TWI552761B - 一種脂質微/奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置 - Google Patents

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Description

一種脂質微/奈米氣泡、及其最佳化之製備方法及製備裝置
本發明係與脂質微/奈米氣泡之備製有關,特別是一種可形成材料使用效率最佳化之微/奈米氣泡或控制氣泡粒徑之備製方法。
微奈米氣泡之常見應用為超音波對比劑(顯影劑),此類超音波對比微氣泡為一種可被生物分解材質外殼所包覆的微小氣泡,粒徑約1~5μm,能安全循環於血液中並提供超音波造影的功能,故可作為超音波對比劑。超音波對比微氣泡之工作原理為利用空氣相較血液較低之密度,造成聲波阻抗之不匹配,使聲波在觸及微氣泡時能絕大部分被反射,因而可以增加血管內的散射訊號強度大約20~40dB,讓血管更易觀察到。
超音波對比微氣泡也可以應用於超音波標靶治療。利用將特定藥物裝入微氣泡中,然後將微氣泡送入血管中,等到微氣泡吸附累積於欲治療的目標區域時,使用超音波震碎氣泡,並因為超音波機械效應增加血管壁的通透性,因而促進藥物的吸收,此稱為超音波驅動的藥物釋放(ultrasound-triggered drug release)。此治療方法可以減少特定藥物的使用,另外也能替代傳統化療藥物並減少其所帶來的副作用。
然而,在應用超音波對比微氣泡時,為了要定位微氣泡於目 標區域,必須針對微氣泡進行標靶分子的修飾,而這類標靶分子的價位通常十分昂貴,因此,若能在定量材料下製造出盡可能大量的微氣泡,則可以有效地降低備製成本,此外,也能節省備製微氣泡時所需要的藥物。
有鑑於此,提供一種可形成材料使用效率最佳化之超音波對比微氣泡之備製方法,是目前超音波對比微氣泡之研究與發展上很重要的課題之一。
鑒於以上的問題,本發明提供一種脂質微/奈米氣泡的備製方法(不僅限於應用在超音波對比微氣泡的備製上),藉由調整備製材料的成份比例,以調控經特殊製程形成脂質載體之主要相轉變溫度或脂質膜之流動性,並使脂質載體在接近其主要相轉變溫度(或可認定為接近其於水溶液中之溶點)的溫度下經過力學(mechanical)震盪後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡,因而有效降低備製微氣泡時所需要的備製成本。
本發明提供一種製備脂質微/奈米氣泡之方法,包括以下步驟:製備一混合脂質材料,混合脂質材料包含一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或一具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子、一非水溶劑;其中脂質材料具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且聚合物長鏈分子量介於200至200000;將混合脂質材料溶入一水溶液;對水溶液進行機械乳化,直到一透明之脂質載體溶液形成;將脂質載體裝在一封閉容器;將封閉容器抽真空,並填入鹵代烷烴氣體或疏水性化合物;調整 脂質載體的溫度,使其溫度接近於脂質載體之主要相轉變溫度或透過調整脂質載體主要相轉變溫度以適應後續採取之力學震盪方式與操作溫度;以及對於在封閉容器之脂質載體進行力學(mechanical)震盪,並形成超音波對比微氣泡於該封閉容器中。
對應於前述的備製方式,本發明另外提供一種脂質混合物,包括一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或/及一具有穿透脂質模並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。具有不同主要相轉變溫度之脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之碳烷基鏈,且碳烷基鏈包含烯基之烷基鏈、炔基之烷基鏈、氟化碳烷基鏈、或以碳烷基長鏈為主體之分支(branched)結構。具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且該聚合物長鏈分子量介於200至200000。
另外,對應於前述的備製方式,本發明提出一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置,係對一混合脂質材料進行處理。混合脂質材料內含有一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。其中脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且聚合物長鏈分子量介於200至200000。並將該混合脂質材料溶入一水溶液。用以製備脂質微/奈氣泡之裝置包括機械震盪單元以及溫度控制單元。
機械震盪單元用以對水溶液進行機械乳化,直到一透明之脂 質載體溶液形成。溫度控制單元用以調整脂質載體的溫度,使其溫度接近於脂質載體之主要相轉變溫度。機械震盪單元更對置於一封閉容器,並且溫度已接近主要相轉變溫度之脂質載體進行力學(mechanical)震盪,並形成脂質微/奈米氣泡於封閉容器中。
本發明的功效在於,藉由調整適當成份比例的脂質混合物,可調控由脂質混合物形成的一脂質載體之主要相轉變溫度或脂質膜之流動性,以使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震盪後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡,因此有效地降低微氣泡的備製成本,以及節省備製微氣泡時所需要的特定藥物。
此外,調整脂質混合物的成份比例或備製溫度,將可以改變脂質膜之流動性進而調整微氣泡的粒徑,可以依照醫療或美容需求調整出所要粒徑之微氣泡。對於超音波造影之應用,將可透過控制粒徑有效調整微氣泡之共振頻率,以使微氣泡在非線性造影(non-linear imaging)的造影能力獲得提升。
針對使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震盪後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡,本發明另外提示可能之溫度調控方式,調控方式包含在進行力學震盪前利用水浴法或乾熱法將脂質載體溫度提升、降低至接近脂質載體之主要相轉變溫度的溫度後再行將脂質載體以力學震盪的方式形成材料使用效率最佳化之微氣泡,或將一具有加熱或冷卻功能之機械單元與力學震盪機構相結合,而使得該力學震盪機構具有調整脂質載體溫度之功能,並可在運作此力學震盪機構的過程中將脂質載體的溫度調整至接近脂質載體之主要相轉變溫度或所需脂 質膜流動性。
有關本發明的特徵、實作與功效,茲配合圖示做最佳實施例。
100‧‧‧用以製備脂質微/奈氣泡之裝置
110‧‧‧機械震盪單元
111‧‧‧夾具
112‧‧‧力臂
113‧‧‧馬達裝置
120‧‧‧溫度控制單元
121‧‧‧第一風扇組
122‧‧‧第二風扇組
123‧‧‧加熱線圈
130‧‧‧殻體
131‧‧‧上蓋
310‧‧‧進氣氣流
320‧‧‧出氣氣流
第1圖為本發明所揭露之一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之一實施例。
第2圖為本發明所揭露之一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之俯視剖面圖。
第3圖為本發明所揭露之機械震盪單元之一實施例之示意圖。
第4圖為第3圖所揭露之機械震盪單元應用於用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之示意圖。
第5圖為本發明所揭露之溫度控制單元之一實施例之正面剖面圖。
第6圖為本發明所揭露之用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之底部仰視圖。
第7圖為本發明所揭露之用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之正面視圖。
本發明之製備脂質微/奈米氣泡之方法乃使用力學(mechanical)震盪法,其對於具有脂質膜的混合脂質材料進行震盪,使脂質膜結構被破壞後,重新組織結構時充入所欲包覆之氣體而形成微氣泡。脂質膜之流動性(membrane fluidity)主要表示磷脂質(phospholipids)分子在脂質 膜上的運動能力,對於力學震盪法所能形成的微氣泡影響甚大,不但會顯著影響微氣泡的最終產量,也會大幅度地影響生成微氣泡的粒徑大小與粒徑大小分布。超音波對比微氣泡在應用時,其粒徑不可以大於8μm,不然易於造成肺部微血管栓塞,對於人體有害,因此控制微氣泡的粒徑大小對於最終生成的適用微氣泡的產量有非常大的影響。相較部份其他備製方法,其對於生成微氣泡的粒徑與膜流動性較無法控制,備製完微氣泡後必須再除去粒徑過大的氣泡,且導致材料在備製時較難成功重新組織結構而轉變成微氣泡,本發明之備製方法藉由調整脂質膜溶液的成份比例,調整脂質膜之流動性並於微氣泡製備時調控環境溫度至其適合範圍,能有效控制生成微氣泡的粒徑大小以及微氣泡的最終產量,因而形成材料使用效率最佳化之微氣泡。
本發明實施例之一種製備超音波對比微氣泡之方法,包括以下步驟:
一、製備一混合脂質材料,混合脂質材料包含一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、以及一具有鏈結親水聚合物之脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。此外亦可加入一非水溶劑,以加強脂質與水份之結合。脂質為具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而碳鏈可以為但不限定於選自碳烷基鏈、烯基之烷基鏈、炔基之烷基鏈、氟化碳烷基鏈、以碳烷基長鏈為主體之分支(branched)結構及前述成分任意混合之所成群組組合,更詳細地說,脂質可以為但不限定於選自為1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DMPC)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油 -3-磷酸乙醇胺(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DMPE)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DMPG)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DMPS)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate,DMPA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate,DPPA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DPPS)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DPPG)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DPPE)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DSPE)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate,DSPA)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DSPS)、1,2-二油酰-3-三甲基-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane,DOTAP)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DOPC)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, DOPE)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate,DOPA)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DOPG)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DOPS)、1,2-二棕櫚酰-3-三甲基-丙烷(1,2-dipalmitoyl-3-trimethylammonium-propane,DPTAP)、1,2-二硬脂酰-3-三甲基-丙烷(1,2-distearoyl-3-trimethylammonium-propane,DSTAP)、溴化二甲基二十八烷基銨(dimethyldioctadecylammonium bromide,DMDDA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid,DPPE-DTPA)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid,DSPE-DTPA)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、生育醇(tocopherols)、三烯生育醇(tocotrienols)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、SPAN®系列產品、Loxiol®系列產品、AtlasTM系列產品、ArlacelTM系列商品及Emcol®系列商品所成之群組組合;在本實施例中使用1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)和1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)兩種脂質,DPPC的(固態轉液態的)主要相轉變溫度為攝氏41度,DSPG的(固態轉液態的)主要相轉變溫度為攝氏55度,搭配一較高相轉變溫度之脂質材料將有助於最終微氣泡形成時降低粒徑與增加穩定性。具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈, 且聚合物長鏈分子量介於200至200000,具有鏈結親水聚合物之脂質之親水性之聚合物長鏈可以為但不限定於選自聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚丙二醇(polypropylene glycol)、聚氧乙烯(polyoxyethylene)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮和相關共聚合之物質(polyvinylpyrrolidone and related copolymers)及長鏈蛋白質(peptide)、去氧核醣核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)所成之群組組合;具有鏈結親水聚合物之脂質之脂質長鏈可以為但不限定於選自1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG2000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG3000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧 基(聚乙二醇)-5000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG5000)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyethylene stearates)、聚乙二醇硬脂酸(polyethylene glycol stearates)、TWEEN®系列產品、MyrjTM系列產品、AtlasTM系列產品、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸單酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,Vitamin E TPGS)及經抗體(antibody-conjugated)或肽(peptide-conjugated)或去氧核醣核酸(DNA-conjugated)或核醣核酸(RNA-conjugated)或生物素(biotin-modified)或馬來酰亞胺(maleimide-modified)或胺基(amine-modified)修飾之聚乙二醇化脂質(PEG-ylated lipids)所成之群組組合;在本實施例中使用聚乙二醇硬脂酸酯(polyethylene glycol 40 stearate,PEG40S)。穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子可以為但不限定於選自聚乙二醇(polyethylene glycol)、肽(peptide)、白蛋白(albumin)、胺基酸(amino acid)、糖醇類(sugar alcohols)、1,3-丁二醇(butane-1,3-diol)、丙三醇(propane-1,2,3-triol)、1,2-丙二醇(propane-1,2-diol)、1,3-丙二醇(propane-1,3-diol)、1-丙醇(propan-1-ol)、乙二醇(ethane-1,2-diol)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)所成之群組組合,在本實施例中使用丙三醇(甘油),用於增加脂質膜之流動性,以提高脂質膜重新組織的能力,所列部分分子(例如:甲醇、乙醇)甚至可使脂質混合物在極低於其主要相轉變溫度的情況下大幅提高最終形成之微氣泡濃度。
二、將混合脂質材料溶入一水溶液。在本實施例中,水溶液為重量百分濃度1%丙三醇(甘油)的磷酸鹽緩衝食鹽水溶液(Phosphate Buffer Saline,PBS)。前述三種脂質化合物將形成脂質膜並溶於水溶液中,其中具有鏈結親水聚合物之脂質可以適當增加脂質膜之流動性,因而使混合脂質膜的結構更容易被破壞並重新組織,而大幅增加微氣泡的最終產量,具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子亦具有類似的功能,而較高主要相轉變溫度之脂質材料,本實施例為DSPG,則具有降低脂質膜之流動性與穩定最終形成之微氣泡的功能。
三、對水溶液進行機械乳化,直到一透明之脂質載體溶液形成。機械乳化可使用但不限定為超音波震盪、高速攪拌、高壓乳化或是加壓薄膜過濾(membrane filter method)。在本實施例中,本步驟在攝氏60度進行,而機械乳化為使用超音波震盪器(bath sonicator),且在透明之脂質載體溶液形成後,將脂質載體溶液的濃度調整為3mg/mL且冷卻到攝氏20度。此步驟的乳化可以將溶於水溶液中的脂質膜震散,降低脂質載具的粒徑大小,以便於微氣泡的備製。
四、將脂質載體溶液裝在封閉容器。在本實施例中,取1mL脂質載體溶液裝在1.8mL的封閉小瓶。適合之範圍為在1.8mL的封閉小瓶中裝入0.5~1mL的脂質載體溶液。
五、將封閉容器抽真空,並填入欲填充之氣體,可以是但不限定於選自鹵代烷烴氣體、惰性氣體、六氟化硫、氮氣、氧氣、空氣所成之群組組合,或疏水性化合物。其中疏水性化合物可以是但不限定於打算裝入微氣泡而用於醫療的特定藥物,而欲填充之氣體或疏水性化合物在微氣泡形成時將裝入微氣泡中。填充氣體之方式也可優先於一更大之密閉環境中將氣體置換成欲填充之氣體,並於此環境中對密閉容器進行封裝。
六、調整脂質載體的溫度,使其溫度接近該脂質載體之主要相轉變溫度。此步驟也可以有效地使脂質膜脂流動性增加、提高脂質載體重新組織的能力,而增加微氣泡的最終產量,舉例來說,若脂質載體中DPPC:DSPG:PEG40S質量比為1:1:1,其主要相變化溫度為攝氏46度,則在攝氏43度進行下一步驟所產生微氣泡之產量超過在攝氏20度進行下一步驟所產生微氣泡之產量的三倍。本實施例以水浴法將脂質載具由室溫加熱至攝氏43度。因此,藉由適當調整脂質載體的溫度,本發明之備制方法可形成材料使用效率最佳化之微氣泡。由於後續之不同力學(mechanical)震盪過程可能本身即為一加溫或降溫的過程,故部分實施狀況需優先將脂質載體的溫度調整至高於該脂質載體之主要相轉變溫度,以適應所採用之力學震盪方式並利於後續微氣泡之形成,舉例來說,若脂質載體中DSPC:DSPE-PEG2000質量比為10:2,其主要相變化溫度為攝氏56度,而所使用之力學震盪過程若僅能將脂質載體維持在攝氏50度,則必須將脂質載體優先加熱至攝氏60度才能獲得效率最佳化之微氣泡(上述實施例之最高濃度可達4×1010 bubbles/mL)。
七、對於在封閉容器之脂質載體進行力學(mechanical)震盪,並形成超音波對比微氣泡於封閉容器中。此步驟之力學震盪可使用但不限定於超音波震盪、手搖晃動、機械震盪、微流道擠壓(microfluidic device/T-focusing)或是同軸電流體霧化(co-axial electrohydrodynamic atomisation(CEHDA)microbubbling)。在本實施例中使用機械震盪機以4550rpm進行45秒的震盪,機械震盪可以有效地控制生成微氣泡的粒徑以及粒徑大小分佈,而本實施例中生成的微氣泡超過95%粒徑小於8μm。本發明之備製方 法可以有效地控制生成微氣泡的粒徑,下表列出由不同比例的化合物組合所生成之微氣泡平均粒徑,其中由第1組、第2組和第3組所組成之群組或第4組、第5組和第6組所組成之群組可以看出PEG40S越多,則粒徑會有顯著地增加,而對比第1組、第2組和第3組所組成之群組與第4組、第5組和第6組所組成之群組,可以發現DSPG顯著地降低生成微氣泡的粒徑,也就是說,PEG40S增加脂質膜之流動性,因而粒徑增加,而DSPG減少脂質膜之流動性,因而粒徑減少。於本實施例中,藉由調控PEG40S與DSPG的比例,可以有效地控制生成微氣泡的粒徑。
對應於前述的備製方式,本發明另外提供一種脂質混合物,包括一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或/及一種/一種以上具有穿透脂質模並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。具有不同主要相轉變溫度之脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之碳烷基鏈,且碳烷基鏈包含烯基之烷基鏈、炔基之烷基鏈、氟化碳烷基鏈、或以碳烷基長鏈為主體之分支(branched)結構,更明確地說,具有不同主要 相轉變溫度之脂質可以但不限於選自1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DMPC)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DMPE)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DMPG)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DMPS)、1,2-二肉荳蔻酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate,DMPA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate,DPPA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DPPS)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DPPG)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DPPE)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DSPE)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate,DSPA)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DSPS)、1,2-二油酰-3-三甲基-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane,DOTAP)、1,2-二油酰-Sn- 甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DOPC)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DOPE)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate,DOPA)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DOPG)、1,2-二油酰-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DOPS)、1,2-二棕櫚酰-3-三甲基-丙烷(1,2-dipalmitoyl-3-trimethylammonium-propane,DPTAP)、1,2-二硬脂酰-3-三甲基-丙烷(1,2-distearoyl-3-trimethylammonium-propane,DSTAP)、溴化二甲基二十八烷基銨(dimethyldioctadecylammonium bromide,DMDDA)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid,DPPE-DTPA)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethylenetriaminepentaacetic acid,DSPE-DTPA)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、生育醇(tocopherols)、三烯生育醇(tocotrienols)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、SPAN®系列產品、Loxiol®系列產品、AtlasTM系列產品、ArlacelTM系列商品及Emcol®系列商品所成之群組組合。具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且該聚合物長鏈分子量介於200至200000,更明確地說,具有鏈結親水聚合物之脂質之該親水性之聚合物長鏈可以但不限於選自聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚丙二醇(polypropylene glycol)、聚氧乙烯(polyoxyethylene)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮和相關共聚合 之物質(polyvinylpyrrolidone and related copolymers)及長鏈蛋白質(peptide)、去氧核醣核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)所成之群組組合,而具有鏈結親水聚合物之脂質之脂質長鏈可以但不限於選自1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG2000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG3000)、1,2-二棕櫚酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂酰-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG5000)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyethylene stearates)、聚乙二醇硬脂酸(polyethylene glycol stearates)、TWEEN®系列產品、MyrjTM系 列產品、AtlasTM系列產品、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸單酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,Vitamin E TPGS)及經抗體(antibody-conjugated)或肽(peptide-conjugated)或去氧核醣核酸(DNA-conjugated)或核醣核酸(RNA-conjugated)或生物素(biotin-modified)或馬來酰亞胺(maleimide-modified)或胺基(amine-modified)修飾之聚乙二醇化脂質(PEG-ylated lipids)所成之群組組合。具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子可以為但不限於選自聚乙二醇(polyethylene glycol)、肽(peptide)、白蛋白(albumin)、胺基酸(amino acid)、糖醇類(sugar alcohols)、1,3-丁二醇(butane-1,3-diol)、丙三醇(propane-1,2,3-triol)、1,2-丙二醇(propane-1,2-diol)、1,3-丙二醇(propane-1,3-diol)、1-丙醇(propan-1-ol)、乙二醇(ethane-1,2-diol)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)所成之群組組合。
其中透過調整脂質混合物之成分比例,可調控脂質混合物經上述備制方法形成的一脂質載體之主要相轉變溫度或脂質膜之流動性,以使脂質載體在接近其主要相轉變溫度的溫度下經過各種乳化方式或力學震盪後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡或製造出所要粒徑之微氣泡。
針對使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震盪(包含超音波震盪、手搖晃動、機械震盪、高速攪拌、微流道擠壓(microfluidic device/T-focusing)或是同軸電流體霧化(co-axial electrohydrodynamic atomisation(CEHDA)microbubbling)後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡,本發明另外提示可能之溫度調控方式,調控方式包含在進行力學震盪前利用水浴法或乾熱法將脂質載體溫度提升、降低至接近脂質載體之主要相轉變溫度的溫度後再行將脂質載體以力學震盪的方式形 成材料使用效率最佳化之微氣泡,或將一具有加熱或冷卻功能之機械單元與力學震盪機構相結合,而使得該力學震盪機構具有調整脂質載體溫度之功能,並可在運作此力學震盪機構的過程中將脂質載體的溫度調整至接近脂質載體之主要相轉變溫度或所需脂質膜流動性。
第1圖為本發明所揭露之一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100之一實施例。裝置100係對一混合脂質材料進行處理。混合脂質材料內含有一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。其中脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且聚合物長鏈分子量介於200至200000。並將混合脂質材料溶入一水溶液中。
第2圖為本發明所揭露之一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100之俯視剖面圖。用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100包括機械震盪單元110以及溫度控制單元120。機械震盪單元110用以對水溶液進行力學震盪。溫度控制單元120用以調整脂質載體的溫度,使其溫度接近於該脂質載體之主要相轉變溫度。
進一步說明,機械震盪單元110更對一置於夾具上之封閉容器(圖中未示),並且溫度已接近主要相轉變溫度之脂質載體進行力學(mechanical)震盪,並形成脂質微/奈米氣泡於封閉容器中。
第3圖為本發明所揭露之機械震盪單元110之一實施例之示意圖。機械震盪單元110可以更進一步包含夾具111、力臂112、馬達裝置 113以及一固定裝置,該固定裝置連結於力臂尾段用以限制力臂運動模式之裝置(圖中未示)。夾具111用以夾制封閉容器或裝有所述溶液之容器。力臂112連接於夾具111,力臂112與夾具111形成一可供震盪之機構,並在受到固定裝置的限制下使力臂能於馬達的驅動下形成一穩定之往複式運動模式。馬達裝置113連接於力臂112,馬達裝置113係用以產生一往復之運動以對夾具111以及力臂112進行震盪,以進行前述之機械乳化或是力學震盪之動作。第4圖為第3圖所揭露之機械震盪單元110應用於用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100之示意圖。其中夾具111可以設置於溫度控制單元120之上方,以利溫度控制單元120對夾具111所夾制之容器進行最佳化的溫度控制。例如當馬達裝置113對夾具111以及力臂112進行震盪時,夾具111係產生水平方向之往復動作(包含線性或八字型運動),且往復動作之幅度係使夾具111所夾制之容器一直位於溫度控制單元120之上方,因此能得到最佳化的溫度控制效果。
再者,如第1圖以及第2圖所示,用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100可以更進一步包括一殻體130,用以形成密閉空間並容置所述之水溶液或封閉容器。且殻體130可以進一步包含一上蓋131,用以方便替換水溶液或封閉容器,且裝置100在上蓋131關上時,形成所述之密閉空間。第5圖為本發明所揭露之溫度控制單元120之一實施例之正面剖面圖。溫度控制單元120可以更進一步包括第一風扇組121、第二風扇組122、加熱線圈123以及溫度感測器(圖中未示)。溫度感測器可設置於130與131所形成之密閉空間內或在111、112兩者其中之一上。第6圖為本發明所揭露之用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100之底部仰視圖。由第6圖可觀察到溫度 控制單元120位於殻體130之底部之相對位置。
第一風扇組121用以產生由殻體130之外流向殻體130之內之一進氣氣流310。第二風扇組122用以產生由殻體130之內流向殻體130之外之一出氣氣流320。加熱線圈123用以對進氣氣流310進行加熱。溫度感測器則用以感測密閉空間的溫度。
其中,當對密閉空間進行升溫至一目標溫度時,開啟第一風扇組121以及加熱線圈123,直到溫度感測器偵測到目標溫度;進行升溫時可以選擇性地開啟第二風扇組122,以增加進氣氣流310與出氣氣流320的對流速度而增加升溫的速度。而當對密閉空間進行降溫至另一目標溫度時,開啟第二風扇組122,直到溫度感測器偵測到另一目標溫度;進行降溫時亦可以選擇性地開啟第一風扇組121,以增加進氣氣流310與出氣氣流320的對流速度而增加降溫的速度。第7圖為本發明所揭露之用以製備脂質微/奈氣泡之裝置100之正面視圖,可觀察到進氣氣流310與出氣氣流320之示意。
另外,在本發明所揭露之一種用以製備脂質微/奈氣泡之裝置之另一實施例中,裝置係對一混合脂質材料進行處理。混合脂質材料內含有一種/一種以上具有不同主要相轉變溫度之脂質、一具有鏈結親水聚合物之脂質或一種/一種以上具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子。其中脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而具有鏈結親水聚合物之脂質具有上述脂質之碳鏈結構,並額外鏈結一親水性之聚合物長鏈,且聚合物長鏈分子量介於200至200000。並將混合脂質材料溶入一水溶液。而用以製備脂質微/奈氣泡之裝置包括機械震盪單元以 及溫度感測器。機械震盪單元及其所具有的夾具、力臂以及馬達裝置,可參考第1圖以及第2圖中機械震盪單元110之相關說明。溫度控制單元用以調整脂質載體的溫度,使其溫度接近於該脂質載體之主要相轉變溫度溫度感測器,溫度控制單元更包含一溫度感測器,設置於力臂或夾具上,用以偵測封閉容器的溫度。例如當機械震盪單元對封閉容器進行力學震盪時,封閉容器由於其內部的水溶液或脂質載體受到強烈搖晃而造成溫度的上升,此時溫度感測器即偵測封閉容器之溫度是否達到一目標溫度,而進行相對應的處理,例如停止力學震盪或繼續一小段時間之力學震盪的動作。
再者,本實施例中更可包括一乾熱式加熱片,設置於力臂或夾具上,透過與封閉容器直接接觸來對封閉容器進行加溫,使封閉容器的溫度可以更快速地上升。
本發明的功效在於,藉由調整適當成份比例的脂質混合物,可調控由脂質混合物經本發明之備製方法形成的一脂質載體之主要相轉變溫度或脂質膜之流動性,以使脂質載體在接近主要相轉變溫度的溫度下經過力學(mechanical)震盪後可形成材料使用效率最佳化之微氣泡,如此便能有效地降低微氣泡的備製成本,以及節省備製微氣泡時所需要的特定藥物。
此外,調整脂質混合物的成份比例或備製溫度,將可以改變脂質膜之流動性進而調整微氣泡的粒徑,可以依照醫療或美容需求調整出所要粒徑之微氣泡。
雖然本發明之實施例揭露如上所述,然並非用以限定本發明,任何熟習相關技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,舉凡依本發明申請範圍所述之形狀、構造、特徵及數量當可做些許之變更,因此本發 明之專利保護範圍須視本說明書所附之申請專利範圍所界定者為準。
100‧‧‧用以製備脂質微/奈氣泡之裝置
120‧‧‧溫度控制單元
130‧‧‧殻體
131‧‧‧上蓋

Claims (18)

  1. 一種製備脂質氣泡之方法,包括以下步驟:製備一混合脂質材料,該混合脂質材料內含有一種第一脂質或是兩種或更多種具有不同主要相轉變溫度之第一脂質、一具有鏈結親水聚合物之第二脂質以及一種以上具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子;其中該第一脂質具有長度範圍在8~30個碳原子之單一股碳鏈或雙股碳鏈,而第二脂質之鏈結親水聚合物長鏈分子量介於200至200000;將該混合脂質材料溶入一水溶液;對該水溶液進行機械乳化,直到一透明之脂質載體溶液形成,且將該脂質載體溶液冷卻到攝氏20度;將該脂質載體裝在一含欲填充之氣體或疏水性化合物之封閉容器;調整該脂質載體溶液的溫度,使其溫度從攝氏20度接近於該脂質載體之主要相轉變溫度;以及對於在該封閉容器之該脂質載體於機械震盪單元進行力學(mechanical)震盪,產生產量超過在攝氏20度進行所產生微氣泡之產量的三倍之脂質氣泡於該封閉容器中。
  2. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中該碳鏈係選自碳烷基鏈、烯基之烷基鏈、炔基之烷基鏈、氟化碳烷基鏈、以碳烷基長鏈為主體之分支(branched)結構及 前述成分任意混合所組成之群組。
  3. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中該第一脂質選自為1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DMPC)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DMPE)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DMPG)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DMPS)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate,DMPA)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate,DPPA)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DPPS)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DPPG)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DPPE)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DSPE)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate,DSPA)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DSPS)、1,2-二油醯-3-三甲基-丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane,DOTAP)、1,2-二油醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DOPC)、1,2-二油醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DOPE)、1,2-二油醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate,DOPA)、1,2-二油醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DOPG)、1,2-二油醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DOPS)、1,2-二棕櫚醯-3-三甲基-丙烷(1,2-dipalmitoyl-3-trimethylammonium-propane, DPTAP)、1,2-二硬脂醯-3-三甲基-丙烷(1,2-distearoyl-3-trimethylammonium-propane,DSTAP)、溴化二甲基二十八烷基銨(dimethyldioctadecylammonium bromide,DMDDA)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diethyle netriaminepentaacetic acid,DPPE-DTPA)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-二乙三胺五乙酸(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-diet hylenetriaminepentaacetic acid,DSPE-DTPA)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、生育醇(tocopherols)、三烯生育醇(tocotrienols)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、山梨醇酯(sorbitan esters)、甘油肉荳蔻酸(glyceryl myristate)、甘油棕櫚酸(glyceryl palmitate)、甘油硬脂酸(glyceryl stearate)、甘油油酸(glyceryl oleate)、甘油二硬脂酸(glyceryl distearates)所組成之群組。
  4. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中:該親水性聚合物長鏈選自聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚丙二醇(polypropylene glycol)、聚氧乙烯(polyoxyethylene)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮和相關共聚合之物質 (polyvinylpyrrolidone and related copolymers)及長鏈蛋白質(peptide)、去氧核醣核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)所組成之群組。
  5. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中第二脂質選自1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000],DPPE-PEG2000)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG3000)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000],DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二 醇)-5000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG5000)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyethylene stearates)、聚乙二醇硬脂酸(polyethylene glycol stearates)、聚氧乙烯山梨醇肉荳蔻酸(polyoxyethylene sorbitan myristates)、聚氧乙烯山梨醇棕櫚酸(polyoxyethylene sorbitan palmitates)、聚氧乙烯山梨醇硬脂酸(polyoxyethylene sorbitan stearates)、聚氧乙烯山梨醇油酸(polyoxyethylene sorbitan oleates)、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸(polyoxyethylene propylene glycol stearates)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸單酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,Vitamin E TPGS)及經抗體(antibody-conjugated)或肽(peptide-conjugated)或去氧核醣核酸(DNA-conjugated)或核醣核酸(RNA-conjugated)或生物素(biotin-modified)或馬來醯亞胺(maleimide-modified)或胺基(amine-modified)修飾之聚乙二醇化脂質(PEG-ylated lipids)所組成之群組。
  6. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中該具有穿透脂質膜並降低脂質分子間凡德瓦力之分子選自聚乙二醇(polyethylene glycol)、肽(peptide)、白蛋白(albumin)、胺基酸(amino acid)、糖醇類(sugar alcohols)、1,3-丁二醇(butane-1,3-diol)、丙三醇(propane-1,2,3-triol)、1,2-丙二 醇(propane-1,2-diol)、1,3-丙二醇(propane-1,3-diol)、1-丙醇(propan-1-ol)、乙二醇(ethane-1,2-diol)、乙醇(ethanol)、甲醇(methanol)及二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)所組成之群組。
  7. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中將該混合脂質材料溶入一水溶液的步驟中,該水溶液為生理食鹽水(saline)或磷酸鹽緩衝食鹽水溶液(Phosphate Buffer Saline,PBS)。
  8. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中對該水溶液進行機械乳化,直到一透明之脂質載體溶液形成的步驟中,使用超音波震盪、高速攪拌、高壓乳化或是加壓薄膜過濾(membrane filter method)對該水溶液進行機械乳化。
  9. 如請求項1所述之製備脂質氣泡之方法,其中對於填入欲填充之氣體的步驟中,該欲填充之氣體選自鹵代烷烴氣體、惰性氣體、六氟化硫、氮氣、氧氣、空氣所組成之群組。
  10. 一種用以製備如請求項1所述脂質氣泡之裝置,包括:一溫度控制單元,用以調整該脂質載體的溫度,使其溫度從攝氏20度調整至接近於該脂質載體之主要相轉變溫度;以及一機械震盪單元,用以對該脂質載體溶液進行力學震盪; 其中,該機械震盪單元更對置於一封閉容器,並且溫度已接近主要相轉變溫度之該脂質載體進行力學(mechanical)震盪,產生產量超過在攝氏20度進行所產生微氣泡之產量的三倍之該脂質氣泡於該封閉容器中。
  11. 如請求項10所述之用以製備脂質氣泡之裝置,其中該機械震盪單元更進一步包含:一夾具,用以夾制該封閉容器或裝有該水溶液之容器;一力臂,連接於該夾具,該力臂與該夾具形成一可供震盪之機構;一固定裝置,連結於力臂尾段,用以限制力臂運動模式之;以及一馬達裝置,連接於該力臂,該馬達裝置係用以產生一往復之運動以對該夾具以及該力臂進行震盪。
  12. 如請求項10所述之用以製備脂質氣泡之裝置,更包含一殼體,用以形成一密閉空間並容置該水溶液或該封閉容器,且該溫度控制單元更進一步包含:一第一風扇組,用以產生由該殼體之外流向該殼體之內之一進氣氣流;一第二風扇組,用以產生由該殼體之內流向該殼體之外之一出氣氣流;一加熱線圈,用以對該進氣氣流進行加熱;以及一溫度感測器,用以感測該密閉空間的溫度與控制 風扇組;其中,當對該密閉空間進行升溫至一目標溫度時,開啟該第一風扇組以及該加熱線圈,直到該溫度感測器偵測到該目標溫度;而當對該密閉空間進行降溫至另一目標溫度時,開啟該第二風扇組,直到該溫度感測器偵測到該另一目標溫度。
  13. 如請求項11所述之用以製備脂質氣泡之裝置,其中該溫度控制單元更包含一溫度感測器,設置於該力臂或該夾具上,用以偵測該封閉容器的溫度。
  14. 如請求項13所述之用以製備脂質氣泡之裝置,該溫度控制單元更包含一乾熱式加熱片,設置於該力臂或該夾具上,透過與該封閉容器直接接觸來對該封閉容器進行加溫。
  15. 如請求項3所述之製備脂質氣泡之方法,其中該第一脂質選自為1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DMPC)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DMPE)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DMPG)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DMPS)、1,2-二肉荳蔻醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2- dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate,DMPA)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate,DPPA)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸絲胺酸(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphserine,DPPS)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DPPG)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine,DPPE)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol),DSPG)所組成之群組。
  16. 如請求項15所述之製備脂質氣泡之方法,其中該第一脂質選自為1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DPPC)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DSPC)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol) ,DSPG)所組成之群組。
  17. 如請求項5所述之製備脂質氣泡之方法,其中第二脂質選自1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000],DPPE-PEG2000)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DPPE-PEG3000)、1,2-二棕櫚醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DPPE-PEG5000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000],DSPE-PEG2000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-3000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-3000],DSPE-PEG3000)、1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-5000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-5000],DSPE-PEG5000)、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyethylene stearates)、聚乙二醇硬脂酸(polyethylene glycol stearates)所組成之群組。
  18. 如請求項17所述之製備脂質氣泡之方法,其中第二脂質選自1,2-二硬脂醯-Sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]、聚氧乙烯硬脂酸(polyoxyethylene stearates)、聚乙二醇硬脂酸(polyethylene glycol stearates)所組成之群組。
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