JPS63277618A - リポソ−ムの製造方法 - Google Patents
リポソ−ムの製造方法Info
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- JPS63277618A JPS63277618A JP8081587A JP8081587A JPS63277618A JP S63277618 A JPS63277618 A JP S63277618A JP 8081587 A JP8081587 A JP 8081587A JP 8081587 A JP8081587 A JP 8081587A JP S63277618 A JPS63277618 A JP S63277618A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規な薬物保持リポソームの製造方法に関す
る。
る。
(従来の技術)
リポソーム(Liposomes )は、その形態より
多重層リポソーム(MLV ; Multilamel
lar Vesi−cle)、小さな一枚膜リポソーム
(SUV ; SmallLlnilamellar
Vesicle ) 、大きな一枚膜すポ゛ノーム(L
UV ; Large Unilamellar Ve
sicle )の3種に大別され、それぞれ種々の調製
法が既に報告されている。
多重層リポソーム(MLV ; Multilamel
lar Vesi−cle)、小さな一枚膜リポソーム
(SUV ; SmallLlnilamellar
Vesicle ) 、大きな一枚膜すポ゛ノーム(L
UV ; Large Unilamellar Ve
sicle )の3種に大別され、それぞれ種々の調製
法が既に報告されている。
主な調製方法としては、
■脂質を有機溶媒に溶かし、N2ガスをふきつけるか減
圧留去するかして溶媒を除去し、ガラス壁に1ipid
filmを形成させる。 次にこのlipidfil
mに水溶液を加え、脂質の相転移温度(Tc)以上で膨
潤または、水和させてさらに振盪するポルチクスイング
法。
圧留去するかして溶媒を除去し、ガラス壁に1ipid
filmを形成させる。 次にこのlipidfil
mに水溶液を加え、脂質の相転移温度(Tc)以上で膨
潤または、水和させてさらに振盪するポルチクスイング
法。
■脂質を含むエーテル溶液を薬物を含有する55〜60
℃の水溶液中に注入すると、注入したエーテルが水と接
触し蒸気となって水溶液表面に上がる間にリポソームを
形成するエーテル注入法。
℃の水溶液中に注入すると、注入したエーテルが水と接
触し蒸気となって水溶液表面に上がる間にリポソームを
形成するエーテル注入法。
■脂質を含むエタノール溶液を薬物を含有し、脂質のT
c以上の水溶液中に注入するエタノール注入法。
c以上の水溶液中に注入するエタノール注入法。
■1ipid filmにコール酸ナトリウムやデオキ
シコール酸ナトリウムを加えて混合ミセルを作り、ここ
から透析、ゲル濾過、超遠心あるいは希釈によってコー
ル酸類を除くコール酸除去法。
シコール酸ナトリウムを加えて混合ミセルを作り、ここ
から透析、ゲル濾過、超遠心あるいは希釈によってコー
ル酸類を除くコール酸除去法。
■リン脂質とSpa口80のn−ヘキサン溶液に水溶液
を加えてホモジナイズし、W10エマルジョンを作り、
減圧下でn−へキサンを留去してW/L混合物にし、親
水性の高い界面活性剤の入った水溶液を加えてホモジナ
イズし、W/L/Wを形成させ最後に透析等により余分
な界面活性剤を除去するW10/Wエマルジ習ン法。
を加えてホモジナイズし、W10エマルジョンを作り、
減圧下でn−へキサンを留去してW/L混合物にし、親
水性の高い界面活性剤の入った水溶液を加えてホモジナ
イズし、W/L/Wを形成させ最後に透析等により余分
な界面活性剤を除去するW10/Wエマルジ習ン法。
■脂質のエーテル溶液に水溶液を加えて超音波処理し、
W10エマルジタンを作る。 次に減圧下でエーテルを
留去してゲル化させ、軽く振盪後再び減圧下で残った有
機溶媒を留去する逆相蒸発法。
W10エマルジタンを作る。 次に減圧下でエーテルを
留去してゲル化させ、軽く振盪後再び減圧下で残った有
機溶媒を留去する逆相蒸発法。
■リポソーム膜成分物質を水溶性の非揮発性有機溶媒と
混合し、次いで水性溶液に分散させる方法。(特開昭6
0−7932.同60−153938 )■リポソーム
膜成分物質と水性溶媒とを、膜成分物質自体のTc以上
にて攪拌する方法。(特開昭60−7933.同60−
7934 )などが知られている。
混合し、次いで水性溶液に分散させる方法。(特開昭6
0−7932.同60−153938 )■リポソーム
膜成分物質と水性溶媒とを、膜成分物質自体のTc以上
にて攪拌する方法。(特開昭60−7933.同60−
7934 )などが知られている。
(発明が解決しようとする問題点)
しかしながら、■〜■の方法をそのまま工業的生産に結
びつけるには、保安上及び安全作業上の問題の他、操作
技術上の困難さ等があり、有機溶剤を使用する場合には
、形成されたリポソーム状薬剤からこの溶剤の除去が不
完全になるというような欠点を有していた。
びつけるには、保安上及び安全作業上の問題の他、操作
技術上の困難さ等があり、有機溶剤を使用する場合には
、形成されたリポソーム状薬剤からこの溶剤の除去が不
完全になるというような欠点を有していた。
また■、■は操作も容易であり、工業的生産も可能であ
るが、リポソームに内包させる薬剤をTc以上で攪拌す
る必要があり、たとえばタンパク質、ペプチド、アスコ
ルビン酸のように熱に弱い物質であれば、部分的分解や
変性をまねく。
るが、リポソームに内包させる薬剤をTc以上で攪拌す
る必要があり、たとえばタンパク質、ペプチド、アスコ
ルビン酸のように熱に弱い物質であれば、部分的分解や
変性をまねく。
(問題点を解決するための手段)
本発明者らはこうした事情に鑑み、有機溶媒を使用せず
にリポソームを調製する方法、即ちただ単に脂質を水溶
性溶媒中に分散させる方法に注目し、その改良について
鋭意検討した結果、リポソーム膜成分物質を少量の水性
溶液と、膜成分物質のTc以上に加熱、ゲル化させ、冷
却後リポソームに内包される薬剤を添加し、超音波処理
によりリポソームが形成されることを見い出し、本発明
を完成するに至った。
にリポソームを調製する方法、即ちただ単に脂質を水溶
性溶媒中に分散させる方法に注目し、その改良について
鋭意検討した結果、リポソーム膜成分物質を少量の水性
溶液と、膜成分物質のTc以上に加熱、ゲル化させ、冷
却後リポソームに内包される薬剤を添加し、超音波処理
によりリポソームが形成されることを見い出し、本発明
を完成するに至った。
本発明において使用される膜成分物質としては、例えば
ホスファチジルコリン、ホスファチルジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシト
ール、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン
、卵黄レシチン、大豆レシチン等に代表されるリン脂質
およびその水素添加物が望ましい。 なお、これにコレ
ステロール、コレスタン等の膜安定化剤、ジセチルホス
フェート、ホスファチジン酸。
ホスファチジルコリン、ホスファチルジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシト
ール、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン
、卵黄レシチン、大豆レシチン等に代表されるリン脂質
およびその水素添加物が望ましい。 なお、これにコレ
ステロール、コレスタン等の膜安定化剤、ジセチルホス
フェート、ホスファチジン酸。
ステアリルアミン等の荷電物質、α−トコフェロール等
の酸化防止剤を加えて膜成分物質を形成させてもよい。
の酸化防止剤を加えて膜成分物質を形成させてもよい。
また、膜成分物質を分散させる水性溶媒としては、水、
生理食塩水、緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合液
が好ましく使用される。
生理食塩水、緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合液
が好ましく使用される。
膜成分物質との使用比率は、膜成分物質1重量部に対し
0.5〜50重量部、好ましくは1〜lO重量部程度で
ある。
0.5〜50重量部、好ましくは1〜lO重量部程度で
ある。
(作用)
本発明法が既知のリポソーム状薬剤法に比して、優れて
いるところは次の点である。
いるところは次の点である。
■)有機溶媒をいっさい使用しない為、保安上。
作業上及び使用上安全である。
2)リポソームに内包せしめる薬剤を加熱しないため、
熱に不安定な薬剤も使用可能である。
熱に不安定な薬剤も使用可能である。
3)製造は非常に簡便である。
4)スケールアンプが容易であり、リポソーム製剤の工
業的生産が可能である。
業的生産が可能である。
次に本発明の実施例を挙げて、更に詳細に説明する。
配合量は重量%である。
配合量は重量%である。
実施例1
■水素添加精製大豆【/シチ:/ (IV=7.6)
0.5■精製水 4.0 ■カゼイン水溶液(1,0重量%)3.。
0.5■精製水 4.0 ■カゼイン水溶液(1,0重量%)3.。
■精製水 30.0
■精 製 水
62.5■および■の成分を80℃に加熱し、充
分に混練、攪拌した後冷却し、■、■の成分を加え、超
音波ホモゲナイザーで3分間処理する。 最後に■の成
分を加え、リポソーム懸濁液を得る。
62.5■および■の成分を80℃に加熱し、充
分に混練、攪拌した後冷却し、■、■の成分を加え、超
音波ホモゲナイザーで3分間処理する。 最後に■の成
分を加え、リポソーム懸濁液を得る。
比較例工
実施例1と同一処方で、
■〜■の成分を80℃に加熱し、充分に混練。
攪拌した後、予め80℃に加温しておいた■の成分を加
え、80℃に保ったまま超音波ホモゲナイザーで3分間
処理する。 最後に■の成分を加え、リポソームの懸濁
液を得る。
え、80℃に保ったまま超音波ホモゲナイザーで3分間
処理する。 最後に■の成分を加え、リポソームの懸濁
液を得る。
比較例2
実施例1と同一処方で、
■〜■の成分を40℃にて充分に撹拌した後、■の成分
を加え、超音波ホモゲナイザーで3分間処理したが均一
に分散せず、■の成分を加えたところ、沈澱物及び浮遊
物が認められたことから、リポソームが完全にはできて
いないものと判断された。
を加え、超音波ホモゲナイザーで3分間処理したが均一
に分散せず、■の成分を加えたところ、沈澱物及び浮遊
物が認められたことから、リポソームが完全にはできて
いないものと判断された。
比較例3
実施例Iと同一処方で、
■および■の成分を80℃に加熱し、充分に混練、攪拌
した後、冷却し、■、■の成分を加えホモミキサーで3
分間攪拌し、最後に■の成分を加え、リポソームの懸濁
液を得る。
した後、冷却し、■、■の成分を加えホモミキサーで3
分間攪拌し、最後に■の成分を加え、リポソームの懸濁
液を得る。
以上の方法で得たリポソーム懸濁液を、UCCセロハン
チューブ透析バックに入れ、等張のリン酸緩衝液に対し
て透析(5℃、II!x1時間×6回)して、リポソー
ム内に保持されなかったカゼインを分離除去した。 次
いで得られたリポソームをエーテル:クロロホルムFJ
E(1:5)で破壊し、内包されていたカゼインを定量
する。(Lowry法) 実施例及び比較例のリポソームのカゼイン保持率を表1
に示した。
チューブ透析バックに入れ、等張のリン酸緩衝液に対し
て透析(5℃、II!x1時間×6回)して、リポソー
ム内に保持されなかったカゼインを分離除去した。 次
いで得られたリポソームをエーテル:クロロホルムFJ
E(1:5)で破壊し、内包されていたカゼインを定量
する。(Lowry法) 実施例及び比較例のリポソームのカゼイン保持率を表1
に示した。
保持率は
で表した。
表1
表1より明らかなように、本発明法は従来法(比較例1
)と同等の高い保持率を示す。
)と同等の高い保持率を示す。
実施例2
■完全水素添加精製卵黄レシチン 1.00■ジセチ
ルホスフエート O,OS■生理食塩水
4.00■ATP水溶液(1,0j
ii i % ) lQ、00■生理食塩水
20.00■生−即食塩水
64.92100.00 *ATP=アデノシン三リン酸 ■〜■の成分を80℃に加熱し、充分に混練。
ルホスフエート O,OS■生理食塩水
4.00■ATP水溶液(1,0j
ii i % ) lQ、00■生理食塩水
20.00■生−即食塩水
64.92100.00 *ATP=アデノシン三リン酸 ■〜■の成分を80℃に加熱し、充分に混練。
攪拌した後、冷却し、■、■の成分を加え、超音波ホモ
ゲナイザーで2分間処理する。 最後に■の成分を加え
軽く攪拌し、リポソームの懸濁液を得る。
ゲナイザーで2分間処理する。 最後に■の成分を加え
軽く攪拌し、リポソームの懸濁液を得る。
比較例4
実施例2と同じ処方で、
■〜■の成分を80℃に加熱し、充分に混練。
攪拌した後、予め80℃に加温しておいた■の成分を加
え、80℃に保ったまま超音波ホモゲナイザーで2分間
処理する。 最後に■の成分を加え、軽く攪拌しリポソ
ームの懸濁液を得る。
え、80℃に保ったまま超音波ホモゲナイザーで2分間
処理する。 最後に■の成分を加え、軽く攪拌しリポソ
ームの懸濁液を得る。
以上の方法で得たリポソーム懸濁液を、生理塩水を加え
て超遠心分m (85000X g 30分間)を用い
て2回洗浄した。
て超遠心分m (85000X g 30分間)を用い
て2回洗浄した。
リポソームに含まれた薬物量は、エーテル:メタノール
混液(5: 1)により破壊し、260nmにおける吸
光度から算出した。
混液(5: 1)により破壊し、260nmにおける吸
光度から算出した。
実施例2及び比較例2のリポソームのATPの取り込み
率を表2に示した。
率を表2に示した。
表2
表2より明らかなように、本発明法はリポソームに内包
させる薬剤を加熱しないため、ATPのように熱に弱い
物質も保持させることが可能である。
させる薬剤を加熱しないため、ATPのように熱に弱い
物質も保持させることが可能である。
Claims (3)
- (1)リポソーム膜成分物質を少量の水性溶液と、膜成
分物質の相転移温度(Tc)以上まで加熱、ゲル化させ
、冷却後、リポソームに内包させる薬剤及び水性溶媒を
添加し、超音波処理によりリポソームの形成させること
を特徴とするリポソームの製造方法。 - (2)リポソーム膜成分が、リン脂質および/または水
素添加リン脂質である特許請求の範囲第一項記載のリポ
ソームの製造方法。 - (3)リポソーム膜成分と当初の水性溶液の重量比が1
:0.5〜50である特許請求の範囲第一項記載のリポ
ソームの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8081587A JPS63277618A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | リポソ−ムの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8081587A JPS63277618A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | リポソ−ムの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63277618A true JPS63277618A (ja) | 1988-11-15 |
Family
ID=13728952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8081587A Pending JPS63277618A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | リポソ−ムの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63277618A (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US10588988B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-03-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods and devices for preparation of ultrasound contrast agents |
-
1987
- 1987-03-31 JP JP8081587A patent/JPS63277618A/ja active Pending
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US11266750B2 (en) | 2016-07-06 | 2022-03-08 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
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