンプルタイプの同定を自動決定するように構成し得る。いくつかの実施形態では、デバイスは、最初にサンプルタイプを自動同定するように構成し得、およびかかる自動同定に失敗した場合、デバイスは、エラーメッセージを提供し得、および／またはサンプルタイプの同定をマニュアル入力するようにデバイスのユーザーにプロンプトで指示し得る。サンプルタイプの同定を自動でなくマニュアルで実施する実施形態では、それほど高価でないおよび／またはより簡単なデバイスが可能になり、この場合には検出器（例えば、ＲＦＩＤリーダー、光学スキャナーなど）が必要でない。
サンプルタイプを同定した後、プロセスは、行為５２０に進み、そこでサンプルに対して実施すべき１つ以上の動作を決定する。いくつかの実施形態では、デバイスは、特定のサンプルタイプの同定に対して実施すべき動作に関する情報を記憶するルックアップテーブル（ＬＵＴ）または他のデータ構造を記憶するように構成された少なくとも１つの記憶デバイスを含み得る。例えば、第１の動作セットは、バイアルが第１のＵＣＡ配合物タイプを含有すると決定された場合に行い得ると共に、第２の動作セットは、バイアルが第２のＵＣＡ配合物タイプを含有すると決定された場合に行い得る。デバイスは、任意の数の異なる配合物タイプを有する容器またはそれに入っている物質を識別するように構成し得るが、実施形態は、この点に限定されるものではない。
実施すべき動作を決定した後、プロセスは、行為５３０に進み、そこで、デバイスに組み込まれた少なくとも１つのプロセッサーは、行為５２０で決定された動作を実施するようにデバイスのコンポーネントを指示する。いくつかの実施形態では、動作を実施する決定は、少なくとも部分的にはサンプルタイプの同定以外の因子に基づき得る。例えば、動作を実施すべきかどうかを決定する場合、デバイスの蓋が閉じているかまたはデバイスが特定の動作状態にあるかなどの因子を考慮し得る。少なくとも１つのプロセッサーは、任意の好適な方式で決定された動作の性能を達成するためにデバイスの各種コンポーネントと通信し得る。
図６は、より詳細に以下に記載される実施形態に係るＲＦＩＤ同定を用いてバイアル中のサンプルに対して実施すべき動作を決定するプロセスの詳細なフローチャートを例示する。図６に例示されるように、デバイスに挿入された容器にＲＦＩＤタグが存在する場合、デバイスは、ＲＦＩＤタグを読み取って第１のＵＣＡ配合物タイプ（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））または第２のＵＣＡ配合物タイプ（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）が入っている容器を同定する。同定および満足すべき他の条件に基づき、デバイスは、特定量の時間にわたって活性化される。
本明細書に記載の本発明の実施形態のいずれかと組み合わせて使用し得るコンピュータシステム７００の例示的な実現形態が図７に示される。コンピュータシステム８００は、１つ以上のプロセッサー７１０と、１つ以上のコンピューター記録有形非一過性の記憶媒体（例えば、メモリー７２０、１つ以上の不揮発性記憶媒体７３０、または任意の他の好適な記憶デバイス）とを含み得る。プロセッサー７１０は、メモリー７２０および不揮発性記憶デバイス７３０に対するデータ書込みおよびデータ読出しを任意の好適な方式で制御し得るが、本明細書に記載の本発明の態様は、この点に限定されるものではない。本明細書に記載の機能のいずれかを実施するために、プロセッサー７１０は、プロセッサー７１０によって実行される命令を記憶する有形非一過性のコンピューター記録記憶媒体として機能し得る１つ以上のコンピューター記録記憶媒体（例えば、メモリー７２０）に記憶された１つ以上の命令を実施し得る。
以上に記載の本発明の実施形態は、多くの方法のいずれかで実現し得る。例えば、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組合せを用いて実現し得る。ソフトウェアで実現する場合、ソフトウェアコードは、単一コンピューターで提供するかまたは複数のコンピューターに分配するかにかかわらず、任意の好適なプロセッサーまたはプロセッサーの群で実行し得る。以上に記載の機能を実施する任意のコンポーネントまたはコンポーネントの群は、以上で考察された機能を制御する１つ以上のコントローラーであると一般にみなし得ることを認識すべきである。１つ以上のコントローラーは、多くの方法で、例えば、以上に述べた機能を実施するマイクロコードまたはソフトウェアを用いてプログラムされた専用ハードウェアを用いてまたは汎用ハードウェア（例えば、１つ以上のプロセッサー）を用いて実現可能である。
この点では、本発明の実施形態の一実現形態は、プロセッサーで実行したときに本発明の実施形態の以上で考察された機能を実施するコンピュータープログラム（すなわち複数の命令）でコードされた少なくとも１つの非一過性コンピューター記録記憶媒体（例えば、コンピューターメモリー、ＵＳＢドライブ、フラッシュメモリー、コンパクトディスク、テープなど）を含むことを認識すべきである。コンピューター記録記憶媒体は、本明細書で考察された本発明の態様を実現するために、記憶されたプログラムを任意のコンピューター資源にロードできるようにトランスポート可能であり得る。加えて、実行時に以上で考察された機能を実施するコンピュータープログラムへの参照は、ホストコンピューター上で実行されるアプリケーションプログラムに限定されるものではないことを認識すべきである。より正確には、コンピュータープログラムという用語は、以上で考察された本発明の態様を実現するようにプロセッサーをプログラムするために利用可能な任意のタイプのコンピューターコード（例えば、ソフトウェアまたはマイクロコード）を指すものとして一般的な意味で本明細書において用いられる。
本明細書に提供される主題の各種番号付き実施形態を以下に列挙する。
１．ＵＣＡ配合物を同定することと、
２つ以上の所定の時間から選択するデバイスを用いて、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
２．デバイスは、所定の振盪速度で振盪する、実施形態１に記載の方法。
３．ＵＣＡ配合物を同定することと、
２つ以上の所定の振盪速度から選択するデバイスを用いて、所定の振盪速度を用いてＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
４．デバイスは、所定の時間にわたって振盪する、実施形態３に記載の方法。
５．音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段を用いて活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
６．活性化に所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段を用いて同定することと、
所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
７．手段は、２つ以上の所定の時間から選択される所定の時間で活性化することが可能である、実施形態５または６に記載の方法。
８．手段は、所定の振盪速度で振盪する、実施形態７に記載の方法。
９．手段は、２つ以上の所定の振盪速度から選択された所定の振盪速度で活性化することが可能である、実施形態５または６に記載の方法。
１０．手段は、所定の時間にわたって振盪する、実施形態９に記載の方法。
１１．ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である、実施形態５〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態５〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．手段は、水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．手段は、非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態５〜１２のいずれか１つに記載の方法。
１５．容器は、バイアルである、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．手段は、独特な識別子に基づいて非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する、実施形態５〜１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．手段は、検出器を含む、実施形態５〜１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、かつＵＣＡ配合物は、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはそれでラベル付けされた容器に収容される、実施形態１７に記載の方法。
１９．検出器は、バーコードスキャナーであり、かつＵＣＡ配合物は、バーコードを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはラベル付けされた容器に収容される、実施形態１７に記載の方法。
２０．検出器は、カラースキャナーであり、かつＵＣＡ配合物は、着色ラベルを含む容器に収容される、実施形態１７に記載の方法。
２１．手段は、ＵＣＡ配合物を含む容器に往復運動、回転運動、または８の字運動を付与する、実施形態５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
２２．所定の時間は、ＵＣＡ配合物が水性ＵＣＡ配合物であるときに約４５秒間であり、かつＵＣＡ配合物が非水性ＵＣＡ配合物であるときに６０〜１２０秒間または約７５秒間である、実施形態５〜８および１１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．手段は、振盪デバイスである、実施形態５〜２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．活性化に所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むラベル付き容器を同定することと、
ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
振盪デバイスは、ラベル付き容器を同定するためにおよび／またはＵＣＡ配合物を活性化するために使用され、振盪デバイスは、検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または容器の同一性に基づいて所定の時間を自動的に選択する能力を有する、方法。
２５．所定の振盪速度で活性化を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むラベル付き容器を同定することと、
所定の振盪速度でＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
振盪デバイスは、ラベル付き容器を同定するためにおよび／またはＵＣＡ配合物を活性化するために使用され、振盪デバイスは、検出器を含み、かつ所定の振盪速度に設定されるか、または容器の同一性に基づいて所定の振盪速度を自動的に選択する能力を有する、方法。
２６．ラベル付き容器は、独特な識別子でラベル付けされている、実施形態２４または２５に記載の方法。
２７．検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、かつラベル付き容器は、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含む、実施形態２４〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．検出器は、バーコードスキャナーであり、かつラベル付き容器は、バーコードを含む、実施形態２４〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２９．検出器は、カラースキャナーであり、かつラベル付き容器は、着色ラベルを含む、実施形態２４〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３０．ラベル付き容器は、ラベル付きバイアルである、実施形態２４〜２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．振盪デバイスは、所定の振盪速度で振盪する、実施形態２４および２６〜３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．所定の振盪速度は、４０００〜４８００運動／分または４１００〜４７００運動／分の範囲内である、実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．振盪デバイスは、所定の時間にわたって振盪する、実施形態２５〜３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である、実施形態２４〜３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．所定の時間は、約４５秒間である、実施形態２５〜３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態２４〜３３のいずれか１つに記載の方法。
３７．所定の時間は、６０〜１２０秒間の範囲内または約７５秒間である、実施形態２５〜３３および３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．振盪デバイスは、水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態２４〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．振盪デバイスは、非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態２４〜３７のいずれか１つに記載の方法。
４０．少なくとも２つの異なる所定の時間にわたって活性化するように設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
４１．振盪デバイスは、所定の振盪速度で振盪する、実施形態４０に記載の方法。
４２．２つ以上の異なる所定の振盪速度で活性化するように設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の振盪速度からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、所定の振盪速度でＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
４３．振盪デバイスは、所定の時間にわたって振盪する、実施形態４２に記載の方法。
４４．所定の時間にわたってまたは所定の振盪速度で活性化を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定することをさらに含み、任意選択的に、ＵＣＡ配合物は、振盪デバイスを用いて同定および活性化される、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である、実施形態４０〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態４０〜４４のいずれか１つに記載の方法。
４７．振盪デバイスは、水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態４０〜４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．振盪デバイスは、非水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができ、かつ水性ＵＣＡ配合物を含む容器を保持することができない第１のホルダーを含む、実施形態４０〜４６のいずれか１つに記載の方法。
４９．容器は、バイアルである、実施形態４７または４８に記載の方法。
５０．振盪デバイスは、独特な識別子に基づいて非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する、実施形態４０〜４６のいずれか１つに記載の方法。
５１．振盪デバイスは、検出器を含む、実施形態４１〜５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、かつＵＣＡ配合物は、ＲＦＩＤタグ／ラベルを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはそれでラベル付けされた容器に収容される、実施形態５１に記載の方法。
５３．検出器は、バーコードスキャナーであり、かつＵＣＡ配合物は、バーコードを含むか、それが入っているか、またはそれに関連付けられたもしくはラベル付けされた容器に収容される、実施形態５１に記載の方法。
５４．検出器は、カラースキャナーであり、かつＵＣＡ配合物は、着色ラベルを含む容器に収容される、実施形態５１に記載の方法。
５５．振盪デバイスは、ＵＣＡ配合物を含む容器に往復運動、回転運動、または８の字運動を付与する、実施形態４０〜５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．所定の時間は、ＵＣＡ配合物が水性ＵＣＡ配合物であるときに約４５秒間であり、かつＵＣＡ配合物が非水性ＵＣＡ配合物であるときに６０〜１２０秒間または約７５秒間である、実施形態４０、４１、および４４〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．所定の振盪速度は、４０００〜４８００運動／分または４１００〜４７００運動／分の範囲内である、実施形態４２〜５５のいずれか１つに記載の方法。
５８．活性化に所定の時間を必要とする非水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定することと、
所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
５９．ＵＣＡ配合物は、所定の時間にわたって活性化するように設定されるか、または所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化される、実施形態５８に記載の方法。
６０．所定の時間は、約７５秒間である、実施形態５８または５９に記載の方法。
６１．所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする非水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定することと、
少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて振盪することにより、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
６２．少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である、実施形態６１に記載の方法。
６３．所定の第１の振盪速度で活性化を必要とする非水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定することと、
少なくとも２つの異なる所定の振盪速度から第１の所定の振盪速度をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて振盪することにより、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
６４．非水性ＵＣＡ配合物は、そのハウジングに基づいて同定される、実施形態６３に記載の方法。
６５．ハウジングは、バイアルである、実施形態６４に記載の方法。
６６．方法は、自動化される、実施形態６１〜６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．振盪デバイスは、往復運動を用いて非水性ＵＣＡ配合物を振盪する、実施形態６１〜６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．振盪デバイスは、検出器を含む、実施形態６１〜６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．検出器は、ＲＦＩＤリーダーであり、かつ非水性ＵＣＡ配合物は、ＲＦＩＤタグ／ラベルでラベル付けされるかまたはＲＦＩＤタグ／ラベルを含む、実施形態６８に記載の方法。
７０．検出器は、バーコードスキャナーであり、かつ非水性ＵＣＡ配合物は、バーコードでラベル付けされる、実施形態６８に記載の方法。
７１．検出器は、カラースキャナーであり、かつ非水性ＵＣＡ配合物は、着色インジケーターでラベル付けされる、実施形態６８に記載の方法。
７２．着色インジケーターは、着色ラベルを含む、実施形態７１に記載の方法。
７３．着色インジケーターは、着色キャップを含む、実施形態７１に記載の方法。
７４．ＵＣＡ配合物を同定し、かつそれに基づいて活性化時間を自動で選択する振盪デバイスを用いて超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を活性化することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
ＵＣＡ配合物は、ＵＣＡ配合物を収容するバイアルの形状またはサイズ以外の独特な識別子に基づいて同定される、方法。
７５．第１の超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、第２のＵＣＡ配合物を含む容器から第１のＵＣＡ配合物を含む容器を識別し得る振盪デバイスを用いて活性化する方法。
７６．所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むラベル付きバイアルを同定することと、
所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間をバイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
７７．所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む容器を同定することと、
検出器を含み、かつ所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から第１の所定の時間を容器の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
７８．ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である、実施形態７７に記載の方法。
７９．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態７７に記載の方法。
８０．少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である、実施形態７７〜７９のいずれか１つに記載の方法。
８１．第１の容器は、第１の時間にわたって振盪され、かつ第２の容器は、第２の異なる時間にわたって振盪され、任意選択的に、第１の時間が第２の時間よりも短いことを条件として、方法は、第１の容器および第２の容器から実質的に類似のガス充填マイクロスフェアを生成する、実施形態７７〜８０のいずれか１つに記載の方法。
８２．容器は、ラベル付き容器である、実施形態７７〜８１のいずれか１つに記載の方法。
８３．容器は、バイアルである、実施形態７７〜８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．方法は、自動化される、実施形態７７〜８３のいずれか１つに記載の方法。
８５．活性化に所定の時間を必要とする水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイスを用いて同定することと、
所定の時間にわたって水性ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
８６．活性化に所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定することと、
所定の時間にわたってＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
ＵＣＡ配合物は、少なくとも２つの所定の時間から所定の時間をＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化される、方法。
８７．ＵＣＡ配合物は、水性ＵＣＡ配合物である、実施形態８６に記載の方法。
８８．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態８６に記載の方法。
８９．水性ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物よりも短い時間で活性化される、実施形態８６〜８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．所定の時間は、約４５秒間である、実施形態８６または８７に記載の方法。
９１．所定の時間は、約７５秒間である、実施形態８６または８８に記載の方法。
９２．所定の第１の時間にわたって活性化を必要とする超音波造影剤配合物を含むバイアルを、２つの所定の時間から第１の時間をバイアルの同一性に基づいて選択することができる振盪デバイスを用いて同定することとを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
９３．方法は、自動化される、実施形態９２に記載の方法。
９４．第１のバイアルが第１の時間にわたって振盪され、かつ第２のバイアルが第２の異なる時間にわたって振盪されることを条件として、方法は、第１のバイアルと第２のバイアルとから実質的に類似のガス充填マイクロスフェアを生成する、実施形態９２または９３に記載の方法。
９５．２つの所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である、実施形態９２〜９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．対象を画像化する方法であって、
それを必要とする対象に、上記実施形態のいずれか１つに従って調製されたガス充填マイクロスフェアを投与することと、
超音波を用いて対象の１つ以上の画像を得ることと
を含む方法。
９７．上記実施形態のいずれか１つに係るガス充填マイクロスフェアの形成に使用され得るデバイス。
９８．デバイスが使用された回数、デバイスが第１の時間にわたって振盪した回数、および／またはデバイスが第２の時間にわたって振盪した回数をカウントするカウンターをさらに含む、実施形態９７に記載のデバイス。
９９．超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を活性化し、かつ非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイス。
１００．非水性ＵＣＡ配合物よりも短い時間にわたって水性ＵＣＡ配合物を活性化する、実施形態９９に記載のデバイス。
１０１．第１の振盪速度で水性ＵＣＡ配合物を、かつ第２の振盪速度で非水性ＵＣＡ配合物を活性化する、実施形態９９に記載のデバイス。
１０２．ホルダーと、
ホルダーを振盪するための手段であって、ホルダーは、異なる所定の時間にわたり、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルを振盪する、手段と
を含む振盪デバイス。
１０３．ガス充填マイクロスフェアを形成するためにバイアルを振盪しなければならない所定の時間を自動同定するための手段をさらに含む、実施形態１０２に記載の振盪デバイス。
１０４．ホルダー内に存在する場合にバイアルに往復運動を付与する、実施形態１０２または１０３に記載の振盪デバイス。
１０５．第１の所定の時間は、約４５秒間である、実施形態１０２〜１０４のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１０６．第２の所定の時間は、約７５秒間である、実施形態１０２〜１０５のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１０７．バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のＲＦＩＤラベルに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のＲＦＩＤラベルに応答するＲＦＩＤリーダーを含み、第１および第２の時間は、異なる、実施形態１０２〜１０６のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１０８．バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のマイクロチップに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のマイクロチップに応答するマイクロチップリーダーを含む、実施形態１０２〜１０７のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１０９．バイアルを同定するための手段は、第１の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第１のバーコードに応答し、かつ第２の時間にわたってバイアルを振盪することにより、第２のバーコードに応答するバーコードスキャナーを含む、実施形態１０２〜１０８のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１１０．ＲＦＩＤラベル、マイクロチップ、またはバーコードは、バイアルに存在する、実施形態１０７〜１０９のいずれか１項に記載の振盪デバイス。
１１１．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態１０２〜１１０のいずれか１項に記載の振盪デバイス。
１１２．各バイアルは、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む第１のバイアルおよび第２のバイアルを同定および識別することができる同定手段と、バイアルの同定に基づいて少なくとも２つの異なる所定の時間の１つのみにわたって振盪することができる自動振盪手段とを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイス。
１１３．少なくとも２つの異なる所定の時間は、約４５秒間および約７５秒間である、実施形態１１２の振盪デバイス。
１１４．同定手段は、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む、実施形態１１２または１１３に記載の振盪デバイス。
１１５．第１のバイアルおよび第２のバイアルであって、各バイアルは、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む、第１のバイアルおよび第２のバイアルを同定および識別することができるホルダーと、第１のバイアルまたは第２のバイアルが同定されるどうかかに基づき、２つの所定の時間の１つにわたり、ホルダー内でバイアルを振盪するための自動化手段とを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイス。
１１６．ホルダー内に存在する場合にバイアルに往復運動を付与する、実施形態１１５に記載の振盪デバイス。
１１７．ホルダーは、第１のバイアルが存在するときに第１の構成を仮定し、かつ第２のバイアルが存在するときに第２の構成を仮定し、第１の構成は、第１のバイアルの存在を表し、かつ第２の構成は、第２のバイアルの存在を表す、実施形態１１５または１１６に記載の振盪デバイス。
１１８．第１の所定の時間は、約４５秒間である、実施形態１１５〜１１７のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１１９．第２の所定の時間は、約７５秒間である、実施形態１１５〜１１８のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１２０．ホルダーは、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む、実施形態１１５〜１１９のいずれか１つに記載の振盪デバイス。
１２１．振盪デバイスが使用された回数、振盪デバイスが第１の時間にわたって振盪した回数、および／または振盪デバイスが第２の時間にわたって振盪した回数をカウントするカウンターをさらに含む、上記実施形態のいずれか１つに記載のデバイスまたは振盪デバイス。
１２２．超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルを同定することができるホルダーと、
ホルダーを振盪するための手段と
を含む振盪デバイスであって、ホルダーは、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、バイアルの同一性に基づき、所定の時間のみにわたって振盪することができる、振盪デバイス。
１２３．ホルダーと、
ホルダーを振盪するための手段であって、ホルダーは、所定の時間のみにわたって振盪することができる、手段と、
ホルダー内に存在する場合に超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルを同定し、かつその後、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、同定されたバイアルを所定の時間にわたって振盪するための手段と
を含む振盪デバイスであって、バイアルを同定するための手段は、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む、振盪デバイス。
１２４．超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物の活性化に関する説明書を添えて実施形態９７〜１２３のいずれか１つに記載のデバイスまたは振盪デバイスを含むキット。
１２５．（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルをさらに含む、実施形態１２４に記載のキット。
１２６．ＵＣＡ配合物は、非水性ＵＣＡ配合物である、実施形態１２４または１２５に記載のキット。
１２７．振盪デバイスの少なくとも１つのプロセッサーによって実行されたときに方法を実施する複数の命令でプログラムされた非一過性のコンピューター記録媒体であって、方法は、
振盪デバイスのホルダー内に挿入された超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアル中のサンプルタイプの同定に少なくとも部分的に基づき、実施すべき少なくとも１つの動作を決定することと、
少なくとも部分的に同定に基づき、決定された少なくとも１つの動作を実施するように振盪デバイスに指示することと
を含む、非一過性のコンピューター記録媒体。
１２８．ホルダー内に挿入された超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアル中のサンプルのタイプを同定するように構成されたホルダーと、
複数のサンプルタイプのそれぞれに対して実施すべき１つ以上の動作を同定する少なくとも１つのデータ構造を記憶するように構成された少なくとも１つの記憶デバイスと、
同定されたサンプルタイプに基づき、少なくとも１つのデータ構造にアクセスして、バイアルで実施すべき１つ以上の動作を決定するようにプログラムされた少なくとも１つのプロセッサーと、
少なくとも１つのプロセッサーによって決定された１つ以上の動作を実施するように構成された少なくとも１つのコンポーネントと
を含む振盪デバイス。
実施例１
ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を用いてＰＦＰ／脂質溶液の機械的振盪（米国特許第６，０３９，５５７号明細書（その内容は、参照により本出願に組み込まれる）に記載されており、本プロセスで使用され得る）を行って、市販のＦＤＡ承認水性系ＵＣＡ配合物ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）（Ｌａｎｔｈｅｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｉｎｃ．）を活性形態にした（「活性化」）。この結果、脂質マイクロスフェア中にガスが取り込まれて活性生成物を生じる（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）処方情報を参照されたい）。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）の最適ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）活性化によりガス充填マイクロスフェアが一貫して生成され、生理食塩水で希釈すると、１および８０ミクロンの下側および上側カットオフを有する粒子サイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて数およびサイズ分布を分析することが可能である。
この実験では、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）は、異なる時間で活性化し、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、７５秒間で活性化し、マイクロスフェアの平均直径および濃度に及ぼす影響を分析した。
水性系ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））が入っているかまたは非水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）が入っているバイアル（Ｎｉｐｒｏ Ｇｌａｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｎｉｐｒｏ、カタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、Ｉ型、フリントチューブバイアル）をＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）で活性化した。形成されたマイクロスフェアを生理食塩水で希釈して、１および８０ミクロンの下側および上側カットオフを有する粒子サイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて数およびサイズ分布に関して再構成後に分析した。最適マイクロスフェア数および均等な直径を達成する活性化時間は、２つの製品で異なっていた。推奨４５ｓｅｃ振盪に対してより長い時間（７５ｓｅｃ）でＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）を活性化したところ、マイクロスフェア数は、顕著に減少したが、平均直径は類似していた。（表１および２を参照されたい）。
Figure 2019515936
Figure 2019515936
実施例２
ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を改変することにより、Ａ）適切なＲＦＩＤタグ付き水性系ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））を有するバイアル、Ｂ）適切なＲＦＩＤタグ付き非水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）を有するバイアル、またはＣ）タグなしもしくは誤ったタグ付きのバイアルを区別して適正な振盪時間で活性化可能なデバイスを作製した。図２には、デバイスのフロントパネルを示す図が描かれている。次のパラグラフに記載の操作は、バイアルホルダーにごく近接したデバイスカバーの内側に取り付けられたＲＦＩＤタグリーダーをＡＴｍｅｇａ３２８Ｐマイクロコントローラーと組み合わせて用いて、ホルダー内のバイアル上のＲＦＩＤタグを読み取ると共に、認識された独特な識別子（ＵＩＤ）ナンバーを用いてタグの存在または不在に基づいてデバイスの操作をイネーブルにするかまたは禁止するかのいずれかにより行った。使用したＲＦＩＤリーダーには、ＩＳＯ／ＩＥＣ１４４４３Ａ規格に適合するＭＦＲＣ５２２集積回路が組み込まれている。使用したタグは、１３．５６ＭＨｚで動作する自己固着性５０×１５ｍｍラベルの形態の「ＭＩＦＡＲＥ Ｕｌｔｒａｌｉｔｅ」である。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）（またはＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）のバイアルを活性化するために、最初にリアパネルのロッカースイッチを用いてデバイスをオンにし、カバーを開け、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）操作指示書に明記された通りバイアルをバイアルホルダーに取り付ける。ＲＦＩＤリーダーによる適切なタグの同定と組み合わせてカバーを閉じることによってのみ振盪機の「スタート」が可能になるように、ＲＦＩＤタグリーダーをＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）配線に組み込む。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）に関連付けられたＵＩＤを有するタグが検出された場合、「ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）」と表示された緑色フロントパネルＬＥＤが点灯し、フロントパネルの「スタート」ボタンを押すと標準的な４５秒間の活性化が開始される。ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩに関連付けられたＵＩＤを有するタグが検出された場合、「ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ」と表示された緑色フロントパネルＬＥＤが点灯し、フロントパネルの「スタート」ボタンを押すと合計７５秒間（標準的な４５秒間、それに続く追加の３０秒間の活性化時間）の活性化が開始される。認識されないＵＩＤを有するＩＳＯ１４４４３Ａ適合ＲＦＩＤタグが同定された場合、「その他」と表示された赤色ＬＥＤが点灯し、フロントパネル上の「スタート」ボタンを押しても活性化は開始されない。ＩＳＯ１４４４３Ａ適合ＲＦＩＤタグが存在しない場合、ＬＥＤは点灯せず、フロントパネル上の「スタート」ボタンをもう一度押しても活性化は開始されない。
以上のシーケンスは、マイクロコントローラーによりＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）に対応すると認識されたＩＳＯ１４４４３Ａ適合ＲＦＩＤタグを有するＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）のバイアルの実験で使用した。バイアルをホルダーに入れてカバーを閉じると、「（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）」）ＬＥＤが点灯し、バイアルが活性化された。Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘによる粒子サイズ測定を用いた後続の分析では、マイクロスフェアのサイズスペクトルおよび全バブル濃度は、活性化ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）の規格限界内であることが実証された（表３参照）。同様に、マイクロコントローラーによりＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩに対応すると認識されたＩＳＯ１４４４３Ａ適合ＲＦＩＤタグを有するＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩのバイアルで実験を実施した。バイアルをホルダーに入れてカバーを閉じると、「ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ」ＬＥＤが点灯し、バイアルが活性化された。非水性造影剤は、０．９％生理食塩水で再構成してから、Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘを用いて粒子の数およびサイズを分析した。試験では、適切なＲＦＩＤタグを有するＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）およびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、両方とも活性化可能であることが実証された。マイクロスフェアサイズは、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）に非常に類似しており、全マイクロスフェア数は、約１．８倍であった。
Figure 2019515936
ＲＦＩＤタグ付きラベルバイアルを伴ったＲＦＩＤ認識改変ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）の正面図が図２に例示される。
ＲＦＩＤ認識能力を提供するために使用したソフトウェアの例：
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
Figure 2019515936
実施例３
ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）を改変することにより、Ａ）適切なバーコード付き水性系ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））を有するバイアル、Ｂ）適切なバーコード付き非水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）を有するバイアル、またはＣ）バーコードなしもしくは誤ったバーコードを有するバイアルを区別して適正な振盪時間で活性化可能なデバイスを作製した。図３には、デバイスのフロントパネルを示す図が描かれている。次のパラグラフに記載の操作は、バイアルホルダーにごく近接したバーコードスキャナーをコンピューターと組み合わせて用いて、ホルダー内のバイアル上のバーコードを読み取ると共に、認識された識別番号を用いてバーコードの存在または不在に基づいてデバイスの操作をイネーブルにするかまたは禁止するかのいずれかにより行った。使用したバーコードスキャナーは、ＵＳＢを介して接続された標準的キーボード模倣デバイスであった。実証目的のバーコードは、ウェブサイトｂａｒｃｏｄｅｓｉｎｃ、ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐを用いてオンラインで作成した。
ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）またはＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩのバイアルを活性化するために、最初にリアパネルのロッカースイッチを用いてデバイスをオンにし、カバーを開け、操作指示書に明記された通りバイアルをバイアルホルダーに取り付ける。カバーを閉じることとバーコードスキャナーにより適切なバーコードラベルを同定することとの両方によってのみ振盪機の「スタート」が可能になるように、バーコードスキャナーをＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）配線に組み込む。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）に関連付けられたバーコードが検出された場合、フロントパネルの「スタート」ボタンを押して活性化を開始する。ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩに関連付けられたバーコードが検出された場合、フロントパネルの「スタート」ボタンを押して同様に活性化を開始する。非認識識別子を有するバーコードが読み取られた場合、フロントパネルの「スタート」ボタンを押しても活性化は開始されない。同様に、バーコードが存在しない場合、フロントパネルの「スタート」ボタンを押しても活性化は開始されない。
バーコードラベル付き（またはタグ付き）バイアルを伴ったライン／バーコードスキャナー認識改変ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）の正面図が図３に例示される。
実施例４
ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）振盪デバイス上のバイアルホルダーを改変することにより、Ｂ）非水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）の入ったバイアルからＡ）水性系ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））の入ったバイアルを区別可能なデバイスを作製した。限定された寸法のバイアルは、保持可能であり、許容できる製品規格に合わせて振盪および活性化が可能であるが、それと同時に、より大きいバイアルは、取付け不能となるように、ＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）デバイス上のバイアルホルダーアームを改変した。より小さいバイアル（Ｓｃｈｏｔｔ，Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、＃６８００−０３１４）に適合するが、例えば、より大きい市販のＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）バイアル（Ｎｉｐｒｏ Ｇｌａｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｎｉｐｒｏカタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、Ｉ型、フリントチューブバイアル）に適合しない直径を有する振盪機アームにホルダーチューブを装着するように設計することにより、バイアルの区別を達成した。バイアルホルダーを示す図は、図４に示される。非水性ＵＣＡ配合物を製造し、小さいＳｃｈｏｔｔバイアルに充填した。ホルダー内でバイアルが移動しないようにホルダーのベースにスプリングを備えて、振盪機アーム上のホルダーチューブに容易に取り付けられたこのバイアルをキャップのネジで固定し、振盪により活性化させた。水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））を製造し、現在市販されているＮｉｐｒｏ Ｇｌａｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｎｉｐｒｏカタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、Ｉ型、フリントチューブバイアル内にディスペンスした。このバイアルの直径では、ホルダーチューブ内に取り付けできず、その活性化は防止された。追加の研究では、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）を製造し、より小さいＳｃｈｏｔｔバイアルに充填し、ホルダーチューブ内に配置して活性化させた。Ｎｉｐｒｏ Ｇｌａｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ、Ｎｉｐｒｏカタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、Ｉ型、フリントチューブバイアル内の非水性造影剤は、ホルダーチューブ内に取り付けできなかった。
実験研究は、改変チューブ設計の振盪アームおよび直径１４．５〜１５ｍｍ×高さ３５．０〜３５．３ｍｍのバイアル（ストッパー／フリップトップクロージャーを含めて測定）を用いて、４５秒間にわたるＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）の振盪または７５秒間にわたるＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩの振盪のいずれかで実施された。Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘによる粒子サイズ測定を用いた後続の分析では、適切な寸法のバイアルで製造した場合、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）またはＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩは、いずれもチューブ設計振盪アームを用いてＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）で活性化可能であることが実証された。前の経験に一致して、再構成後、マイクロスフェアの直径は、類似しているが、ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩではより多くのマイクロスフェアが形成された（表４）。
Figure 2019515936
異なる形状および／またはサイズのバイアルを保持するように改変されたＶＩＡＬＭＩＸ（登録商標）の正面図が図４に例示される。
実施例５
ＶｉａｌＭｉｘのＡＣモーターをブラシレスＤＣモーター（Ｔｒｉｎａｍｉｃ ＱＢＬ４２０８−１００−０４−０２５）に置き換えることにより、かつコントローラー（ＴＭＣＭ−１６４０）およびＶｅｌｌｅｍａｎ Ｉｎｃ．製の２４ボルトＤＣ電源を用いて活性化のスピードおよび時間を制御することにより、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）およびＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩの振盪速度を変化させるように使用可能なデバイスを開発した。この実験では、水性系ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標））が入っているかまたは非水性ＵＣＡ配合物（ＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩ）が入っているバイアル（Ｎｉｐｒｏ Ｇｌａｓｓ Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｎｉｐｒｏ、カタログ番号２７０２、Ｂ３３ＢＡ、２ｃｃ、１３ｍｍ、Ｉ型、フリントチューブバイアル）を異なる時間およびスピードで活性化した。形成されたマイクロスフェアを１および８０ミクロンの下側および上側カットオフを有する粒子サイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ ＦＰＩＡ−３０００ Ｓｙｓｍｅｘ）を用いて数およびサイズ分布に関して再構成後に分析した。最適マイクロスフェア数および均等な直径を達成する異なる振盪スピードの活性化時間は、２つの製品で異なっていた。一般的には、振盪スピードの増加によりその時間は減少した（表５および６を参照されたい）。ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）と比較してＤＥＦＩＮＩＴＹ−ＩＩに必要とされるより長い振盪時間は、振盪スピードのわずかな増加により克服可能である。振盪スピードを増加させることにより、ＤＥＦＩＮＩＴＹ（登録商標）の振盪時間を減少させ得る。
Figure 2019515936
Figure 2019515936
均等物
本発明のいくつかの実施形態を本明細書に説明および例示してきたが、本明細書に記載の機能を発揮するためのかつ／または結果および／もしくは利点の１つ以上を取得するためのさまざまな他の手段および／または構造が当業者であれば容易に予想されるであろう。より一般的には、本明細書に記載のすべてのパラメーター、寸法、材料、および構成は、例示的であることが意図され、かつ実際のパラメーター、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が用いられる特定の１つまたは複数の用途に依存するであろうことは当業者であれば容易に分かるであろう。当業者は、通常の実験の域を出ることなく、本明細書で説明した特定の本発明の実施形態に対する多くの均等な形態を認識するか、またはそれらを確認できるであろう。したがって、以上の実施形態は、単なる例として提示されたものであり、かつ添付の請求項およびその均等物の範囲内において、本発明の実施形態は、特定的に記載および特許請求されるもの以外で実施し得るものと理解すべきである。本開示の本発明の実施形態は、本明細書に記載の各個別の特徴、システム、物品、材料、キットおよび／または方法に関する。加えて、２つ以上のかかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せは、かかる特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が相互に一貫性がないとしても、本開示の本発明の範囲内に含まれる。
すべての定義は、本明細書で定義および使用される場合、辞書の定義、参照により組み込まれる文献の定義、および／または定義された用語の通常の意味よりも優先することを理解すべきである。
本明細書に開示される参照文献、特許、および特許出願のすべては、それぞれ引用されている主題に関して参照により組み込まれ、いくつかの場合には文献の全体が包含され得る。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる不定冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、明らかに相反する指定がされていない限り、「少なくとも１つ」を意味するものと理解すべきである。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる「および／または」という語句は、そのように結合された要素の「一方または両方」、すなわち、いくつかの場合には連結して存在しかつ他の場合には分離して存在する要素を意味するものと理解すべきである。「および／または」を用いて列挙された複数の要素は、同様に解釈されるべきである。すなわち、要素の「１つ以上」は、そのように結合される。任意選択的に、具体的に特定された要素に関連するかしないかにかかわらず、「および／または」という句により具体的に特定された以外の他の要素が存在し得る。したがって、例えば、「Ａおよび／またはＢ」という参照語は、「含む」などのオープンエンドの言語と組み合わせて用いられる場合、一実施形態では、Ａのみ（任意選択的にＢ以外の要素を含めて）、他の実施形態では、Ａのみ（任意選択的にＡ以外の要素を含めて）、さらに他の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意選択的に他の要素を含む）などを意味し得る。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、「または」は、以上に定義された「および／または」と同一の意味を有するものと理解すべきである。例えば、リスト中の分離したアイテムの場合、「または」または「および／または」は、包括的なものと解釈されるものとする。すなわち、少なくとも１つを含むが、それだけでなく、いくつかの要素または列挙された要素の２つ以上も含まれ、任意選択的に、追加の列挙されていないアイテムも含まれる。明らかに相反する指定がされている用語、例えば、「のうちの１つのみ」または「のうちの厳密に１つ」または特許請求の範囲で用いられる場合の「からなる」は、いくつかの要素または列挙された要素のうち厳密に１つの要素の包含を意味するであろう。一般的には、本明細書で用いられる「または」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの厳密に１つ」などのように排他性の用語が先行する場合、排他的代替物（すなわち「一方または他方ただし両方ではない」）を表すとのみ解釈されるものとする。特許請求の範囲で用いられる「から本質的になる」は、特許法の分野で用いられるその通常の意味を有するものとする。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、１つ以上の要素のリストを参照する「少なくとも１つ」という語句は、要素のリスト中の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解すべきであるが、必ずしも、要素のリスト内に具体的に列挙されたあらゆる要素の少なくともの１つを含むとは限らず、要素のリスト中の要素の任意の組合せが除外されるとは限らない。また、この定義では、具体的に特定された要素に関連するかしないかにかかわらず、「少なくとも１つ」という語句が参照する要素のリスト内に具体的に特定された要素以外の要素が、任意選択的に存在し得ることも許容される。そのため、限定されるものではないが例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または均等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または均等に「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在せずに（任意選択的にＢ以外の要素を含めて）、任意選択的に２つ以上のＡを含めて、少なくとも１つのＡ、他の実施形態ではＡが存在せずに（任意選択的にＡ以外の要素を含めて）、任意選択的に２つ以上のＢを含めて、少なくとも１つのＢ、さらに他の実施形態では任意選択的に２つ以上のＡを含めて、少なくとも１つのＡ、および任意選択的に２つ以上のＢを含めて、少なくとも１つのＢ（任意選択的に他の要素を含めて）などを意味し得る。
また、明らかに相反する指定がされていない限り、２つ以上の工程または行為を含む本明細書に特許請求されるいずれの方法でも、方法の工程または行為の順序は、方法の工程または行為が挙げられた順序に必ずしも限定されるとは限らないことを理解すべきである。特許請求の範囲では、以上の明細書の場合と同様に、「含む」、「包含する」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」、「構成される」などの移行句のすべては、オープンエンドであることを理解すべきである。「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみは、米国特許庁特許審査手順マニュアル（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）のセクション２１１１．０３に示されるように、それぞれクローズまたはセミクローズの移行句であるものとする。

Claims (25)

  1. ＵＣＡ配合物を同定すること、および
    前記ＵＣＡ配合物を、
    （ａ）所定の時間について、２つ以上の所定の時間から選択するデバイスを用いて、活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること、ここで前記デバイスは、任意選択的に、所定の振盪速度で振盪してもよく、または
    （ｂ）所定の振盪速度を用い、２つ以上の所定の振盪速度から選択するデバイスを用いて、活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること、ここで前記デバイスは、任意選択的に、所定の時間にわたって振盪してもよい、
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  2. 超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段を用いて活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  3. 活性化に所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別する手段を用いて同定することと、
    所定の時間にわたり、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することと
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  4. 活性化に所定の時間または所定の振盪速度を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むラベル付き容器を同定すること、および
    前記所定の時間にわたってまたは前記所定の振盪速度で前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
    ここで、振盪デバイスは、前記ラベル付き容器を同定し、かつ／または前記ＵＣＡ配合物を活性化するために使用され、前記振盪デバイスは、検出器を含み、かつ
    （ａ）前記所定の時間に設定されるか、もしくは前記容器の同一性に基づいて前記所定の時間を自動的に選択する能力を有するか、または
    （ｂ）前記所定の振盪速度に設定されるか、もしくは前記容器の前記同一性に基づいて前記所定の振盪速度を自動的に選択する能力を有する、
    方法。
  5. （ａ）少なくとも２つの異なる所定の時間で活性化するように設定されるか、もしくは少なくとも２つの異なる所定の時間からＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有するか、または
    （ｂ）２つ以上の異なる所定の振盪速度で活性化するように設定されるか、もしくは少なくとも２つの異なる所定の振盪速度から前記ＵＣＡ配合物の前記同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する、
    振盪デバイスを用いて、所定の時間にわたってまたは所定の振盪速度で前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  6. 活性化に所定の時間を必要とする非水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定すること、および
    前記所定の時間にわたって前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  7. 活性化に所定の第１の時間または所定の振盪速度を必要とする非水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定すること、および
    （ａ）少なくとも２つの異なる所定の時間から前記第１の所定の時間を前記ＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有するか、または
    （ｂ）少なくとも２つの異なる所定の振盪速度から前記第１の所定の振盪速度を前記ＵＣＡ配合物の前記同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する、
    振盪デバイスを用いて振盪することにより、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  8. 超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、前記ＵＣＡ配合物を同定し、かつそれに基づいて活性化時間を自動で選択する、振盪デバイスを用いて活性化することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
    前記ＵＣＡ配合物は、前記ＵＣＡ配合物を収容するバイアルの形状またはサイズ以外の独特な識別子に基づいて同定される、方法。
  9. 第１の超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、第２のＵＣＡ配合物を含む容器から前記第１のＵＣＡ配合物を含む容器を識別し得る振盪デバイスを用いて活性化する方法。
  10. 活性化に第１の所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むラベル付きバイアルを同定すること、および
    前記所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から前記第１の所定の時間を前記バイアルの同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する、振盪デバイスを用いて、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  11. 活性化に第１の所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む容器を同定すること、および
    検出器を含み、かつ前記所定の時間に設定されるか、または少なくとも２つの異なる所定の時間から前記第１の所定の時間を前記容器の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて、前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  12. 活性化に所定の時間を必要とする水性超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を、非水性ＵＣＡ配合物から前記水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイスを用いて同定すること、および
    前記水性ＵＣＡ配合物を所定の時間にわたって活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  13. 活性化に所定の時間を必要とする超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を同定すること、および
    前記所定の時間にわたって前記ＵＣＡ配合物を活性化してガス充填マイクロスフェアを形成すること
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法であって、
    ここで、前記ＵＣＡ配合物は、少なくとも２つの所定の時間から前記所定の時間を前記ＵＣＡ配合物の同一性に基づいて自動的に選択する能力を有する振盪デバイスを用いて同定および活性化される、方法。
  14. 活性化に所定の第１の時間を必要とする超音波造影剤配合物を含むバイアルを、２つの所定の時間から前記第１の時間を前記バイアルの同一性に基づいて選択することができる、振盪デバイスを用いて同定することを含む、ガス充填マイクロスフェアを形成する方法。
  15. 対象を画像化する方法であって、
    それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたガス充填マイクロスフェアを投与すること、および
    超音波を用いて前記対象の１つ以上の画像を得ること
    を含む方法。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法に従って、ガス充填マイクロスフェアの形成にて使用能を有するデバイス。
  17. 超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を活性化し、かつ非水性ＵＣＡ配合物から水性ＵＣＡ配合物を識別するデバイス。
  18. ホルダーと、
    前記ホルダーを振盪するための手段であって、前記ホルダーは、活性化に異なる所定の時間を必要とする、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルを振盪する、手段と
    を含む振盪デバイス。
  19. 第１のバイアルおよび第２のバイアルの同定および識別能を有する同定手段であって、各バイアルが、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む、同定手段と、
    前記バイアルの前記同定に基づいて少なくとも２つの異なる所定の時間の１つのみにわたって振盪することができる自動振盪手段と
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイス。
  20. 第１のバイアルおよび第２のバイアルの同定および識別能を有するホルダーであって、各バイアルが、超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含む、ホルダーと、
    第１のバイアルまたは第２のバイアルが同定されるかどうかに基づき、２つの所定の時間の１つにわたって、前記ホルダー内でバイアルを振盪するための自動化手段と、
    を含む、ガス充填マイクロスフェアを形成するための振盪デバイス。
  21. 前記振盪デバイスが使用された回数、前記振盪デバイスが第１の時間にわたって振盪した回数、および／または前記振盪デバイスが第２の時間にわたって振盪した回数をカウントするカウンターをさらに含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載のデバイスまたは振盪デバイス。
  22. 超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルの同定能を有するホルダーと、
    前記ホルダーを振盪するための手段であって、ここで前記ホルダーが、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、バイアルの同一性に基づいて所定の時間だけ振盪能を有する、手段と
    を含む振盪デバイス。
  23. ホルダーと、
    前記ホルダーを振盪するための手段であって、前記ホルダーが、所定の時間だけ振盪することができる、手段と、
    前記ホルダー内に存在する場合に超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアルを同定し、次に、ガス充填マイクロスフェアを形成するために、前記同定されたバイアルを前記所定の時間にわたって振盪するための手段と
    を含む振盪デバイスであって、
    ここで、前記バイアルを同定するための手段が、ＲＦＩＤリーダー、マイクロチップリーダー、またはバーコードスキャナーを含む、振盪デバイス。
  24. 振盪デバイスの少なくとも１つのプロセッサーによって実行されたときに方法を実施する複数の命令でプログラムされた非一過性のコンピューター記録媒体であって、前記方法は、
    前記振盪デバイスのホルダー内に挿入された超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアル中のサンプルタイプの同定に少なくとも部分的に基づき、実施すべき少なくとも１つの動作を決定することと、
    少なくとも部分的に前記同定に基づき、前記決定された少なくとも１つの動作を実施するように前記振盪デバイスに指示することと
    を含む、非一過性のコンピューター可読媒体。
  25. ホルダーであって、前記ホルダー内に挿入された超音波造影剤（ＵＣＡ）配合物を含むバイアル中のサンプルのタイプを同定するように構成されたホルダーと、
    複数のサンプルタイプのそれぞれに対して実施すべき１つ以上の動作を同定する少なくとも１つのデータ構造を記憶するように構成された少なくとも１つの記憶デバイスと、
    前記同定されたサンプルタイプに基づき、前記少なくとも１つのデータ構造にアクセスして、前記バイアルで実施すべき前記１つ以上の動作を決定するようにプログラムされた少なくとも１つのプロセッサーと、
    前記少なくとも１つのプロセッサーによって決定された前記１つ以上の動作を実施するように構成された少なくとも１つのコンポーネントと
    を含む振盪デバイス。
JP2018557832A 2016-05-04 2017-05-04 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス Pending JP2019515936A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022109980A JP2022163011A (ja) 2016-05-04 2022-07-07 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662331968P 2016-05-04 2016-05-04
US62/331,968 2016-05-04
US201662332462P 2016-05-05 2016-05-05
US62/332,462 2016-05-05
PCT/US2017/031150 WO2017192910A2 (en) 2016-05-04 2017-05-04 Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022109980A Division JP2022163011A (ja) 2016-05-04 2022-07-07 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019515936A true JP2019515936A (ja) 2019-06-13
JP2019515936A5 JP2019515936A5 (ja) 2020-06-18

Family

ID=60203645

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018557832A Pending JP2019515936A (ja) 2016-05-04 2017-05-04 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス
JP2022109980A Pending JP2022163011A (ja) 2016-05-04 2022-07-07 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022109980A Pending JP2022163011A (ja) 2016-05-04 2022-07-07 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20170319718A1 (ja)
EP (1) EP3452108A4 (ja)
JP (2) JP2019515936A (ja)
KR (2) KR20180133527A (ja)
CN (2) CN115531560B (ja)
AU (1) AU2017260532A1 (ja)
BR (1) BR112018072342A2 (ja)
CA (1) CA3022698A1 (ja)
IL (2) IL262647B2 (ja)
MX (1) MX2018013409A (ja)
TW (2) TWI740937B (ja)
WO (1) WO2017192910A2 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2928401T3 (es) 2014-12-31 2022-11-17 Lantheus Medical Imaging Inc Composiciones de microesferas de gas encapsuladas en lípidos y métodos relacionados
EP3452108A4 (en) * 2016-05-04 2019-12-25 Lantheus Medical Imaging, Inc. METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
US11717570B2 (en) 2019-05-15 2023-08-08 Bracco Suisse Sa Gas-filled microvesicles
US20200360289A1 (en) 2019-05-15 2020-11-19 Bracco Suisse Sa Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension
CA3189851A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents
WO2024117460A1 (ko) 2022-12-01 2024-06-06 주식회사 엘지에너지솔루션 젤리-롤형 전극조립체 및 이를 포함하는 이차전지

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11507873A (ja) * 1995-06-07 1999-07-13 イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン 最適サイズのガス−充填小胞を作成するための装置および方法
JP2012213475A (ja) * 2011-03-31 2012-11-08 Panasonic Corp 超音波造影剤注入装置
JP2015002752A (ja) * 2011-12-09 2015-01-08 パナソニック株式会社 薬剤容器

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873564A (en) 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
CH588887A5 (ja) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
CH624011A5 (ja) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
CH621479A5 (ja) 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
US4276885A (en) 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
ATE17311T1 (de) 1980-11-17 1986-01-15 Schering Ag Praeparat zur erzeugung von mikroblaeschen.
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4718433A (en) 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
SE463651B (sv) 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
EP0158441B2 (en) 1984-03-08 2001-04-04 Phares Pharmaceutical Research N.V. Liposome-forming composition
ES2054658T3 (es) 1986-01-24 1994-08-16 Childrens Hosp Medical Center Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable.
JPS6360943A (ja) 1986-09-01 1988-03-17 Green Cross Corp:The 超音波診断造影剤
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2634375B3 (fr) 1988-06-30 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles de lipide amphiphiles sous forme de liposomes submicroniques
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
JPS63277618A (ja) 1987-03-31 1988-11-15 Noebia:Kk リポソ−ムの製造方法
CH672733A5 (ja) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5843473A (en) 1989-10-20 1998-12-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of infected tissues
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5334381A (en) 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5705187A (en) 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US5922304A (en) 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5773024A (en) 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6146657A (en) 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5776429A (en) 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US6001335A (en) 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
ES2138122T3 (es) 1990-04-10 2000-01-01 Imarx Pharmaceutical Corp Polimeros como medios de contraste para resonancia magnetica.
US5368840A (en) 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
IS1685B (is) 1990-12-11 1998-02-24 Bracco International B.V. Aðferð við að búa til fitukúlur (liposomes) sem eru gæddar auknum hæfileika til að draga í sig og halda í sér aðskotaefnum
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
JP3299745B2 (ja) 1991-06-18 2002-07-08 イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン 新規なリポソーム薬配達システム
ATE191346T1 (de) 1991-09-17 2000-04-15 Sonus Pharma Inc Gasförmige ultraschallkontrastmittel
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
AU2789192A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Mallinckrodt Medical, Inc. Gaseous ultrasound contrast agents
GB9200387D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
CZ191695A3 (en) 1993-01-25 1996-05-15 Sonus Pharma Inc Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound
GB9305351D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
GB9305349D0 (en) 1993-03-16 1993-05-05 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
DE4313402A1 (de) 1993-04-23 1994-10-27 Hexal Pharma Gmbh Transdermale Wirkstoffzubereitung
US5853755A (en) 1993-07-28 1998-12-29 Pharmaderm Laboratories Ltd. Biphasic multilamellar lipid vesicles
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
GB9318288D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
HUT74509A (en) 1993-09-09 1997-01-28 Schering Ag Active principles and gas containing microparticles, their use for realising active principles in ultrasonically controlled manner, and process for preparing them
EP0678017B1 (en) 1993-11-05 1998-04-01 Amgen Inc. Liposome preparation and material encapsulation method
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
JPH10508284A (ja) 1993-12-15 1998-08-18 ブラッコ リサーチ ソシエテ アノニム 超音波造影媒体、この媒体を含む造影剤及び方法
NO940711D0 (no) 1994-03-01 1994-03-01 Nycomed Imaging As Preparation of gas-filled microcapsules and contrasts agents for diagnostic imaging
CA2184834A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Yoshiyuki Mori Liposome preparation
CA2185810A1 (en) 1994-03-28 1995-10-05 Jo Klaveness Liposomes
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US6066331A (en) 1994-07-08 2000-05-23 Barenholz; Yechezkel Method for preparation of vesicles loaded with biological structures, biopolymers and/or oligomers
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
JPH08151335A (ja) 1994-09-27 1996-06-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 超音波造影剤およびその製造方法
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
EP1444991A1 (en) 1995-06-07 2004-08-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6033645A (en) 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6120794A (en) 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
EP0935415B1 (en) 1996-05-01 2006-11-22 Imarx Pharmaceutical Corp. In vitro methods for delivering nucleic acids into a cell
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5837221A (en) 1996-07-29 1998-11-17 Acusphere, Inc. Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
ES2289188T3 (es) 1996-09-11 2008-02-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Procedimiento para la obtencion de imagenes para el diagnostico usando un agente de contraste y un vasodilatador.
ATE381353T1 (de) 1996-10-21 2008-01-15 Ge Healthcare As Verbesserungen in oder an kontrastmitteln
BR9713978A (pt) 1996-10-28 2000-05-02 Nycomed Imaging As Agente diagnóstico alvejável e/ou terapeuticamente ativo, processo para preparação e uso do mesmo, formulação combinada, e, processos para gerar imagens intensificadas de um corpo animal humano ou não-humano e para investigação in vitro de alvejamento por um agente
WO1998018498A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
WO1998018501A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
WO1998018495A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Marsden, John, Christopher Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
GB9717588D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to contrast agents
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
JP4772958B2 (ja) 1998-02-09 2011-09-14 ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム 生物学的に活性な媒質の標的に向けた送達
US6572840B1 (en) 1999-07-28 2003-06-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent
JP2004522960A (ja) 2001-02-02 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー バイアルのヘッドスペース中のフッ素化材料をオンラインモニターするための装置及び方法
US20030044354A1 (en) 2001-08-16 2003-03-06 Carpenter Alan P. Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release
US20040062748A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates with decreased antigenicity, methods of preparation and uses thereof
US9750821B2 (en) * 2003-12-22 2017-09-05 Bracco Suisse S.A. Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
EP1793919A4 (en) 2004-09-03 2009-12-23 Imarx Therapeutics Inc DEVICE AND METHOD FOR PRODUCING A MICROSPHERIC COMPOSITE COMPOSITION
EP1912132B1 (en) 2005-04-06 2011-06-08 Mallinckrodt, Inc. Systems and methods for managing information relating to medical fluids and containers therefor
EP1736113B1 (en) 2005-06-03 2009-08-05 3M Innovative Properties Company Dental material processing system and communication method
EP1834603A1 (en) 2006-03-10 2007-09-19 3M Innovative Properties Company Dispenser and method for dispensing dental material
WO2010120249A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Curiox Biosystems Pte Ltd Use of chemically patterned substrate for liquid handling, chemical and biological reactions
CN101229382A (zh) 2008-02-04 2008-07-30 许川山 一种适用于多种成像模式的新型造影剂
US8459462B2 (en) * 2008-10-10 2013-06-11 Quest Diagnostics Investments Incorporated System and method for sorting specimen
US9101895B2 (en) * 2011-04-15 2015-08-11 General Electric Company System for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals
US10279053B2 (en) 2011-07-19 2019-05-07 Nuvox Pharma Llc Microbubble compositions, method of making same, and method using same
KR102076069B1 (ko) * 2011-08-24 2020-02-11 캘리포니아 인스티튜트 오브 테크놀로지 타기팅 미세버블
DK2874736T3 (da) * 2012-07-18 2023-05-22 Accroma Labtec Ltd Automatiseret opløsningsdispenser
JP6318177B2 (ja) * 2013-02-11 2018-04-25 アンドリュー イー． ブロック 非対称振動をもたらすための装置
US10577554B2 (en) * 2013-03-15 2020-03-03 Children's Medical Center Corporation Gas-filled stabilized particles and methods of use
EP3570040B1 (en) * 2013-04-05 2024-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Analysis method for a biological sample
TWI552761B (zh) 2013-05-03 2016-10-11 博信生物科技股份有限公司 一種脂質微／奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
GB201405735D0 (en) * 2014-03-31 2014-05-14 Ge Healthcare As Ultrasound precursor preparation method
WO2015192093A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Unger Evan C Phospholipid composition and microbubbles and emulsions formed using same
AU2014410198B2 (en) 2014-10-30 2021-08-19 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid encapsulated gas microsphere compositions and related methods
ES2928401T3 (es) * 2014-12-31 2022-11-17 Lantheus Medical Imaging Inc Composiciones de microesferas de gas encapsuladas en lípidos y métodos relacionados
EP3452108A4 (en) * 2016-05-04 2019-12-25 Lantheus Medical Imaging, Inc. METHODS AND DEVICES FOR PREPARING ULTRASONIC CONTRAST AGENTS
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11507873A (ja) * 1995-06-07 1999-07-13 イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン 最適サイズのガス−充填小胞を作成するための装置および方法
JP2012213475A (ja) * 2011-03-31 2012-11-08 Panasonic Corp 超音波造影剤注入装置
JP2015002752A (ja) * 2011-12-09 2015-01-08 パナソニック株式会社 薬剤容器

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017260532A1 (en) 2018-11-22
MX2018013409A (es) 2019-07-08
IL262647B (en) 2022-11-01
WO2017192910A2 (en) 2017-11-09
KR20180133527A (ko) 2018-12-14
JP2022163011A (ja) 2022-10-25
CA3022698A1 (en) 2017-11-09
CN115531560B (zh) 2024-05-17
US20200000943A1 (en) 2020-01-02
WO2017192910A3 (en) 2017-12-28
KR20220165808A (ko) 2022-12-15
US20200171177A1 (en) 2020-06-04
TWI832081B (zh) 2024-02-11
US20170319718A1 (en) 2017-11-09
US10588988B2 (en) 2020-03-17
BR112018072342A2 (pt) 2019-02-19
TWI740937B (zh) 2021-10-01
CN115531560A (zh) 2022-12-30
IL296876A (en) 2022-12-01
TW202222260A (zh) 2022-06-16
CN109641068B (zh) 2022-09-30
IL262647A (en) 2018-12-31
TW201800082A (zh) 2018-01-01
EP3452108A2 (en) 2019-03-13
IL262647B2 (en) 2023-03-01
EP3452108A4 (en) 2019-12-25
CN109641068A (zh) 2019-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588988B2 (en) Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents
US20220395590A1 (en) Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
US20230270412A1 (en) Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents
EA042049B1 (ru) Способы и устройства для получения контрастных средств для ультразвукового исследования

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200507

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200507

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210511

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210810

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211110

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220308

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220707

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20220707

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20220719

C27A Decision to dismiss

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C2711

Effective date: 20220906

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20220927