KR20180133527A - 초음파 조영제의 제조 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 UCA 제제를 식별하고/거나 구별하는, 구체적으로는 생체 내 이용에 적합한 UCA를 생산하기 위해 그러한 제제를 활성화시키는 방법 및 장치를 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은, 35 U.S.C. § 119(e) 하에 미국 가출원 일련 번호 62/331,968(2016년 5월 4일 출원) 및 62/332,462(2016년 5월 5일 출원)의 우선권을 주장하며, 이들의 명칭은 모두 "초음파 조영제의 제조 방법 및 장치(METHODS AND DEVICES FOR PREPARATION OF ULTRASOUND CONTRAST AGENTS)"이며, 이들의 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
조영-증강 초음파 영상화는 흔히 사용되는 의학 영상 기법이다. 모두는 아니어도 대부분의 초음파 조영제(UCA)는 초음파 신호를 증강하는 데 유용한 가스-충전된 마이크로스피어이다. 그러한 UCA 중 하나로는 퍼플루트렌 지질 마이크로스피어(즉, 지질 마이크로스피어 내에 캡슐화된 퍼플루트렌 가스)를 포함하는, 활성화된 데피니티(DEFINITY)®가 있다. 데피니티® 제제는 헤드스페이스 내 퍼플루트렌 가스와 함께 수성 현탁액 내 지질을 포함하는 바이알 내에 포장된다. 사용 전에, 데피니티®는 바이알을 격렬히 진탕함으로써 활성화되며, 이에 의해 수성 지질 내에 현탁된 퍼플루트렌 가스를 포함하는 지질 마이크로스피어를 형성한다. 적절한 활성화는 형성된 마이크로스피어가 대상체에게 진단적으로 효과적이고 안전하도록 적절한 크기 및 농도인 것을 보장한다. 적절한 크기와 농도의 중요성 때문에, 활성화는 사람의 실수 가능성을 최소화하는 방식으로 최적으로 수행되어야 한다.
본 개시 내용은, 이로 제한되지는 않지만, 데피니티® 제제와 같은 활성화-의존성 UCA 제제가 서로 적절히 구별되고 이에 따라 적절히 활성화되는 것을 보장하기 위한 방법 및 장치를 고려한다. 추가적인 활성화-의존성 UCA 제제가 시장에 나옴에 따라, 각각이 정확한 규정된 방식으로 취급되고 활성화되는 것을 보장하기 위하여 이들 간에 구별되어야 할 것이다. 예로서, 각각의 활성화-의존성 UCA는, 예를 들어 활성화 시간 및/또는 활성화 속도(예를 들어, 진탕 속도)를 포함하는, 그 자신의 고유한 활성화 파라미터를 가질 것이며, 이에 따라 각각의 UCA 제제는 특정 방식으로 취급되어야 할 것이다. UCA 제제에 대한 부정확한 활성화 파라미터의 적용은 진단적으로 유용하지 않은 UCA를 초래할 수 있어서(예를 들어, 매우 낮은 농도 또는 마이크로스피어의 부적절한 크기로 인해), 대상체가 초음파 절차를 다시 거치는 것이 요구된다. 최악의 경우, 이는 너무 큰 마이크로스피어를 초래하고, 이는 모세혈관계를 막음으로써 허혈을 일으킬 가능성을 증가시킨다.
그러한 하나의 개선된 신규 UCA 제제는, 본 명세서에서 데피니티-II로 언급되는 비-수성 UCA 제제이다. 이 UCA 제제는 놀랍게도 이전의 액체 UCA 제제보다 더욱 견고하다. 특히, 사용 전에 냉장되어야 하는 이전의 액체 UCA 제제와 달리, 이러한 신규 비-수성 UCA 제제는 장기간 동안 실온에서 안정하다. 더욱 더 놀라운 점은, 이러한 UCA 제제는 복잡한 조작 없이 제조되고 사용될 수 있다는 것이다. 추가된 이들 이익을 고려할 때, 이러한 신규 비-수성 UCA 제제는 쉽게 채택될 것으로 기대된다. 그러나 이 제제는 데피니티® 제제와 상이한 기간 동안 활성화되고, 따라서 각각의 UCA 제제가 그 자신의 특정 최적 기간 동안 활성화되는 것을 보장하는 것이 중요하다. 상이한 기간 동안의 활성화는 너무 크거나 너무 작은, 그리고/또는 임상적으로 유용하기에는 낮은 농도인 마이크로스피어를 유도할 수 있다. UCA가 적절히 제조되지 않는 경우의 상당한 결과를 고려한다면(예를 들어, 적절히 활성화되지 않음), 바람직하게는 사람의 개입에 최소로 의존하여, 특정 UCA 제제들, 예컨대 수성 데피니티®와 비-수성 데피니티-II 제제를 식별하고 선택적으로 구별하는 방법 및 장치를 갖고, 그러한 UCA 제제에 정확한 활성화 파라미터를 적용하는 것이 중요하다.
따라서, 본 개시 내용은 하나의 양태에서, UCA 제제를 식별하는 단계, 및 둘 이상의 예정된 기간 중에서 선택하는 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된(예를 들어, 미리-설정된) 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다. 이 장치는 둘 이상의 예정된 기간 사이에서 자동적으로 선택할 수 있다. 일부 구현예에서, 이 수단은 또한 UCA 제제 및/또는 그의 하우징(예를 들어, 바이알과 같은 용기)을 식별할 수 있고, 선택적으로 그러한 UCA 제제 및/또는 그의 하우징을 하나 이상의 다른 UCA 제제 또는 하우징과 구별할 수 있다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 둘 이상의 예정된 진탕 속도 중에서 선택하는 장치를 이용하여 예정된 진탕 속도로 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별(및/또는 그 역도 성립)하는 수단(예를 들어, 장치)을 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다. 수성 UCA 제제는, 그러한 UCA 제제를 수용하는 용기의 유형(형태 또는 크기를 포함)에 기초하여 비-수성 UCA 제제로부터 구별될 수 있다(또는 그 역도 성립).
전술한 양태 중 임의의 양태의 일부 구현예에서, 수단(예를 들어, 장치)은 검출기를 포함한다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 수단(예를 들어, 장치)은 둘 이상의 예정된 기간 사이에서 선택된 예정된 기간에서 활성화할 수 있다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단(예를 들어 장치)을 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, UCA 제제는 수성 UCA 제제이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은, UCA 제제가 수성 UCA 제제인 경우 더 짧은 기간이고, UCA 제제가 비-수성 UCA 제제인 경우 더 긴 기간이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 UCA 제제가 수성 UCA 제제인 경우, 약 45 초이고, UCA 제제가 비-수성 UCA 제제인 경우 60 내지 120 초 또는 약 75 초이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 장치는, 수성 UCA 제제를 포함하는 바이알을 유지할 수 있고, 비-수성 UCA 제제를 포함하는 바이알은 유지할 수 없는 제1 홀더(holder)를 포함한다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 장치는, 비-수성 UCA 제제를 포함하는 바이알을 유지할 수 있고, 수성 UCA 제제를 포함하는 바이알은 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 장치는 고유한 식별자에 기초하여 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 장치는 검출기를 포함한다. 일부 구현예에서, 검출기는 RFID 리더(reader)이고, UCA 제제는 RFID 태그/라벨을 포함하거나, 함유하거나 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용된다. 일부 구현예에서, 검출기는 바코드 스캐너이고, UCA 제제는 바코드를 포함하거나, 함유하거나 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용된다. 일부 구현예에서, 검출기는 컬러 스캐너이고, UCA 제제는 착색된 라벨을 포함하는 용기 내에 수용된다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 장치는 UCA 제제를 포함하는 바이알에 왕복 운동을 부여한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 검출기를 포함하고 바이알의 신원(identity)에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 검출기를 포함하고, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 라벨링된 바이알은 고유한 식별자로 라벨링된다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 약 45 초이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 검출기는 RFID 리더이고, 라벨링된 바이알은 RFID 태그/라벨을 포함한다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 검출기는 바코드 스캐너이고, 라벨링된 바이알은 바코드를 포함한다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 검출기는 컬러 스캐너이고, 라벨링된 바이알은 착색된 라벨을 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공하며, 여기서 UCA 제제는, UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 기간에서 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 활성화된다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공하며, 여기서 UCA 제제는 UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 기간에서 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 활성화된다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, UCA 제제는 식별되고, UCA 제제의 신원에 기초하여, 예정된 기간에서 활성화하도록 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 활성화된다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 약 45 초이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 60 내지 120 초의 범위 또는 약 75 초이다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 진탕함으로써, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 상기 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 제제의 용기에 기초하여 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 용기의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 진탕함으로써 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 상기 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다. 일부 구현예에서 용기는 바이알이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 진탕 장치와 같은 장치가 홀더 내에 존재하는 경우, 용기(예를 들어, 바이알)에 왕복 운동을 부여한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 진탕 장치는 검출기를 포함한다. 검출기는 RFID 리더일 수 있고, 바이알은 RFID 태그/라벨을 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링될 수 있다. 검출기는 바코드 스캐너일 수 있고, 바이알은 바코드를 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링될 수 있다. 검출기는 컬러 스캐너일 수 있고, 바이알은 착색된 표시기를 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링될 수 있다. 착색된 표시기는 착색된 라벨을 포함할 수 있다. 착색된 표시기는 착색된 캡(cap)을 포함할 수 있다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, UCA 제제를 식별하고 그에 기준하여 활성화 시간을 자동적으로 선택하는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공하며, 여기서 UCA 제제는 UCA 제제를 수용하는 바이알의 형태 또는 크기 외에 고유한 식별자에 기초하여 식별된다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 제2 UCA 제제를 포함하는 바이알과 같은 용기로부터 제1 UCA 제제를 포함하는 바이알과 같은 용기를 구별할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 제1 UCA 제제를 활성화하는 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 검출기를 포함하고, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 바이알을 식별하는 단계, 및 검출기를 포함하고, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 본 방법은 제1 바이알이 제1 기간 동안 진탕되고, 제2 바이알이 상이한 제2 기간 동안 진탕된 경우, 제1 바이알 및 제2 바이알로부터 실질적으로 유사한 가스-충전된 마이크로스피어를 생산한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공하며, 여기서 UCA 제제는 UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 예정된 기간으로부터 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 식별되고 활성화된다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, UCA 제제는 수성 UCA 제제이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 수성 UCA 제제는 비-수성 UCA 제제보다 더 짧은 기간 동안 활성화된다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 약 45 초이다. 전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 예정된 기간은 약 75 초이다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 바이알의 신원에 기초하여, 두 개의 예정된 기간으로부터 제1 기간을 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제 제제를 포함하는 바이알을 식별하는 단계를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법을 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 방법은 자동화된다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 두 개의 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초이다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 방법은, 제1 바이알이 제1 기간 동안 진탕되고, 제2 바이알이 상이한 제2 기간 동안 진탕된 경우, 제1 바이알 및 제2 바이알로부터 실질적으로 유사한 가스-충전된 마이크로스피어를 생산한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 상기 청구항들 중 어느 하나에 따라 제조된 가스-충전된 마이크로스피어를, 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 및 초음파를 이용하여 대상체의 하나 이상의 이미지를 수득하는 단계를 포함하는 대상체의 영상화 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 상기 방법들 중 어느 하나에 따른 가스-충전된 마이크로스피어의 형성에서 사용될 수 있는 장치를 제공한다. 일부 구현예에서, 장치는, 장치가 사용된 횟수, 장치가 제1 기간 동안 진탕된 횟수 및/또는 장치가 제2 기간 동안 진탕된 횟수를 계수하는 계수기를 추가로 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, UCA 제제를 활성화하고, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치를 제공한다. 일부 구현예에서, 장치는 비-수성 UCA 제제보다 짧은 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 홀더를 진탕하기 위한 수단인, 홀더를 포함하는 진탕 장치를 제공하며, 여기서 홀더는 상이한 예정된 기간들 동안 UCA 제제를 포함하는 바이알을 진탕한다.
일부 구현예에서, 장치는 바이알이 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 진탕되어야만 하는 예정된 기간을 자동적으로 식별하기 위한 수단을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 진탕 장치가 홀더 내에 존재하는 경우 바이알에 왕복 운동을 부여한다.
일부 구현예에서, 제1 예정된 기간은 약 45 초이다. 일부 구현예에서, 제2 예정된 기간은 약 75 초이다.
일부 구현예에서, 바이알을 식별하는 수단은, 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제1 RFID 라벨에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 RFID 라벨에 반응하는 RFID 리더를 포함하고, 여기서 제1 기간 및 제2 기간은 상이하다. 일부 구현예에서, 바이알을 식별하는 수단은 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제1 마이크로칩에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 마이크로칩에 반응하는 마이크로칩 리더를 포함한다. 일부 구현예에서, 바이알을 식별하는 수단은 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제1 바코드에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 바코드에 반응하는 바코드 스캐너를 포함한다. 일부 구현예에서, RFID 라벨, 마이크로칩 또는 바코드는 바이알 상에 존재한다.
일부 구현예에서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제이다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 각각 UCA 제제를 포함하는 제1 바이알과 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 식별 수단, 및 바이알의 식별에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간들 중 하나의 기간 동안만 진탕할 수 있는 자동화된 진탕 수단을 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하는 진탕 장치를 제공한다.
일부 구현예에서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초이다.
일부 구현예에서, 식별 수단은 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 각각 UCA 제제를 포함하는 제1 바이알과 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 홀더, 및 제1 바이알 또는 제2 바이알의 식별 여부에 기초하여, 두 개의 예정된 기간들 중 하나의 기간 동안 홀더 내에서 바이알을 진탕하기 위한 자동화된 수단을 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위한 진탕 장치를 제공한다.
전술한 양태 및 구현예 중 임의의 일부 구현예에서, 진탕 장치가 홀더 내에 존재하는 경우 바이알에 왕복 운동을 부여한다.
일부 구현예에서, 제1 예정된 기간은 약 45 초이다. 일부 구현예에서, 제2 예정된 기간은 약 75 초이다.
일부 구현예에서, 홀더는 RFID 리더를 포함한다.
일부 구현예에서, 홀더는 제1 바이알이 존재하는 경우 제1 구성으로 취하고 제2 바이알이 존재하는 경우 제2 구성으로 취하며, 여기서 제1 구성은 제1 바이알의 존재를 나타내고, 제2 구성은 제2 바이알의 존재를 나타낸다.
일부 구현예에서, 장치는, 진탕 장치가 사용된 횟수, 진탕 장치가 제1 기간 동안 진탕된 횟수 및/또는 진탕 장치가 제2 기간 동안 진탕된 횟수를 계수하는 계수기를 추가로 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, UCA 제제를 포함하는 바이알을 식별할 수 있는 홀더, 및 홀더를 진탕하기 위한 수단을 포함하는 진탕 장치를 제공하며, 여기서 홀더는 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간 동안만 진탕하여 가스-충전된 마이크로스피어를 형성할 수 있다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 홀더, 예정된 기간 동안만 진탕 가능한 홀더를 진탕하기 위한 수단, 및 홀더 내에 존재하는 경우 UCA 제제를 포함하는 바이알을 식별한 후, 그 식별된 바이알을 예정된 기간 동안 진탕하여 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위한 수단을 포함하는 진탕 장치를 제공하며, 여기서 바이알을 식별하기 위한 수단은 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 전술한 진탕 장치 중 임의의 것을 포함하는 키트를 제공하며, 이에는 UCA 제제의 활성화에 대한 설명서가 있다. 일부 구현예에서, 키트는 UCA 제제를 포함하는, 바이알과 같은 용기를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제이다.
일부 구현예에서, 키트는 제1 바이알 또는 제2 바이알을 추가로 포함하며, 각 바이알은 UCA 제제를 포함한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 진탕 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행된 경우, 적어도 부분적으로, 진탕 장치의 홀더 내로 삽입된 UCA 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형의 식별에 기초하여 수행할 적어도 하나의 작동을 결정하는 단계; 및 적어도 부분적으로 식별에 기초하여, 결정된 적어도 하나의 작동을 수행하도록 진탕 장치에 지시하는 단계를 포함하는 방법을 수행하는 복수의 명령으로 프로그래밍된 비-일시적으로 컴퓨터 판독 가능한 매체를 제공한다.
본 개시 내용은 또 다른 양태에서, 홀더 내로 삽입된 UCA 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형을 식별하도록 구성된 홀더; 복수의 샘플 유형 각각에 대해 수행할 하나 이상의 작동을 식별하는 적어도 하나의 데이터 구조를 저장하도록 구성된 적어도 하나의 저장 장치; 식별된 샘플 유형에 기초하여 바이알 상에서 수행할 하나 이상의 작동을 결정하기 위하여 적어도 하나의 데이터 구조에 접근하도록 프로그래밍된 적어도 하나의 프로세서; 및 적어도 하나의 프로세서에 의해 결정된 하나 이상의 작동을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 구성 요소를 포함하는 진탕 장치를 제공한다.
본 발명의 이들 양태와 구현예 및 기타 양태와 구현예는 본 명세서에서 더욱 상세히 설명될 것이다.
첨부 도면을 참조하여, 예로서 여러 가지 구현예가 이제 설명되며, 여기서
도 1은 일 양태에 따른 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 개략도이고;
도 2는 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 일 구현예의 개략도이고;
도 3은 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 제2 구현예의 개략도이고;
도 4는 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 제3 구현예의 개략도이고;
도 5는 일 양태에 따른 식별에 기초하여 샘플 바이알 상에서 수행할 작동(들)을 결정하는 과정의 순서도이고;
도 6은 바이알이 바이알과 연관된 RFID에 기초하여 식별되는, 도 5의 과정의 예이고; 및
도 7은 일 양태에 따른 샘플 바이알을 처리하기 위한 장치의 일부로서 포함될 수 있는 컴퓨터 시스템의 개략도이다.
도 1은 일 양태에 따른 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 개략도이고;
도 2는 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 일 구현예의 개략도이고;
도 3은 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 제2 구현예의 개략도이고;
도 4는 샘플 취급 장치 및 샘플 바이알의 제3 구현예의 개략도이고;
도 5는 일 양태에 따른 식별에 기초하여 샘플 바이알 상에서 수행할 작동(들)을 결정하는 과정의 순서도이고;
도 6은 바이알이 바이알과 연관된 RFID에 기초하여 식별되는, 도 5의 과정의 예이고; 및
도 7은 일 양태에 따른 샘플 바이알을 처리하기 위한 장치의 일부로서 포함될 수 있는 컴퓨터 시스템의 개략도이다.
종래에 개발된 UCA 제제에 비해 하나 이상의 장점을 갖는 신규하고 개선된 UCA 제제가 본 명세서에서 제공된다. 그러한 하나의 개선된 UCA 제제는 비-수성 용액 중에 지질 및 퍼플루오로카본 가스를 포함하는 비-수성 UCA 제제이다. 또 다른 그러한 개선된 UCA 제제는 수성 용액 중에 지질 및 퍼플루오로카본 가스를 포함하는 수성 UCA 제제이다. 이들 UCA 제제 각각은, 예를 들어 상승된 온도(예를 들어, 실온)에서의 안정성 또는 증진된 안전성 프로파일을 포함하여, 기존 UCA 제제에 비해 명확한 장점을 제공한다.
그러나 이들 신규 제제의 일부는 특정 활성화 요구조건을 가지며, 그 중 일부는 기존 제제의 활성화 요구조건과 현저히 다르다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 비-수성 UCA 제제는 동일한 장치를 사용하여 둘 다 활성화될 수 있음에도, 기존 UCA 제제보다 더욱 긴 기간 동안 활성화되어야 하는 것으로 밝혀졌다. 이는 각각의 UCA 제제가 요구되는 특정 시간 동안 활성화되도록 하는 과제를 제시할 수 있다.
활성화-의존성 UCA의 적절하고 정확한 제조를 촉진하기 위한 방법 및 수단(예를 들어, 장치)이 본 명세서에서 제공된다. 이들 방법 및 수단은 그러한 UCA의 부적절한 제조의 위험을 감소시킨다. 적절하고 정확하게 제조되지 않은 UCA는 너무 적은 가스-충전된 마이크로스피어를 가져서, 이에 의해 기껏해야 그러한 UCA로부터 수득 가능한 신호를 감소시킬 뿐이다. 최악의 경우, 적절하고 정확하게 제조되지 않은 UCA는 모세혈관계를 막음으로써 조직 허혈을 야기하고, 심지어는 환자의 사망을 야기할 수 있다. 따라서, 활성화-의존성 UCA는 적절하게 취급 및 제조되어야 한다. 본 개시 내용은 활성화-의존성 UCA의 정확한 제조를 단순화하는 장치를 포함하는 방법 및 수단을 제공한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시 내용의 UCA는 활성화-의존성 UCA이며, 따라서 용어 "UCA" 및 "활성화-의존성 UCA"는 상호교환 가능하게 사용된다.
상이한 활성화 횟수 또는 일부 경우에서 상이한 활성화 속도(또는 진탕 속도)를 필요로 하는 신규하고 개선된 비-수성 UCA 제제의 개발에 따라, 견고하고, 일관되며 오류 없는(error-free) 제품의 차별화가 요구된다. 본 명세서에 제공되는 방법 및 수단(예를 들어, 장치)은 상이한 활성화-의존성 UCA 제제들을 구별하는 고유한 특징을 공유한다. 이하에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 각각의 활성화-의존성 UCA 제제는 그 자신의 특정 활성화 기준(또는 파라미터)을 가질 것이며, 따라서 각각의 그러한 UCA 제제는 단지 특정한 방식으로 활성화되어야 한다. 본 명세서에 제공된 방법 및 수단(예를 들어, 장치)은 일반적으로 활성화-의존성 UCA 제제를 다른 활성화-의존성 UCA 제제로부터 식별하고 이를 구별하고, 그에 따라 식별된 UCA 제제를 활성화한다. 이것은 활성화-의존성 UCA 제제가 특정한 예정되고 규정된 기간 동안 활성화될 수 있게 하고, 일부 경우에서는 특정 진탕 파라미터를 이용하여 활성화될 수 있게 한다. 일부 구현예에서, 활성화 공정에서 최종 사용자 오류의 위험이 적도록 하는 비교적 자율적인 방식으로, 방법이 수행되고 수단(예를 들어, 장치)이 작동된다.
FDA-승인된 활성화-의존성 UCA 제제는 데피니티®이다. 아래에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 데피니티®는 퍼플루트렌 가스 헤드스페이스를 갖는 지질의 수성 현탁액으로서 바이알 내에 제공된다. 바이알믹스(VIALMIX)®(또는 바이알믹스® 장치, 이 용어는 상호교환 가능하게 사용됨)를 이용하여 규정된 기간인 45 초 동안 활성화되는 경우, "활성화된 데피니티®"는 현탁액 1 ml 당 최대 1.2Х1010 퍼플루트렌 지질 마이크로스피어를 포함한다. 잘못된 기간 또는 진탕 속도 동안의 활성화는 마이크로스피어 프로파일에 영향을 미칠 것이고, 일부 경우들에서 UCA를 부적당하거나 사용할 수 없게 만든다. 아래에 설명하는 비-수성 활성화-의존성 UCA 제제 형태로, 적어도 하나의 추가의 활성화-의존성 UCA 제제가 출현함에 따라, 그렇지 않으면 발생할 수 있는 좋지 않은 결과들을 고려할 때, 상이한 활성화-의존성 UCA 제제들 간의 혼동이 없게 하고, 각각이 적절하게 취급 및 활성화되게 하는 것이 중요하다.
본 명세서에서는 또한 UCA 제제를 활성화하기 위해 개선된 수단(예를 들어, 장치)를 제공한다. 예로서, 특정의 개선된 장치는, 중요한 시간들에서 기계적 고장을 회피하는 데 유용할 수 있는, 장치의 사용 수명을 포함하여, 장치의 이용을 모니터할 수 있는 계수기를 포함할 수 있다. 이들은 활성화 전에 용기의 온도를 측정할 수 있는 온도 센서를 또한 포함할 수 있다. 본 명세서에서 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 이들 장치들 중 일부는 또한 하나 초과의 UCA 제제를 활성화할 수 있으며, 따라서 둘 이상의 UCA 제제들을 식별하고 선택적으로 구별할 수 있다. 후자의 관점에서, 장치는 UCA 제제를 포함하는 용기를 자동적으로 인식할 수 있고, 예를 들어 용기의 라벨, 형태, 색상 또는 크기에 의해 부여될 수 있는 그러한 신원, 또는 그의 내용물의 광학적 성질에 기초하여, 결국 둘 이상의 상이한 예정된 기간 사이에서 선택될 수 있는 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화시킬 수 있다. 장치는 사용자 입력이 없거나 최소로 하여 그러한 인식을 수행할 수 있다.
활성화-의존성 UCA
본 명세서에서 사용된 바와 같이, UCA는 초음파 신호를 증진시키는 데 유용한 가스-충전된 마이크로스피어를 지칭한다. 대부분의 경우에서, UCA는 약학적으로 허용 가능한 용액과 같은 용액으로 제공된다. UCA 내 마이크로스피어의 농도에 따라, 이는 일부 경우들에서 요구되지 않을 수 있지만, 대상체로 투여하기 전에 약학적으로 허용 가능한 담체로 희석될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 활성화-의존성 UCA 제제는 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위하여 활성화되어야 하는 조성물을 지칭한다. UCA 제제는 통상적으로 그러한 가스-충전된 마이크로스피어를 함유하지 않으며(또는 농도가 낮아서 임상적으로 유용하지 않음), 임상적으로 유용하도록 충분한 직경 및 농도의 마이크로스피어를 형성하기 위하여 활성화되어야 한다.
활성화-의존성 UCA 제제는, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 사용하기 전에, 통상적으로 격렬한 진탕을 요구한다. 그러한 활성화는, UCA 제제의 공급자 또는 제조자가 아니라 최종 사용자 또는 중간자에 의해 수행된다. 활성화-의존성 UCA 제제는 통상적으로 지질 용액 및 가스를 최소한으로 수용하는 바이알 내에 포장된다. 지질 용액 및 가스의 진탕은, 초음파 영상화 절차에서 조영제로서 작용하는 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하게 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 개시 내용의 UCA 제제는 활성화-의존성 UCA 제제이며, 따라서 용어 "UCA 제제" 및 "활성화-의존성 UCA 제제"는 상호교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "가스-충전된"은, 마이크로스피어가 퍼플루트렌 가스를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 퍼플루오로카본 가스와 같은 가스를 그 내부 공동에 포함하는 것을 의미한다. 가스를 캡슐화하는 지질 쉘(shell)은 단일층 또는 이중층으로서 배열될 수 있고, 이는 단일막 또는 다중막 이중층을 포함한다. 마이크로스피어는 10 미크론 미만, 또는 6 미크론 미만, 또는 3 미크론 미만, 또는 더욱 바람직하게는 2 미크론 미만의 평균 직경을 가질 수 있다. 이들 평균 직경은, 마이크로스피어 집단이 분석되는 경우, 집단의 평균 직경이 10 미크론 미만, 또는 6 미크론 미만, 또는 3 미크론 미만, 또는 더욱 바람직하게는 2 미크론 미만인 것을 의미한다. 마이크로스피어는 0.5 내지 3 미크론, 또는 1 내지 2 미크론, 또는 1.4 내지 1.8 미크론, 또는 1.4 내지 1.6 미크론의 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 평균 직경은 약 1.6 미크론일 수 있다.
사용 전에, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 활성화-의존성 UCA 제제는 격렬히 진탕되어야 한다. 일부 경우에서, 마이크로스피어는 그의 용기로부터 꺼내기 전에 예를 들어 수성 용액과 조합될 수 있다. 이는 특히 비-수성 UCA 제제로 제조된 마이크로스피어의 경우에 해당된다. 이러한 단계는, 본 개시 내용의 맥락에서 재구성으로 지칭한다. 일부 경우에서, 마이크로스피어는 재구성되는지의 여부에 관계 없이, 대상체로 투여하기 전에, 그의 용기로부터 꺼내어져 수성 용액과 같은 다른 용액 중에 조합될 수 있다. 이러한 단계는 본 개시 내용의 맥락에서, 희석으로 지칭한다. 재구성된 마이크로스피어 집단은 순수하게 또는 약학적으로 허용 가능한 용액 중에서 희석 후에 사용될 수 있다. 이러한 희석은 약 10 배 내지 약 50 배일 수 있으나, 그로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 가스-충전된 마이크로스피어 및 지질-캡슐화된 가스 마이크로스피어는 상호교환 가능하게 사용된다
UCA 제제는 하나 이상의 지질 유형 및 가스, 예컨대 퍼플루트렌 가스와 같은 퍼플루오로카본 가스를 최소한으로 포함한다. 본 명세서에서 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, UCA 제제는 데피니티®와 같은 수성 UCA 제제 및 데피니티-II와 같은 비-수성 UCA 제제를 포함한다. 데피니티®는 퍼플루트렌 가스와 함께 수성 용액 중에 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 한편, 데피니티-II는 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 및 퍼플루오로카본 가스(예를 들어, 퍼플루트렌 가스)와 함께 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다.
데피니티
®
데피니티®는 수성 UCA 제제의 한 예이다. 활성화된 데피니티®는, 좌심실을 불투명하게 하고 좌심실 심장내 경계의 묘사를 개선시키기 위하여, 최적화되지 못한 초음파 심장 진단도를 갖는 대상체에서 사용하는 것에 대해 FDA의 승인을 받았다. 데피니티®는, 수성 용액 중에 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE를 10 : 82 : 8 몰% 비로 포함하는 단일상 용액, 및 퍼플루오로프로판 가스를 포함하는 헤드스페이스를 포함하는 바이알로 제공된다. 대상체로 데피니티®를 투여하기 전에, 데피니티®는 격렬한 기계식 진탕과 같은 격렬한 진탕에 의해 활성화되며, 이는 이하에서 "활성화된 데피니티®"로 지칭한다. 활성화는 평균 직경 1.1 내지 3.3 미크론을 갖는 충분한 수의 지질-캡슐화된 가스 마이크로스피어의 형성으로 이어진다. 그러나, 데피니티®는 사용 직전까지 냉장되어야 한다. 이는 특히 저장 기간 동안 특히 적절한 냉장이 결여된 환경에서 이용성을 제한한다.
다른 수성 UCA 제제에서, DPPA, DPPC 및 DPPE는 DPPE-MPEG5000를 포함하여, 약 77 내지 90 몰% DPPC, 약 5 내지 15 몰% DPPA, 및 약 5 내지 15 몰% DPPE의 몰 퍼센트로 사용될 수 있다. 각각의 지질의 바람직한 비율은 6.0 대 53.5 대 40.5(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 중량% 비 또는 10 대 82 대 8(10 : 82 : 8)(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 몰% 비를 포함한다.
데피니티-II 및 기타 비-수성 UCA 제제
본 명세서에서는 각종 비-수성 UCA 제제가 고려된다. 그러한 일부 제제는 하나 이상의 지질 및 프로필렌 글리콜(PG), 또는 글리세롤(G), 또는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤(PG/G)의 비-수성 혼합물을 포함한다. 이들 제제는 종래에 가능하다고 생각했던 것보다 현저한 열화 없이, 더 오랜 기간 동안 더 높은 온도(예를 들어, 실온)에서 저장될 수 있다. 비-수성 UCA 제제, 예를 들어 데피니티-II는, 실온에서 일정 기간 동안, 예를 들어 약 1 개월, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 6 개월을 포함하는 기간 동안, 또는 약 1 년, 또는 약 2 년을 포함하는 더욱 오랜 기간 동안 저장되는 경우, 10% 미만, 5% 미만, 또는 2% 미만의 불순물을 포함할 수 있다. 의미가 있는 것은, 두 제제 모두가 실온에서 저장되는 경우(즉, 비-수성 UCA 제제 및 데피니티® 제제가 실온에서 저장되는 경우), 비-수성 UCA 제제는 데피니티®보다 더 적은 불순물을 포함할 수 있다는 점이다. 불순물 수준의 이러한 감소는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%, 또는 그 이상의 차이일 수 있다.
프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 중 지질의 비-수성 혼합물은 물 5중량% 이하(즉, 지질 및 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세롤의 조합의 중량에 대한 물 중량)를 갖는 혼합물일 수 있다. 일부 경우에, 비-수성 혼합물은 5% 미만의 물(w/w), 1% 내지 4% 물(w/w), 1% 내지 3% 물(w/w), 2% 내지 3% 물(w/w), 또는 1% 내지 2% 물(w/w)을 포함한다. 일부 경우에, 비-수성 혼합물은 1% 미만의 물(w/w)을 포함한다. 물 함량은 제조 종료시(그리고 장기간 저장 전에) 측정될 수 있거나, 또는 이는 저장(장기간 저장 포함) 후 및 사용 직전에 측정될 수 있다.
비-수성 혼합물은 또한, 무-염 혼합물일 수 있고, 이는 지질 반대-이온 이외의 임의의 염을 함유하지 않음을 의미한다. 보다 구체적으로, 일례로, 지질, 예컨대 DPPA 및 DPPE는 통상적으로 나트륨 염으로서 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 무-염 비-수성 혼합물은 이러한 반대-이온(예를 들어, DPPA 및/또는 DPPE가 사용되는 경우 나트륨)을 포함할 수 있으나, 이들은 기타 다른 이온은 함유하지 않는다. 일부 경우에, 비-수성 혼합물은 염화나트륨 또는 클로라이드를 갖지 않는다.
비-수성 혼합물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 아세테이트 완충제, 벤조에이트 완충제, 또는 살리실레이트 완충제일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에는 비-포스페이트 완충제가 본원에서 제공되는 비-수성 혼합물 중에서의 이들의 용해 프로파일로 인해 바람직하다. 일부 경우에서, 포스페이트 완충제가 사용될 수 있다(예를 들어, 앞서 논의된 바와 같이, 재구성 또는 희석 단계와 같은 수성 희석제의 첨가와 동시에 또는 그 후).
일부 구현예에서, 비-수성 혼합물은, (a) 하나 이상의 지질, (b) 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜/글리세롤, 및 (c) 비-포스페이트 완충제를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이들로 이루어진다. 이러한 비-수성 혼합물은 퍼플루오로카본 가스와 같은 가스와 함께 제공될 수 있거나, 또는 이들은 단독으로(즉, 가스의 부재 하에) 제공될 수 있다. 이러한 비-수성 혼합물은 단일 사용량으로 및/또는 단일 사용 용기 내에, 가스와 함께 또는 가스 없이 제공될 수 있다. 이러한 용기는 통상적으로 멸균 용기이다.
비-포스페이트 완충제는, 아세테이트 완충제, 벤조에이트 완충제, 살리실레이트 완충제, 디에탄올아민 완충제, 트리에탄올아민 완충제, 보레이트 완충제, 카르보네이트 완충제, 글루타메이트 완충제, 숙시네이트 완충제, 말레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 글루타레이트 완충제, 아코나이트 완충제, 시트레이트 완충제, 락테이트 완충제, 글리세레이트 완충제, 글루코네이트 완충제, 및 트리스 완충제일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 각각의 완충제 유형에 대하여 완충제 농도를 결정하고 최적화하는 것은 당업자의 기술 내에 있다.
DPPA, DPPC 및 DPPE는 약 77 내지 90 몰% DPPC, 약 5 내지 15 몰% DPPA, 및 약 5 내지 15 몰% DPPE(DPPE-PEG5000를 포함)의 몰 퍼센트로 사용될 수 있다. 각각의 지질의 바람직한 비율은 6.0 대 53.5 대 40.5(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 중량% 비 또는 10 대 82 대 8(10 : 82 : 8)(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 몰% 비를 포함한다.
일부 경우에서, 지질 농도는 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg 범위, 예를 들어 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 0.9 mg 내지 약 10 mg, 및 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 0.9 mg 내지 약 7.5 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 농도는 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 0.94 mg 내지 약 7.5 mg의 지질의 범위, 예를 들어 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 1.875 mg 내지 약 7.5 mg의 지질, 또는 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 지질일 수 있다. 일부 경우에서, 지질 농도는 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 0.94 mg 내지 약 1.875 mg, 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 1.875 mg 내지 약 3.75 mg, 또는 비-수성 혼합물 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 총 지질이다.
예로서, 지질 농도는 프로필렌 글리콜/글리세롤(배합됨) 1 mL 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 지질의 범위, 예를 들어 프로필렌 글리콜/글리세롤(배합됨) 1 mL 당 약 1 mg 내지 약 5 mg의 지질 범위일 수 있다. 일부 경우에서, 지질 농도는 프로필렌 글리콜/글리세롤(배합됨) 1 mL 당 약 0.94 mg 내지 약 3.75 mg의 지질이다
또 다른 예로서, 지질 농도는 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 지질의 범위, 예를 들어 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 지질, 또는 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 2 mg 내지 약 7.5 mg의 지질, 또는 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 지질일 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 농도는 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 1.875 mg 내지 약 7.5 mg의 지질, 예를 들어 프로필렌 글리콜 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 지질이다.
또 다른 예로서, 지질 농도는 글리세롤 1 mL 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 지질의 범위, 예를 들어 글리세롤 1 mL 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 지질, 또는 글리세롤 1 mL 당 약 2 mg 내지 약 7.5 mg의 지질, 또는 글리세롤 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 지질일 수 있다. 일부 경우에서, 지질 농도는 글리세롤 1 mL 당 약 1.875 mg 내지 약 7.5 mg의 지질, 예를 들어 글리세롤 1 mL 당 약 3.75 mg 내지 약 7.5 mg의 지질이다.
데피니티-II는 10 대 82 대 8(10 : 82 : 8)의 몰% 비 및 총 지질 함량 3.75 mg/mL로 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE를, 그리고 프로필렌 글리콜(517.5 mg/mL), 글리세롤(631 mg/mL), 나트륨 아세테이트(0.370 mg/mL), 아세트산(0.030 mg/mL)을 퍼플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스 헤드스페이스(6.52 mg/mL)와 함께 포함한다.
마이크로스피어는 재구성될 수 있거나, 수성 희석제 중에 희석될 수 있으며, 그러한 수성 희석제는 염화나트륨과 같은 염을 포함하나 이로 한정되지 않으며, 이에 따라 식염수로서 간주될 수 있다. 수성 희석제는 포스페이트 완충제와 같은 완충제를 포함할 수 있고, 이에 따라 완충된 수성 희석제로서 간주될 수 있다. 수성 희석제는 완충된 식염수일 수 있다. 비-수성 혼합물은 그 예가 본 명세서에 제공된, 비-포스페이트 완충제와 같은 완충제를 포함할 수 있다. 비-수성 혼합물 및 수성 희석제는 둘 모두 완충제를 포함할 수 있다. 통상적인 구현예에서, 비-수성 혼합물 또는 수성 희석제 중 어느 하나는 완충제를 포함하지만, 둘 모두가 포함하지는 않는다. 완충제 농도는 사용되는 완충제의 유형에 따라 달라질 수 있으며, 이를 결정하는 당업자가 이해하고 있고 당업자의 지식 범위 내에 있을 것이다. 비-수성 지질 제제 내 완충제 농도는 약 1 mM 내지 약 100 mM의 범위일 수 있다. 일부 경우에서, 완충제 농도는 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 5 mM, 예를 들어 약 5 mM일 수 있다.
인간 대상체를 포함하는 대상체에게 통상적으로 정맥주사로 투여될 최종 제제는 4 내지 8의 범위 또는 4.5 내지 7.5 범위의 pH를 가질 수 있다. 일부 경우에서, pH는 약 6 내지 약 7.5의 범위, 또는 6.2 내지 약 6.8의 범위일 수 있다. 또 다른 경우에서, pH는 약 6.5(예를 들어, 6.5 +/- 0.5 또는 +/-0.3)일 수 있다. 일부 경우에서, pH는 5 내지 6.5의 범위 또는 5.2 내지 6.3의 범위 또는 5.5 내지 6.1의 범위 또는 5.6 내지 6의 범위 또는 5.65 내지 5.95의 범위일 수 있다. 또 다른 경우에서, pH는 약 5.7 내지 약 5.9 의 범위(예를 들어, 상기 범위의 어느 한 말단 또는 양 말단 값의 +/- 0.1 또는 +/- 0.2 또는 +/- 0.3)일 수 있다. 또 다른 경우에서, pH는 약 5.8(예를 들어, 5.8 +/- 0.15 또는 5.8 +/- 0.1)일 수 있다.
일부 구현예에서, 수성 희석제는 글리세롤, 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제, 염(들) 및 물을 포함한다. 이러한 수성 희석제는 글리세롤이 결여된 비-수성 혼합물과 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 용액은 식염수(염(들) 및 물이 배합됨) 및 글리세롤을 8:1의 중량비로 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 희석제는 프로필렌 글리콜, 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제, 염(들) 및 물을 포함한다. 이러한 수성 희석제는 프로필렌 글리콜이 결여된 비-수성 혼합물과 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 수성 희석제는 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제, 염(들) 및 물을 포함한다. 이러한 수성 희석제는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 모두 포함하는 비-수성 혼합물과 사용될 수 있다.
마이크로스피어는 재구성되고 (순수한 상태로(neat)) 직접 사용될 수 있거나, 이들은 재구성되고 희석될 수 있다. 재구성 및 희석은 마이크로스피어를 수성 용액, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 용액과 배합하는 것을 포함한다. 어느 한 단계 또는 둘 모두는 함께 용액 1 ml 당 적어도 1Х107 마이크로스피어, 또는 용액 1 ml 당 적어도 5Х107 마이크로스피어, 또는 용액 1 ml 당 적어도 7.5Х107 마이크로스피어, 또는 용액 1 ml 당 적어도 1Х108 마이크로스피어, 또는 용액 1 ml 당 적어도 1Х109 마이크로스피어, 또는 용액 1 ml 당 적어도 약 5Х109 마이크로스피어의 마이크로스피어 농도를 생성할 수 있다. 마이크로스피어 농도의 범위는 일부 경우에서, 용액 1 ml 당 1Х107 내지 1Х1010 마이크로스피어, 보다 통상적으로는 용액 1 ml 당 5Х107 내지 5Х109 마이크로스피어일 수 있다. 재구성된 마이크로스피어 집단은 추가로 약 10 배 내지 약 50 배 희석될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 재구성에 이어 비-수성 UCA 제제의 활성화는 용액 1 ml 당 약 4Х109 내지 5Х109 마이크로스피어를 생성하고, 이는 약 10 배로 희석되어 용액 1 ml 당 약 4Х108 내지 5Х108 마이크로스피어를 생성할 수 있다.
데피니티-II는 PCT 출원 PCT/US2015/067615에 더욱 상세히 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
데피니티-II는 데피니티®의 사용과 동일한 방식으로 사용이 고려된다. 이에 따라, 예를 들어 데피니티-II는 다른 여러 영상화 적용 중에서도 특히, 최적화되지 못한 초음파 심장 진단도를 갖는 대상체에서 왼쪽 좌심실을 불투명하게 하고, 좌심실 심장내 경계의 묘사를 개선시키기 위하여 사용될 수 있다.
기타 수성 UCA 제제
기타 수성 UCA 제제가 이제 개발되고 있다. 일부 신규한 수성 UCA 제제는, 데피니티®에 비해, 작은 부피의 수성 지질 용액(즉, 지질을 포함하는 수성 용액) 및 더 큰 가스 헤드스페이스를 포함한다. 다른 신규한 수성 UCA 제제는 데피니티®에 비해, 수성 용액 중 더 낮은 지질 농도를 포함한다. 또 다른 수성 UCA 제제는 데피니티®에 비해, 다양한 형태 및 크기(및 그에 따른 부피)의 용기로 제공된다. 모든 이러한 신규 수성 UCA 제제는 마이크로스피어의 음파(acoustic) 특성 저하 없이, 평균 직경 프로파일을 비롯하여, 활성화된 데피니티®와 동등한 가스-충전된 마이크로스피어를 수득하기 위하여 활성화될 수 있다. 지질 용액의 부피 또는 지질 농도 중 어느 하나를 감소시킴으로써 실질적으로 적은 지질을 사용하여 임상적 용도에 적합한 지질-캡슐화된 가스 마이크로스피어를 형성하는 능력은, 재료 낭비 및 대상체에의 과잉투여 가능성을 감소시키는 것을 포함하여 다수의 이유에서 유리하다. 용기의 선택은 최종 사용자가 원하는 응용에 가장 편리한 형태 및 크기(부피)를 선택할 수 있게 할 것이다.
데피니티-III로서 본 명세서에서 언급하는 그러한 신규 수성 UCA 제제의 한 가지 예는, 용기 내 퍼플루오로카본 가스(예를 들어, 퍼플루트렌 가스)와 함께 수성 용액 중 지질 DPPA, DPPC 및 PEG5000-DPPE(여기서, PEG5000은 히드록시-PEG5000 또는 MPEG5000를 포함하나 이로 제한되지 않음)를 포함하며, 여기서 퍼플루오로카본 가스는 용기 부피의 약 60% 내지 85%를 차지한다. 대조적으로, 데피니티®는 용기(즉, 바이알) 내에서 제공되며, 여기서 퍼플루오로카본 가스(즉, 퍼플루트렌 가스)는 용기 부피의 약 54%를 차지한다.
본 명세서에서 데피니티-IV로 지칭하는 신규 수성 UCA 제제의 또 다른 예는 용기 내에서 용액 1 ml 당 약 0.1 mg 내지 약 0.6 mg의 DPPA, DPPC 및 PEG5000-DPPE(배합됨)를 포함하는 수성 지질 용액, 및 퍼플루오로카본 가스를 포함한다.
데피니티-III 및 데피니티-IV를 포함하는 이들 신규 수성 UCA 제제는 PCT 출원 PCT/US2014/063267에 더욱 상세히 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
활성화
UCA 제제는 격렬하게 진탕되어 통상적으로 UCA로 사용될 가스-충전된 마이크로스피어를 형성한다. 이러한 가스-충전된 마이크로스피어는 직접 형성될 수 있거나, 마이크로스피어의 형성 및 그러한 마이크로스피어 내로의 가스의 혼입을 포함하는 공정을 통해 형성될 수 있다. 활성화는 통상적으로 UCA 제제를 포함하는 용기(예를 들어, 바이알)를 격렬하게 진탕함으로써 수행된다. UCA 제제는 최소한으로 지질 및 가스를 포함하고, 이에 따라 활성화는 가스-충전된 지질 마이크로스피어를 최소한으로 생성한다. 지질은 데피니티®, 데피니티-III 및 데피니티-IV의 경우에서와 같이 수성 용액으로 존재할 수 있거나, 예를 들어 본 명세서에서 더욱 상세히 기재된 데피니티-II를 포함하는 신규 UCA 제제의 경우에서와 같이 비-수성 용액으로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서, 활성화는 가스, 예컨대 퍼플루오로카본 가스(예를 들어, 퍼플루트렌)의 존재 하에서 지질을 포함하는 수성 용액의 진탕을 포함한다. 다른 경우에, 활성화는 가스, 퍼플루오로카본 가스(예를 들어, 퍼플루트렌)의 존재 하에서 지질을 포함하는 비-수성 용액의 진탕을 포함한다. 퍼플루트렌, 퍼플루트렌 가스 및 옥타플루오로프로판은 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 진탕은, 수성이든 비-수성이든 용액을 교반하여, 가스가 용기(예를 들어, 바이알) 내의 국소 주위 환경으로부터 용액 내로 도입되도록 하는 운동을 지칭한다. 용액을 교반하고, 가스를 도입하게 하는 임의의 유형의 운동이 진탕에 사용될 수 있다. 진탕은 일정 기간 동안 폼(foam)을 형성할 수 있도록 충분한 힘 또는 속도여야 한다. 바람직하게는, 진탕은 특정 UCA 제제에 의해 규정된 바와 같이, 폼이 짧은 기간 내에 형성되기에 충분한 힘 또는 속도이다. 따라서, 일부 경우에서 이러한 진탕은 약 30 초 동안 또는 약 45 초 동안, 또는 약 60 초 동안, 또는 약 75 초 동안, 또는 약 90 초 동안, 또는 약 120 초 동안 일어나며, 예를 들어 30 초 동안, 또는 45 초 동안, 또는 60 초 동안, 또는 75 초 동안, 또는 90 초 동안, 또는 120 초 동안 일어난다. 일부 경우에서, 활성화는 60 내지 120 초의 범위 또는 90 내지 120초의 범위의 기간 동안 일어날 수 있다.
개시 내용은 일부 경우에서, 진탕 시간(또는 기간)이, 활성화되는 UCA 제제의 유형에 따라 달라질 것임을 고려한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 수성 UCA 제제는 비-수성 UCA 제제보다 더 짧은 기간 동안 진탕될 수 있다. 개시 내용은 이러한 경우에, 진탕 속도(shaking rate)(또는 진탕 속도(shaking speed), 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다)가 일정할 수 있음을 고려한다. 따라서, 활성화 또는 진탕 수단, 예컨대 활성화 또는 진탕 장치는 둘 이상의 상이한 예정된 기간 동안 하나의 속도(예를 들어, 1 분당 진탕 운동의 횟수로 정의됨)로 진탕되도록 설정될 수 있다.
개시 내용은 일부 경우에서, 진탕 속도가, 활성화되는 UCA 제제의 유형에 따라 다를 것임을 추가로 고려한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 수성 UCA 제제는 비-수성 UCA 제제보다 더 느린 진탕 속도로 진탕될 수 있다. 개시 내용은 이러한 경우 진탕 시간(또는 기간, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용됨)이 일정할 수 있음을 고려한다. 따라서, 활성화 또는 진탕 수단, 예컨대 활성화 또는 진탕 장치는 하나의 설정된 기간 동안 둘 이상의 상이한 예정된 진탕 속도로(예를 들어, 1 분당 진탕 운동의 수로 정의됨) 진탕되도록 설정될 수 있다.
개시 내용은 일부 경우에서, 진탕 시간 및 진탕 속도가, 활성화되는 UCA 제제의 유형에 따라 달라질 것임을 추가로 고려한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 수성 UCA 제제는 제1 진탕 속도에서 제1 기간 동안 진탕될 수 있고, 비-수성 UCA 제제는 제2 진탕 속도에서 제2 기간 동안 진탕될 수 있으며, 제1 및 제2 진탕 기간은 상이할 수 있고, 제1 및 제2 진탕 속도는 상이할 수 있다. 따라서, 활성화 또는 진탕 수단, 예컨대 활성화 또는 진탕 장치는 둘 이상의 상이한 예정된 진탕 속도(예를 들어, 1 분당 진탕 운동의 수로 정의됨)에서 둘 이상의 상이한 예정된 기간 동안 진탕되도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 활성화 또는 진탕 수단, 예컨대 활성화 또는 진탕 장치는 (1) 제1 예정된 기간 동안 제1 예정된 진탕 속도 및 (2) 제2 예정된 기간 동안 제2 예정된 진탕 속도로 진탕되도록 설정될 수 있으며, 제1 기간 및 제2 기간은 상이하며, 제1 및 제2 진탕 속도는 상이하다. 데피니티® 활성화는 바이알믹스®로 약 45 초 동안 격렬한 진탕을 필요로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 활성화 시간에 대하여 용어 "약"은 나타낸 시간의 +/- 20%인 시간(즉, 45 +/- 9초)을 의미한다.
데피니티-II는 60 초 내지 120 초 범위의 기간 동안 바이알믹스®로 활성화될 수 있다. 일부 경우에서, 데피니티-II는 약 75 초(즉, 75 +/- 15 초) 동안 활성화된다. 데피니티-II는 90 내지 120 초를 포함하는 더 긴 기간 동안 활성화될 수 있다.
진탕은 소용돌이(예컨대 와동), 좌우 운동, 또는 위아래 운동에 의한 것일 수 있다. 추가로, 상이한 유형의 운동이 조합될 수 있다. 진탕은 수성 또는 비-수성 지질 용액을 보유하는 용기(예를 들어, 바이알)를 진탕함으로써, 또는 용기(예를 들어, 바이알) 자체의 진탕 없이 용기(예를 들어, 바이알) 내에서 수성 또는 비-수성 용액을 진탕함으로써 일어날 수 있다. 진탕은 공정을 표준화하기 위하여 기계에 의해 수행된다. 기계식 진탕기는 당 기술 분야에 알려져 있으며, 그의 진탕 메커니즘 또는 수단이 본 개시 내용의 장치에서 사용될 수 있다. 예로는 치과 응용에서 사용되는 것들과 같은 수은혼합기(amalgamator)를 포함한다. 격렬한 진탕은 1 분당 적어도 1000 회, 적어도 2000 회, 적어도 3000 회, 적어도 4000 회, 적어도 4500 회, 적어도 5000 회 또는 그 이상의 진탕 운동을 포괄한다. 일부 경우에서, 격렬한 진탕은 1 분당 4000 내지 4800 회의 진탕 운동의 범위의 진탕을 포함한다. 예를 들어, 바이알믹스®는 1 분당 4530 회의 "8 자 모양" 회전에 대한 진탕을 목표로 하며, 1 분당 4077 내지 4756 회전의 범위의 진탕 속도를 용인한다. 와동은 1 분당 적어도 250, 적어도 500, 적어도 750, 적어도 1000 회 또는 그 이상의 회전을 포함한다. 1 분당 적어도 1000 회전의 속도의 와동은 격렬한 진탕의 예이며, 일부 경우에서 더욱 바람직하다. 1 분당 1800 회전의 와동이 가장 바람직하다.
진탕 속도는 필요한 진탕 기간에 영향을 미칠 수 있다. 더욱 빠른 진탕 속도는 최적의 마이크로버블 형성을 달성하는 데 필요한 진탕 시간의 기간을 짧게 하는 경향이 있을 것이다. 예를 들어, 45 초의 기간 동안 4530 rpm에서의 진탕은 바이알믹스® 상에서 3398 회의 총 회전을 달성할 것이다. 3000 rpm에서의 진탕은 동일한 회전수를 달성하기 위해 68 초가 필요할 것이다. 따라서, 더 느린 진탕 속도는 최적의 마이크로버블 형성을 달성하는 데 필요한 진탕 시간의 기간을 연장시키는 경향이 있을 것으로 또한 이해될 것이다. 필요한 기간 및 진탕 속도는 또한 진탕의 이동 경로 및 진폭의 형태에 의해 영향을 받을 것이다. 용기 내 액체가 도달하는 속도 및 방향의 변화에 따라 가해지는 힘은 가스 혼입에 영향을 미칠 것이다. 이들 양태는 진탕기 아암 길이 및 경로, 용기 형태 및 크기, 충전 부피 및 제제 점도에 기초하여 영향을 받을 것이다. 물은 15℃에서 대략 1.14 cps의 점도를 갖는다(문헌[Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol + water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban-Acree model Arabian Journal of Chemistry (2012)]). 대조적으로, 프로필렌 글리콜은 25℃에서 42 cps의 점도를 갖고(문헌[Khattab, I.S. et al., Density, viscosity, surface tension, and molar volume of propylene glycol + water mixtures from 293 to 323 K and correlations by the Jouyban-Acree model Arabian Journal of Chemistry (2012)]) 글리세롤은 15℃에서 2200 cps의 점도를 갖는다(문헌[Secut JB, Oberstak HE Viscosity of Glycerol and Its Aqueous Solutions. Industrial and Engineering Chemistry 43. 9 2117- 2120 1951). 데피니티-II는 15℃에서 1150 cps의 높은 점도를 갖는다. 데피니티®는 주로 물이므로, 데피니티-II보다 훨씬 더 낮은 점도를 갖는다.
활성화 시 가스-충전된 마이크로스피어의 형성은 수성 또는 비-수성 용액의 최상단에서의 폼의 존재에 의해 검출될 수 있으며, 용액은 백색이 된다.
활성화는 사용된 지질의 겔 상태에서 액체 결정 상태로의 상 전이 온도 미만의 온도에서 수행된다. "겔 상태에서 액체 결정 상태로의 상 전이 온도"는, 지질 층(예컨대 지질 단층 또는 이중층)이 겔 상태에서 액체 결정 상태로 전환되는 온도를 의미한다. 이러한 전이는 예를 들어 문헌[Chapman et al., J. Biol. Chem. 1974 249, 2512-2521]에 기재되어 있다. 각종 지질의 겔 상태에서 액체 결정 상태로의 상 전이 온도는 당업자에게는 아주 명백할 것이며, 이는 예를 들어 문헌[Gregoriadis, ed., Liposome Technology, Vol. I, 1-18 (CRC Press, 1984)] 및 문헌[Derek Marsh, CRC Handbook of Lipid Bilayers (CRC Press, Boca Raton, Fla. 1990), at p. 139]에 기재되어 있다. 격렬한 진탕은 진탕 속도, 기간, 진탕기 아암 길이 및 경로, 용기 형태 및 크기, 충전 부피 및 제제 점도에 기초하여 제제를 가열할 수 있다.
본 발명의 개시 내용의 관점에서, 지질(들) 또는 지질 마이크로스피어가, 본 명세서에서 제공된 방법에 투입되기 전 또는 투입된 후에 조작될 수 있음은 당업자는 이해할 것이다. 예를 들어, 진탕이 완료된 후, 가스-충전된 마이크로스피어는 그의 용기(예를 들어, 바이알)로부터 추출될 수 있다. 추출은 시린지 바늘 또는 바늘이 없는 스파이크(spike)(예를 들어, PINSYNC®)를 적절한 경우 용기 내, 예를 들어 폼 내로 삽입하고, 플런저(plunger)를 인출하여 예정된 양의 액체를 시린지의 배럴(barrel) 내로 뽑아냄으로써, 또는 수성 액체를 첨가, 혼합하고, 플런저를 인출하여 예정된 양의 액체를 시린지의 배럴 내로 뽑아냄냄으로써 달성될 수 있다. 또 다른 예로서, 가스-충전된 마이크로스피어는 여과되어 실질적으로 균일한 크기의 마이크로스피어를 수득할 수 있다. 여과 어셈블리는 서로 바로 인접하거나 인접하지 않을 수 있는 하나 초과의 필터를 함유할 수 있다.
방법
따라서, 본 개시 내용은 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하는 각종 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 이들 방법은 최소한으로 활성화-의존성 UCA 제제를 활성화하여 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하는 것을 포함한다. 활성화는 활성화 수단(예를 들어, 진탕 장치)을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 수단은 단독 활성화를 가능하게 할 수 있거나, UCA 제제(또는 그의 용기)의 식별 및 이러한 제제의 활성화를 가능하게 할 수 있다. 따라서, 일부 방법은 UCA 제제를 식별하는 단계 및 이어서 그의 신원에 기초하여 그러한 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 단일 수단(예를 들어, 장치)이 식별 및 활성화 단계를 모두 수행할 수 있다. 대안적으로, 상이한 수단이 각각의 단계를 수행하기 위해 이용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 수단은 제제를 활성화하는 데 이용될 수 있다.
일부 경우에서, 이들 방법은 비-수성 UCA 제제를 식별하는 수단(예를 들어, 장치)을 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 활성화-의존성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 비-수성 UCA 제제의 식별은 비-수성 UCA 제제에 특이적인 라벨을 판독하는 단계를 포함할 수 있다. 그 수단은 예정된 기간 동안 비-수성 UCA 제제를 보유하고 활성화하도록 설정될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 예정된 기간은 약 75 초이다.
다른 경우, 이들 방법은 비-수성 UCA 제제를 수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단(또는 대안적으로, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단)을 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 활성화-의존성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다.
수성 UCA 제제는 하나 이상의 지질(들) 및 가스를 포함하는 수성 용액이다. 활성화 시, 지질 및 가스는 함께 가스-충전된 마이크로스피어를 형성한다. 수성 UCA 제제의 예로는 데피니티®, 데피니티-III, 및 데피니티-IV가 있다.
비-수성 UCA 제제는 하나 이상의 지질(들) 및 가스를 포함하는 비-수성 용액이다. 활성화 시, 이 경우에는 마이크로스피어가 비-수성 용액에 의해 둘러싸여 있지만, 지질 및 가스는 함께 가스-충전된 마이크로스피어를 형성한다. 비-수성 UCA 제제의 예로는, 본 명세서에서 데피니티-II로 언급한 실온 안정성 제제가 있다. 본 명세서에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 데피니티-II는 최소한으로 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 내에 지질 DPPA, DPPC 및 PEG5000-DPPE를, 완충제 및 옥타플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스와 함께 포함한다. PEG5000은 5000 달톤의 분자량을 갖는 PEG를 지칭한다. 이는 히드록시-PEG 또는 메톡시-PEG일 수 있다. 일부 구현예에서, 데피니티-II는 MPEG5000-DPPE를 포함한다. 따라서, 비-수성 UCA 제제의 예는 예를 들어, 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 완충제, 및 옥타플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스; 또는 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 프로필렌 글리콜, 완충제, 및 옥타플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스; 또는 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 글리세롤, 완충제, 및 옥타플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스; 또는 지질 DPPA, DPPC 및 MPEG5000-DPPE, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 옥타플루오로프로판(퍼플루트렌) 가스를 포함한다. 일단 활성화되면, 가스-충전된 마이크로스피어는 퍼플루트렌 가스를 캡슐화하는 DPPA/DPPC/MPEG5000 DPPE 지질 쉘을 유사하게 포함한다. 그러나 이들 마이크로스피어는 수성 용액, 예컨대 수성 식염수 중에 희석되고, 이어서 볼러스(bolus) 또는 연속 주입 주사 중 어느 하나로서 대상체에게 투여된다.
중요하게는, 이들 수성 및 비-수성 UCA 제제는 진단적으로 적합한 가스-충전된 마이크로스피어를 수득하기 위하여 상이한 최적 활성화 시간을 갖는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 진탕 속도가 1 분당 약 4530 회의 진탕 운동(예를 들어, 8자 모양 운동)이고, 진탕이 바이알믹스®를 이용하여 수행되는 일부 경우에서, 데피니티®를 포함하는 일부 수성 UCA 제제는 약 45 초 내에 활성화되는 한편, 비-수성 UCA 제제 데피니티-II는 크기 분포에 대하여 실질적으로 유사한 마이크로스피어 프로파일을 달성하기 위하여 60 내지 120 초 내에, 그리고 일부 경우에서는 약 75 초 내에 활성화된다. 따라서 본 명세서에서 제공되는 방법은 비-수성 UCA 제제를 수성 UCA 제제, 예컨대 데피니티®로부터 용이하게 구별할 수 있게 한다.
본 명세서에서 제공되는 기타 방법은, 검출기를 포함하고, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 예정된 기간은 45 초일 수 있거나, 75 초일 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 기타 방법은, 상이한 활성화 시간 및 선택적으로 상이한 진탕 속도를 필요로 하는 둘 이상의 수성 UCA 제제들(예컨대 데피니티®, 데피니티-III 및 데피니티-IV)을 구별하는 단계를 포함한다. 둘 이상의 수성 UCA 제제는 그들의 충전 부피(즉, 그들의 개별적인 용기 내에서의 액체 양)에 기초하여, 또는 용기 형태 및 크기에 기초하여 구별될 수 있다. 충전 부피는 예를 들어, 광학적 접근 방법(예를 들어, 용기의 길이를 따라 특정 위치에서 제제에 의한 흡광도를 측정)을 이용하여 평가될 수 있다. 용기 형태 및 크기는 예를 들어, 용기를 유지하는 홀더를 이용하여 평가될 수 있다. 수성 UCA 제제가 (다른 UCA로부터의 구별을 통해) 일단 식별되면, 이는 그의 예정된 기간 동안 그의 예정된 진탕 속도를 사용하여 활성화될 수 있다. 방법이 둘 이상의 UCA 제제들의 구별을 포함하는 경우, 활성화 수단(예를 들어, 진탕 장치)은 하나의 예정된 기간 동안 진탕하도록 설정될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 예정된 기간 동안 진탕하도록 설정될 수 있고, 이에 따라 그러한 한 기간을 자동적으로 선택할 수 있을 것이다. 이러한 수단은 검출기를 포함할 수 있다. 비-수성 UCA 제제를 구별하고 선택적으로 활성화시키기 위한 유사한 방법이 제공된다. 수성 및 비-수성 UCA 제제들을 구별하고 선택적으로 하나 또는 둘 모두의 UCA 제제를 활성화하기 위한 유사한 방법이 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 다른 방법은, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 다른 방법은, 비-수성 UCA 제제를 수성 UCA 제제로부터(또는 역도 성립) 구별하는 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 장치는 단지 하나의 예정된 기간(예를 들어, 수성 UCA인 경우 약 45 초 또는 비-수성 UCA인 경우 약 75 초) 동안만 활성화하도록 설정될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 예정된 기간(예를 들어, 약 45 초 및 약 75 초) 동안 활성화되도록 설정될 수 있다. 둘 이상의 예정된 기간이 고려되는 경우, 이러한 기간은 서로 상이하다는 것이 이해되어야 한다.
예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하는 또 다른 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 방법은 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 비-수성 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. UCA 제제는 식별되고, UCA 제제의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정된 또는 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 활성화될 수 있다.
따라서, 일부 경우에서, 본 방법은 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및 UCA 제제의 신원에 기초하여, 둘 이상의 예정된 기간으로 설정된 또는 두 개의 예정된 기간 사이에서 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 일부 경우에서, UCA 제제의 신원은 제제를 수용하는 용기(예를 들어, 바이알) 상의 라벨 또는 태그에 의해 제공된다. 일부 경우에서, UCA 제제의 신원은 본 명세서에서 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 제제 자체 또는 그의 부피에 의해 제공된다. UCA 제제는 수성 UCA 제제일 수 있거나 비-수성 UCA 제제일 수 있다. 예정된 기간은 약 45 초일 수 있다. 예정된 기간은 60 내지 120 초의 범위 또는 약 75 초일 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에서 제공되는 다른 방법은, 바이알의 신원에 기초하여, 고정된 기간 및 예정된 진탕 속도로 설정되거나 예정된 진탕 속도를 자동적으로 선택할 수 있는 스캐너를 포함하는 진탕 장치를 이용하여, 고정된 기간 동안 예정된 진탕 속도로 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다. 예정된 진탕 속도는 약 4530 rpm일 수 있다.
또 다른 방법은 UCA 제제를 식별하고 그에 기초하여 활성화 시간 또는 진탕 속도 또는 이들 둘 모두를 자동적으로 선택하는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함하고, 여기서 UCA 제제는 UCA 제제를 수용하는 바이알의 형태 또는 크기 외의 고유한 식별자에 기초하여 식별된다.
다른 방법은 제1 UCA 제제를 포함하는 제1 바이알을 제2 UCA 제제를 포함하는 제2 바이알로부터 구별할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 제1 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다.
또 다른 방법은, 스캐너를 포함하고, 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 두 개의 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 수성 UCA 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계를 포함한다.
이들 방법은 모두 전체적으로 또는 부분적으로 자동화될 수 있다. 일부 경우에서, 장치는 UCA 제제를 함유하는 바이알을 먼저 식별하고, 사용자에게 식별을 확인하기 위한 프롬프트를 제공한다. 다른 경우에서, 장치는 임의의 사용자 입력 없이 식별하고 활성화한다.
장치
UCA 제제의 식별 및/또는 상이한 UCA 제제 사이의 구별은 다수의 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 장치는 UCA 제제 용기(예를 들어, 바이알) 상에서 라벨을 판독할 수 있는 스캐너를 이용하여 사용될 수 있다. 다른 경우에서, 식별 및/또는 상이한 UCA 제제들 사이의 구별은 수성 UCA 제제를 수용하는 용기 대 비-수성 UCA 제제를 수용하는 용기의 형태 및 크기를 인식하는 장치를 이용하여 달성될 수 있다. 후자의 이들 장치는 단일 홀더를 포함할 수 있거나, 둘 이상의 홀더를 포함할 수 있다. 단일 홀더의 경우, 홀더는 비-수성 UCA 제제를 수용하는 용기(예를 들어, 바이알)를 유지할 수 있거나, 수성 UCA 제제를 수용하는 용기(예를 들어, 바이알)을 유지할 수 없다. 대안적으로, 홀더는 수성 UCA 제제를 수용하는 용기(예를 들어, 바이알)을 유지할 수 있고, 비-수성 UCA 제제를 수용하는 용기(예를 들어, 바이알)을 유지할 수 없다.
일 양태에 따라, 장치는 UCA 제제를 유지하는 용기를 수용하고, UCA 제제 유형을 검출하고, 검출되는 UCA 제제의 유형에 따라 상이한 작동을 수행한다. 장치는 소정의 작동을 각각의 UCA 제제 유형과 연관짓는다. 소정의 UCA 제제 유형을 검출한 후, 장치는 그 UCA 제제 유형과 연관된 작동을 자동적으로 수행한다.
각종 상이한 작동은 검출되는 UCA 제제 유형에 기초하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 샘플을 진탕한다. 일부 구현예에서, 장치는 검출된 샘플 유형에 따라 다른 특정 진탕 기간, 패턴, 및/또는 속도를 수행한다. 상이한 진탕 패턴의 예는, 수평 왕복, 위아래 왕복, 진동, 회전 운동, 8자 형태 경로, 원형 경로 및 앞뒤 기울임(예를 들어, 용기를 일정 각도로 회전하고 작동을 역전하는 것)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 일 예시적인 구현예에서, 장치는 약 45 초의 진탕 기간을 샘플 유형 "A"와 연관시키고, 약 75 초를 샘플 유형 "B"와 연관시킨다. 장치가 샘플 유형 "A"를 검출하는 경우, 장치는 사용자가 진탕 시간을 입력할 것을 요구하지 않으면서 약 45 초 동안 샘플을 자동적으로 진탕시킨다. 장치가 샘플 유형 "B"를 검출하는 경우, 장치는 약 75 초 동안 샘플을 자동적으로 진탕시킨다.
따라서, 본 개시 내용은 샘플 유형의 식별(및 이에 따른 구별)에 따라 하나 이상의 파라미터를 변화시킬 수 있는 장치를 추가로 고려한다. 예로서, 하나의 장치는 모든 샘플 유형에 대해 동일한 패턴으로 그리고 동일한 진탕 속도로 진탕할 수 있지만, 상이한 기간(즉, 상이한 진탕 시간) 동안 상이한 샘플 유형을 진탕할 수 있다. 또 다른 예로서, 하나의 장치는 모든 샘플 유형에 대해 동일한 패턴으로 그리고 동일한 시간 동안 진탕할 수 있지만, 상이한 샘플 유형을 상이한 속도(즉, 상이한 진탕 속도)로 진탕할 수 있다. 또 다른 예로서, 하나의 장치는 모든 샘플 유형에 대해 동일한 진탕 속도로 그리고 동일한 시간 동안 진탕할 수 있지만, 상이한 샘플 유형을 상이한 진탕 패턴으로 진탕할 수 있다. 대안적으로, 장치는 진탕 속도와 진탕 시간, 또는 진탕 속도와 진탕 패턴, 또는 진탕 시간과 진탕 패턴과 같은 두 개의 파라미터를 잠재적으로 변경하는 것을 포함하는 설정에 의해 식별된 각각의 샘플 유형에 대해 반응할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 장치는 이들 세 개의 모든 파라미터들(즉, 진탕 속도, 진탕 시간, 및 진탕 패턴)을 잠재적으로 변경하는 것을 포함하는 설정에 의해 식별된 각각의 샘플에 대해 반응할 수 있다.
많은 다른 작동이 샘플 유형과 연관될 수 있음이 이해되어야 한다. 장치가 검출된 샘플 유형에 대해 반응하여 수행할 수 있는 상이한 작동들의 예는, 온도 설정 조정, 습기 설정 조정, 밝기 설정 조정(예를 들어, 샘플을 광의 상이한 강도 및/또는 진동수에 투입함), 및/또는 상이한 물질(예를 들어, 시약, 염료 또는 다른 적합한 첨가제)을 용기 내로 투입하는 것을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
표시기
일부 구현예에서, 샘플을 보유하는 용기는 샘플 유형을 나타내는 표시기를 포함하고, 장치는 표시기를 판독하여 샘플 유형을 검출하는 검출기를 포함한다. 표시기는 기계-판독 가능 또는 장치-판독 가능한 것일 수 있다. 기계-판독 가능 또는 장치-판독 가능 표시기의 예로는, 자기 스트라이프, 칩/마이크로칩, 바코드, 예를 들어 선형, 매트릭스 및 2D 바코드, 무선 주파수 식별(RFID) 태그, 색상 검출에 의해 식별 가능한 색상 라벨 등을 포함한다. 바코드, 예컨대 선형 바코드는 통합 코드 관리 기관(Uniform Code Council) 표준 또는 보건 산업 비즈니스 커뮤니케이션 협의회(Health Industry Business Communications Council) 표준에 따르거나 이를 충족하는 것들일 수 있다. 이러한 표시기는 결국, 예를 들어 장치, 예컨대 자기 스트라이프 리더, 칩 리더, 바코드 스캐너 또는 리더, RFID 태그 리더 등으로부터 판독될 수 있다. 인증을 위해 및/또는 "추적(track and trace)" 목적으로 사용되는 사실상 임의의 라벨링 기술이 본 명세서에서 제공되는 용기와 조합하여 사용될 수 있다.
표시기는 샘플 용기의 임의의 적합한 부분, 예컨대 용기 본체 또는 캡 상에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 표시기는 샘플 용기와 일체로 형성되거나 다르게는 그의 일부이다. 예를 들어, 표시기는 착색된 캡 또는 샘플 용기 상에서의 돌출 또는 압입과 같은 물리적 특징부일 수 있다. 다른 구현예에서, 표시기는 예를 들어, 접착제, 자석, 후크-고리 유형의 패스너(fastener), 표시기를 유지 탭 뒤로 미는 것과 같은 기계적 배열, 또는 임의의 기타 적합한 부착 배열을 통해 용기에 부착된다.
표시기는 용기의 최종 사용자 또는 중간 취급자에게, 그 안에 함유된 제제의 공급원 및/또는 생산업체(예를 들어, 제제를 제조하고/거나 제제의 성분을 생산하는 회사 또는 자회사의 명칭 포함함), 제제 제조 일자, 제제가 제조된 물리적 위치, 용기 수송 일자, 용기의 처리(예를 들어 용기를 먼 위치에 저장하였는지의 여부와 이러한 저장 조건 및 거리(length)를 포함함), 용기가 배달된 일자, 배달 수단, FDA에 의해 규정된 국가 약물 코드(NDC), 용기 내용물, 투여량 및 사용 방법(투여 방식을 포함함) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 정보를 제공할 수 있다.
표시기는, 예를 들어 용기 및 그 안에 함유된 제제의 인증을 포함하는 하나 이상의 목적을 수행할 수 있다. 인증은 용기가 공인 단체에서 유래되고 제조되었음을 식별하거나 표시하는 능력을 의미하며, 이는 최종 사용자 또는 기타 단체가 또 다른 비-공인 단체로부터 유래된 용기 및 제제를 식별할 수 있게 한다. 표시기는 또한 용기의 추적에 사용될 수 있다. 이러한 특징은, 생성 후 대상체로 투여하는 시점까지 용기 및 그 안에 함유된 제제를 추적하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 그 기간 동안 용기의 이동이 데이터베이스에 저장될 수 있고, 선택적으로 이러한 데이터베이스는 제제의 온전성을 보장하도록 최종 사용자가 접근 가능할 수 있다.
표시기는 또한 조합된 표시기일 수 있고, 이는 표시기가 2 개의 상이한 모드를 사용하여 판독되는 정보를 함유할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 표시기는 육안으로 명백하고 이해 가능한 정보(예를 들어, 생산업체의 명칭을 단어로 언급할 수 있음) 및 기계-판독 가능한 기타 정보, 예컨대 RFID 내장된 정보 또는 바코드 내장된 정보를 함유할 수 있다.
표시기는 또한 이중 사용 표시기일 수 있고, 이는 표시기가 2 개 이상의 목적을 수행할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 표시기는 제제를 식별하는 정보 및 제조업체 및/또는 제조 일자를 식별하는 추가의 정보를 담을 수 있다. 이러한 정보는 동일한 포맷으로 또는 상이한 포맷을 사용하여 전달될 수 있다(예를 들어, 하나는 RFID 표시기로 제공될 수 있고, 다른 것은 바코드 라벨로 제공될 수 있음).
라벨은 또한 바이알을 진탕시키는 데 사용되는 장치에 의해 (예를 들어, RFID 기술을 이용하여) 그 위에 기록된 정보를 가지는 것일 수 있다. 예를 들어, 그러한 정보는, 이전에 이미 진탕되고 이전에 활성화된 바이알의 재활성화를 위한 유효 기간이 이제 넘은 경우, 임의의 적절하게 설치된 장치에 의해 바이알의 재활성화를 방지하는 데 사용될 수 있다.
표시기는 인간이 볼 수 있고 이해할 수 있는 내용, 예컨대 제조업체의 명칭을 제공할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 표시기는 인간 눈으로 쉽게 볼 수 있으면서도 참조되어야 하는 검색 표 또는 기타 형태의 데이터베이스의 부재 하에 의미 없는 정보를 제공하지 않는 정보를 함유할 수 있다. 이러한 정보는 예를 들어 문자-숫자 코드로서 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, UCA 제제는 용기, 예컨대 바이알 내에 존재하며, 그러한 용기는 라벨링된다. 용기는 그의 외측 표면 중 하나 이상에 부착된 라벨의 형태인 표시기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 표시기는 종이 라벨 또는 눈으로 볼 수 있고 추가의 도움 또는 장치 없이 최종 사용자가 읽고 이해할 수 있는 그러한 라벨이다. 대안적으로, 상기 논의된 바와 같이, 표시기는 기계-판독 가능하거나 장치-판독 가능한 것이다.
검출기
장치는 표시기를 판독하기 위한 임의의 적합한 검출기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 검출기는 시각, 사진, 영상화, 전자기, 가시광선, 적외선 및/또는 자외선 방식을 통해 작동할 수 있다.
예를 들어 일부 구현예에서, 표시기는 바코드이고, 검출기는 바코드 스캐너이다. 일부 구현예에서, 표시기는 RFID 태그이고, 검출기는 RFID 리더이다. 일부 구현예에서, 표시기는 착색된 라벨이고, 검출기는 색상 검출 스캐너이다. 일부 구현예에서, 표시기는 칩/마이크로칩이고, 검출기는 칩/마이크로칩 리더이다.
일부 구현예에서, 샘플 용기는, 용기 상에 있는 표시기가 장치 상의 검출기와 적절하게 정렬되는 것을 보장하는 색인 특징부를 포함한다. 색인 특징부의 예는, 용기가 홀더 내에 하나의 배향으로만 맞추어질 수 있도록 하는, 홀더 상의 상응하는 특징부와 정렬되는 용기 캡 또는 본체 상의 물리적인 오목부(recess) 또는 돌출부를 포함한다.
일부 구현예에서, 표시기는 물리적 구성 요소, 예컨대 용기 상의 돌출부 또는 압인부이다. 검출기는 눌려지는 장치 상의 버튼 또는 다르게는 물리적 구성 요소와의 물리적 상호작용으로 인해 활성화되는 센서이다. 예시적인 일 구현예에서, 표시기는 샘플 용기의 캡 상에서 특이적으로 성형된 돌출 탭이고, 장치는 탭이 삽입될 수 있는 상응하는 슬롯을 포함한다. 각각의 샘플 유형은 특정 탭 형태와 연관되고, 각각의 탭 형태는 장치 상의 슬롯들 중 단지 하나에만 독점적으로 맞는다. L-형태의 탭은 샘플 유형 "A"와 연관되고, 달걀형 탭은 샘플 유형 "B"와 연관된다. 용기 캡과 상호작용하는 장치의 일부분은 연관된 슬롯, 즉 L-형태의 탭을 수용하는 것 및 달걀형 탭을 수용하는 것을 갖는다. L-형태의 탭이 홀더 내로 삽입된 경우 탭은 L-형태의 슬롯 내 버튼을 누르고, 장치는 샘플 유형 "A"가 수용되었음을 알게 된다. 달걀형 탭이 홀더 내로 삽입된 경우, 탭은 달걀형 슬롯 내 버튼을 누르고, 장치는 샘플 유형 "B"가 수용되었음을 알게 된다.
일부 구현예에서, 장치는 샘플 용기의 하나 이상의 특성에 기초하여 샘플 유형을 검출할 수 있다. 특성의 예는 중량, 광학 특성 및 용기의 크기를 포함한다. 중량에 관해, 샘플의 중량은 샘플 유형을 반영할 수 있다. 예를 들어, 유형 A의 샘플을 갖는 용기는 하나의 중량 범위를 가질 수 있고, 유형 B의 샘플을 갖는 용기는 제2의 상이한 중량 범위를 가질 수 있다. 장치는 저울 또는 용기와 샘플의 조합된 중량을 결정하는 기타 중량 검출 장치를 포함할 수 있다. 중량이 제1 범위 내에 속하는 경우, 장치는 샘플이 유형 A임을 결정하고, 중량이 제2 범위 내에 속하는 경우, 장치는 샘플이 유형 B임을 결정한다. 중량 검출 장치는 홀더 내에 일체화될 수 있거나 장치 상에서 별도의 칭량 스테이션일 수 있다. 별도의 칭량 스테이션인 경우, 사용자는 용기를 중량 검출 장치 내/상에 위치시키고, 장치는 중량을 측정하여 샘플 유형을 검출하고, 이어서 사용자 또는 장치 그 자체가 샘플 용기를 홀더로 이동시킨다.
광학 특성과 관련하여, 각각의 샘플 유형은 알려진 광학 특성과 연관될 수 있다. 광학 특성의 예는 굴절률, 흡수 및 형광을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 장치는 광학 특성을 측정하기에 적합한 기기를 포함할 수 있고, 측정치로부터, 연관된 샘플 유형을 결정할 수 있다.
샘플 용기 크기와 관련하여, 각각의 샘플 유형은 상이한 크기의 용기와 연관될 수 있다. 예를 들어, 샘플 유형 "A"는 샘플 유형 "B"에 사용된 용기보다 더 큰 용기를 가질 수 있다. 장치는 다양한 방식으로 용기 크기를 검출할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 하나 초과의 홀더를 가지며, 각각의 홀더는 샘플 용기 크기 중 하나를 수용하도록 하는 크기로 이루어진다. 각각의 샘플 용기 크기는 홀더들 중 단지 하나에만 맞을 수 있다. 장치는 언제 어떤 홀더가 용기를 수용하였는지를 검출한다. 어떤 홀더가 용기를 갖는지 앎으로써, 장치는 샘플 용기 크기 및 그 용기 크기와 연관된 샘플 유형을 결정한다. 또 다른 구현예에서, 장치는 상이한 크기의 용기들을 수용할 수 있는 단일 홀더를 갖는다. 예를 들어, 홀더는 더 큰 용기를 수용하기 위한 상이한 위치로 이동될 수 있도록 스프링-바이어스된 말단을 가질 수 있다. 장치는 용기의 수용, 및 용기 크기를 결정하기 위하여 확장된 홀더에서의 크기를 검출하는 버튼 또는 기타 센서를 가질 수 있다. 또 다른 예로서, 사용자는 충전품의 제거, 문을 열어 젖힘 또는 다르게는 구성 요소를 이동시켜 홀더가 그 샘플 용기를 적절하고 편안하게 수용하도록 크기를 조정함으로써 홀더 크기를 수동으로 조절하는 것이 필요할 수 있다. 장치는 이후 홀더의 크기를 감지하고 용기 크기를 그에 따라 결정할 수 있을 것이다. 다른 구현예에서, 장치는 용기의 크기를 검출하는 시각적 검출기, 예컨대 카메라 및/또는 레이저를 포함할 수 있다. 예를 들어, 카메라는 용기의 이미지를 찍고, 이미지를 가공하여 용기의 크기를 결정할 수 있다. 또 다른 예로서, 레이저는 큰 크기의 용기가 사용된 경우 용기를 맞추지만, 작은 크기의 용기가 사용된 경우 아무것도 통과하지 않는 위치로 지시될 수 있고, 장치는 이에 따라 레이저가 방해되었거나 다르게는 그의 경로를 따라 차단되었는지의 여부를 결정함으로써 용기의 크기를 검출할 것이다.
장치는 작동을 보조하기 위한 각종 상이한 특징부를 가질 수 있음이 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 장치는 그 기계가 얼마나 많은 횟수로 사용되어 특정 작동을 수행하였는지를 추적할 수 있는 계수 특징부를 포함할 수 있다. 대안적으로, 계수 장치는 진탕 장치가 수행한 회전/진동 횟수를 추적할 수 있다. 이러한 특징부는 유지 예측 및 장치 성능의 모니터링을 위해 사용될 수 있다. 계수기는 디지털이거나 수동일 수 있다. 일부 구현예에서, 계수기는 특정 샘플이 얼마나 많은 횟수로 작동했는지를 추적하는 데 사용될 수 있고, 예를 들어 계수기는 특정 용기/바이알이 얼마나 많은 횟수로 활성화되었는지를 추적할 수 있다. 일부 구현예에서, 계수기는 샘플의 각각의 유형이 얼마나 많이 수용되고 작동되었는지를 추적하는 데 일반적으로 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 각종 상이한 메세지로 사용자와 소통할 수 있는 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이는 장치의 상태, 오류, 샘플 유형을 표시할 수 있고, 사용자에게 임의의 잠재적인 문제를 알릴 수 있다.
경보는 청각적 및/또는 시각적일 수 있다. 경보의 예는 다음을 사용자에게 알리는 것을 포함한다: 특정 작동이 샘플 상에 소정의 횟수 수행됨, 작동이 적절하게 수행되지 않았거나 너무 많이 수행됨(예를 들어, 진탕 시간이 너무 길거나 너무 짧음), 커버가 열림, 용기가 홀더 내에 적절하게 안착되지 않음, 및/또는 장치가 유지 보수를 필요로 하거나 곧 필요로 할 것임. 일부 구현예에서, 장치는 샘플 또는 용기(예를 들어 바이알) 상에 수행된 작동이 허용 가능한 범위의 한계를 초과하거나 그에 가까움을 사용자에게 알릴 것이다. 예를 들어, 장치 성능이 진탕의 속도 또는 기간에 대해 허용 가능한 범위의 한계를 초과하거나 그에 가까울 경우, 장치는 사용자에게 알릴 수 있다. 예시적인 예로서, 장치는 진탕 속도의 상한 또는 하한치에 비해 너무 높거나 너무 낮거나 또는 그에 가까운 속도로 샘플을 진탕했을 수 있다. 장치는 이러한 잠재적 염려를 사용자에게 알릴 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 샘플의 유효기간이 만료되었는지 여부를 검출할 것이다(예를 들어, 샘플 용기 상의 표시기로부터 정보를 판독함으로써). 장치는 사용자에게 이를 알릴 수 있고/거나 유효기간이 만료된 샘플이 장치에 의해 수용된 동안에 장치가 작동하는 것을 방지할 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 검출된 샘플 유형을 사용자에게 알려주는 디스플레이와 별도인 표시기 부분을 포함한다. 표시기는 샘플 유형(예를 들어, 수성 또는 비-수성 UCA 제제)을 나타내는 광을 가질 수 있거나, 샘플 유형의 이름을 표시하는 디스플레이를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 사용자는 샘플 유형 및/또는 취하여질 특정 작동을 입력할 필요는 없지만, 장치는 샘플 상에 작동할 수 있기 전에 검출된 샘플 유형을 확인하도록 사용자에게 요청할 수 있다.
장치는 벽 콘센트로 플러그를 꽂음으로써 전력을 공급 받을 수 있고/거나 배터리 전원으로 가동될 수 있다. 일부 구현예에서, 배터리는 충전식이다.
일부 구현예에서, 홀더는 용기가 적절히 수용되었는지의 여부를 검출하기 위한 버튼 또는 기타 센서를 포함한다. 일부 경우에서, 장치는 홀더 내 용기를 검출하지 않는 경우 작동하지 않을 것이다.
일부 구현예에서, 장치는 컴퓨터 또는 네트워크에, 예를 들어 와이파이, USB 또는 기타 접속을 통해 연결될 수 있다. 이러한 접속은, 장치를 원격으로 유지하는 데, 예를 들어 소프트웨어의 패칭/업그레이드 및/또는 장치 상태 및 사용을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 접속은 또한 데이터 전달을 위해 사용될 수 있으며, 예를 들어 장치에 의해 수득된 데이터는 데이터베이스 및/또는 프린터로 보내어질 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 정보, 예컨대 바이알 사용, 진탕 시간, 온도 및 기타 조건, 장치 사용, 분석 결과를 데이터베이스 또는 기타 데이터 저장 위치로 기록하고 전송할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치로부터의 정보는 정보의 데이터베이스와 비교되어 장치 또는 샘플의 이상을 검출할 수 있고/거나, 비교는 샘플을 범주화하는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 장치는 처리된 샘플의 양 및/또는 장치의 조건을 계수하고 모니터할 수 있고, 이에 따라 샘플, 교체를 필요로 하는 장치 부품 등과 같은 항목을 재주문할 필요성을 사용자에게 조언할 수 있다.
도 1은 샘플 용기로부터 표시기를 판독하기 위한 검출기를 갖는 장치를 나타내는 예시적인 개략도를 도시한다. 장치(1)는 기부(60) 및 커버(70)를 포함한다. 일부 구현예에서, 커버(70)는 커버를 기부에 대해 축을 중심으로 회전시켜 개방된다. 일부 구현예에서, 커버는 전체적으로 들어올려서 기부로부터 제거할 수 있다. 장치와 함께 사용되는 샘플 용기(100)는 용기 내 샘플의 유형을 표시하는 표시기(110)를 포함한다. 장치는 샘플 용기를 수용하고 유지하기 위한 홀더(10), 및 표시기(110)를 판독하기 위한 검출기(30)를 포함한다. 장치는 진탕 장치(20)를 또한 포함한다. 장치는 제어 버튼(41) 및 디스플레이(44)를 포함하는 제어판(40)을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 장치는 디스플레이(44)와 별도의 표시기(50)를 추가로 포함할 수 있다. 표시기(50)는 신호, 예컨대 검출된 샘플 유형을 표시하는 광을 포함할 수 있다.
도 2에 나타낸, 예시적인 일 구현예에서, 장치(1)는 RFID 태그(112) 형태의 표시기를 포함하는 샘플 용기(100)와 함께 사용된다. 장치(1)는 전선(33)을 통해 장치에 연결된 RFID 리더(32)를 포함한다. 샘플 용기(100)는 진탕 아암(20)에 부착된 홀더(10)에 의해 수용된다. 장치는 시작 버튼(42)과 취소 버튼(43), 및 디스플레이(44)를 갖는 제어판(40)을 또한 포함한다. 장치는 또한 세 개의 샘플 유형에 상응하는 세 개의 광(51, 52, 53)을 갖는 표시기(50)를 포함한다. 장치가 특정 샘플 유형을 검출할 때, 샘플 유형에 상응하는 광이 빛난다.
도 3에 나타낸 또 다른 예시적인 구현예에서, 장치(1)는 바코드(114) 형태의 표시기를 포함하는 샘플 용기(100)와 함께 사용된다. 장치(1)는 전선(35)을 통해 장치에 연결된 바코드 리더(34)를 포함한다.
도 4에 나타낸 또 다른 예시적인 구현예에서, 장치(1)는 단지 단일 용기 크기만을 수용하고, 더 큰 용기는 맞도록 허용하지 않는 샘플 홀더(10)를 갖는다. 샘플 홀더(10)는 바이알을 제위치에 고정하기 위한 캡 커버(21)를 가질 수 있다. 캡 커버(21)는 바이알의 캡을 수용할 수 있고, 죔쇠 끼워맞춤(interference fit), 나사산이 있는 배열(예를 들어 캡 커버(21) 상의 내측 나사선과 짝이 맞는 바이알 캡 상의 외측 나사산), 기계적 맞물림 또는 임의의 기타 적합한 배열을 통해 바이알을 고정할 수 있다. 샘플 홀더(10)는 바이알이 홀더 내에서 움직이지 않도록 하고, 바이알의 용이한 제거를 위해 캡이 일단 제거되면 바이알을 부분적으로 배출하기 위해, 홀더의 기부에 스프링(23)을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 홀더(10)는 확장되어 더욱 큰 용기를 수용할 수 있고, 또한 앞서 논의된 바와 같이, 홀더 크기를 검출하여 샘플 유형을 검출할 수 있다.
온도 센서
일부 구현예에서, 진탕 장치는 UCA 제제 및/또는 UCA 제제가 들어 있는 바이알의 온도를 측정하는 온도 센서를 포함한다. 일부 경우에서, 장치는 UCA 제제 또는 UCA 제제가 들어 있는 바이알이 실온이거나 약 실온인 경우에만 작동하도록 설정된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 실온은 15℃ 내지 30℃의 온도, 예를 들어 18℃ 내지 25℃ 및 20℃ 내지 25℃, 그리고 이 사이의 모든 온도를 의미한다.
용기(예를 들어, 바이알)
UCA 제제는 용기(또는 하우징) 내에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 바이알이다. 바이알은 유리 또는 플라스틱을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 유리는 약학 등급 유리일 수 있다. 용기는 고무 스토퍼(stopper)와 같은 스토퍼로 실링될 수 있다. 일부 구현예에서, 용기는 0.5 내지 10 mL 용기이다. 용기는 1 내지 5 mL 용기이거나, 1 mL 또는 2 mL 용기일 수 있다. 이러한 부피는 용기 내에 통상적으로 배치되는 액체의 부피를 지칭한다(액체 충전 부피로서 지칭됨). 이는 액체 충전 부피보다 더 높을 것인 용기의 전체 내부 부피에 대조적이다. 액체 충전 부피 및 내부 부피의 예는 다음과 같다: 2.9 mL의 내부 부피를 갖는 쇼트(Schott) 2 mL(액체 충전 부피) 바이알; 4.5 mL의 내부 부피를 갖는 쇼트 3 mL(액체 충전 부피) 바이알; 및 1.2 mL의 내부 부피를 갖는 휘톤(Wheaton) 1 mL(액체 충전 부피) v-바이알.
본 개시 내용의 문맥에서 이해되는 바와 같이, 용기의 내부 부피는 지질 제제 및 가스로 채워질 수 있다. 적합한 용기의 예로는, 약 3.75 ml의 실질 내부 부피를 갖는 휘톤 2 ml 유리 바이알(예를 들어, Nipro에서 Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙(flint tubing) 바이알로 구매 가능함)이 있다. 적합한 스토퍼의 예로는, 웨스트 그레이 부틸 리오(West gray butyl lyo), 실리콘화 스토퍼(Cat. No. V50, 4416/50, 13 mm, WS-842)가 있다. 적합한 실(seal)의 예로는, 웨스트 플립-오프(West flip-off) 알루미늄 실(Cat. No. 3766, 백색, 13 mm, 13-F-A-591)이 있다. 용기는 바람직하게는 멸균이고/거나, PCT 출원 공개 WO99/36104에 기재된 바와 같이 지질 용액 및/또는 가스의 도입 후 멸균된다.
일부 구현예에서, 용기는 편평 바닥 용기, 예컨대 편평바닥(flat-bottom) 바이알이다. 적합한 바이알로는 편평 바닥 보로실리케이트 바이알, 예를 들어 휘톤 바이알을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 편평하지 않은 바닥의 용기 또는 바이알이다. 일부 구현예에서, 용기는 V-바닥 용기, 예컨대 V-바닥 바이알이다. 일부 구현예에서, 용기는 둥근바닥 용기, 예컨대 둥근바닥 바이알이다. 일부 구현예에서, 용기는 수렴성 벽을 가져서, 그의 바닥 표면적(또는 바닥 표면 직경)이 그의 최상단(개구) 표면적(또는 직경)보다 작거나, 그 사이의 임의의 직경(예를 들어, 본체 직경)보다 작다. 명확성을 위해, V-바닥 용기 또는 바이알은 수렴성 벽을 가지고, 그의 바닥 표면적은 그의 최상단 또는 본체 표면 면적 중 어느 하나보다 상당히 더 작다.
본 명세서에 기재된 구현예들의 일부는 바이알을 언급하지만, 명확하게 달리 진술되지 않는 경우, 이들은 임의의 적합한 용기를 포괄하도록 더욱 넓은 의미로 읽어야 함이 이해되어야 한다.
지질
이들 UCA 제제는 하나의, 그리고 통상적으로는 하나 초과의 지질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "지질" 또는 "총 지질" 또는 "조합된 지질"은 지질의 혼합물을 의미한다.
지질은 이들의 개개의 고체 상태(예를 들어, 분말화된) 형태로 제공될 수 있다. 대안적으로, 지질은 지질 블렌드로서 제공될 수 있다. 지질 블렌드의 제조 방법은, 미국 특허 8,084,056 및 PCT 출원 공개 WO 99/36104에 기재된 것들을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 지질 블렌드는, 지질을 이들의 개개의 분말화된 형태로 단순 혼합함으로써 다른 방식으로 달성가능한 것에 비해 보다 균질한 지질 혼합물을 초래하도록 블렌딩된 둘 이상의 지질을 나타내도록 의도된다. 지질 블렌드는 일반적으로 분말 형태이다. 지질 블렌드는 수성 현탁-동결건조 방법 또는 유기 용매를 사용한 유기 용매 용해-침전 방법을 통해 제조될 수 있다. 수성 현탁-동결건조 방법에서는, 요망되는 지질을 고온에서 물 중에 현탁시키고, 이어서 동결건조에 의해 농축시킨다.
유기 용매 용해 방법은, 하기 단계를 포함한다:
(a) 요망되는 지질(예를 들어, DPPA, DPPC, 및 MPEG5000 DPPE)과 제1 비-수성 용매 시스템을 접촉시키는 단계. 이 시스템은 통상적으로 용매의 조합, 예를 들어 CHCl3/MeOH, CH2Cl2/MeOH, 및 톨루엔/MeOH이다. 바람직하게, 제1 비-수성 용매는 톨루엔 및 메탄올의 혼합물이다. 지질 용액을 완전한 용해가 달성되기에 충분한 온도까지 가온시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 온도는 바람직하게 약 25℃ 내지 75℃, 보다 바람직하게는 약 35℃ 내지 65℃이다. 용해 후, 용해되지 않은 외부 물질을 고온-여과 또는 실온으로의 냉각 및 이어서 여과에 의해 제거할 수 있다. 공지된 여과 방법을 사용할 수 있다(예를 들어, 중력 여과, 진공 여과, 또는 압력 여과).
(b) 이어서, 용액을 농후 겔/반고체로 농축시키는 단계. 농축은 바람직하게 진공 증류에 의해 수행된다. 기타 다른 용액 농축 방법, 예컨대 회전 증발이 또한 사용될 수 있다. 이 단계의 온도는 바람직하게 약 20℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 50℃이다.
(c) 이어서, 농후 겔/반고체를 제2 비-수성 용매 중에 분산시키는 단계. 혼합물을, 바람직하게는 상온 근처(예를 들어, 15℃ 내지 30℃)에서 슬러리화 한다. 유용한 제2 비-수성 용매는, 여과된 용액으로부터 지질을 침전시키는 것들이다. 제2 비-수성 용매는 바람직하게 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)이다. 기타 다른 에테르 및 알콜이 사용될 수 있다.
(d) 이어서, 제2 비-수성 용매의 첨가에 따라 생성된 고체를 수집하는 단계. 바람직하게는 수집된 고체를 또 다른 부분의 제2 비-수성 용매(예를 들어, MTBE)로 세척한다. 수집은, 바람직하게 상온에서, 진공 여과 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 수집 후, 고체를 약 20℃ 내지 60℃의 온도에서 진공에서 건조시키는 것이 바람직하다.
지질 블렌드의 생성 방법과 관련하여 미국 특허 8,084,056 및 PCT 출원 공개 WO 99/36104의 내용이 본원에 참조로 포함된다.
미국 특허 8,084,056 및 PCT 출원 공개 WO 99/36104에 요약된 바와 같은 많은 이유로(유기 용해 방법을 사용시 얻어지는 균일하게 분포된 지질 고체 포함), 유기 용매 용해-침전 방법이 수성 현탁/동결건조 방법에 비해 바람직하다.
대안적으로, 지질은, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜/글리세롤 중으로 함께 또는 개별적으로 직접 용해되어 비-수성 혼합물을 형성하는 개개의 분말로서 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 지질 용액은 지질의 혼합물을 포함하는 용액이다. 유사하게, 지질 제제는 하나 이상의 지질을 포함하는 제제이다. 지질은 양이온성, 음이온성 또는 중성 지질일 수 있다. 지질은 천연, 합성 또는 반-합성 기원의 것일 수 있고, 이는 예를 들어 지방 산, 플루오르화된 지질, 중성 지방, 포스파티드, 오일, 플루오르화된 오일, 당지질, 표면 활성제(계면활성제 및 플루오로계면활성제), 지방족 알콜, 왁스, 테르펜 및 스테로이드를 포함한다.
지질 중 적어도 하나는 인지질일 수 있고, 따라서 지질 블렌드는 인지질 블렌드로서 언급될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 인지질은, 극성(친수성) 인 헤드 기와 함께 유성(소수성) 탄화수소 사슬(들)을 함유하는 지방 물질이다. 인지질은 양친매성이다. 이들은 수성 매질 중에서 자발적으로 경계 및 닫힌 마이크로스피어를 형성한다.
바람직하게는 모든 지질이 인지질, 바람직하게는 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DPPC); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DPPA); 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민(DPPE)이다. DPPA 및 DPPE는 일나트륨 염 형태로서 제공될 수 있다.
일부 경우에, 주변 환경(생체내 환경 포함)과의 마이크로스피어의 반응성을 감소시키고, 이로써 그의 반감기를 연장시키기 위해 지질 성분이 개질될 수 있다. 이러한 목적상 중합체, 예컨대 키틴, 히알루론산, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 갖는 지질이 또한 사용될 수 있다. PEG에 컨쥬게이션된 지질은 본원에서 페길화된(PEGylated) 지질로서 언급된다. 바람직하게, 페길화된 지질은 DPPE-PEG 또는 DSPE-PEG이다.
중합체, 예컨대 PEG에 대한 지질의 컨쥬게이션은, 다양한 결합 또는 연결, 예컨대 아미드, 카르바메이트, 아민, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 티오아미드, 및 디술피드(티오에스테르) 연결(이에 제한되지는 않음)에 의해 달성될 수 있다.
PEG 상의 말단 기는, 히드록시-PEG(HO-PEG)(또는 그의 반응성 유도체), 카르복시-PEG(COOH-PEG), 메톡시-PEG(MPEG), 또는 예를 들어 이소-프로폭시PEG 또는 t-부톡시PEG, 아미노 PEG(NH2PEG) 또는 티올(SH-PEG)에서와 같은 또 다른 저급 알킬 기일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
PEG의 분자량은 약 500 내지 약 10000(약 1000 내지 약 7500, 및 약 1000 내지 약 5000 포함)으로 달라질 수 있다. 일부 중요한 구현예에서, PEG의 분자량은 약 5000이다. 따라서, DPPE-PEG5000 또는 DSPE-PEG5000은, 약 5000의 분자량을 갖는 PEG 중합체가 부착된 DPPE 또는 DSPE를 지칭한다.
지질 용액 중 지질의 총량에 대한 페길화된 지질의 백분율(몰 기준)은, 약 2% 내지 약 20%이다. 다양한 구현예에서, 지질의 총량에 대한 페길화된 지질의 백분율은 5 몰 퍼센트 내지 약 15 몰 퍼센트이다.
바람직하게, 지질은, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드, 일나트륨 염(DPPA), 및 N-(폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일)-1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민, 일나트륨 염(PEG5000-DPPE)이다. 폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일은 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 5000 카르바모일일 수 있다. 일부 중요한 구현예에서, 지질은 DPPA, DPPC 및 PEG5000-DPPE 중 하나, 둘 또는 셋 모두일 수 있다. PEG5000-DPPE는 MPEG5000-DPPE 또는 HO-PEG5000-DPPE일 수 있다.
매우 다양한 지질, 예컨대 운거(Unger) 등의 미국 특허 5,469,854에 기재된 것들이 본 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 지질은, 예를 들어 지방산, 라이소지질(lysolipid), 플루오르화된 지질, 포스포콜린, 예컨대 혈소판 활성화 인자(PAF)와 연관된 것들(아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids), 미국 알라바마주 알라바스터)(1-알킬-2-아세토일-sn-글리세로 3-포스포콜린, 및 1-알킬-2-히드록시-sn-글리세로 3-포스포콜린 포함); 포화 및 불포화 지질 둘 다를 갖는 포스파티딜콜린(디올레오일포스파티딜콜린 포함); 디미리스토일-포스파티딜콜린; 디펜타데카노일포스파티딜콜린; 디라우로일포스파티딜콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DPPC); 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC); 및 디아라키도닐포스파티딜콜린(DAPC); 포스파티딜에탄올아민, 예컨대 디올레오일-포스파티딜에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민(DPPE) 및 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민(DSPE); 포스파티딜세린; 포스파티딜글리세롤(디스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG) 포함); 포스파티딜이노시톨; 스핑고지질, 예컨대 스핑고미엘린; 당지질, 예컨대 강글리오시드 GM1 및 GM2; 글루코지질; 술파티드; 글리코스핑고지질; 포스파티드산, 예컨대 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DPPA) 및 디스테아로일포스파티드산(DSPA); 팔미트산; 스테아르산; 아라키돈산; 및 올레산을 포함한다.
기타 다른 적합한 지질은, 포스파티딜콜린, 예컨대 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 및 디스테아로일포스파티딜콜린; 포스파티딜에탄올아민, 예컨대 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 및 N-숙시닐-디올레오일포스파티딜에탄올아민; 포스파티딜세린; 포스파티딜-글리세롤; 스핑고지질; 당지질, 예컨대 강글리오시드 GM1; 글루코지질; 술파티드; 글리코스핑고지질; 포스파티드산, 예컨대 디팔미토일포스파티드산(DPPA); 팔미틱 지방산; 스테아릭 지방산; 아라키도닉 지방산; 라우릭 지방산; 미리스틱 지방산; 라우롤레익 지방산; 피세테릭 지방산; 미리스톨레익 지방산; 팔미톨레익 지방산; 페트로셀리닉 지방산; 올레익 지방산; 이소라우릭 지방산; 이소미리스틱 지방산; 이소팔미틱 지방산; 이소스테아릭 지방산; 콜레스테롤 및 콜레스테롤 유도체, 예컨대 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 콜레스테롤 술페이트, 및 콜레스테릴-(4'-트리메틸암모니오)-부타노에이트; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜; 폴리옥시에틸렌 지방산 알콜 에테르; 폴리옥시에틸화된 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트; 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트; 에톡실화된 대두 스테롤; 에톡실화된 피마자유; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 지방산 중합체; 폴리옥시에틸렌 지방산 스테아레이트; 12-(((7'-디에틸아미노쿠마린-3-일)-카르보닐)-메틸아미노)-옥타데칸산; N-[12-(((7'-디에틸아미노-쿠마린-3-일)-카르보닐)-메틸-아미노)옥타데카노일]-2-아미노-팔미트산; 1,2-디올레오일-sn-글리세롤; 1,2-디팔미토일-sn-3-숙시닐글리세롤; 1,3-디팔미토일-2-숙시닐-글리세롤; 및 1-헥사데실-2-팔미토일-글리세로포스포에탄올아민 및 팔미토일호모시스테인; 라우릴트리메틸암모늄 브로마이드(라우릴-=도데실-); 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(세틸-=헥사데실-); 미리스틸트리메틸암모늄 브로마이드(미리스틸-=테트라데실-); 알킬디메틸벤질암모늄 클로라이드(예컨대, 여기서 알킬은 C12, C14 또는 C16 알킬임); 벤질디메틸도데실암모늄 브로마이드; 벤질디메틸도데실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸헥사데실암모늄 브로마이드; 벤질디메틸헥사데실암모늄 클로라이드; 벤질디메틸테트라데실암모늄 브로마이드; 벤질디메틸테트라데실암모늄 클로라이드; 세틸디메틸에틸암모늄 브로마이드; 세틸디메틸에틸암모늄 클로라이드; 세틸피리디늄 브로마이드; 세틸피리디늄 클로라이드; N-[1-2,3-디올레오일옥시)-프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(DOTMA); 1,2-디올레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(DOTAP); 및 1,2-디올레오일-e-(4'-트리메틸암모니오)-부타노일-sn-글리세롤(DOTB)을 포함한다.
DPPA, DPPC 및 DPPE가 사용되는 일부 구현예에서, 이들의 몰 백분율은 약 77 몰% 내지 90 몰% DPPC, 약 5 몰% 내지 15 몰% DPPA, 및 약 5 몰% 내지 15 몰% DPPE(DPPE-PEG5000 포함)이다. 각각의 지질의 바람직한 비율은 실시예 섹션에 기재된 것들, 예컨대 6.0 대 53.5 대 40.5(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 중량% 비율 또는 10 대 82 대 8(10 : 82 : 8)(DPPA : DPPC : MPEG5000-DPPE)의 몰% 비율을 포함한다.
가스
가스는 바람직하게 본원에서 제공되는 지질 용액 중에서 실질적으로 불용성이다. 가스는 비-가용성 플루오르화된 가스, 예컨대 육플루오르화황 또는 퍼플루오로카본 가스일 수 있다. 퍼플루오로카본 가스의 예는, 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로메탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 퍼플루오로헥산을 포함한다. 본 발명의 마이크로스피어에 사용될 수 있는 가스의 예는 미국 특허 5,656,211에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 중요한 구현예에서, 가스는 퍼플루오로프로판이다.
가스의 예는, 헥사플루오로아세톤, 이소프로필아세틸렌, 알렌, 테트라플루오로알렌, 삼플루오르화붕소, 1,2-부타디엔, 1,3-부타디엔, 1,2,3-트리클로로부타디엔, 2-플루오로-1,3-부타디엔, 2-메틸-1,3 부타디엔, 헥사플루오로-1,3-부타디엔, 부타디인, 1-플루오로부탄, 2-메틸부탄, 데카플루오로부탄(퍼플루오로부탄), 데카플루오로이소부탄(퍼플루오로이소부탄), 1-부텐, 2-부텐, 2-메틸-1-부텐, 3-메틸-1-부텐, 퍼플루오로-1-부텐, 퍼플루오로-1-부텐, 퍼플루오로-2-부텐, 4-페닐-3-부텐-2-온, 2-메틸-1-부텐-3-인, 부틸니트레이트, 1-부틴, 2-부틴, 2-클로로-1,1,1,4,4,4-헥사플루오로-부틴, 3-메틸-1-부틴, 퍼플루오로-2-부틴, 2-브로모-부티르알데히드, 카르보닐 술피드, 크로토노니트릴, 시클로부탄, 메틸시클로부탄, 옥타플루오로시클로부탄(퍼플루오로시클로부탄), 퍼플루오로이소부탄, 3-클로로시클로펜텐, 시클로프로판, 1,2-디메틸시클로프로판, 1,1-디메틸시클로프로판, 에틸 시클로프로판, 메틸시클로프로판, 디아세틸렌, 3-에틸-3-메틸디아지리딘, 1,1,1-트리플루오로디아조에탄, 디메틸아민, 헥사플루오로디메틸아민, 디메틸에틸아민, 비스-(디메틸 포스핀)아민, 2,3-디메틸-2-노르보르난, 퍼플루오로-디메틸아민, 디메틸옥소늄 클로라이드, 1,3-디옥솔란-2-온, 1,1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1-트리플루오로에탄, 1,1,2,2-테트라플루오로에탄, 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄, 1,1-디클로로에탄, 1,1-디클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에탄, 1,2-디플루오로에탄, 1-클로로-1,1,2,2,2-펜타플루오로에탄, 2-클로로-1,1-디플루오로에탄, 1-클로로-1,1,2,2-테트라플루오로-에탄, 2-클로로-1,1-디플루오로에탄, 클로로에탄, 클로로펜타플루오로에탄, 디클로로트리플루오로에탄, 플루오로에탄, 니트로펜타플루오로에탄, 니트로소펜타플루오로-에탄, 퍼플루오로에탄, 퍼플루오로에틸아민, 에틸 비닐 에테르, 1,1-디클로로에틸렌, 1,1-디클로로-1,2-디플루오로-에틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌, 메탄, 메탄-술포닐-클로라이드트리플루오로, 메탄-술포닐-플루오라이드-트리플루오로, 메탄-(펜타플루오로티오)트리플루오로, 메탄-브로모-디플루오로-니트로소, 메탄-브로모-플루오로, 메탄-브로모-클로로-플루오로, 메탄-브로모-트리플루오로, 메탄-클로로-디플루오로-니트로, 메탄-클로로-디니트로, 메탄-클로로-플루오로, 메탄-클로로-트리플루오로, 메탄-클로로-디플루오로, 메탄-디브로모-디플루오로, 메탄-디클로로-디플루오로, 메탄-디클로로-플루오로, 메탄-디플루오로, 메탄-디플루오로-요오도, 메탄-디실라노, 메탄-플루오로, 메탄-요오도메탄-요오도-트리플루오로, 메탄-니트로-트리플루오로, 메탄-니트로소-트리오플루오로, 메탄-테트라플루오로, 메탄-트리클로로-플루오로, 메탄-트리플루오로, 메탄술페닐클로라이드-트리플루오로, 2-메틸 부탄, 메틸 에테르, 메틸 이소프로필 에테르, 메틸 락테이트, 메틸 니트라이트, 메틸 술피드, 메틸 비닐 에테르, 네오펜탄, 질소(N2), 아산화질소, 1,2,3-노나데칸 트리카르복실산-2-히드록시크리메틸에스테르, 1-노넨-3-인, 산소(O2), 산소 17(17O2), 1,4-펜타디엔, n-펜탄, 도데카플루오로펜탄(퍼플루오로펜탄), 테트라데카플루오로헥산(퍼플루오로헥산), 퍼플루오로이소펜탄, 퍼플루오로네오펜탄, 2-펜탄온-4-아미노-4-메틸, 1-펜텐, 2-펜텐{시스}, 2-펜텐{트랜스}, 1-펜텐-3-브로모, 1-펜텐-퍼플루오로, 프탈산-테트라클로로, 피페리딘-2,3,6-트리메틸, 프로판, 프로판-1,1,1,2,2,3-헥사플루오로, 프로판-1,2-에폭시, 프로판-2,2 디플루오로, 프로판-2-아미노, 프로판-2-클로로, 프로판-헵타플루오로-1-니트로, 프로판-헵타플루오로-1-니트로소, 퍼플루오로프로판, 프로펜, 프로필-1,1,1,2,3,3-헥사플루오로-2,3 디클로로, 프로필렌-1-클로로, 프로필렌-클로로-{트랜스}, 프로필렌-2-클로로, 프로필렌-3-플루오로, 프로필렌-퍼플루오로, 프로핀, 프로핀-3,3,3-트리플루오로, 스티렌-3-플루오로, 육플루오르화황, 황 (디)-데카플루오로(S.sub.2 F.sub.10), 톨루엔-2,4-디아미노, 트리플루오로아세토니트릴, 트리플루오로메틸 퍼옥시드, 트리플루오로메틸 술피드, 육플루오르화텅스텐, 비닐 아세틸렌, 비닐 에테르, 네온, 헬륨, 크립톤, 크세논(특히 루비듐 풍부 과분극 크세논 가스), 이산화탄소, 헬륨, 및 공기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
플루오르화된 가스(즉, 하나 이상의 플루오린 분자를 함유하는 가스, 예컨대 육플루오르화황), 플루오로카본 가스(즉, 플루오르화된 탄소 또는 가스인 플루오르화된 가스), 및 퍼플루오로카본 가스(즉, 완전 플루오르화된 플루오로카본 가스, 예컨대 퍼플루오로프로판 및 퍼플루오로부탄)가 바람직하다.
퍼플루오로카본 가스와 같은 가스는 통상적으로, 생성 동안 공기의 혼입으로 인해 실온에서 그의 순수 농도 미만으로 존재한다. 비-수성 혼합물 및 가스 헤드스페이스를 포함하는 바이알 내에 존재하는 경우 퍼플루오로프로판의 농도는, 약 1 기압에서, 약 6.52 mg/mL로 예상된다. 당업계에 공지된 바와 같은, 기타 다른 가스의 농도는, 생성 동안 공기의 혼입으로 인해 유사하게 희석될 것이다.
가스, 예컨대 퍼플루트렌 가스는, 공기 외의 가스를 제공하기 위하여, 용액을 포함하는 용기(예를 들어, 바이알) 내로 주입되거나, 다르게는 그에 첨가되거나, 용액 자체 내로 주입될 수 있다. 공기보다 무겁지 않은 가스는 실링된 용기에 첨가될 수 있는 한편, 공기보다 무거운 가스는 실링되거나 실링되지 않은 용기에 첨가될 수 있다.
가스성 전구체가 또한 사용될 수 있고, 이어서 전구체는 온도 또는 압력 변화 중 어느 하나에 의해 가스로 전환될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
사용 및 응용
본 발명은 본 명세서에서 제공된 UCA 제제의 이용 방법을 제공한다. UCA 제제는, 일단 활성화되면, 인간 또는 인간이 아닌 대상체에서 생체 내에서 또는 생체 외에서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 제제는 진단 목적 또는 치료 목적을 위해, 또는 진단 및 치료 병용 목적을 위해 사용될 수 있다.
인간 대상체에 대한 UCA로서 사용되는 경우, 제제는 충분한 수의 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위하여 본 명세서에 기재된 바와 같이 활성화된다. 이러한 마이크로스피어는 직접(순수한 상태로) 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용 가능한 용액을 포함하는 용액 중에서 추가로 희석될 수 있으며, 이는 하나 이상의 볼러스 주사로 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여는 통상적으로 정맥 주사이다. 이어서 영상화는 그 직후에 수행된다. 영상화 응용은 심장에 대한 것일 수 있거나, 초음파 영상화에 민감한 신체의 또 다른 부위를 포함할 수 있다. 영상화는 심장, 혈관, 심혈관, 간, 신장 및 머리를 제한하지 않고 포함하는 신체의 하나 이상의 기관 또는 영역의 영상화일 수 있다.
본 발명의 대상체는 인간 및 동물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 인간은 일부 경우들에서 바람직하다. 동물은 반려 동물, 예컨대 개와 고양이, 및 가축 또는 상품 동물, 예컨대 황소 및 말을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
UCA는 유효량으로 투여된다. 유효량은 의도된 생체내 반응 및/또는 적용을 용이하게 하거나 일으키는 양일 것이다. 영상화 적용, 예컨대 초음파 적용과 관련하여, 유효량은 대상체 또는 대상체의 영역의 영상화를 가능하게 하는 지질 마이크로스피어의 양일 수 있다.
소프트웨어 및 하드웨어
상기 논의된 바와 같이, 일부 구현예는 용기 및/또는 용기의 내용물의 식별에 기초하여 상이한 작동을 수행하도록 구성된 장치에 관한 것이다. 이러한 목적을 위하여, 일부 구현예에 따른 장치는 용기 및/또는 용기의 내용물의 식별을 수행하도록 프로그래밍된 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 컴퓨터 시스템을 포함할 수 있으며, 식별 결정 시, 식별에 기초하여 수행하기 위한 적절한 작동을 결정한다.
도 5는 일부 구현예에 따른 장치 내에 위치된 바이알에 하나 이상의 작동을 선택적으로 수행하기 위한 공정의 순서도를 예시한다. 작동(510)에서, 장치 내 위치된 샘플 유형의 식별이 결정된다. 샘플 유형의 식별은 임의의 적합한 방식으로 결정될 수 있으며, 이의 예는 본 명세서에 기재된다. 예를 들어, 장치는 사용자가 샘플 유형의 식별자를 수동으로 입력하는 것을 가능하게 하는 사용자 인터페이스를 제시할 수 있다. 대안적으로, 장치는 바이알 상에 위치되거나 바이알과 연관된 하나 이상의 표시기를 분석함으로써 또는 용기의 내용물의 하나 이상의 특성을 분석함으로써 샘플 유형 식별을 자동적으로 결정하도록 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 장치는 초기에 샘플 유형을 자동적으로 식별하도록 구성될 수 있고, 그러한 자동 식별이 실패하는 경우, 장치는 그 장치의 사용자에게 샘플 유형 식별을 수동으로 입력하도록 하는 에러 메세지 및/또는 프롬프트를 제공할 수 있다. 샘플 유형 식별이 자동적이기보다는 수동으로 수행되는 구현예는, 검출기(예를 들어, RFID 리더, 광학 스캐너 등)를 필요로 하지 않는 덜 비싸고/거나 더 간단한 장치를 가능하게 할 수 있다
샘플 유형이 식별된 후, 공정은 샘플 상에 수행되는 하나 이상의 작동이 결정되는, 작동(520)으로 진행된다. 일부 구현예에서, 장치는 룩 업 테이블(look-up-table: LUT), 또는 특정 샘플 유형 식별을 위해 수행되는 작동(들)에 대한 정보를 저장하는 기타 데이터 구조를 저장하도록 구성된 적어도 하나의 저장 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이알에 제1 UCA 제제 유형이 들어 있는 것으로 결정된 경우, 제1 세트의 작동이 수행될 수 있고, 바이알에 제2 UCA 제제 유형이 들어 있는 것으로 결정된 경우, 제2 세트의 작동이 수행될 수 있다. 장치는 임의의 수의 상이한 제제 유형 또는 그 안에 함유된 물질을 갖는 용기들을 구별하도록 구성될 수 있고, 구현예는 이러한 면에 제한되지 않는다.
수행되는 작동(들)이 일단 결정되면, 공정은 작동(530)으로 진행되며, 여기서 장치 내 포함된 적어도 하나의 프로세서는 장치의 구성 요소가 작동(520)에서 결정된 작동(들)을 수행하도록 지시한다. 일부 구현예에서, 작동(들)을 수행하는 결정은 적어도 부분적으로는 샘플 유형의 식별 외의 인자에 기초할 수 있다. 예를 들어, 장치의 리드가 닫혀있는지의 여부 또는 장치가 특정 작동 상태인지의 여부와 같은 인자가, 작동(들)의 수행 여부를 결정할 때 고려될 수 있다. 적어도 하나의 프로세서는 장치의 각종 구성 요소들과 소통하여 임의의 적합한 방식으로 결정된 작동(들)의 수행을 발효시킬 수 있다.
도 6은 아래에 더욱 상세히 설명되는 구현예에 따라, RFID 식별을 이용하여 바이알 내 샘플 상에 수행하기 위한 작동(들)을 결정하기 위한 공정의 상세한 순서도를 예시한다. 도 6에 예시된 바와 같이, RFID 태그가 장치 내에 삽입된 용기 상에 존재하는 경우, 장치는 RFID 태그를 판독하여, 제1 UCA 제제 유형(데피니티®) 또는 제2 UCA 제제 유형(데피니티-II)이 들어 있는 것으로서 용기를 식별한다. 식별 및 맞추어진 다른 조건에 기초하여, 장치는 특정 양의 시간 동안 구동된다.
본 명세서에 기재된 발명의 임의의 구현예와 관련하여 사용될 수 있는 컴퓨터 시스템(700)의 예시적인 실행을 도 7에 나타낸다. 컴퓨터 시스템(800)은 하나 이상의 프로세서(710), 및 하나 이상의 컴퓨터-판독 가능한 실재성 비-일시적 저장 매체(예를 들어, 메모리(720), 하나 이상의 비휘발성 저장 매체(730), 또는 임의의 기타 적합한 저장 장치)를 포함할 수 있다. 프로세서(710)는 메모리(720) 및 비휘발성 저장 장치(730)로의 데이터 기록 및 그로부터의 데이터 판독을 임의의 적합한 방식으로 제어할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 본 발명의 양태는 이러한 면에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 임의의 기능을 수행하기 위하여, 프로세서(710)는 하나 이상의 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체(예를 들어, 메모리(720)) 내에 저장된 하나 이상의 지시사항을 실행할 수 있으며, 이러한 매체는 프로세서(710)에 의한 실행될 지시사항을 저장하는 실재적인 비-일시적 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체로서의 역할을 할 수 있다.
본 발명의 상기 기재된 구현예는 임의의 다양한 방식으로 실행될 수 있다. 예를 들어, 구현예는 하드웨어, 소프트웨어, 또는 이들의 조합을 이용하여 실행될 수 있다. 소프트웨어에서 실행된 경우, 소프트웨어 코드는, 단일 컴퓨터에서 제공되든 다수의 컴퓨터들 중에 분포되든 관계 없이, 임의의 적합한 프로세서 또는 프로세서들의 집합 상에서 실시될 수 있다. 상기 기재된 기능을 수행하는 임의의 구성 요소 또는 구성 요소들의 집합은 일반적으로 상기 논의된 기능을 제어하는 하나 이상의 제어기로서 고려될 수 있음을 이해하여야 한다. 하나 이상의 제어기는 다양한 방식으로, 예컨대 마이크로코드 또는 소프트웨어를 이용하여 상기 언급된 기능을 수행하도록 프로그래밍된 전용 하드웨어, 또는 범용 하드웨어(예를 들어, 하나 이상의 프로세서)로 실행될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 구현예의 하나의 실행은, 프로세서 상에서 실행된 경우, 본 발명의 구현예의 상기 논의된 기능을 수행하는, 컴퓨터 프로그램(즉, 복수의 지시사항)으로 코딩된 적어도 하나의 비-일시적 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체(예를 들어, 컴퓨터 메모리, USB 드라이브, 플래시 메모리, 콤팩트 디스크, 테이프 등)를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 컴퓨터-판독 가능한 저장 매체는, 그에 저장된 프로그램이 본 명세서에서 논의된 본 발명의 양태를 실시하기 위해 임의의 컴퓨터 자원 상에 로딩될 수 있도록 이동 가능할 수 있다. 추가로, 실행될 때, 상기-논의된 기능을 수행하는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조는 호스트 컴퓨터 상에서 가동하는 응용 프로그램으로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 그보다는, 용어 컴퓨터 프로그램은, 본 발명의 상기 논의된 양태를 실시하기 위해 프로세서를 프로그래밍하는 데 사용될 수 있는 임의의 유형의 컴퓨터 코드(예를 들어, 소프트웨어 또는 마이크로코드)를 참조하기 위해 일반적인 의미로 본 명세서에 사용된다.
본 명세서에 제공되는 주제의 다양한 구현예를 번호를 매겨 아래에 언급한다.
1. UCA 제제를 식별하는 단계, 및
둘 이상의 예정된 기간 사이에서 선택하는 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
2. 제1 구현예에 있어서, 장치는 예정된 진탕 속도로 진탕하는 것인, 방법.
3. UCA 제제를 식별하는 단계, 및
둘 이상의 예정된 진탕 속도 중에서 선택하는 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 진탕 속도를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
4. 제3 구현예에 있어서, 장치는 예정된 기간 동안 진탕하는 것인, 방법.
5. 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단을 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 초음파 조영제(UCA) 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
6. 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단을 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
7. 제5 구현예 또는 제6 구현예에 있어서, 수단은 둘 이상의 예정된 기간 사이에서 선택된 예정된 기간 동안 활성화할 수 있는 것인, 방법.
8. 제7 구현예에 있어서, 수단은 예정된 진탕 속도에서 진탕하는 것인, 방법.
9. 제5 구현예 또는 제6 구현예에 있어서, 수단은 둘 이상의 예정된 진탕 속도 사이에서 선택된 예정된 진탕 속도로 활성화할 수 있는 것인, 방법.
10. 제9 구현예에 있어서, 수단은 예정된 기간 동안 진탕하는 것인, 방법.
11. 제5 구현예 내지 제10 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 수성 UCA 제제인, 방법.
12. 제5 구현예 내지 제10 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 방법.
13. 제5 구현예 내지 제12 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수단은 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
14. 제5 구현예 내지 제12 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수단은 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
15. 제13 구현예 또는 제14 구현예에 있어서, 용기는 바이알인, 방법.
16. 제5 구현예 내지 제15 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수단은 고유한 식별자에 기초하여 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 것인, 방법.
17. 제5 구현예 내지 제16 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수단은 검출기를 포함하는 것인, 방법.
18. 제17 구현예에 있어서, 검출기는 RFID 리더이고, UCA 제제는 RFID 태그/라벨을 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
19. 제17 구현예에 있어서, 검출기는 바코드 스캐너이고, UCA 제제는 바코드를 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
20. 제17 구현예에 있어서, 검출기는 컬러 스캐너이고, UCA 제제는 착색된 라벨을 포함하는 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
21. 제5 구현예 내지 제17 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수단은 왕복 운동, 회전, 또는 8자 모양 운동을 UCA 제제를 포함하는 용기에 부여하는 것인, 방법.
22. 제5 구현예 내지 제8 구현예 및 제11 구현예 내지 제21 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 기간은 UCA 제제가 수성 UCA 제제인 경우 약 45 초이고, UCA 제제가 비-수성 UCA 제제인 경우 60 내지 120 초 또는 약 75 초인, 방법.
23. 제5 구현예 내지 제22 구현예에 있어서, 수단은 진탕 장치인, 방법.
24. 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 라벨링된 용기를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 진탕 장치는 라벨링된 용기를 식별하고/거나 UCA 제제를 활성화하는 데 사용되고, 여기서 진탕 장치는 검출기를 포함하며, 용기의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
25. 예정된 진탕 속도에서 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 라벨링된 용기를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 진탕 속도에서 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 진탕 장치는 라벨링된 용기를 식별하고/거나 UCA 제제를 활성화하는 데 사용되고, 여기서 진탕 장치는 검출기를 포함하며, 용기의 신원에 기초하여, 예정된 진탕 속도로 설정되거나, 예정된 진탕 속도를 자동적으로 선택할 수 있는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
26. 제24 구현예 또는 제25 구현예에 있어서, 라벨링된 용기는 고유한 식별자로 라벨링되는 것인, 방법.
27. 제24 구현예 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 있어서, 검출기는 RFID 리더이고, 라벨링된 용기는 RFID 태그/라벨을 포함하는 것인, 방법.
28. 제24 구현예 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 있어서, 검출기는 바코드 스캐너이고, 라벨링된 용기는 바코드를 포함하는 것인, 방법.
29. 제24 구현예 내지 제26 구현예 중 어느 하나에 있어서, 검출기는 컬러 스캐너이고, 라벨링된 용기는 착색된 라벨을 포함하는 것인, 방법.
30. 제24 구현예 내지 제29 구현예 중 어느 하나에 있어서, 라벨링된 용기는 라벨링된 바이알인, 방법.
31. 제24 구현예 및 제26 구현예 내지 제30 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 예정된 진탕 속도에서 진탕하는 것인, 방법.
32. 제25 구현예 내지 제31 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 진탕 속도는 1 분당 4000 내지 4800 회 운동 또는 1 분당 4100 내지 4700 회 운동 범위인, 방법.
33. 제25 구현예 내지 제32 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 예정된 기간 동안 진탕하는 것인, 방법.
34. 제24 구현예 내지 제33 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 수성 UCA 제제인, 방법.
35. 제25 구현예 내지 제34 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 기간은 약 45 초인, 방법.
36. 제24 구현예 내지 제33 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 방법.
37. 제25 구현예 내지 제33 구현예 및 제36 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 기간은 60 내지 120 초의 범위 또는 약 75 초인, 방법.
38. 제24 구현예 내지 제37 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
39. 제24 구현예 내지 제37 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
40. UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간 동안 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
41. 제40 구현예에 있어서, 진탕 장치는 예정된 진탕 속도에서 진탕하는 것인, 방법.
42. UCA 제제의 신원에 기초하여, 둘 이상의 상이한 예정된 진탕 속도로 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 진탕 속도로부터 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 진탕 속도로 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
43. 제42 구현예에 있어서, 진탕 장치는 예정된 기간 동안 진탕하는 것인, 방법.
44. 제40 구현예 내지 제43 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 기간 동안 또는 예정된 진탕 속도에서 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계
를 추가로 포함하고, 여기서 선택적으로 UCA 제제는 진탕 장치를 이용하여 식별되고 활성화되는 것인, 방법.
45. 제40 구현예 내지 제44 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 수성 UCA 제제인, 방법.
46. 제40 구현예 내지 제44 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 방법.
47. 제40 구현예 내지 제46 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
48. 제40 구현예 내지 제46 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 비-수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 있고, 수성 UCA 제제를 포함하는 용기를 유지할 수 없는 제1 홀더를 포함하는 것인, 방법.
49. 제47 구현예 또는 제48 구현예에 있어서, 용기는 바이알인, 방법.
50. 제40 구현예 내지 제46 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 고유한 식별자에 기초하여 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 것인, 방법.
51. 제41 구현예 내지 제50 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 검출기를 포함하는 것인, 방법.
52. 제51 구현예에 있어서, 검출기는 RFID 리더이고, UCA 제제는 RFID 태그/라벨을 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
53. 제51 구현예에 있어서, 검출기는 바코드 스캐너이고, UCA 제제는 바코드를 포함하거나, 함유하거나, 그와 연관되거나 그로 라벨링된 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
54. 제51 구현예에 있어서, 검출기는 컬러 스캐너이고, UCA 제제는 착색된 라벨을 포함하는 용기 내에 수용되는 것인, 방법.
55. 제40 구현예 내지 제54 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 왕복 운동, 회전, 또는 8자 모양의 운동을 UCA 제제를 포함하는 용기에 부여하는 것인, 방법.
56. 제40 구현예, 제41 구현예 및 제44 구현예 내지 제55 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 기간은 UCA 제제가 수성 UCA 제제인 경우 약 45 초이고, UCA 제제가 비-수성 UCA 제제인 경우 60 내지 120 초 또는 약 75 초인, 방법.
57. 제42 구현예 내지 제55 구현예 중 어느 하나에 있어서, 예정된 진탕 속도는 1 분당 4000 내지 4800 회 운동 또는 1 분당 4100 내지 4700 회 운동의 범위인, 방법.
58. 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
59. 제58 구현예에 있어서, UCA 제제는, UCA 제제의 신원에 기초하여, 예정된 기간 동안 활성화하도록 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 식별되고 활성화되는 것인, 방법.
60. 제58 구현예 또는 제59 구현예에 있어서, 예정된 기간은 약 75 초인, 방법.
61. 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 진탕함으로써, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 상기 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
62. 제61 구현예에 있어서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45초 및 약 75 초인, 방법.
63. 예정된 제1 진탕 속도에서 활성화를 필요로 하는 비-수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 진탕 속도로부터 제1 예정된 진탕 속도를 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 진탕함으로써, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 상기 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
64. 제63 구현예에 있어서, 비-수성 UCA 제제는 그의 하우징에 기초하여 식별되는 것인, 방법.
65. 제64 구현예에 있어서, 하우징은 바이알인, 방법.
66. 제61 구현예 내지 제65 구현예 중 어느 하나에 있어서, 방법은 자동화된 것인, 방법.
67. 제61 구현예 내지 제66 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 왕복 운동을 이용하여 비-수성 UCA 제제를 진탕하는 것인, 방법.
68. 제61 구현예 내지 제67 구현예 중 어느 하나에 있어서, 진탕 장치는 검출기를 포함하는 것인, 방법.
69. 제68 구현예에 있어서, 검출기는 RFID 리더이고, 비-수성 UCA 제제는 RFID 태그/라벨로 라벨링되고, 이를 포함하는 것인, 방법.
70. 제68 구현예에 있어서, 검출기는 바코드 스캐너이고, 비-수성 UCA 제제는 바코드로 라벨링되는 것인, 방법.
71. 제68 구현예에 있어서, 검출기는 컬러 스캐너이고, 비-수성 UCA 제제는 착색된 표시기로 라벨링되는 것인, 방법.
72. 제71 구현예에 있어서, 착색된 표시기는 착색된 라벨을 포함하는 것인, 방법.
73. 제71 구현예에 있어서, 착색된 표시기는 착색된 캡을 포함하는 것인, 방법.
74. UCA 제제를 식별하고, 그에 기초한 활성화 시간을 자동적으로 선택하는 진탕 장치를 이용하여 초음파 조영제(UCA) 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 UCA 제제는 UCA 제제를 수용하는 바이알의 형태 또는 크기 외의 고유한 식별자에 기초하여 식별되는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
75. 제1 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 용기를 제2 UCA 제제를 포함하는 용기로부터 구별할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 제1 UCA 제제를 활성화하는 방법.
76. 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및
바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
77. 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 용기를 식별하는 단계, 및
검출기를 포함하고, 용기의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
78. 제77 구현예에 있어서, UCA 제제는 수성 UCA 제제인, 방법.
79. 제77 구현예에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 방법.
80. 제77 구현예 내지 제79 구현예 중 어느 하나에 있어서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초인, 방법.
81. 제77 구현예 내지 제80 구현예 중 어느 하나에 있어서, 방법은 제1 용기 및 제2 용기로부터 실질적으로 유사한 가스-충전된 마이크로스피어를 생산하고, 단 제1 용기는 제1 기간 동안 진탕되고, 제2 용기는 상이한 제2 기간 동안 진탕되며, 여기서 선택적으로 제1 기간은 제2 기간보다 더 짧은 것인, 방법.
82. 제77 구현예 내지 제81 구현예 중 어느 하나에 있어서, 용기는 라벨링된 용기인, 방법.
83. 제77 구현예 내지 제82 구현예 중 어느 하나에 있어서, 용기는 바이알인, 방법.
84. 제77 구현예 내지 제83 구현예 중 어느 하나에 있어서, 방법은 자동화된 것인, 방법.
85. 수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
86. 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 UCA 제제는, UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 예정된 기간으로부터 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 식별되고 활성화되는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
87. 제86 구현예에 있어서, UCA 제제는 수성 UCA 제제인, 방법.
88. 제86 구현예에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 방법.
89. 제86 구현예 내지 제88 구현예 중 어느 하나에 있어서, 수성 UCA 제제는 비-수성 UCA 제제보다 더 짧은 기간 동안 활성화되는 것인, 방법.
90. 제86 구현예 또는 제87 구현예에 있어서, 예정된 기간은 약 45 초인, 방법.
91. 제86 구현예 또는 제88 구현예에 있어서, 예정된 기간은 약 75 초인, 방법.
92. 바이알의 신원에 기초하여, 두 개의 예정된 기간으로부터 제1 기간을 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제 제제를 포함하는 바이알을 식별하는 단계
를 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법.
93. 제92 구현예에 있어서, 방법은 자동화된 것인, 방법.
94. 제92 구현예 또는 제93 구현예에 있어서, 방법은 제1 바이알 및 제2 바이알로부터 실질적으로 유사한 가스-충전된 마이크로스피어를 생산하고, 단 제1 바이알은 제1 기간 동안 진탕되고, 제2 바이알은 상이한 제2 기간 동안 진탕되는 것인, 방법.
95. 제92 구현예 내지 제94 구현예 중 어느 하나에 있어서, 두 개의 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초인, 방법.
96. 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따라 제조된 가스-충전된 마이크로스피어를 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 및
초음파를 사용하여 대상체의 하나 이상의 영상을 수득하는 단계
를 포함하는, 대상체의 영상화 방법.
97. 전술한 구현예들 중 어느 하나에 따른 가스-충전된 마이크로스피어의 형성에 사용될 수 있는 장치.
98. 제97 구현예에 있어서, 장치가 사용된 횟수, 장치가 제1 기간 동안 진탕한 횟수 및/또는 장치가 제2 기간 동안 진탕한 횟수를 계수하는 계수기를 추가로 포함하는 것인, 장치.
99. 초음파 조영제(UCA) 제제를 활성화하고, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치.
100. 제99 구현예에 있어서, 장치는 비-수성 UCA 제제보다 더 짧은 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 것인, 장치.
101. 제99 구현예에 있어서, 장치는 제1 진탕 속도에서 수성 UCA 제제를 활성화하고, 제2 진탕 속도에서 비-수성 UCA 제제를 활성화하는 것인, 장치.
102. 홀더,
홀더를 진탕하기 위한 수단
을 포함하고, 여기서 홀더는 상이한 예정된 기간 동안 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 진탕하는 것인, 진탕 장치.
103. 제102 구현예에 있어서, 바이알이 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 진탕되어야 하는 예정된 기간을 자동적으로 식별하기 위한 수단을 추가로 포함하는 것인, 진탕 장치.
104. 제102 구현예 또는 제103 구현예에 있어서, 진탕 장치는, 홀더 내에 존재하는 경우, 왕복 운동을 바이알에 부여하는 것인, 진탕 장치.
105. 제102 구현예 내지 제104 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제1 예정된 기간은 약 45 초인, 진탕 장치.
106. 제102 구현예 내지 제105 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제2 예정된 기간은 약 75 초인, 진탕 장치.
107. 제102 구현예 내지 제106 구현예 중 어느 하나에 있어서, 바이알을 식별하기 위한 수단은, 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제 1 RFID 라벨에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 RFID 라벨에 반응하는, RFID 리더를 포함하고, 여기서 제1 기간 및 제2 기간은 상이한 것인, 진탕 장치.
108. 제102 구현예 내지 제107 구현예 중 어느 하나에 있어서, 바이알을 식별하기 위한 수단은 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제1 마이크로칩에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 마이크로칩에 반응하는 마이크로칩 리더를 포함하는 것인, 진탕 장치.
109. 제102 구현예 내지 제108 구현예 중 어느 하나에 있어서, 바이알을 식별하기 위한 수단은 제1 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제1 바코드에 반응하고, 제2 기간 동안 바이알을 진탕함으로써 제2 바코드에 반응하는 바코드 스캐너를 포함하는 것인, 진탕 장치.
110. 제107 구현예 내지 제109 구현예 중 어느 하나에 있어서, RFID 라벨, 마이크로칩 또는 바코드는 바이알 상에 존재하는 것인, 진탕 장치.
111. 제102 구현예 내지 제110 구현예 중 어느 하나에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 진탕 장치.
112. 각각 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는, 제1 바이알 및 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 식별 수단, 및
바이알의 식별에 기초하여 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간들 중 단지 하나의 기간 동안만 진탕할 수 있는 자동화된 진탕 수단
을 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성을 위한 진탕 장치.
113. 제112 구현예에 있어서, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간은 약 45 초 및 약 75 초인, 진탕 장치.
114. 제112 구현예 또는 제113 구현예에 있어서, 식별 수단은 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함하는 것인, 진탕 장치.
115. 각각 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는, 제1 바이알 및 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 홀더, 및
제1 바이알 또는 제2 바이알의 식별 여부에 기초하여 두 개의 예정된 기간들 중 하나의 기간 동안 홀더 내에서 바이알을 진탕하기 위한 자동화된 수단
을 포함하는 가스-충전된 마이크로스피어의 형성을 위한 진탕 장치.
116. 제115 구현예에 있어서, 진탕 장치는, 홀더 내에 존재하는 경우, 바이알에 왕복 운동을 부여하는 것인, 진탕 장치.
117. 제115 구현예 또는 제116 구현예에 있어서, 홀더는 제1 바이알이 존재하는 경우 제1 구성으로, 제2 바이알이 존재하는 경우 제2 구성으로 간주되고, 여기서 제1 구성은 제1 바이알의 존재를 나타내고, 제2 구성은 제2 바이알의 존재를 나타내는 것인, 진탕 장치.
118. 제115 구현예 내지 제117 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제1 예정된 기간은 약 45 초인, 진탕 장치.
119. 제115 구현예 내지 제118 구현예 중 어느 하나에 있어서, 제2 예정된 기간은 약 75 초인, 진탕 장치
120. 제115 구현예 내지 제119 구현예 중 어느 하나에 있어서, 홀더는 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함하는 것인, 진탕 장치.
121. 진탕 장치가 사용된 횟수, 진탕 장치가 제1 기간 동안 진탕한 횟수 및/또는 진탕 장치가 제2 기간 동안 진탕한 횟수를 계수하는 계수기를 추가로 포함하는, 상기 구현예들 중 어느 하나의 장치 또는 진탕 장치.
122. 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 식별할 수 있는 홀더, 및
홀더를 진탕하기 위한 수단
을 포함하고, 여기서 홀더는 바이알의 신원에 기초하여 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안만 진탕할 수 있는 것인, 진탕 장치.
123. 홀더,
예정된 기간 동안만 진탕할 수 있는 홀더를 진탕하기 위한 수단, 및
홀더 내에 존재하는 경우 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 식별하고, 이어서 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 식별된 바이알을 예정된 기간 동안 진탕하는 수단
을 포함하고, 여기서 바이알을 식별하는 수단은 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함하는 것인, 진탕 장치.
124. 초음파 조영제(UCA) 제제의 활성화를 위한 설명서를 갖는, 제97 구현예 내지 제123 구현예 중 어느 하나의 장치 또는 진탕 장치를 포함하는 키트.
125. 제124 구현예에 있어서, UCA 제제를 포함하는 바이알을 추가로 포함하는 것인, 키트.
126. 제124 구현예 또는 제125 구현예에 있어서, UCA 제제는 비-수성 UCA 제제인, 키트.
127. 진탕 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행된 경우,
적어도 부분적으로, 진탕 장치의 홀더 내로 삽입된 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형의 식별에 기초하여, 수행할 적어도 하나의 작동을 결정하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 식별에 기초하여 결정된 적어도 하나의 작동을 수행하도록 진탕 장치에 지시하는 단계
를 포함하는 방법을 수행하는 복수의 지시사항으로 프로그래밍된 비-일시적인 컴퓨터 판독 가능한 매체.
128. 홀더 내로 삽입된 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형을 식별하도록 구성된 홀더;
복수의 샘플 유형 각각에 대해 수행할 하나 이상의 작동을 식별하는 적어도 하나의 데이터 구조를 저장하도록 구성된 적어도 하나의 저장 장치;
식별된 샘플 유형에 기초하여 바이알 상에서 수행할 하나 이상의 작동을 결정하기 위하여 적어도 하나의 데이터 구조에 접근하도록 프로그래밍된 적어도 하나의 프로세서; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해 결정된 하나 이상의 작동을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 구성 요소
를 포함하는 진탕 장치.
실시예
실시예 1
구매 가능한, FDA-승인된 수성 기재의 UCA 제제인 데피니티®(Lantheus Medical Imaging, Inc.)는, 바이알믹스®를 이용하여 PFF/지질 용액의 기계식 진탕에 의해(미국 특허 6,039,557호에 기재됨, 이의 전체 내용은 본 명세서에 의해 참고문헌으로 포함되고, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있음) 활성형이 된다("활성화된다"). 이는 지질 마이크로스피어 내로 가스의 혼입을 유도하고, 활성 생성물을 나타낸다(데피니티® 처방 정보 참조). 데피니티®의 최적 바이알믹스® 활성화는, 식염수로 희석된 경우 1 내지 80 미크론의 하한 및 상한 컷오프를 갖는 입도 분석기(Malvern FPIA-3000 Sysmex)를 이용하여 수 및 크기 분포에 대해 분석될 수 있는 가스 충전된 마이크로스피어를 지속적으로 생산한다.
이 실험에서, 데피니티®는 상이한 기간 동안 활성화되었고, 데피니티-II는 75 초 동안 활성화되었으며, 마이크로스피어 평균 직경 및 농도에 대한 영향을 분석하였다.
수성 기재의 UCA 제제(데피니티®)를 함유하거나 비-수성 UCA 제제(데피니티-II)를 함유하는 바이알(Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙 바이알)은 바이알믹스®를 이용하여 활성화되었다. 형성된 마이크로스피어는, 식염수로 희석된 경우 1 미크론 및 80 미크론의 하한 및 상한 컷오프를 갖는, 입도 분석기(Malvern FPIA-3000 Sysmex)를 이용하여 수와 크기 분포에 대해 재구성 후 분석되었다. 최적 마이크로스피어 수 및 등가 직경을 달성하기 위한 활성화 시간은 두 개의 생성물에 대해 상이하였다. 권장된 45 초 진탕에 비해, 보다 길게(75 초) 진탕된 데피니티®의 활성화는 현저히 더 적은 마이크로스피어 수, 그러나 유사한 평균 직경을 나타내었다(표 1 및 표 2 참조)
| 45 초 활성화에서 데피니티 ® | 75 초 활성화에서 데피니티 ® | |||
| 바이알 # | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 |
| 1 | 1.36 | 2.56 | 1.49 | 0.86 |
| 2 | 1.35 | 2.41 | 1.52 | 0.81 |
| 3 | 1.39 | 2.64 | 1.46 | 0.89 |
| 평균 | 1.37 | 2.54 | 1.49 | 0.85 |
| 75 초 활성화에서 데피니티-II | ||
| 바이알 # | 평균 직경 (μm) | 계수치/mL x 109 |
| 1 | 1.55 | 4.95 |
| 2 | 1.49 | 5.05 |
| 3 | 1.48 | 4.74 |
| 평균 | 1.51 | 4.91 |
실시예 2
A) 적절하게 RFID 태그된 수성 기재 UCA 제제(데피니티®)를 갖는 바이알, B) 적절하게 RFID 태그된 비-수성 UCA 제제(데피니티-II)를 갖는 바이알 또는 C) 태그가 없거나 잘못된 태그를 갖는 바이알을 구별하고 정확한 진탕 기간으로 활성화할 수 있는 장치를, 바이알믹스®를 변경시켜 만들었다. 장치의 전면 패널을 나타내는 개략도를 도 2에 도시하였다. 다음 문단에서 설명되는 작동은, 홀더 내 바이알 상의 RFID 태그를 판독하고, 인식된 고유한 식별자(UID) 수를 갖는 태그의 존재 또는 부재에 기초하여 장치의 작동을 가능하게 하거나 저해하기 위하여 ATmega328P 마이크로컨트롤러와 조합된, 바이알 홀더에 매우 근접하여 장치 커버의 내부 상에 장착된 RFID 태그 리더를 이용하여 실행되었다. 사용된 RFID 리더는 ISO/IEC 14443A 표준을 따르는 MFRC522 집적 회로를 포함한다. 사용된 태그는 13.56 MHz에서 작동하는 자가-접착 50Х15 mm 라벨의 형태인 "미파레 울트라라이트(MIFARE Ultralite)"이다.
데피니티®(또는 데피니티-II)의 바이알을 활성화하기 위하여, 먼저 후면 패널 로커 스위치를 이용하여 장치를 켜고, 커버를 열고 바이알을 바이알믹스® 작동 설명서에 명시된 대로 바이알 홀더에 장착시킨다. RFID 태그 리더는 바이알믹스® 와이어링 내로 포함시켜서, 적절한 태그를 식별하는 RFID 리더와 조합된 커버를 닫을 때에만 진탕기가 "시작"될 수 있도록 한다. 데피니티®와 연관된 UID를 갖는 태그가 검출되면, "데피니티®"로 라벨링된 녹색 전면 패널 LED가 발광하고, 전면 패널의 "시작" 버튼을 누르면 표준 45 초의 기간 동안 활성화가 개시된다. 데피니티-II와 연관된 UID를 갖는 태그가 검출되면, "데피니티-II"로 라벨링된 녹색 전면 패널 LED가 발광하고, 전면 패널의 "시작" 버튼을 누르면 총 75 초의 기간 동안 활성화가 개시된다(표준 45 초 기간에 이어 30 초의 추가의 활성화 기간). 인식할 수 없는 UID를 갖는 ISO 14443A-호환 RFID 태그가 식별된 경우, "기타"로 라벨링된 적색 LED가 발광하고, 전면 패널의 "시작" 버튼을 눌러도 활성화가 개시되지 않는다. ISO 14443A-호환 RFID 태그가 존재하지 않는 경우, LED는 발광하지 않고, 또 다시 전면 패널의 "시작" 버튼을 눌러도 활성화가 개시되지 않는다.
상기 순서는 데피니티®에 상응하는 바와 같은 마이크로제어기에 의해 인식된 ISO 14443A-호환 RFID 태그를 갖는 데피니티®의 바이알을 이용한 실험에서 사용되었다. 바이알을 홀더 내에 놓고, 커버를 닫았을 때, "데피니티®" LED는 발광하고, 바이알은 활성화되었다. Malvern FPIA-3000 Sysmex를 이용한 입자 크기를 사용하는 이후의 분석은 마이크로스피어 크기 스펙트럼 및 총 버블 농도가 활성화된 데피니티®에 대한 사양 한계치 내에 존재하였음을 입증하였다(표 3 참조). 유사하게, 데피니티-II에 상응하는 바와 같은 마이크로제어기에 의해 인식된 ISO 14443A-호환 RFID 태그를 갖는 데피니티-II의 바이알을 이용하여 실험을 수행하였다. 바이알을 홀더 내에 놓고, 커버를 닫았을 때, "데피니티-II" LED는 발광하고, 바이알은 활성화되었다. 비-수성 조영제를 0.9% 식염수로 재구성하였고, 이후 Malvern FPIA-3000 Sysmex를 이용하여 입자 수와 크기에 대해 분석하였다. 이 실험은 적절한 RFID 태그를 포함하는 데피니티®와 데피니티-II 모두가 활성화될 수 있음을 입증하였다. 마이크로스피어 크기는 데피니티®와 매우 유사하였으며, 총 마이크로스피어 수는 대략 1.8 배 더 높았다.
| 45 초 활성화에서 데피니티 ® | 75 초 활성화에서 DEFINITY-II | |||
| 바이알 # | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 |
| 1 | 1.36 | 2.10 | 1.60 | 3.96 |
| 2 | 1.39 | 2.41 | 1.54 | 4.48 |
| 3 | 1.36 | 2.37 | 1.49 | 4.02 |
| 평균 | 1.37 | 2.29 | 1.54 | 4.15 |
RFID-태그된 라벨 바이알을 갖는 RFID 인식에 대해 변경된 바이알믹스®의 정면도가 도 2에 예시된다.
RFID 인식능을 제공하는 데 사용된 소프트웨어의 예:
/*
* ---------------------------------------------------------------------
* 이것은 진탕 장치가 HF(즉, 미파레) RFID 라벨을 판독하고, 데피니티®, 데피니티-II - DGII - 및 없음/무효를 구별하게 하려는 것이다.
* RFID 태그. 단지 이 시연을 위해, 데피니티® 또는 DGII 중 어느 하나에 대해 적절한 LED를 밝히고 활성화를 진행시킬 것이다. 인식되지 않지만 판독 가능한 RFID 태그의 경우, 적색 LED를 밝히고, 활성화를 차단할 것이다. 비/미인식된 RFID 태그의 경우, 어떠한 LED도 밝히지 않고 활성화를 차단할 것이다.
* 이는 "DumpInfo.ino"로 명명되는 MFRC522 라이브러리 예로부터 유도되었다; 더욱 상세한 내용 및 기타 예의 경우, 웹사이트 github.com, miguelbalboa, rfid 참조.
* ---------------------------------------------------------------------
* Arduino SPI 인터페이스 상에서 MFRC522 기반 RFID 리더를 이용하는 PICC(즉, RFID 태그 또는 카드)로부터 데이터를 어떻게 판독하는지 알려주는 예시 스케치/프로그램.
* Arduino 및 MFRC522 모듈이 연결된 경우(아래 핀 레이아웃 참조), 이 스케치를 Arduino IDE로 로딩한 후 그를 확인/컴파일하고, 업로드한다.
* 출력을 보기 위해: Tools, IDE의 일련의 모니터를 이용(Ctrl+Shft+M를 치라).
* 판독 거리에서 MFRC522 Reader/PCD의 PICC(즉, RFID 태그 또는 카드)를 제시하는 경우, 일련의 출력은 그가 판독할 수 있는 ID/UID, 유형 및 임의의 데이터 블록을 보여줄 것이다. 주: 판독 거리에서부터 PICC를 너무 일찍 제거하는 경우, "통신 중 타임아웃(Timeout)" 메시지가 보일 수 있음.
*
* 리더가 지원한다면, 이러한 스케치/프로그램은 제시된 모든 PICC를 판독할 것이다(즉, 다중 태그 판독). 따라서 둘 이상의 PICC를 서로 겹쳐서 리더에 제시하면, 먼저 제1 의 모든 상세내용, 그 후 다음 PICC를 출력한다. 모든 데이터 블록이 삭제되어, 시간이 걸릴 수 있으므로, 완료될 때까지 PICC를 판독 거리에서 유지하는 것에 유의한다.
*
* 사용된 통상적인 핀 레이아웃:
* ---------------------------------------------------------------------
* MFRC522 Arduino Arduino Arduino Arduino Arduino
* 리더/PCD Uno Mega Nano v3 Leonardo/Micro Pro Micro
* 신호 Pin Pin Pin
Pin Pin
* (진탕 장치용)
*----------------------------------------------------------------------
* RST/재설정 RST 9 5 D9 재설정/ICSP-5 RST
* SPI SS SDA(SS) 10 53 D10 10 10
* SPI MOSI MOSI 11/ICSP-4 51 D11 ICSP-4 16
* SPI MISO MISO 12/ICSP-1 50 D12 ICSP-1 14
* SPI SCK SCK 13/ICSP-3 52 D13 ICSP-3 15
실시예 3
A) 적절하게 바코드화된 수성 기재 UCA 제제(데피니티®)를 갖는 바이알, B) 적절하게 바코드화된 비-수성 UCA 제제(데피니티-II)를 갖는 바이알 또는 C) 바코드가 없거나 잘못된 바코드를 갖는 바이알을 구별하고 정확한 진탕 기간으로 활성화할 수 있는 장치를 바이알믹스®를 변형시켜 만들었다. 장치의 전면 패널을 나타내는 개략도를 도 3에 도시하였다. 다음 문단에서 설명되는 작동은, 홀더 내 바이알 상의 바코드를 판독하고, 인식된 식별 번호를 갖는 바코드의 존재 또는 부재에 기초하여 장치의 작동을 가능하게 하거나 저해하기 위하여 컴퓨터와 조합된, 바이알 홀더에 매우 근접한 바코드 스캐너를 이용하여 실행되었다. 사용된 바코드 스캐너는 USB를 통해 연결된 표준 키보드-유사 장치였다. 시연 목적을 위한 바코드를 웹 사이트 barcodesinc, generator, index.php를 이용하여 온라인에서 생성하였다.
데피니티® 또는 데피니티-II의 바이알을 활성화하기 위하여, 먼저 후면 패널 로커 스위치를 이용하여 장치를 켜고, 커버를 열고 바이알을 작동 설명서에 명시된 대로 바이알 홀더 내에 장착시킨다. 바코드 스캐너는 바이알믹스® 와이어링 내로 포함시켜서, 커버를 닫고, 적절한 바코드 라벨을 식별하는 바코드 스캐너를 갖는 것에 의해서만 진탕기가 "시작"될 수 있도록 한다. 데피니티®와 연관된 바코드가 검출되는 경우, 전면 패널의 "시작" 버튼을 누르면 활성화가 개시된다. 데피니티-II와 연관된 바코드가 검출되는 경우, 전면 패널의 "시작" 버튼을 누르면 또한 활성화가 개시된다. 인식할 수 없는 식별자를 갖는 바코드가 판독된 경우, 전면 패널의 "시작" 버튼을 눌러도 활성화가 개시되지 않는다. 유사하게, 바코드가 존재하지 않는 경우, 전면 패널의 "시작" 버튼을 눌러도 활성화가 개시되지 않는다.
바코드-라벨링된(또는 태그된) 바이알을 갖는 라인/바코드 스캐너 인식을 위해 변경된 바이알믹스®의 정면도가 도 3에 예시된다.
실시예 4
A) 수성 기재 UCA 제제(데피니티®)를 함유하는 바이알을, B) 비-수성 UCA 제제(데피니티-II)를 함유하는 바이알로부터 구별할 수 있는 장치를, 바이알믹스® 진탕 장치 상에서 바이알 홀더를 변경시켜 만들었다. 제한된 크기의 바이알이 유지, 진탕 및 허용 가능한 생성물 사양으로 활성화될 수 있게 하는 동시에 더 큰 바이알은 맞지 않게 하도록 바이알믹스® 장치에서 바이알 홀더 아암(arm)을 변경시켰다. 바이알의 구별은 홀더 튜브가 더욱 작은 바이알(쇼트, West Pharmaceuticals, #6800-0314)에는 맞지만 더욱 큰 상용, 예를 들어 데피니티® 바이알(Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙 바이알)에는 맞지 않는 직경을 갖는 진탕기 아암에 부착되도록 설계함으로써 달성되었다. 바이알 홀더를 나타내는 개략도를 도 4에 나타낸다. 비-수성 UCA 제제를 제조하고 더욱 작은 쇼트 바이알 내로 충전하였다. 바이알이 홀더 내에서 움직이지 않게 하기 위해 홀더의 기부에 스프링을 갖는 진탕기 아암 상에서 홀더 튜브 내로 쉽게 맞추어진 이러한 바이알은 캡에 나사로 고정되고 진탕에 의해 활성화되었다. 수성 UCA 제제인 데피니티®를 제조하고, 현재의 상용 Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙 바이알 내로 분배시켰다. 이 바이알의 직경은 홀더 튜브 내로 맞추어지는 것을 방지하고, 활성화되는 것을 방지한다. 추가의 연구에서 데피니티®를 제조하고 더욱 작은 쇼트 바이알 내로 충전시키고, 홀더 튜브 내에 배치하고 활성화시켰다. Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙 바이알 내 비-수성 조영제는 홀더 튜브 내에 맞지 않을 것이다.
변경된 튜브 설계 진탕 아암 및 45 초 동안 진탕된 데피니티® 또는 75 초 동안 진탕된 데피니티-II 중 어느 하나를 갖는 14.5 내지 15 mm 직경과 35.0 내지 35.3 mm 높이의 바이알(스토퍼/플립 탑 마개를 이용한 측정)을 이용하여 실험 연구를 수행하였다. Malvern FPIA-3000 Sysmex를 이용한 입자 크기 분석을 이용한 이후의 분석은, 데피니티® 또는 데피니티-II 중 어느 하나가, 적절한 크기의 바이알 내에서 제조된 경우 튜브 설계 진탕 아암을 갖는 바이알믹스® 내에서 활성화될 수 있음을 입증하였다. 이전의 경험과 일관되게, 재구성 후 마이크로스피어 직경은 유사하지만, 데피니티-II를 이용하여 더욱 많은 마이크로스피어가 형성된다(표 4).
| 45 초 활성화에서 데피니티 ® | 75 초 활성화에서 DEFINITY-II | |||
| 바이알 # | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 | 평균 직경 (μm) |
계수치/mL x 109 |
| 1 | 1.39 | 2.16 | 1.60 | 3.81 |
| 2 | 1.38 | 2.29 | 1.46 | 4.37 |
| 3 | 1.40 | 1.95 | 1.38 | 4.97 |
| 평균 | 1.39 | 2.13 | 1.48 | 4.38 |
상이한 형태 및/또는 크기의 바이알을 유지하기 위해 변경된 바이알믹스®의 정면도가 도 4에 예시된다.
실시예 5
데피니티® 및 데피니티-II의 진탕 속도를 변화시키는 데 사용될 수 있는 장치를 바이알믹스 내 AC 모터를 Brushless DC 모터(Trinamic QBL4208-100-04-025)로 교체하고, 활성화 속도 및 시간을 제어하기 위하여 조절기(TMCM-1640) 및 Velleman Inc. 24 볼트 DC 전력 공급을 이용하여 개발하였다. 이 실험에서, 수성 기재 UCA 제제(데피니티®)를 함유하거나 비-수성 UCA 제제(데피니티-II)를 함유하는 바이알(Nipro Glass Americas, Nipro, Cat. No. 2702, B33BA, 2cc, 13 mm, Type I, 플린트 튜빙 바이알)을 상이한 시간 및 속도로 활성화시켰다. 형성된 마이크로스피어를, 하한 및 상한 컷오프가 1 미크론 및 80 미크론인 입도 분석기(Malvern FPIA-3000 Sysmex)를 이용하여 수 및 크기 분포에 대해 재구성 후 분석하였다. 최적의 마이크로스피어 수 및 등가 직경을 달성하기 위한 상이한 진탕 속도 동안 활성화 시간은 두 생성물에서 상이하였다. 일반적으로, 진탕 속도의 증가는 시간을 감소시켰다(표 5 및 표 6 참조). 데피니티®에 비해 데피니티-II에 대해 요구되는 더욱 긴 진탕 시간은 진탕 속도를 약간 증가시킴으로써 극복될 수 있을 것이다. 데피니티® 진탕 시간은 진탕 속도를 증가시킴으로써 감소될 수 있을 것이다.
| RPM | 활성화 시간 (초) | 직경 (㎛) | 계수치/mL x 10 9 |
| 4900 | 120 | 1.47 | 5.54 |
| 5200 | 60 | 1.47 | 5.87 |
| 5300 | 45 | 1.61 | 4.90 |
| 5400 | 45 | 1.43 | 5.99 |
| 5500 | 35 | 1.30 | 5.83 |
| RPM | 활성화 시간 (초) | 직경 (㎛) | 계수치/mL x 10 9 |
| 4300 | 45 | 1.45 | 3.39 |
| 4800 | 25 | 1.50 | 2.50 |
등가물
몇몇 발명의 구현예가 본 명세서에서 설명되고 예시되었지만, 당업자는 본 명세서에 기재된 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 하나 이상의 장점을 수득하기 위한 각종 기타 수단 및/또는 구조를 용이하게 구현할 수 있을 것이며, 그러한 각각의 변화 및/또는 변경은 본 명세서에 기재된 본 발명의 구현예의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 더욱 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 크기, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의미하며, 실질적인 파라미터, 크기, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 특정 적용 또는 적용들에 따라 달라질 것임을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기재된 특정한 본 발명의 구현예의 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 구현예는 단지 예로서 제시되며, 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서, 본 발명의 구현예는 특정하게 기재되고 청구된 바와 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 개시 내용의 발명의 구현예는 본 명세서에 기재된 각각의 개별적인 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 둘 이상의 그러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 불일치되지 않는다면, 본 발명의 개시 내용의 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 정의되고 사용된 바와 같은 모든 정의는, 사전적 정의, 참고문헌으로서 포함된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 일반적인 의미에 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각 언급된 주제에 관련하여 참고문헌으로 포함되며, 일부 경우에 문헌의 전체 내용을 포괄할 수 있다.
본 명세서와 청구범위에서 사용된 바와 같은, 부정관사("a" 및 "an")는 명확하게 반대로 지시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서와 청구범위에서 사용된 바와 같은 어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 요소, 즉 일부 경우들에서 결합하여 존재하고 다른 경우들에서는 분리되어 존재하는 요소들의 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 복수의 요소는 동일한 방식, 즉 그렇게 결합된 요소들의 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 다른 요소는, 특정하게 인식된 그러한 요소에 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 절에 의해 특이적으로 식별되는 요소 외에 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 열린종지의 언어와 함께 사용된 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서는 단지 A만(B 외의 요소를 선택적으로 포함함); 다른 구현예에서는, 단지 B만(A 외의 요소를 선택적으로 포함함); 또 다른 구현예에서, A와 B(다른 요소를 선택적으로 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 구별하는 경우, "또는" 이나 "및/또는"은 포함적, 즉 다수의 요소 또는 요소들의 목록 중 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 포함, 및 선택적으로 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로서 해석되어야 할 것이다. 단지 용어가 명확히 반대로 표시된 경우, 예컨대 "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용된 경우, "이루어지는"은 다수의 요소 또는 요소들의 목록 중 정확히 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "또는"은, "어느 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같은, 배타성의 용어가 뒤에 오는 경우, 단지 배타적인 대체물(즉, "하나 또는 다른 하나이지만, 둘 모두는 아님")을 가리키는 것으로서 해석되어야 할 것이다. 청구범위에서 사용된 경우, "본질적으로 이루어지는"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 일반적인 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은, 하나 이상의 요소의 열거와 관련하여 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에서 특정하게 열거된 각각의 모든 구성 요소 중 적어도 하나를 필수적으로 포함하지는 않으며, 요소의 열거 내의 구성 요소들의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이러한 정의는 또한 특정하게 식별된 그러한 구성 요소들과의 관련되든 관련되지 않든, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 특정하게 식별된 요소 외에 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 가능하게 한다. 이에 따라, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 등가적으로, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 등가적으로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나"는 일 구현예에서, 선택적으로 하나 초과를 포함하는, B는 없는 적어도 하나의 A(및 B 외의 다른 구성 요소를 선택적으로 포함); 다른 구현예에서, 선택적으로 하나 초과를 포함하는, A는 없는 적어도 하나의 B(및 A 외의 다른 구성 요소를 선택적으로 포함); 또 다른 구현예에서, 선택적으로 하나 초과를 포함하는, 적어도 하나의 A, 및 선택적으로 하나 초과를 포함하는, 적어도 하나의 B(및 선택적으로 다른 구성 요소를 포함) 등을 지칭할 수 있다.
명확히 반대로 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작동을 포함하는 본 명세서에서 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 작동의 순서는, 그 방법의 단계 또는 작동이 언급된 순서에 반드시 제한되지 않는 것임이 또한 이해되어야 한다.
상기 명세서 및 청구범위에서, "포함하는", "포함", "담은", "갖는", "함유하는", "포괄하는", "유지하는", "구성된" 등과 같은 모든 접속구는 열린 종지로(즉 포함하지만 제한되지는 않음을 의미함) 이해되어야 한다. 단지 접속구 "이루어지는" 및 "본질적으로 이루어지는"은 미국 특허청의 특허 심사 절차 매뉴얼, 섹션 2111.03에서 설명된 바와 같이, 각각 닫힌 접속구 또는 준-닫힌 접속구일 것이다.
Claims (25)
- UCA 제제를 식별하는 단계, 및
(a) 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 둘 이상의 예정된 기간 사이에서 선택하는 장치를 이용하여 예정된 기간 동안(여기서, 장치는 선택적으로 예정된 진탕 속도로 진탕함), 또는
(b) 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해, 둘 이상의 예정된 진탕 속도 사이에서 선택하는 장치를 이용하여, 예정된 진탕 속도를 이용하여(여기서, 장치는 선택적으로 예정된 기간 동안 진탕함)
UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단을 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 수단을 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 UCA 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 예정된 기간 동안 또는 예정된 진탕 속도로 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 라벨링된 용기를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 또는 예정된 진탕 속도로 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 라벨링된 용기를 식별하고/거나 UCA 제제를 활성화하는 데 진탕 장치가 이용되고, 여기서 진탕 장치는 검출기를 포함하고,
(a) 용기의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있거나,
(b) 용기의 신원에 기초하여, 예정된 진탕 속도로 설정되거나, 예정된 진탕 속도를 자동적으로 선택할 수 있는 것인
가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - (a) UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간 동안 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 자동적으로 선택할 수 있거나,
(b) UCA 제제의 신원에 기초하여, 두 개 이상의 상이한 예정된 진탕 속도로 활성화하도록 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 진탕 속도로부터 자동적으로 선택할 수 있는
진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 또는 예정된 진탕 속도로 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 비-수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 예정된 제1 기간 동안 또는 예정된 진탕 속도로 활성화를 필요로 하는 비-수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
(a) UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간, 또는
(b) UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 상이한 예정된 진탕 속도로부터 제1 예정된 진탕 속도
를 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 진탕함으로써, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 상기 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하고, 그에 기초하여 활성화 시간을 자동적으로 선택하는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 UCA 제제는 그 UCA 제제를 수용하는 바이알의 형태 또는 크기 외의 고유한 식별자에 기초하여 식별되는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 제1 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 용기를 제2 UCA 제제를 포함하는 용기로부터 구별할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 제1 UCA 제제를 활성화하는 방법.
- 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 라벨링된 바이알을 식별하는 단계, 및
바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 용기를 식별하는 단계, 및
검출기를 포함하고, 용기의 신원에 기초하여, 예정된 기간으로 설정되거나, 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간으로부터 제1 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 수성 초음파 조영제(UCA) 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치를 이용하여, 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 수성 UCA 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 수성 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 예정된 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제(UCA) 제제를 식별하는 단계, 및
가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위해 예정된 기간 동안 UCA 제제를 활성화하는 단계
를 포함하고, 여기서 UCA 제제의 신원에 기초하여, 적어도 두 개의 예정된 기간으로부터 예정된 기간을 자동적으로 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여 UCA 제제는 식별되고 활성화되는 것인, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 바이알의 신원에 기초하여, 두 개의 예정된 기간으로부터 제1 기간을 선택할 수 있는 진탕 장치를 이용하여, 예정된 제1 기간 동안 활성화를 필요로 하는 초음파 조영제 제제를 포함하는 바이알을 식별하는 단계
를 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어의 형성 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 제조된 가스-충전된 마이크로스피어를, 그를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계, 및
초음파를 이용하여 대상체의 하나 이상의 영상을 수득하는 단계
를 포함하는, 대상체를 영상화하는 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 가스-충전된 마이크로스피어의 형성에 이용될 수 있는 장치.
- 초음파 조영제(UCA) 제제를 활성화하고, 수성 UCA 제제를 비-수성 UCA 제제로부터 구별하는 장치.
- 홀더,
홀더를 진탕하기 위한 수단
을 포함하고, 여기서 홀더는 상이한 예정된 기간 동안 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 진탕하는 것인, 진탕 장치. - 각각 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는, 제1 바이알과 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 식별 수단, 및
바이알의 신원에 기초하여 적어도 두 개의 상이한 예정된 기간 중 단지 하나의 기간 동안만 진탕할 수 있는 자동화된 진탕 수단
을 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위한 진탕 장치. - 각각 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는, 제1 바이알과 제2 바이알을 식별하고 구별할 수 있는 홀더, 및
제1 바이알 또는 제2 바이알의 식별 여부에 기초하여, 두 개의 예정된 기간 중 하나의 기간 동안 홀더 내에서 바이알을 진탕하기 위한 자동화된 수단
을 포함하는, 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하기 위한 진탕 장치. - 진탕 장치가 이용된 횟수, 진탕 장치가 제1 기간 동안 진탕한 횟수 및/또는 진탕 장치가 제2 기간 동안 진탕한 횟수를 계수하는 계수기를 추가로 포함하는, 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항의 장치 또는 진탕 장치.
- 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 식별할 수 있는 홀더, 및
홀더를 진탕하기 위한 수단
을 포함하고, 여기서 홀더는 바이알의 신원에 기초하여, 예정된 기간 동안만 진탕되어 가스-충전된 마이크로스피어를 형성할 수 있는 것인, 진탕 장치. - 홀더,
예정된 기간 동안만 진탕 가능한 홀더를 진탕하기 위한 수단, 및
홀더 내에 존재할 때 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알을 식별하고, 이어서 식별된 바이알을 예정된 기간 동안 진탕하여 가스-충전된 마이크로스피어를 형성하는 수단
을 포함하고, 여기서 바이알을 식별하기 위한 수단은 RFID 리더, 마이크로칩 리더, 또는 바코드 스캐너를 포함하는 것인, 진탕 장치. - 진탕 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행된 경우,
적어도 부분적으로, 진탕 장치의 홀더 내로 삽입된 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형의 식별에 기초하여, 수행할 적어도 하나의 작동을 결정하는 단계; 및
적어도 부분적으로, 식별에 기초하여 결정된 적어도 하나의 작동을 수행하도록 진탕 장치에 지시하는 단계
를 포함하는 방법을 수행하는 복수의 지시사항으로 프로그래밍된 비-일시적 컴퓨터 판독 가능한 매체. - 홀더 내로 삽입된 초음파 조영제(UCA) 제제를 포함하는 바이알 내 샘플 유형을 식별하도록 구성된 홀더;
복수의 샘플 유형 각각에 대해 수행할 하나 이상의 작동을 식별하는 적어도 하나의 데이터 구조를 저장하도록 구성된 적어도 하나의 저장 장치;
식별된 샘플 유형에 기초하여 바이알 상에서 수행할 하나 이상의 작동을 결정하기 위하여 적어도 하나의 데이터 구조에 접근하도록 프로그래밍된 적어도 하나의 프로세서; 및
적어도 하나의 프로세서에 의해 결정된 하나 이상의 작동을 수행하도록 구성된 적어도 하나의 구성 요소
를 포함하는 진탕 장치.
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